3/16/2015
Endothel, simaizom, erek Dr. Fagyas Miklós DE Kardiológiai Intézet Klinikai Fiziológiai Tanszék
Erek - az endothelium, mint szerv
Artéria fala
Vazoreguláció Antithrombotikus hatás Permeabilitás szabályozás Endothél Bazális membrán
Endothel sejtek: ~ 1-6*1013 sejt felnőttekben tömege ~ 1 kg felszíne ~ 1-7 m2
Simaizom Kötőszövet Vasa vasorum
A szöveti keringést több integrált mechanizmus szabályozza: - Extrinsic - idegi - hormonális - Intrinsic Az érellenállás fő meghatározói: a kis artériák és arteriolák.
A vascularis endothel funkciói Vazodilatátor hatású anyagok szekréciója Nitrogén monoxid (EDRF) Prostacyclin (PGI2) Bradikynin EDHF (endothel eredetű hyperpolarizáló faktor) Vazokonstriktor hatású anyagok szekréciója Endothelinek Vascularis simaizomzat védelme vazokonstriktor → vazodilatátor konverzió (acetylcholine és szerotonin) Antiaggregációs hatás NO (nitrogén monoxid) és PGI2 révén (thrombocyta aktiváció ↓)
1
3/16/2015
A vascularis endothel funkciói Véralvadás megelőzése Thromborezisztens felszín (heparán szulfát - antithrombin kofaktor) Immun- és barrier funkció Antigén prezentáció az immunkompetens sejtek számára Interleukin I, E-szelektin szekréció (rolling) Enzimatikus funkció Angiotenzin konvertáló enzim Szénsav anhidráz enzim (nagy mennyiségben a tüdő endotheliumában) Növekedési szignálok a vascularis simaizomsejtek számára VEGF (vascular endothelial growth factor), angiopoietin, Heparin-szerű növekedési inhibitorok
Az érátmérő meghatározói Sympathicus aktivitás (neurogén) Humorális vazokonstriktorok Adrenalin (α) ADH, Angiotenzin II Kortizol
Humorális vazodilatátorok Adrenalin (β)
Szöveti metabolitok CO2 Laktát H+ Adenozin
Szöveti metabolitok O2
Ér átmérő
Parakrin hatások Egyes prosztaglandinok Endothelin
Parakrin hatások Egyes prosztaglandinok Hisztamin NO (EDRF)
Vérnyomás (myogen)
Vazokonstriktor mechanizmusok Ang II ET
Ca2+
egyéb
Adrenalin receptorok P
G
P
PIP2
DAG
PLC
P
IP3
+ calmodulin
SR
Ca2+
MLCK P Myosin
Ca2+ Aktin
2
3/16/2015
Vazodilatátor mechanizmusok Adrenalin
Adenozin
PGI2
ANP
β2
A2
PC
ANP
AC
NO (EDRF)
pGC
+ ATP
cAMP
-
cGMP
sGC
GTP
MLCK P
Myosin Aktin
Prosztaglandinok Foszfolipidek (DAG) Szteroidok
Foszfolipáz A2 Arachidonsav
Acetil-szalicilsav
Ciklooxigenáz (cikláz aktivitás)
PGG2
(peroxigenáz aktivitás) PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGF2α
PGD2
Thrombociták
Prosztaglandinok PLA2
DAG
+ +
Endothel sejt
DAG
TXS
COX PGH2
AA
Thromboxán A2 TXA2
ASPIRIN ↑cAMP
Membrán károsodás
↑Ca2+
Thrombocita aggregáció
-
PLA2 Arachidonsav (AA)
PCS
COX PGH2
Prostacyclin PGI2
Nagy dózisú ASPIRIN
Vazodilatáció Vazokonstrikció
↑cAMP IP3
3
3/16/2015
Angiotenzin és Bradykinin Kinin-Kallikrein rendszer
Renin-Angiotenzin rendszer
+
+
Renin
Angiotenzin I
+
Fokozódó véráramlás
Kininogen
Angiotenzinogén
Kallikrein
Pre-Kallikrein
Bradykinin Angiotenzin-konvertáló Enzim (ACE)
aFXII
+ +
Inaktív peptid
Angiotenzin II
Endothelium NO PGI2
Vasculáris AT1R
Vazodilatáció
Vazokonstrikció
Angiotenzin és Bradykinin Kinin-Kallikrein rendszer
Renin-Angiotenzin rendszer
ACE-gátlók
+
Renin
+
…prilek
Angiotenzin I Renin-gátlók
+
…kirenek
Fokozódó véráramlás
Kininogen
Angiotenzinogén
Kallikrein
Angiotenzin-konvertáló Enzim (ACE)
aFXII
+ Inaktív peptid
Angiotenzin II
+
AT1R blokkolók
Endothelium NO PGI2
…sartánok
Vasculáris AT1R
Aldoszteron antagonisták
Pre-Kallikrein
Bradykinin
Vazodilatáció
Vazokonstrikció
Angiotenzin receptor blokkolók és ACE-gátlók kardiovaszkuláris hatásai AT1-R antagonisták
ACE-gátlók (-prilek)
(-sartánok) szérum AngII ↑↑↑
AT1R
szérum AngII ↓↓↓
AT2R
AT1R NO
Kardioprotekció Vazodilatáció Negatív kronotróp Fibrózisgátló Növekedésgátló
AT2R
bradykinin ↑↑↑
Prosztaglandinok NO Kardioprotekció Vazoilatáció
4
3/16/2015
Nitrogén monoxid (NO) Kémiai tulajdonságok: rövid féléletidő (másodpercek), lipophil, szabadon diffundáló, oldható gáz NO szintézis: (NOS = Nitric Oxide Synthase) nNOS = NOS I (az idegrendszerben) iNOS = NOS II (indukálható [macrophagok, endothel sejtek]) eNOS = NOS III (endothelialis vagy konstitutív forma), ösztrogén, inzulin és krónikusan fennálló áramlás-növekedés (wall shear stress) fokozza az expresszióját Kémiai reakció: L-arginin + NADPH + H+ + O2 → Citrullin + NO + NADP+ Kofaktorok: NADPH, tetrahidrobiopterin
Intercelluláris kommunikáció Agonisták, pl: Thrombin Bradykinin P anyag Acetilkolin
Véráram Ca2+ ROC
SAC
Endothel sejt
PLC L-arginin
Ca2+ IP3
Ca2+-calmodulin
eNOS
Store
Citrullin
Nitrogén monoxid
NO
Peroxinitrit +O2
Guanilát cikláz aktiváció GTP
cGMP
PKG aktiváció
Relaxáció
Az NO termelés agonistái 1. Az eNOS humorális agonistái (emelik a [Ca2+]i): acetylcholine (M3-receptor), bradykinin, thrombin, P-anyag, vazoaktív intesztinális polipeptid (VIP), inzulin, hisztamin 2. Mechanikai agonisták („wall shear stressz”): - áramlás indukálta vazodilatáció - mechanoszenzitív ioncsatornák 3. Gyulladás és endotoxin shock (iNOS): gyulladás: - interleukinek (pl: IL-1) és TNF hatására - hozzájárul a bőrpírhoz (rubor) és a lokális hőképződéshez (calor) shockban: - lipopoliszacharidok által indukált shock - A monocytákból származó TNFα direkt hatására - Túl sok NO → generalizált vazodilatáció 4. Szerves NO-donorok: - gliceril trinitrát (nitroglicerin) - izoszorbid mononitrát - nátrium nitroprusside
5
3/16/2015
EDHF (endothelium derived hyperpolarizing factor) EDHF szekréció igazolása: Ach / bradykinin kiváltott simaizom hyperpolarizáció / relaxáció során, amikor az NO és PGI2 képződés gátolt.
Endothél sejt
R
Kémiai struktúra nem ismert: CYP450 termék, K+, H2O2 … Fél-életidő: ~70 sec
FL
EDHF:kis átmérőjű erekben (rezisztencia erekben) NO: nagyobb átmérőjű erekben
Eikozatriénsav
↑Ca2+
+
CYP450
+
↑Ca2+
AA K+Ca
PLC
EDHF-független simaizom hyperpolarizáció a myoendothelialis gap junctionokon keresztül. (Ha a junkciók gátoltak, akkor az Ach indukált hyperpolarizáció csak az endothel sejtekben alakul ki. Ach → Ca2+↑ → IK,Ca nyit → hyperpol.)
-
TRPV4
K+
K+
K+
Hiperpolarizáció
↓Ca2+ RELAXÁCIÓ
Endothelin L S S
M
AngII, Shear stress TGF-β + Hipoxia Szabadgyökök
Endothelin-1
C S C
-
PGI2 NO ANF
+
D
T S S
L
I
I
ETB1
T
Endothél sejt
K E C V Y F C H L D
Endothelin-2
C S C
D K E C V Y F C H L D
I
I
Promoter ET1-gén PreProET mRNA PreProET → ProET → Endothelin-1
T
ECE Y T F K
PGI2 NO TXA2
+
ECE
+
Endothelin-3
C T C
D K E C V Y Y C H L D
T
M D K
I
I
T
Kontrakció Hipertrófia Relaxáció
Sarafotoxin‐b
C S C
D K E C L Y F C H Q D V
I
T
Interakciók egészséges és kóros állapotban Kóros
Élettani
PGF, szabadgyökök Thrombin, Ang II
Ach, véráramlás Bradykinin stb.
L-arginin
PreProET
eNOS
ECE
L-arginin
ECE
NO
Endothelin-1
PreProET
eNOS
Endothelin-1
NO ETB1
ETB1
O2 ONOO↑cGMP
↑cGMP Konstrikció
Relaxáció
Konstrikció
Relaxáció
6
3/16/2015
Interakciók kóros állapotokban Endothel diszfunkció
Élettani Ach, véráram Bradykinin stb.
Angiotenzin II, Hipertónia Hyperkoleszterinaemia, nitrát tolerancia NOX NADPH oxidáz L-arginin
L-arginin
PreProET
O2-
eNOS
ECE
eNOS
NO
Endothelin-1
NO
ETB1 ONOO-
↑cGMP Konstrikció
Relaxáció
cGMP 5’-cGMP
sGC
Relaxáció
7
