Vážená paní doktorko, Vážený pane doktore, milí čtenáři dm2t,

Vážená paní doktorko, Vážený pane doktore, milí čtenáři dm2t, reagujeme na Vaše pozitivní ohlasy a přinášíme Vám opět malý dárek v podobě elektronického sborníku nejčtenějších článků, které vyšly na odborném webu dm2t v druhé polovině roku 2013. Jak si možná pamatujete, dm2t v českém internetovém prostředí funguje již od konce roku 2007. Za tu dobu bylo na dm2t publikováno více než 1100 různých příspěvků. Náš web není tedy žádným nováčkem a přesto nebo právě proto počet našich čtenářů stále roste. Děkujeme Vám všem za Vaši dosavadní přízeň a věříme, že se sborník bude líbit. S pozdravem za redakční radu prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA předseda redakční rady Mgr. Kristýna Čillíková šéfredaktorka

THE Načtěte mobilním telefonem QR kód a získejte okamžitý přístup k článku na webu www.dm2t.cz

BEST OF

2013— 2014

The Best of dm2t 2013—2014

THE

BEST OF

2013— 2014

1. EASD 2013, BARCELONA: GLIPTINY A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

2. TECHNOLOGIE V DIABETOLOGII: BUDOUCNOST LÉČBY DIABETU BUDE STÁT PŘEDEVŠÍM NA NOVÝCH STRATEGIÍCH

3. ADA 2013: NOVÉ MOŽNOSTI V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

4. VZTAH MEZI BODY-MASS INDEXEM MĚŘENÝM BĚHEM JEDNOHO ROKU OD DIAGNÓZY DIABETU 2. TYPU A MORTALITOU Autor: prof MUDr. Hana Rosolová, DrSc., Centrum preventivní kardiologie, FN v Plzni

5. PŘÍPRAVA PACIENTA S DIABETEM KE KARDIOCHIRURGICKÉ OPERACI 6. KAZUISTIKA V PŘÍMÉM PŘENOSU: JAKÝ JE ÚČINEK METFORMINU NA SNÍŽENÍ GLYKOVANÉHO HEMOGLOBINU? Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

7. POKRAČOVÁNÍ KAZUISTIKY V PŘÍMÉM PŘENOSU: JAKÝ JE ÚČINEK METFORMINU NA SNÍŽENÍ GLYKOVANÉHO HEMOGLOBINU? Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

8. STRUKTUROVANÁ DOPORUČENÍ PRO POHYBOVOU AKTIVITU U PACIENTŮ S DIABETEM Autor: doc. MUDr. Jiří Radvanský, CSc., Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN v Motole, Praha

9. BUDEME LÉČIT DIABETES PROBIOTIKY? Autor: MUDr. Marek Honka, Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

10. NEWSLETTER PRACOVNÍ SKUPINY OSDA 9/2013 11. DIABETES MELLITUS A ESTROGENY

EASD 2013, BARCELONA: GLIPTINY A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO

1

Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

2 3

Na programu EASD nechyběly následné analýzy velkých studií s gliptiny, představené již nedávno na kardiologickém kongresu ESC v Amsterdamu: SAVOR-TIMI 53 a EXAMINE. Přímo z místa dění nám komentář k oběma studiím zaslal prof. Milan Kvapil.

Medián intervence 2,1 roku a 1,5 roku je příliš krátká doba na to, aby se projevil přesvědčivý pozitivní kardiovaskulární efekt. Z tohoto hlediska má větší naději na pozitivní výsledek studie TECOS se sitagliptinem, která má trvat okolo pěti let.

První studie s názvem SAVOR-TIMI 53 byla provedena se saxagliptinem. Studie odpovídá fázi IV, základní dávkou bylo 5 mg saxagliptinu. Randomizováno bylo 16 492 osob se známým diabetem 2. typu, které měly vysoké riziko kardiovaskulární příhody, či tuto příhodu měly v anamnéze. V obou větvích (aktivní i placebové) mohli ošetřující lékaři upravovat medikaci antidiabetiky i antihypertenzivy podle potřeby. Medián trvání diabetu byl 10,3 roku, průměrný glykovaný hemoglobin na vstupu byl 8,0 % (DCCT), průměrný BMI 31,1 kg/m2. Během sledovaného období (medián 2,1 roku) byla incidence velkých kardiovaskulárních příhod (kompozitní primární endpoint – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) 7,3 % v aktivně léčené větvi a 7,2 % ve větvi placebové (P = 0,99 pro superioritu, p < 0,001 pro noninferioritu). Ve skupině léčené saxagliptinem byl glykovaný hemoglobin na konci nižší o 0,3 % v porovnání s placebem, tomu odpovídala mírně nižší glykémie nalačno. Ve skupině s aktivní medikací saxagliptinem bylo zaznamenáno o 27 % více hospitalizací pro srdeční selhání a byl také zaznamenán vyšší počet pacientů s nejméně jednou hypoglykémií (15,3 % proti 13,4 %). Nebyl rozdíl v incidenci akutní pankreatitidy a karcinomu pankreatu. Saxagliptin snížil riziko zhoršení poměru albumin/kreatinin.

Není zcela jasný důvod zvýšeného rizika hospitalizace pro srdeční selhání u osob léčených saxagliptinem. Dosavadní experimentální poznatky a malé klinické studie by spíše podporovaly opačný nález. Alogliptin byl v tomto směru neutrální, přitom byl aplikován u rizikovější populace. Výsledek komentoval nakonec trochu agresivním projevem N. Sattar, který citoval malou studii s linagliptinem, která byla uveřejněna na kongresu ADA v letošním roce, a která měla potvrzovat, že riziko srdečního selhání je tzv. class efekt (systémový účinek celé třídy léků). Moc se mi to nezdá, protože alogliptin nic takového neukázal, a zařazeni byli nemocní, kteří měli za sebou nejdéle 90 dní akutní koronární příhodu. Taky v posterové sekci byla uveřejněna analýza souboru 11 967 osob z databáze pojišťoven s diabetem 2. typu a srdečním selháváním. Léčba sitagliptinem nezvýšila mortalitu.

6

Zvýšené riziko hypoglykémie ve studii SAVOR-TIMI 53 bylo vázáno na léčbu sulfonylureou a současně na nízký glykovaný hemoglobin, není to tedy vlastním efektem saxagliptinu ale důsledkem sulfonylurey. Vysvětlení je jednoduché, význam hraje i malý rozdíl v kompenzaci, ostatně jsem o této problematice dosti přednášel.

13

Byť krátká doba sledování neumožňuje jednoznačně uzavřít diskuzi o vlivu gliptinů na riziko karcinomu pankreatu, lze jistě jednoznačně potvrdit jejich bezpečnost ve vztahu k riziku akutní pankreatitidy. Řada publikovaných kazuistik a některé tendenční statistiky nezahrnovaly bias – pacienti s diabetem jsou populací rizikovější pro vznik akutní pankreatitidy (obezita, cholelitiáza…).

16

Druhá studie s názvem EXAMINE (s alogliptinem) byla primárně noninferioritní, randomizování byli pacienti s diabetem 2. typu kteří měli v anamnéze recentní hospitalizaci pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris. Randomizováno bylo 5 380 osob, medián věku byl 61 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,0 %, medián trvání diabetu byl v aktivní větvi 7,3 let a ve větvi placebové 7,1 let, medián BMI byl 28,7 kg/m2. Medián sledování ve studii byl 18 měsíců. Incidence primárního endpointu (kompozitní primární endpoint – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) byla v aktivně léčené větvi 11,3 % a ve větvi s placebem 11,8 % (splněno kritérium noninferiority). Osoby léčené alogliptinem měly na konci studie nižší glykovaný hemoglobin o 0,36 %. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou větvích shodný (závažné nežádoucí účinky, akutní pankreatitida, hypoglykémie). Křivky kumulativní incidence se na konci sledování začínají rozbíhat, je tedy naděje, že prodloužené sledování ukáže pozitivní vliv alogliptinu.

Tak to byly ty největší diabetologické studie. Nerad bych sklouzával do pesimismu, ale – zase nic nevíme. Tak optimisticky – je to senza, že máme léky, které neškodí.

Načtěte mobilním telefonem QR kód a získejte okamžitý přístup k článku na webu www.dm2t.cz


4 5

7 8 9 10 11 12

14 15

TECHNOLOGIE V DIABETOLOGII: BUDOUCNOST LÉČBY DIABETU BUDE STÁT PŘEDEVŠÍM NA NOVÝCH STRATEGIÍCH Letos je to 90 let, kdy byla zahájena průmyslová výroba inzulinu. Stalo se tak ve Frankfurtu nad Mohanem v továrně firm Hoechst. Od dob inzulinu získávaného z hovězích slinivek urazil výzkum a vývoj v diabetologii dlouhou a dobrodružnou cestu, kterou se na odborném sjezdu v Darovanském Dvoře snažila shrnout prof. Terezie Pelikánová (IKEM). Dospěla samozřejmě až k novinkám, k nimž právě patří ultra dlouhý inzulin degludec, který je už registrovaný také v České republice, a relativně brzy bude uveden také inzulin glargin ve vyšší koncentraci 300 IU, což bude dosud nejvyšší koncentrace na trhu. Ve studiích se ukázalo, že pacienti užívající inzulin v koncentraci 300 IU měli o 21 % méně těžkých a potvrzených nočních hypoglykémií ve srovnání s těmi, kteří si aplikovali inzulin v koncentraci 100 IU. "Při vývoji inzulinů dominuje snaha o dosažení co nejmenší intraindividuální variability" uvedla profesorka. V tomto ohledu si velmi dobře vede inzuli detemir a již zmiňovaný degludec. Inzulin degludec je co do efektivity srovnatelný s inzulinem glargin, jeho výhodou je nicméně dlouhý biologický poločas (25 hodin) a délka účinku až 42 hodin a 4× nižši intraindividuální variabilita. V klinickém testování jsou rovněž nové fixní kombinace, především zmiňme inzulin degludec s krátkým inzulinem aspart (v poměru 7:3) nebo z pohledu glykemické kompenzace výhodnou kombinaci bazálního inzulinu glargin s lixisenatidem, novým analogem gLP-1, který by měl být u nás uveden v příštím roce. Zkoumán je také biotechnologický upravený inzulin lispro (PEGylovaný lispro), a to jak u diabetu 1., tak i u diabetu 2. typu. Při užití tohoto inzulinu byl popsán úbytek hmotnosti, snížení glykovaného hemoglobinu i redukce nočních hypoglykémií. Otazníkem zatím zůstává elevace jaterních testů a koncentrace triglyceridů. "Doporučení pro léčbu diabetu 2. typu se v posledních několika letech liberalizovala a co se týče inzulinu, směřujeme spíše k časné inzulinizaci", charakterizovala dnešní pozici inzulinu v léčbě diabetu 2. typu prof. Pelikánová. Je totiž doloženo, že časné podání inzulinu prodlužuje dobu, po kterou je zachována vlastní inzulinová sekrece, a zlepšuje kompenzaci diabetu. Data z roku 2008 ukazují, že až polovina pacientů s častým diabetem může dosáhnout remise pomocí inzulinu a dietní léčby. Stále se bohužel nepodařilo zjistit, zda léčba inzulinem může vést ke snížení kardiovaskulárního rizika a mortality. Díky studii ORIGIN je známo alespoň to, že inzulin respektive inzulin glargin nezvyšuje v šestiletém horizontu kardiovaskulární riziko (a riziko vzniku malignit). Více informací by měla přinést extenze této studie s názvem ORIGINALE. Profesorka ve svém příspěvku neopomněla ani zamyšlení nad budoucím směřováním inzulinoterapie: "Dnešní léky používané v diabetologii jsou natolik kvalitní, že prostor pro dosahování dalších zlepšení je už jen malý. Budoucnost léčby diabetu bude podle mého názoru stát spíše na nových strategiích léčby než na nových molekulách." S tímto stavem souvisí i řada nově nastolených otázek, například zda stupňovat diabetologickou léčbu nebo zda již na počátku zvolit kombinační terapii (data DeFronzy prezentované letos na kongresu EASD ukázaly lepší výsledky u kombinační léčby), případně zda dnes nastolení orientace na dlouhodobě působící inzuliny je z pohledu výsledků pacienta ta správná cesta oproti častějšímu podávání krátkých inzulinů.

DIABETOLOGICKÉ REGISTRY: JSOU DŮLEŽITÉ Z MNOHA HLEDISEK, PRÁCE NA NICH VŠAK VYŽADUJE ENTUZIASMUS Na problematiku diabetologických registrů upozornil doc. Zdeněk Šumník (Pediatrická klinika FN v Motole) ve svém přehledu současného stavu databází a registrů u populace pacientů s diabetem. Podle toho, jaký druh informací mají registry shromažďovat, jsou děleny na epidemiologické a terapeutické. Asi nejrozsáhlejším mezinárodním projektem mapujícím epidemiologii dětského diabetu je EURODIAB, který mezi lety 1989 až 1994 zahrnoval 44 registrů. S postupným úbytkem finančních prostředků klesal i počet registrů, v roce 2003 jich fungovalo jen 20 (s převahou těch v zemích střední Evropy, kde lékaři byli ve větší míře ochotni spolupracovat i bez finanční odměny). Českým příspěvkem do projektu EURODIAB je Český registr dětského diabetu fungující od roku 1989. Ukazuje se, že incidence diabetu 1.typu se zastavila a zvyšuje se věk první manifestace (dětí s nově manifestovaným diabetem je přibližně 300 ročně, celkový počet českých diabetiků činí cca 2 500 až 3000 pacientů). "Záchytnost diabetu 1.typu v České republice se pohybuje na úrovni 95 %. Stagnace incidence v posleních letech není neobvyklý jev, důvodů je několik, především časné rozpoznávání rizikových faktorů nebo rozšířenost genetického vyšetření," uvedl doc. Šumník. Nejvyšší riziko vzniku diabetu 1.typu má cca 0,5 % populace, ovšem jen malá část z ní diabetem skutečně onemocní. Znamená to, že v etiopatogenezi jsou důležité environmentální faktory jako jsou virové infekce, chemické látky, stres nebo výživa. Zajímavý je poznatek, že kojení nemá s vysokou pravděpodobností vliv na incidenci diabetu. Z terapeutických registrů je důležité zmínit Hvidore Study (od 1994) a SWEET (od roku 2008). Projekt SWEET definoval přísná kritéria kvality péče pro pracoviště, která mohou získat certifikát Centrum excelence pro léčbu dětského diabetu stát se tak spolutvořiteli centrálního evropského registru SWEET o léčbě a komplikacích dětí s diabetem. Těchto center je zatím v Evropě něco málo přes desítku a loni se k nm připojila i Pediatrická klinika v Motole. SWEET registr je zajímavý i tím, že neposkytuje informace pouze lékařům a profesionálům, ale má i svou část laickou, určenou k nahlédnutí pacientům. Z registru lze například zjistit, jak si jednotlivá centra stojí co do úspěšnosti v kompenzaci diabetu. "Samostatné národní systémy hodnocení kvality péče o dětské diabetiky mají jen některé evropské země, například Velká Británie, Německo nebo severské země a některé z nich nejsou anonymní," podotkl doc. Šumník. V České republice existuje také registr ČENDA, na němž mohou participovat všechna diabetologická centra, ne jen velká certifikovaná pracoviště, jako je tomu u registru SWEET. Na "Čendovi" dnes dobrovolně spolupracuje 32 center. "Registry poskytují důležité informace jak lékařům, tak registračním a regulačním autoritám a plátcům zdravotní péče. V neposlední řadě pomáhají zvyšovat standard péče o pacienty," shrnul doc. Šumník.


ADA 2013: NOVÉ MOŽNOSTI V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

Chicago se pyšní tím, že zde vznikly první mrakodrapy. Pak se rozšířily do celé Ameriky i dále do světa. Chicagoans (jak se údajně místní nazývají) jsou na to náramně pyšní, popravdě nelze upřít intenzivní dojem, kterým centrum města působí. Poukazují na svérázné styly, kterými jsou jednotlivé výškové budovy postaveny. Ale protože nejsem odborník, dovedu posoudit jenom to, jestli se mi líbí, nebo ne. Tohle je obrázek té, která mě zaujala. Tedy zejména její název „Carbon and Carbid building" nebo tak nějak. Jistě jsou v Chicagu i hezčí mrakodrapy, ale nejvyšší stupeň zájmu si u mě získaly přednášky z bloku originálních sdělení o nových terapeutických možnostech u diabetu 2. typu. Krátký přehled přikládám:

FGF21 (fibroblast growth hormone) je hormon, který ovlivňuje pozitivně glykémii, snižuje tělesnou hmotnost, ovlivňuje metabolizmus lipidů a energetický metabolismus. Byl připraven analog, který byl testován v dávce 1, 3 a 20 mg v klinické studii kontrolované placebem. Změny glykémie nalačno byly závislé na dávce, překvapivě (pro mě, jistě ne pro autory) stejně tak klesala inzulinémie nalačno. Dvě nejvyšší testované dávky snížily významně triglyceridy, LDL cholesterol (statisticky i klinicky významně), snížily i hmotnost o necelé dva kilogramy. Významně se zvýšila sérová koncentrace kyseliny betahydroxymáselné, což odpovídá zvýšené oxidaci lipidů. Pozitivní nález je zvýšení adiponektinu. Nebyly zaznamenány hypoglykémie. Testovaný preparát má kódové označení LY2405319, je

to peptid, takže nepřekvapí, že po aplikaci se objevily pozitivní protilátky. U diabetiků 2. typu je přítomna zvýšená koncentrace glukagonu nalačno i postprandiálně, což způsobuje zvýšený výdej glukozy z jater (korelátem je zvýšená glykémie). LY2409021 je antagonista glukagonu, soutěží s glukagonem o vazbu na receptoru. Studie fáze 2a s tímto preparátem doložila zlepšení glykémie, hypoglykémie přitom vznikala vzácně. Relativně častým nálezem bylo přechodné zvýšení transamináz. Přesto byly výsledky hodnoceny jako slibné a byla proto provedena klinická studie fáze III v délce 28 týdnů. Hodnocen byl účinek dávek 2,5 mg, 10 a 20 mg a placeba. Látka byla aplikována jako monoterapie či v kombinaci s metforminem. Hodnocena byla účinnost a bezpečnost. Randomizováno bylo 263 pacientů, studii dokončilo 151. glykovaný hemoglobin se snížil pro vyšší dávky o 0,78 % resp. 0,92 %. U osmi pacientů z 254 se zvýšily hodnoty ALT více než na trojnásobek, došlo však k normalizaci po ukončení terapie. Nebyl nalezen vliv na hmotnost, krevní tlak, lipidy v závislosti na dávce, nebyla znamenána změna tepové frekvence ani změny na EKG. Incidence

hypoglykémie se nelišila ve srovnání s placebem. Jako závažné nežádoucí účinky byly hodnoceny: 3× zvýšení ALT a jednou fibrilace síní. Další vývoj látky pokračuje.

1

Nových možností je více, velmi blízké je uvedení nových koncentrací inzulinu glargin na trh. Jaké jsou výhody a přínosy, o tom příště.

3

2

4 5 6 7 Načtěte mobilním telefonem QR kód a získejte okamžitý přístup k článku na webu www.dm2t.cz

8 9 10 11

VZTAH MEZI BODY-MASS INDEXEM MĚŘENÝM BĚHEM JEDNOHO ROKU OD DIAGNÓZY DIABETU 2. TYPU A MORTALITOU

12 13 14

Autor: prof MUDr. Hana Rosolová, DrSc., Centrum preventivní kardiologie, FN v Plzni

15 Nadváha a obezita definovaná podle body mass indexu (BMI) 25–29,9 resp. ≥30 kg/m2 jsou považovány již desítky let za stavy spojené s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění (KVO). V preventivní kardiologii jsou hodnoceny jako metabolická onemocnění, která přinášejí řadu rizikových faktorů pro KVO, arteriální hypertenzi, dyslipidémii, zvýšený sklon ke koagulaci aj. (1). Později bylo prokázáno, že pouze nadváha a obezita abdominálního (centrálního) typu je v asociaci s vysokým rizikem pro aterosklerózu a následně KVO a také pro diabetes mellitus 2. typu (DM2). Obezita je však v asociaci i s dalšími nemocemi, např. s onemocněním žlučníku, artritidami a artrózami a s řadou maligních nádorů (kolorektálního karcinomu, karcinomu dělohy, ovarií, prsu aj.). Extrémní obezita neboli morbidní obezita definovaná jako BMI ≥ 40 kg/m2 většinou nepredisponuje k abdominální kumulaci tuku a není spojena s výše uvedeným kardio-metabolickým rizikem, i když přináší svému nositeli jiná onemocnění, a to především respirační insuficienci a srdeční selhání.

ABSTRAKT: Vztah mezi body-mass indexem měřeným během jednoho roku od diagnózy diabetu 2. typu a mortalitou Cíl: Popsat vztah mezi body-mass indexem (BMI) a mortalitou u pacientů s diagnózou diabetu 2. typu. Design a metody: Pomocí záznamů 106 640 skotských pacientů jsme zkoumali vztah mezi BMI zaznamenaným v době diagnózy diabetu 2. typu a mortalitou. Použita byla Coxova proporční regresní analýza rizika adjustovaná na věk a kuřáctví. Referenční skupinou byly osoby s BMI 25–30 kg/m2. Úmrtí, která nastala během dvou let od stanovení BMI, byla vyloučena z analýzy. Průměrná délka sledování do doby úmrtí nebo do konce roku 2007 byla 4,7 roku. Výsledky: V období let 2001–2007 bylo zaznamenáno 9 631 úmrtí. Ve srovnání s referenční skupinou bylo riziko mortality vyšší u pacientů s BMI 20–25 kg/m2 (hazard ratio 1.22 [95% CI 1.13–1.32] u mužů, 1.32 [1.22–1.44] u žen) a u pacientů s BMI ≥ 35 kg/m2 (například 1.70 [1.24–2.34] u mužů a 1.81 [1.46–2.24] u žen s BMI 45–50 kg/m2). Mortalita z vaskulárních příčin byla vyšší při každém zvýšení BMI o 5 kg/m2 u BMI 30 kg/m2 o 24 % (15–35 %) u mužů a 23 %(14–32 %) u žen, ale pod uvedeným prahem byla nižší. Výsledky byly podobné i po další adjustaci na glykovaný hemoglobin, dobu diagnózy, lipidy, krevní tlak a socioekonomický status. Závěr: Pacienti klasifikovaní jako osoby s normální hmotností nebo jako obézní s diabetem 2. typu měli během roku od diagnostikování diabetu

variabilní výši mortality ve srovnání s osobami s nadváhou, což potvrzuje vztah ve tvaru U-křivky mezi BMI a mortalitou. Zda intervence vedoucí ke snížení hmotnosti snižují mortalitu u všech osob s diabetem 2. typu, budou muset zodpovědět další studie. Orig.: Logue J, Walker JJ, Leese g et al. Association Between BMI Measured Within a Year After Diagnosis of Type 2 Diabetes and Mortality. Diabetes Care 36: 887–893, 2013. Komentář: Výskyt obezity stoupá na celém světě jako následek nezdravého sedavého životního stylu, v němž dominuje vysoký energetický příjem a malý energetický výdej. Řada studií prokázala, že obezita je v asociaci s vyšší úmrtností ve srovnání s osobami s normální tělesnou hmotností, ale vztah mezi hmotností a úmrtností má ve skutečnosti tvar J křivky. Osoby s nízkou hmotností (BMI pod 18,5 kg/m2) a osoby s vysokou hmotností (≥ 25 kg/m2) mají vyšší úmrtnost než osoby s normální hmotností (BMI 18,5–24,9 kg/m2) (3). Nadváha a obezita mají negativní specifické účinky na kardiovaskulární systém. Asociace mezi hmotností a krevním tlakem (TK) byla opakovaně popsána a potvrzena řadou studií. Mechanismy, kterými obezita vede ke zvyšování TK, byly mnohokrát studovány. Hypertenzi charakterizuje u obézních pacientů zvýšený srdeční výdej, který je dán zvýšeným objemem krve a retencí sodíku. Přesto byla u těchto nemocných zjištěna zvýšená aktivita renin-angiotensin-aldosteronového systému a aktivita sympatického nervového systému v ledvinách i v srdci. Zdá se, že obezita je jedna z hlavních příčin rezistentních arteriálních hypertenzí, což může být způsobeno častějším výskytem obstrukční spánkové apnoe a vyšší aktivitou SNS a jinými mechanismy. Některé studie ukazují, že zvláště mladší jedinci častěji umírají na KVO související s obezitou než je tomu u starších jedinců (4). Dalším zajímavým výsledkem je, že nadváha a obezita může být dokonce protektivní u pacientů s KVO. Tento fenomén se nazývá „paradox obezity“ a byl popsán ve studii sledující téměř 23 000 hypertoniků s KVO, ve které byly sledovány dva léčebné režimy hypertenze. Bylo zjištěno, že obézní pacienti hůře reagují na antihypertenzní léčbu, a přitom měli menší výskyt primárních cílů, tj. infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo KV úmrtí (5). Podobná analýza byla dělána ve studii SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program). Téměř 5000 mužů a žen ve věku 60 let a více, kteří měli izolovanou systolickou hypertenzi, byli léčeni antihypertenzivy nebo placebem. V placebové skupině nebyl nalezen vztah mezi sledovanými KV příhodami a BMI, ale v léčené skupině byl vztah mezi BMI a výskytem cévních mozkových příhod a KV mortality ve tvaru „U" křivky, přičemž nadir BMI u mužů byl 25,8 a u žen 29,6 kg/m2 (6). Obě studie ukazují, že paradox obezity u hypertoniků by mohl vznikat v souvislosti s antihypertenzní léčbou. The Best of dm2t 2013—2014

16

Předkládaná skotská studie sledovala v průměru necelých 5 let u souboru téměř 107 tisíc nemocných s diabetem 2. typu vztah mezi BMI a celkovou i specifickou mortalitou. Tato studie prokázala také „paradox obezity". Celková i specifická úmrtnost byla relativně významně vyšší u diabetiků a diabetiček s BMI 20–24 kg/m2 ve srovnání s nemocnými s nadváhou, tj. BMI 25–29,9 kg/m2. Ve srovnání s populačními studiemi byl BMI spojený s nejnižší mortalitou u nemocných s diabetem 2. typu posunut doprava tj. k vyšším hodnotám, na což autoři hledali vysvětlení. Mortalita začala stoupat až od BMI 30 kg/m2, kdy s každým přírůstkem BMI o 5 kg/m2 stoupala např. vaskulární mortalita o 24 % u mužů a o 23 % u žen. Tyto výsledky byly samozřejmě adjustované i na další rizikové faktory (věk, kouření krevní tlak, lipidy, socioekonomický stav, glykovaný hemoglobin), které by mohly ovlivnit mortalitu diabetiků. U nemocných s diabetem 2. typu byl mezi BMI a celkovou, kardiovaskulární a respirační úmrtností vztah tvaru U křivky u obou pohlaví, ale byl více vyjádřen u mužů než u žen (7). Existence paradoxu obezity je někdy zpochybňována a za příčinu objevení se tohoto fenoménu se považují metodické nesrovnalosti některých studií. Autoři skotské studie se však různými postupy snažili tyto chyby eliminovat. Paradox obezity popsal také dr. Lavie u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Tříletá mortalita byla sledována u pacientů s postižením koronárních tepen rozdělených podle podílu tělesného tuku – TT (podíl TT vyšší než 25 % u mužů a vyšší než 35 % u žen) a podle BMI: vysoký BMI ≥ 25 kg/m2 . Pacienti s nízkým TT a nízkým BMI měli významně vyšší tříletou mortalitu ve srovnání s pacienty s vyššími TT nebo BMI nebo s oběma vyššími parametry (8). Podle autora této studie sice dochází u obézních i štíhlých k rozvoji KVO, ale u každého z jiného důvodu: u obézních je to především důsledkem ztloustnutí v dospělosti, ale hubení mají ke KVO genetickou predispozici. Lavie je přesvědčen, že když obézní pacienti s KVO zhubnou pomocí odborně řízené diety a pohybového režimu, jistě se jim zlepší další prognóza, ale tato studie nebyla dosud provedena. Optimální BMI pro primární prevenci KVO by měl být podle autora 23–24 kg/m2 (a ne dosud doporučovaných 18,5–25 kg/m2) a podíl tukové tkáně by měl tvořit maximálně 25 % u mužů a 35 % u žen. Úkolem dalších studií je, aby se zjistilo, jaké by mělo být optimální složení těla v sekundární prevenci KVO. Dlouhodobých intervenčních studií provedených u nemocných s diabetem a zaměřených na redukci hmotnosti a ovlivnění KVO není mnoho. Překvapením byla jistě jedna z posledních takových studií provedená v USA na více než pěti tisících diabetiků 2. typu s nadváhou nebo obezitou, kteří byli sledování téměř 10 let (9). V intervenční skupině s definovanou dietou a pohybovým režimem došlo k poklesu hmotnosti v průměru o 5,7 %, zatímco v kontrolní skupině o 3,5 %. Tato dlouhodobá studie však nepotvrdila známý fakt z menších klinických studií, že redukce tělesné hmotnosti o více než 5 % snižuje KV riziko. Na druhé straně došlo k významným změnám u diabetiků s větší redukcí hmotnosti: zlepšila se jejich kvalita života a kontrola glykémie, takže se snižovaly dávky antidiabetik. Neúspěch studie při snižování rizika KVO vidí autoři studie především v tom, že by bylo třeba dosáhnout větší redukce tělesné hmotnosti v intervenční skupině. Dále poukazují na to, že v kontrolní skupině došlo k intenzivnější terapii statiny než ve skupině kontrolní, což jistě ovlivnilo KV nemocnost a úmrtnost. Dalším faktorem mohlo být i rozdílné složení stravy apod. Každá studie má svoje limitace a nemůže postihnout problematiku zcela komplexně. Vzhledem ke skotské studii by bylo zřejmě vhodné podívat se na změny kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti zvlášť u diabetiků s nadváhou a u diabetiků s obezitou. Obezita je v asociaci s poruchou systolické i diastolické funkce levé komory srdeční. Epidemiologická data ukazují, že existuje významný vztah mezi obezitou a hypertenzí i ischemickou chorobou srdce, dvěma nejdůležitějšími nemocemi spojenými s vysokým rizikem srdečního selhání. Přesto se objevily studie, které prokazovaly, že obézní nemocní se srdečním selháním mají lepší prognózu než hubení nemocní se srdečním selháním. Dokonce i u velkého souboru nemocných s akutním srdečním selháním byl vyšší BMI v asociaci s nižší hospitalizační úmrtností, a to o 10 % nižší mortalita pro každých 5 jednotek BMI (10). Řada dalších velkých klinických studií prokázala souvislost nejen mezi vyšším BMI, ale i vyšším podílem tukové tkáně (měřené DEXA) a lepší prognózou nemocných s KVO (11, 12). Výjimkou však jsou nemocní s morbidní obezitou, kteří mají nejvyšší KV mortalitu ze všech. Také ve studii Euro Heart Failure iniciované Evropskou kardiologickou společností bylo prokázáno, že nemocní s chronickým srdečním selháním měli nižší BMI. Česká část této studie

zahrnovala 580 nemocných přijatých se srdečním selháním k hospitalizaci na 1. a 2. Interní kliniku v Plzni, na 1. a 2. Interní kliniku ve FN u Sv. Anny v Brně, v IKEM a na Interním oddělení Thomayerovy nemocnice v Praze. Nemocní, kteří zemřeli během hospitalizace a dále během 1. roku po propuštění (n=98; 16,9 % z celého souboru) byli významně starší, měli snížené renální funkce, nižší hodnoty cholesterolu a hemoglobinu, nelišili se však v hodnotách BMI ve srovnání s nemocnými, kteří dále přežívali (13). U nemocných s chronickým srdečním selháním přispívá ke špatné prognóze určitě i katabolický stav organizmu, který vede k úbytku tukové i svalové tkáně. Nemocní se srdečním selháním a vyšším BMI jsou zřejmě v lepším metabolickém stavu, a proto je jejich prognóza lepší než u nemocných s nízkým BMI. Na druhé straně tuková tkáň není jen zásobárna energie, ale je zdrojem řady cytokinů a neuroendokrinních látek, které mohou být protektivní u pacientů se srdečním selháním. Závěr: Obezita a nadváha jsou považovány za rizikové faktory pro arteriální hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční i srdeční selhání a jiné KVO. Nadváha a obezita však byly některými autory označeny za protektivní u některých pacientů; tento fenomén se nazývá „paradox obezity". Skotská studie J. Logue také ukázala u velkého souboru diabetiků 2. typu, že diabetici s nadváhou měli nižší celkovou i kardiovaskulární mortalitu než diabetici s normální hmotností nebo obezitou. Podle této studie je nadváha určitou ochranou diabetiků před úmrtím z nejčastějších příčin. Mechanismy paradoxu obezity nejsou zcela objasněny a jsou zřejmě rozdílné u různých nemocných. Jedná se o velmi zajímavý paradox, který by měl být dále studován. V prevenci KVO je však stále nejdůležitější komplexní přístup ke všem rizikovým faktorům na jedné straně a individuální přístup u nemocných s různými komorbiditami na straně druhé. Literatura 1. Manson JE, Colditz g, Stamler MJ et al: A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women. NEJM 1990; 322: 882–889. 2. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J et al: Longitudinal trends in major cardiovascular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8. Czech MONICA and Czech post-MONICA. Atherosclerosis (2010). doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.04.007. 3. Must A, Spadamo J, Coakley EH et al: The disease burden associated with overweight and obesity. JAMA 1992; 282: 1523–1529. 4. Lambert E, Sari CI, Dawood T et al: Sympathetic nervous system activity is associated with obesity-induced subclinical organ damage in young adults. Hypertension 2010; 56: 351–358. 5. Uretsky S, Messerli FH, Bangalore S et al: Obesity paradox in patients with hypertension and coronary heart dinase. Am J Med 2007; 120: 863–870. 6. Wassertheil-Smoller S, Fann C, Allman RL et al: Relation of low body mass to death and stroke in the SHEP. Arch Intern Med 2000; 160: 494–500. 7. Logue J, Walker JJ, Leese g et al: Association between BMI measured within a year after diagnosis of type 2 diabetes and mortality. Diabetes care 2013; 36: 887–893. 8. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO: Obesity and cardiovascular disease: risk factor paradox and impact of weight loss. Am Coll Cardiol 2009; 53: 1925–1932. 9. The Look AHEAD Research group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. NEJM 2013; 369: 145–154July 11, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1212914. 10. Fonarow gC, Srikanthan P, Costanzo MR et al: An obesity paradox in acute heart failure: analysis of BMI and inhospital mortality for 108 927 patients in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry. Am Heart J 2007; 153: 74–81. 11. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK et al: Association of body weight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systemic review of cohort studies. Lancet 2006; 368: 666–678. 12. Slahudeen A: The obesity-survival paradox in hemodialysis patients: why do overweight hemodialysis patients live longer? Nutr Clin Pract 2007; 22: 11–15. 13. Rosolová H, Čech J, Šimon J et al: Short to long term mortality of patients admitted with heart failure in the Czech Republic – a report from the EuroHeart Failure Survey. Eur J Heart Fail 2005; 7: 780–783.


PŘÍPRAVA PACIENTA S DIABETEM KE KARDIOCHIRURGICKÉ OPERACI

1

Autor: Prim. MUDr. Jindřich Olšovský, FN u svaté Anny, Brno

2

Diabetik má v průběhu života asi 50% pravděpodobnost, že bude operován. Má tedy větší pravděpodobnost jak elektivní, tak urgentní operace než nediabetik. Také komplikace v pooperačním období a peroperační mortalita je u diabetiků vyšší než u nediabetiků. Ke zhodnocení stupně rizika se používá ASA (American Society of Anesthesiologists) klasifikace stupeň 1–5 (viz tabulka 1). U akutních výkonů se ještě doplňuje písmenem E (emergency), což vyjadřuje, že skutečný klinický stav pacienta je horší, než odpovídající stupni ASA klasifikace. U pacientů ASA 2 a více, což je prakticky u všech diabetiků, je požadováno interně-diabetologické vyšetření, případně kardiologické vyšetření, pokud nehrozí nebezpečí z prodlení. Z uvedené tabulky je patrné, že pokud budeme hovořit o kardiochirurgické operaci u diabetika, tak u elektivní operace se bude jednat nejčastěji o pacienty ASA 3 (revaskularizační operace, operace chlopenních vad) a u urgentních výkonů o pacienty ASA 4, případně ASA 5 (transplantace srdce, operace chlopní u endokarditid, operace disekujícího aneuryzmatu aorty…). Tabulka 1. ASA klasifikace stupeň 1–5 ASA 1 Zdravý pacient bez patologického jak klinického, tak i laboratorního nálezu. Onemocnění, které je indikací k operaci, je lokalizované a nezpůsobuje systémovou poruchu ASA 2 Mírné až středně závažné systémové onemocnění, pro které je pacient operován, případně vyvolané jiným patofyziologickým procesem (lehká hypertenze, diabetes mellitus, anemie, chronická bronchitida, lehká forma ICHS, obezita, pokročilý věk) ASA 3 Závažné systémové onemocnění jakékoliv etiologie omezující aktivitu nemocného (angina pectoris, st. p. infarktu myokardu, srdeční selhání, závažná forma diabetu) ASA 4 Závažné život ohrožující systémové onemocnění, které není vždy operací řešitelné (srdeční dekompenzace, nestabilní angina pectoris, akutní myokarditida, pokročilá forma plicní, ledvinové, jaterní nebo endokrinní nedostatečnosti, hemoragický šok, peritonitida, ileus) ASA 5 Moribundní nemocný, u kterého je oprerace poslední možností záchrany života Za rizikové výkony považujeme stejně jako u nediabetiků rozsáhlé operace v oblasti cévní, břišní, hrudní a ortopedické chirurgie. Z kardiochirurgických výkonů považujeme za rizikové všechny. Řada kardiochirurgických výkonů se provádí také v mimotělním oběhu. Předoperační vyšetření nemocného se řídí doporučenými postupy pro předoperační vyšetření a jeho účelem je zhodnotit celkové riziko operace a posoudit, zda není vhodné operaci odložit, případně upozornit na hrozící komplikace. Závěr interního-diabetologického vyšetření by měl sloužit anesteziologovi pro předanestetické vyšetření a měl by obsahovat: • vyjádření k přítomnosti komplikujících onemocnění • zhodnocení stavu funkčních rezerv – funkčního stavu základních orgánových systémů • navržení optimální předoperační přípravy (posouzení délky nezbytné přípravy, doporučení farmakoterapie v předoperačním, peroperačním i pooperačním období) • doporučení observace případných očekávaných komplikací a jejich léčba peroperačně a časně pooperačně. Pacient je nejčastěji hospitalizován na chirurgii a internista-diabetolog je konzultantem chirurga a anesteziologa, vyjádření je ale často žádáno také už při zjištění potřeby operace, než je pacient vůbec k operaci na chirurgii přijat. V předoperačním zhodnocení se u diabetika soustředíme na stav hydratace a elektrolytové rovnováhy, případně na jejich korekci, samozřejmě na metabolickou kontrolu a případnou korekci glykemie a její optimalizaci pro celé perioperační období. Při zevrubném interním vyšetření posuzujeme hlavně kardiologický stav, renální a jaterní funkce a také neurologický stav – případně poruchy. Z hlediska diabetu v rámci předoperační přípravy musíme minimalizovat dvě hlavní rizika. Jednak riziko závažné hyperglykemie, případně i ketoacidózy, které může souviset s operačním stresem, jenž stimuluje sekreci kontrainzulárních hormonů (kortizol, katecholaminy, glukagon, růstový hormon) a naopak inhibuje sekreci inzulinu a zvyšuje periferní inzulinovou rezistenci. Dochází i k metabolickým změnám, jako je zvýšená glukoneogeneze a glykogenolýza, lipolýza, štěpení proteinů – to vše

také s následkem hyperglykemie. Proto je potřeba počítat s větší dávkou – spotřebou inzulinu, než má pacient běžně. Z hlediska dostupnosti inzulinu je nejčastěji doporučena intravenózní aplikace inzulinu a teprve v pooperačním období je pacient převáděn na podkožní aplikaci inzulinu, tak jak to zejména oběhový stav, ale také perorální příjem stravy a tekutin dovolí.

3

Druhým hlavním rizikem je hypoglykemie. K minimalizaci tohoto rizika je nutné pacienta zabezpečit substrátově (glukóza se nejčastěji podává v infuzi společně s inzulinem a kaliem) a rovněž doporučit dostatečný monitoring glykemií. Obecně platí, že čím intenzivnější je léčebný přístup (kontinuálně intravenózně inzulin), tím frekventnější musí být i monitorace glykemie a eventuálně i dalších parametrů vnitřního prostředí.

6

4 5

7 8 9

PŘEDOPERAČNÍ LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ Cílem je odhalit a zjistit míru závažnosti faktorů, které kromě diabetu a jeho komplikací zvyšují riziko anestezie a ovlivňují anesteziologický postup. Základní laboratorní screening je doplňován o cílená vyšetření podle postižení jednotlivých orgánů. U diabetiků před kardiochirurgickým zákrokem vyšetřujeme krevní obraz, moč + sed., glykemii, případně glykemický profil, glykovaný hemoglobin, event. kvantitativně glykosurii, iontogram, ureu, kreatinin (kalkulovanou gF-MDRD nebo kreat. clearence), albumin, celkovou bílkovinu, transaminázy, koagulační poměry (minimálně trombocyty, aPTT a protrombinový čas), krevní skupinu, EKG, RTG S+P, elektivně acidobazickou rovnováhu, osmolaritu séra, enzymovou diagnostiku KV, často echokardiografické vyšetření, fakultativně také spirometrické vyšetření, zejména u starších pacientů, kuřáků, s chronickým kašlem, obézních, u pacientů s deformitami hrudníku s CHOCHBP a s restrikčními onemocněními plic (viz tabulka 2). Fakultativně další vyšetření dle výsledku anamnézy, klinického nálezu a také plánovaného operačního výkonu. Tabulka 2. Indikace pro předoperační funkční vyšetření plic (podle R. Larsena) Pacienti s příznaky chronického onemocnění plic Silní kuřáci s chronickým kašlem Pacienti s deformitami hrudníku nebo páteře (kyfoskolióza) Operace v nadbřišku Operace srdce Operace plic Významná obezita Vyšší věk (nad 70 let) U akutních výkonů lze mnohdy provést předoperační vyšetření jen v omezené míře a podle dostupnosti a časových možností je potom dále doplňovat, tak aby byla zabezpečena co nejvyšší možná míra bezpečnosti i u urgentního výkonu. Platnost předoperačního vyšetření u elektivních výkonů ASA 3 u diabetika s kardiovaskulárním onemocněním je maximálně 14 dní, ale u nestabilních a vysoce rizikových pacientů ASA 3–4 by mělo být předoperační vyšetření zcela aktuální. To analogicky platí i pro EKG, které by běžně nemělo být starší než 14 dní, u pacientů s nestabilizovaným kardiovaskulárním onemocněním nesmí být starší než 48 hodin. Rizika operovaného diabetika souvisejí s kolísáním sympatického tonu, zátěží hemodynamiky (kolísání krevního tlaku při ztrátách a přesunech tělesných tekutin), s případným zhoršením metabolické situace – překročením adaptačních možností organismu, ale souvisejí i s kardiodepresivním vlivem anestetik a analgetik. Mezi rizikovými skupinami ASA a perioperační mortalitou existuje přímá úměra, čím vyšší stupeň ASA, tím vyšší mortalita, což jasně dokumentuje tabulka 3. Tabulka 3. Rizikové skupiny ASA a perioperační mortalita (podle Marxe et al.) Riziková skupina ASA Perioperační mortalita do 7. dne po operaci 1 0,06 % 2 0,47 % 3 4,39 % 4 23,48 % 5

50,77 %


10 11 12 13 14 15 16

Perioperační morbiditu a mortalitu ovlivňuje celá řada faktorů, především je to celkový tělesný stav pacienta a rezerva pacienta – ty jsou často ovlivněny věkem – s narůstajícím věkem přibývá přidružených onemocnění a snižuje se rezerva pacienta. Proto je asi 4× vyšší riziko mortality u urgentních operací ve srovnání a plánovanými a vyšší riziko mortality u starších pacientů. Dalším faktorem je délka trvání operace, výkony trvající déle než 5 hodin mají vyšší riziko. Dalším významným faktorem je druh operačního výkonu – největší riziko představují dvoudutinové výkony a z kardiochirurgických operací potom ty, které vyžadují jak torakální, tak abdominální přístup. Samozřejmě je riziko ovlivněno také zkušeností operatéra, anesteziologa a ostatních zúčastněných. Kardiochirurgické operace se řadí jako nitrohrudní, s většími krevními ztrátami, k těm s vysokým rizikem (až 13 % komplikací).

RIZIKA VYPLÝVAJÍCÍ Z PŘIDRUŽENÝCH ONEMOCNĚNÍ

zavádíme na kontinuální inzulin a glukózu buď v oddělených infuzích, nebo v režimu gIK (glukóza-inzulin-kalium). K tomu je zapotřebí monitorace glykemie a elektrolytů, přitom cílem je udržet glykemii v rozmezí 6–10 mmol/l. Při poklesu či vzestupu glykemie potom dávkování upravujeme. U elektivních operací diabetika nejlépe doporučujeme operovat ráno a nejlépe začátkem týdne. Dávkování inzulinu v kombinované infuzi gIK nejčastěji upravujeme dle aktuální glykemie. U pacientů s DM 2. typu při glykemii menší než 6 mmol/l většinou dáváme 10 IU inzulinu do 500 ml 10% g, při glykemii 6–11 mmol/l volíme dávku 15 IU a při glykemii nad 11 mmol/l pak dávku 20 IU do stejné infuze. Daleko individuálněji se rozhodujeme o dávce u nemocných s DM 1. typu, kde zohledňujeme jejich běžnou spotřebu inzulinu (individuálně mohou být velké rozdíly). Infuze je doplněna nejčastěji o 20 ml 7,5% KCl a je podávána rychlostí kolem 80–100 ml/hod. Její použití je sice jednodušší, ale při změně glykemie, pokud chceme tuto korigovat, je zapotřebí vyměnit tento směsný roztok, při vzestupu glykemie za roztok s větší dávkou inzulinu a při poklesu za roztok s menší dávkou inzulinu. Při odděleném podávání inzulinu a glukózy podáváme 500 ml 5% g s 20 ml 7,5% KCl rychlostí 100 ml/hod. Při náročnějších operacích k úhradě energetických potřeb je výhodnější 10% g. Pokud jde o inzulin, většinou začínáme dávkou 1 IU/hod. (při glykemii 4,5–6,6 mmol/l), 1,5 IU/ hod. (při glykemii 6,6–10 mmol/l) a dávkou 2 IU (při glykemii 10–13 mmol/l). Tuto dávku potom upravujeme podle glykemie, která se obvykle stanovuje v hodinových intervalech. U operací s mimotělním oběhem a u pacientů léčených kortikoidy používáme minimálně dvojnásobné dávky. Dávkování se upravuje jednak podle aktuální glykemie v každé hodině, ale také podle změny glykemie za poslední hodinu.

Ischemická choroba srdeční – bývá u diabetiků častější, časnější a má těžší a často atypické příznaky a průběh. S věkem a trváním diabetu se její výskyt zvyšuje. Není-li přítomna anamnéza ICHS, vzniká pooperačně koronární příhoda v 0,1 % případů, u pacientů po IM je to však 6,5 %, ovšem diferentně v závislosti na době od proběhlého IM k operaci (nižší je až po 6 měsících po prodělaném IM). Velké riziko pro operaci znamená také nestabilní angina pectoris (perioperačně IM až u 28 % nemocných) – doporučuje se operovat až 3 měsíce po stabilizaci stavu. Složitější je posouzení rizika u pacientů s chronickou formou anginy pectoris – kde má význam posouzení zátěžové kapacity – lepší zátěžové echo (dobutaminové) či thaliová scintigrafie než zátěžová ergometrie, případně koronární angiografie. Srdeční selhání výrazně zvyšuje riziko operace. Klinicky zjevné příznaky srdečního selhávání by měly znamenat odložení chirurgického výkonu, pokud se nejedná o urgentní operaci. Pooperační plicní edém mají pacienti NYHA II–III asi v 6 %, ale NYHA IV až ve 25 % případů. Pokud je podezření na latentní srdeční selhání, mělo by být provedeno echokardiografické vyšetření nebo ventrikulografie s posouzením ejekční frakce (EF) levé komory. Pacienti s EF pod 35 % jsou kandidáty na rozvoj srdeční dekompenzace, ale i při EF nad 40 % se může rozvinout – u diabetiků je často příčinou diastolická dysfunkce s poruchou diastolického plnění levé komory. U těchto pacientů je namístě invazivně sledovat hemodynamické parametry – arteriální a centrální žilní tlak, eventuálně i tlaky v malém oběhu. Chlopenní vady, zejména aortální stenóza, mohou znamenat značné riziko perioperační mortality. U mitrální stenózy je zapotřebí důsledná kontrola srdeční frekvence (zábrana tachykardie) a u mitrální insuficience je vyšší riziko srdečního selhání. Je potřeba upravovat antikoagulační terapii a provádět důsledně ATB profylaxi endokarditidy. Poruchy srdečního rytmu jsou dalším omezením a faktorem, kterému je potřeba věnovat pozornost.

POOPERAČNÍ PÉČE

Rizikové pacienty je třeba zabezpečit defibrinačními elektrodami, zvážit zajištění kardiostimulátorem, kardiostimulátor před operací vyžaduje kontrolu – patří do rukou zkušeného kardiologa. Antihypertenzní terapie by se neměla přerušovat, je zapotřebí myslet na prevenci tromboembolických komplikací. Speciální péči vyžadují nemocní po CMP, s chronickým respiračním onemocněním, s ledvinovým či jaterním onemocněním. Riziko znamená také obezita – operace trvá déle, pacienti po operaci hůře ventilují. Obézní mají častěji kardiovaskulární onemocnění, mají vyšší procento tromboembolických příhod. Trpí častěji syndromem spánkové apnoe obstrukčního typu. Obezita znamená i většinou obtížnější intubaci, obtížnější zajištění cévního přístupu. Rizikem může být také malnutrice, a to jak z hlediska hojení, tak i z hlediska infekce. Vyšší sklon je i k emboliím a trombotickým komplikacím. Obtížnější bývá udržování toalety dýchacích cest v pooperačním období, bývá svalová slabost a sklon k dekubitům. Z toho vyplývá potřeba zhodnocení nutričního stavu před operací a adekvátní výživa parenterální či enterální v celém perioperačním období.

Literatura 1. American Diabetes Association: Clinical practice recommendations, 2007, Suppl. 1, January 2007. 2. Bartoš, V.: Příprava k chirurgickému výkonu. In: Bartoš, Pelikánová et al.: Praktická diabetologie, 3. vyd. Praha: Maxdorf, 2003, s. 380–3. 3. gill, g. V., Alberti, K. g. M.: The care of the diabetic patient during surgery. In: DeFronzo, R. A., Ferrannini, E., Keen, H. et al.: International textbook of diabetes mellitus, 3rd ed. Chichester: John Wiley and Sons, 2004, s. 1729. 4. Larsen, R.: Anestezie, 7. přepracované vydání. Praha: grada, 2004, s. 1345. 5. Rybka, J.: Péče o operovaného diabetika. In: Škrha et al.: Diabetologie. Praha: galen, 2009, s. 281–6.

Pokračuje intenzivní péče o diabetika spočívající v monitoraci vnitřního prostředí (glykemie, mineralogram, acidobazická rovnováha, funkce ledvin). Na vyrovnanosti glykemií a kompenzaci diabetu závisí průběh hojení a případný rozvoj nežádoucích komplikací, především infekce. Infuzní léčba inzulinem se ponechává až do zahájení perorálního příjmu potravy, kdy se přechází na klasickou podkožní aplikaci inzulinu. Při provleklém pooperačním průběhu, zejména vázne-li perorální příjem potravy, je potřeba věnovat pozornost dostatečnému příjmu energie – k tomu je k dispozici řada hotových nutričních přípravků – pro parenterální aplikaci – vaky all in one, které je zapotřebí vykrýt inzulinem. Do pooperační péče patří vedle adekvátního energetického příjmu také přiměřená hydratace, ale také prevence dekubitů, prevence infekce, intenzivní rehabilitace. Snažíme se u pacienta postupně obnovit normální režim, a to včetně původní farmakoterapie diabetu.Cílem péče o diabetika v celém perioperačním období je snížit riziko komplikací, které je v diabetické populaci vyšší než u nediabetiků. Důležitá je zvýšená pozornost a souhra celého týmu – chirurga, anesteziologa, diabetologa, ale také pečujícího středního zdravotnického personálu, laboratoře a rehabilitace.

Článek vyšel v knize Diabetologie 2013 (Kvapil M a kol., Triton 2013) a je na dm2t.cz publikován s laskavým souhlasem vydavatelství Triton a autora knihy.

ZMĚNY TERAPIE DIABETU PŘI OPERACI Nezávisle na typu diabetu a stávající léčbě diabetu na kardiochirurgické výkony pacienty převádíme na inzulinovou terapii, a to už v předoperačním období, současně vysazujeme PAD, metformin minimálně 48 hodin před operací. Jako inzulinoterapii nejčastěji volíme režimy intenzifikované inzulinové terapie bazál-bolus. Snažíme se dosáhnout glykemie v rozmezí 6–10 mmol/l. K zavedení na inzulinovou terapii je většinou potřeba pacienta hospitalizovat 2–3 dny před operací, ale pokud je na inzulinové terapii dlouhodobě a uspokojivě kompenzován, potom stačí i 24 hodin před operací. K vlastní operaci ráno před výkonem pacienta


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

KAZUISTIKA V PŘÍMÉM PŘENOSU: JAKÝ JE ÚČINEK METFORMINU NA SNÍŽENÍ GLYKOVANÉHO HEMOGLOBINU? Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

Předkládaná kazuistika ukazuje, že metformin užitý v podobě galenické formy s pozvolným uvolňováním (XR) v postupně se zvyšující dávce u nemocných s recentním záchytem diabetes mellitus má potenciál podstatně většího účinku, než je průměrně udávaný. Tato skutečnost připomíná, že terapie diabetes mellitus 2. typu by měla reflektovat skutečnost, že každý pacient je svým způsobem individuální, a že s využitím stávajících možností terapie lze dosáhnout lepších, než pouze průměrných výsledků. Na základě důkazů z klinických studií je považován metformin za lék první volby pro terapii diabetes mellitus 2. typu. Je prokazatelně účinný ve smyslu zlepšení kompenzace diabetu, snižuje kardiovaskulární riziko a snižuje riziko vzniku maligních onemocnění. Metaanalýzy dokládají, že průměrné snížení glykovaného hemoglobinu při léčbě metforminem se pohybuje okolo 1 % v absolutním vyjádření. Předkládaná kazuistika ukazuje, že metformin užitý v podobě galenické formy s pozvolným uvolňováním (XR) v postupně se zvyšující dávce u nemocných s recentním záchytem diabetes mellitus má potenciál podstatně většího účinku, než je průměrně udávaný. Tato skutečnost připomíná, že terapie diabetes mellitus 2. typu by měla reflektovat skutečnost, že každý pacient je svým způsobem individuální, a že s využitím stávajících možností terapie lze dosáhnout lepších, než pouze průměrných výsledků. Současně je kazuistika koncipována jako případ s otevřeným koncem, jehož vývoj bude sledován a popsán v dalším čísle časopisu Kazuistiky v diabetologii. Čtenáři se mohou na základě svých zkušeností pokusit předpovědět další vývoj a zaslat svůj názor prostřednictvím stránek www. dm2t.cz (viz níže).

POPIS PŘÍPADU 45letý pacient byl dne 21. 1. 2013 odeslán do diabetologické ambulance Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole pro recentní záchyt diabetes mellitus s aktuální glykemií 15,8 mmol/l. Pacient sebou nesl zátěž rodinné dispozice, babička z otcovy strany a její bratři zemřeli na ischemickou chorobu srdeční, otec pacienta zemřel časně na recidivu infarktu myokardu. Z důvodu rodinné zátěže byl pacient v roce 1991 vyšetřen na Interní klinice 2. LF UK a FN v Motole. V té době mu bylo 33 let. Klinický nález nevykazoval žádné patologie, nicméně celkový cholesterol byl 6,6 mmol/l, triacylglyceroly 2,8 mmol/l a HDL-cholesterol 1,0 mmol/l. Pacientovi byla doporučena dieta a redukce hmotnosti. Protože změna životosprávy nepřinesla žádný významný efekt (celkový cholesterol 6,7 mmol/l, triacylglyceroly 3,0 mmol/l), byla pro kombinovaný typ hyperlipoproteinemie indikována terapie fibráty (fenofibrát 300 mg denně). Kombinovaná intervence životosprávou a fenofibrátem vedla ke zlepšení laboratorních nálezů, v roce 1992 byl celkový cholesterol 4,8 mmol/l, HDL-cholesterol 1,6 mmol/l a triacylglyceroly 1,24 mmol/l. Během následujících let docházel na kontroly intermitentně, terapii užíval také intermitentně, po celou dobu kolísaly hodnoty lipidů, ale glykemie zůstávala v normě. V roce 2006 bylo provedeno vyšetření periferních tepen, tloušťka intimy a medie byla v rozmezí

11 12 13

0,8–0,9 mm. Protože u pacienta došlo k dalšímu zhoršení lipidů a LDL-cholesterol se zvýšil na hodnotu 4,59 mmol/l, byl převeden na kombinovanou léčbu fenofibrát 400 mg denně a atorvastatin 10 mg denně, po této terapii se snížil LDL-cholesterol na 4,0 mmol/l, dále byl navýšen atorvastatin na 40 mg. Pacient však přestal docházet na kontroly. Při prvním vyšetření po diagnóze diabetes mellitus (24. 1. 2013) byl klinický nález bez patologických odchylek, výška 182 cm, hmotnost 102 kg, krevní tlak 157/99 mmHg. Anamnesticky udával pacient redukci tělesné hmotnosti o 10 kg za poslední rok, přes vyšší známou glykemii nepozoroval polyurii ani polydipsii. V laboratorním nálezu glykemie 17,3 mmol/l, glykovaný hemoglobin 121 mmol/mol, C-peptid 1 232 pmol/l, gMT 2,27, ostatní transaminázy v normě, poměr albumin/kreatinin v moči 0,91 mg/mmol, celkový cholesterol 7,3 mmol/l, LDL-cholesterol 4,14 mmol/l, HDL-cholesterol 0,97 mmol/l, triacylglyceroly 6,06 mmol/l, TSH v normě. Hodnoty lipidů byly ovlivněny několik dní užívaným atorvastatinem v dávce 20 mg denně, který předepsal praktický lékař. Pacient byl motivován, podstoupil základní obecnou edukaci, podrobnou edukaci v dietních opatřeních, předepsán metformin (Glucophage XR) v základní dávce 500 mg denně, s postupným navyšováním vždy v intervalu 4 dnů a se zohledněním tolerance. Za týden klesla glykemie na 14,2 mmol/l, tělesná hmotnost na 101 kg, krevní tlak se snížil na 148/87 mmHg. Po dalším týdnu, již při dávce 2 g metformin (2 × 2 tablety glucophage XR), která byla velmi dobře tolerována, bez jakýchkoliv nežádoucích účinků, byl pacient stále asymptomatický, glykemie se snížila na 9,2 mmol/l, tělesná hmotnost klesla na 99 kg. Mimo intenzivní edukace byl pacient odeslán na vyšetření očního pozadí (nález odpovídající věku, bez diabetických změn), vyšetření periferních tepen (ultrazvukové vyšetření: bez nálezu ateromů, bez stenóz). 13. 2. 2013 byl opět na kontrole, subjektivně byl pacient bez jakýchkoliv potíží, tělesná hmotnost 98 kg, dávka metforminu stejná (2 g denně), aktuální glykemie 9,1 mmol/l. Byl proveden odběr krve, pacient pozván na kontrolu za týden.

DISKUSE Na základě dlouhodobých zkušeností s užíváním metforminu je průkazné, že z hlediska snížení glykemie, resp. zlepšení kompenzace diabetiků 2. typu, je tato látka v monoterapii stejně efektivní, jako sulfonylurea, glinidy, glitazony, je podstatně účinnější proti placebu i pouhé dietě. Metaanalýza všech placebem kontrolovaných klinických studií ukázala, že průměrný pokles HbAlc po metforminu je 0,9 %. Účinnost metforminu není závislá na věku, pohlaví, rase, hmotnosti, inzulinemii, ani na délce trvání diabetu. Zřetelné snížení glykemie se dostavuje po několika dnech, maxima dosahuje efekt po několika týdnech. Klinický efekt na snížení glykemie je závislý na dávce, terapie metforminem se tak dá titrovat, lze najít individuálně nejvýhodnější dávku pro The Best of dm2t 2013—2014

14 15 16

každého nemocného. Je však třeba zdůraznit, že pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko se projevuje až od 2 000 mg denně výše.

u akutních stavů, u nichž hrozí poškození ledvin (dehydratace, sepse, při intravaskulárním podání jodovaných kontrastních látek).

Metformin prokázal pozitivní vliv i v řadě jiných klinických situací. Zejména u obézních jedinců s porušenou glukózovou tolerancí snižuje riziko vzniku diabetu 2. typu. U žen se syndromem polycystických ovarií je základním terapeutickým opatřením. Zlepšuje steatózu jaterní. Velice významnou vlastností je vliv na tělesnou hmotnost, osoby léčené metforminem mají minimální přírůstky hmotnosti, v kombinaci s inzulínem snižuje nárůst tělesné hmotnosti.

Předkládaná kazuistika reflektuje obecně známé skutečnosti – adherence nemocných k léčbě není ideální, diabetes mellitus 2. typu je zprvu asymptomatická nemoc, metformin je účinný lék první volby u diabetu 2. typu. Protože situace popsaná v kazuistice je častá, předkládám možnost odhadu dalšího vývoje, s tím, že pacienta budeme sledovat po celý rok a vždy uveřejníme popis vývoje onemocnění ve vztahu k terapii.

Bylo popsáno několik základních cest, které přispívají ke snížení glykemie. Metformin působí snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy. Ve svalech působí metformin mírné zvýšení citlivosti na inzulín a zlepšuje vychytávání a utilizaci periferní glukózy. Ovlivnění postprandiální glykemie je také způsobeno zpomalením absorpce glukózy ze střeva. Metformin má prokazatelně mírné anorektické účinky. Po podání metforminu dojde k měřitelnému a významnému poklesu plazmatické koncentrace volných mastných kyselin. Dochází ke snížení jejich oxidace o 10–30 %. Metformin stimuluje tvorbu intracelulárního glykogenu působením na glykogensyntázu a zvyšuje transportní kapacitu specifického typu membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4). Metformin má prokázány i další efekty – zvýšení trombolytické aktivity, zlepšení hemoreologické vlastnosti krve, zvýšení nutritivního prokrvení periferie, inhibice cévní permeability, snížení glykace a oxidativního stressu, snížením koncentrace CRP, zlepšení endoteliální dysfunkce, redukce neovaskularizace. V retrospektivních i prospektivních studiích metformin prokazatelně snižuje riziko maligních onemocnění. V souvislosti s objevem synergického účinku metforminu se sitagliptinem bylo nově prokázáno, že metformin zvyšuje hladinu endogenního gLP-1, což jej činí ideálním lékem do kombinace s gliptiny.

Literatura Donnan, P. T., MacDonald, T. M., Morris, A. D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with Type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetic Medicine 19, 4: 279–284, 2002. Holman, R. R., Paul, S. K., Bethel, M. A. et al. 10-year folow up of intensive glucose control in Type 2 diabetes. N Engl J Med 359, 15: 1577–1589, 2008. Howlett, H. C., Bailey, C. J. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Safety 20, 6: 489–503, 1999. Charbonnel, B., Karasik, A., Liu, J. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes care 29, 12: 2638–2643, 2006. James, A. P., Watts, g. F., Mamo, J. C. The effect of metformin and rosiglitazone on postprandial lipid metabolism in obese insulin-resistant subjects. Diabetes Obes Metab 7, 4: 381–389, 2005. Johansen, K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 2, 21: 33–37, 1999. Kirpichnikov, D., McFarlane, S. I., Sowers, J. R. Metformin: An Update. Ann Intern Med 137, 1: 25–33, 2002. Knowler, W. C., Barrett-Connor, E., Fowles, S. E. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346, 6: 393–403, 2002. Melikian, C., White, T. J., Vanderplas, A. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin Ther 24, 3: 460–467, 2002. UK Prospective diabetes study (UKPDS) group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352, 9131: 854–866, 1998. UK Prospective diabetes study (UKPDS) group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352, 9131: 837–853, 1998.

Metformin je kontraindikován u osob se srdečním selháním nebo se srdečním selháním v anamnéze (NYHA stadium I až IV). U osob s akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii (srdeční nebo respirační selhání, šok). Nesmí být podáván u osob se závažným jaterním poškozením, abusem alkoholu, s diabetickou ketoacidózou nebo u pacientů v diabetickém prekómatu. Metformin je kontraindikován u osob s renální insuficiencí (při hladinách sérového kreatininu >135 μmol/l u mužů a >110 μmol/l u žen anebo při clearance kreatininu <70 ml/min). S tímto souvisí jeho kontraindikace


POKRAČOVÁNÍ KAZUISTIKY V PŘÍMÉM PŘENOSU: JAKÝ JE ÚČINEK METFORMINU NA SNÍŽENÍ GLYKOVANÉHO HEMOGLOBINU? Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

POPIS PŘÍPADU 45letý pacient byl dne 21. ledna 2013 odeslán do diabetologické ambulance Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole pro recentní záchyt diabetes mellitus s aktuální glykemií 15,8 mmol/l. Pacient s sebou nesl zátěž rodinné dispozice, babička z otcovy strany a její bratři zemřeli na ischemickou chorobu srdeční, otec pacienta zemřel časně na recidivu infarktu myokardu. Z důvodu rodinné zátěže byl pacient v roce 1991 vyšetřen na Interní klinice 2. LF UK a FN v Motole. V té době mu bylo 33 let. Klinický nález nevykazoval žádné patologie, nicméně celkový cholesterol byl 6,6 mmol/l, triacylglyceroly 2,8 mmol/l a HDL-cholesterol 1,0 mmol/l. Pacientovi byla doporučena dieta a redukce hmotnosti. Protože životospráva nepřinesla žádný významný efekt (celkový cholesterol 6,7 mmol/l, triacylglyceroly 3,0 mmol/l), byla pro kombinovaný typ hyperlipoproteinemie indikována terapie fibráty (fenofibrát 300 mg denně). Kombinovaná intervence životosprávou a fenofibrátem vedla ke zlepšení laboratorních nálezů, v roce 1992 byl celkový cholesterol 4,8 mmol/l, HDL-cholesterol 1,6 mmol/l a triacylglyceroly 1,24 mmol/l. Během následujících let docházel na kontroly intermitentně, terapii užíval také intermitentně, po celou dobu kolísaly hodnoty lipidů, ale glykemie zůstávala v normě.

V roce 2006 bylo provedeno vyšetření periferních tepen, tloušťka intimy a medie byla v rozmezí 0,8–0,9 mm. Protože u pacienta došlo k dalšímu zhoršení hladin lipidů a LDL-cholesterol se zvýšil na hodnotu 4,59 mmol/l, byl převeden na kombinovanou léčbu fenofibrát 400 mg denně a atorvastatin 10 mg denně, po této terapii se snížil LDL-cholesterol na 4,0 mmol/l, dále byl navýšen atorvastatin na 40 mg. Pacient však přestal docházet na kontroly. Při prvním vyšetření po diagnóze diabetes mellitus (24. 1. 2013) byl klinický nález bez patologických odchylek, výška 182 cm, tělesná hmotnost 102 kg, krevní tlak 157/99 mmHg. Anamnesticky udával redukci hmotnosti o 10 kg za poslední rok, přes vyšší známou glykemii nepozoroval polyurii ani polydipsii. V laboratorním nálezu zachycena glykemie 17,3 mmol/l, glykovaný hemoglobin 121 mmol/mol, C-peptid 1 232 pmol/l, gMT 2,27 μkat/l, ostatní transaminázy v normě, poměr albumin/kretinin v moči 0,91 mg/mmol, celkový cholesterol 7,3 mmol/l, LDL-cholesterol 4,14 mmol/l, HDL-cholesterol 0,97 mmol/l, triacylglyceroly 6,06 mmol/l, TSH v normě. Hodnoty lipidů byly ovlivněny několik dní užívaným atorvastatinem v dávce 20 mg denně, který předepsal praktický lékař.

Pacient byl motivován, podstoupil základní obecnou edukaci, podrobnou edukaci v dietních opatřeních, předepsán metformin (Glucophage XR) v základní dávce 500 mg denně, s postupným navyšováním vždy v intervalu 4 dnů a se zohledněním tolerance. Za týden klesla glykemie na 14,2 mmol/l, hmotnost na 101 kg, krevní tlak se snížil na 148/87 mmHg. Po dalším týdnu, již při dávce 2 g metforminu (2 × 2 tablety glucophage XR), která byla velmi dobře tolerována, bez jakýchkoliv nežádoucích účinků, byl pacient stále asymptomatický, glykemie se snížila na 9,2 mmol/l, tělesná hmotnost klesla na 99 kg. Mimo intenzivní edukace byl pacient odeslán na vyšetření očního pozadí (nález odpovídající věku, bez diabetických změn), vyšetření periferních tepen (ultrazvukové vyšetření: bez nálezu ateromů, bez stenóz). 13. února 2013 byl pacient opět na kontrole, subjektivně byl bez jakýchkoliv potíží, tělesná hmotnost 98 kg, dávka metformin stejná (2 g denně), aktuální glykemie 9,1 mmol/l. Provedli jsme odběr krve a pacienta pozvali na kontrolu za týden. Výsledky byly následující: glykovaný hemoglobin 99 mmol/mol, glykemie nalačno 9,2 mmol/l, triacyglyceroly 1,98 mmol/l, celkový cholesterol 3,3 mmol/l, HDL-cholesterol 0,85 mmol/l a LDL-cholesterol 1,63 mmol/l. Další kontrola se uskutečnila dne 10. dubna 2013. Při této kontrole byl pacient bez potíží. Tělesná hmotnost se zvýšila na 100 kg, krevní tlak 140/83 mmHg, aktuální glykemie po snídani byla 7,5 mmol/l, glykemie nalačno měřené doma glukometrem kolísaly mezi 6–7 mmol/l. glykovaný hemoglobin z odběru při této kontrole byl 60 mmol/mol. Poslední kontrola před sepsáním pokračování kazuistiky se uskutečnila dne 10. května 2013. Pacient subjektivně bez potíží, tělesná hmotnost 101 kg. Na základě dlouhodobých zkušeností s užíváním metforminu je průkazné, že z hlediska snížení glykemie, resp. zlepšení kompenzace diabetiků 2. typu je tato látka v monoterapii stejně efektivní jako sulfonylurea, glinidy, glitazony, je podstatně účinnější proti placebu i pouhé dietě. Metaanalýza všech placebem kontrolovaných klinických studií ukázala, že průměrný pokles HbAlc po metforminu je 0,9 %. Účinnost metforminu není závislá na věku, pohlaví, rase, hmotnosti, inzulinemii, ani na délce trvání diabetu. Zřetelné snížení glykemie se dostavuje po několika dnech, maxima dosahuje efekt po několika týdnech. Klinický efekt na snížení glykemie je závislý na dávce, terapie metforminem se tak dá titrovat, lze najít individuálně nejvýhodnější dávku pro každého nemocného. Je však třeba zdůraznit, že pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko se projevuje až od 2 000 mg denně výše. Metformin prokázal pozitivní vliv i v řadě jiných klinických situací. Zejména u obézních jedinců s porušenou glukózovou tolerancí snižuje riziko vzniku diabetu 2. typu. U žen se syndromem polycystických ovarií je základním terapeutickým opatřením. Zlepšuje steatózu jaterní. Velice významnou vlastností je jeho vliv na tělesnou hmotnost, osoby léčené metforminem mají minimální přírůstky hmotnosti, v kombinaci s inzulínem snižuje nárůst tělesné hmotnosti, snižuje potřebnou dávku inzulínu. V souvislosti s objevem synergického účinku metforminu se sitagliptinem bylo prokázáno, že metformin zvyšuje hladinu endogenního gLP-1, což jej činí ideálním lékem do kombinace s gliptiny.

OTÁZKY NA ČTENÁŘE V prvním díle „kazuistiky na pokračování” jsem položil otázky, na něž bylo možno odpovědět cestou stránek www.dm2t.cz Nebyl to test znalostí, spíše pokus nabídnout porovnání vašich zkušeností s vývojem reálného případu. Odpovědělo několik desítek čtenářů. První otázka (jaký bude mít pacient glykovaný hemoglobin po téměř měsíční léčbě metforminem s postupně navyšovanou dávkou) byla zřejmě celkem jednoduchá, 56 % odpovědí odhadlo správné rozmezí. Stejně tak většina (69 %) odpovědí zvolila správnou možnost z výběru změny triacylglycerolů. Poměr správných odpovědí je velmi potěšující, potvrzuje standardní a očekávaný vývoj parametrů při léčbě metforminem u mladého pacienta s recentním záchytem diabetes mellitus 2. typu. Měsíc po zahájení terapie je dostatečně dlouhá doba k tomu, aby v korelaci s dietními opatřeními, životosprávou, redukcí hmotnosti a účinkem metforminu došlo k úpravě metabolismu, což se odrazí ve významném poklesu triacylglycerolů. Proti tomu, glykovaný hemoglobin nemůže v této době odpovídat zlepšené glykemii, protože jeho hodnota v sobě zahrnuje ještě období před počátkem terapie.

OTÁZKY NA AUTORA KAZUISTIKY

1

Při odpovědi na otázky jste také, na oplátku, položili otázky mě. Proč používám metformin XR (preparát glucophage XR 500 mg)? Protože je lépe tolerován, podle výsledků klinických studií vykazuje méně nežádoucích účinků ze strany gastrointestinálního traktu v porovnání s neretardovaným preparátem. Mé osobní zkušenosti tyto výsledky potvrzují.

2

Proč používám dávku 500 mg místo 1 000 mg? Protože se mi s ní pracuje lépe. Pokud pacient toleruje dobře základní dávku 500 mg, dám mu rozpis, jak v týdenním či čtrnáctidenním intervalu zvyšovat postupně dávku. Minimalizuji tak riziko nežádoucích účinků. Pacient je poučen o tom, že v případě výskytu zažívacích potíží mírné až střední závažnosti, sníží dávku po 500 mg na tu, kdy byl ještě asymptomatický. Bez nutnosti frekventních kontrol tak bezpečně najdeme dávku, která je nejblíže cíle (obvykle 2 g pro die) a současně je dobře tolerována. Po delší době převedu na tablety gramové.

5

Proč nepodávám dávku na noc, jak je doporučováno? Tablety jsou velké, čtyři najednou spolknout je pro řadu pacientů neuskutečnitelný výkon. Rozdělením se zlepšuje compliance. Připravuji také pacienty na zvyklost užívat tablety dvakrát denně. I když je prokázáno, že se snižujícím se počtem dávek denně se zlepšuje počet skutečně požitých dávek léku (snižuje se počet „zapomenutých dávek”), u pacientů s diabetem 2. typu jsou standardem statiny, ty se užívají večer. Také je obvykle třeba rozdělit antihypertenziva během dne tak, aby se rozprostřel jejich účinek podle požadavků životního režimu. I když je většina antihypertenziv deklarována jako léky s 24hodinovým účinkem, není tomu tak u každého, a podání celé dávky kombinované léčby antihypertenziv ráno je často následováno nepřiměřeným poklesem krevního tlaku v dopoledních hodinách.

10

Závěr pokračování kazuistiky je ideálním místem pro zopakování již napsaného – adherence nemocných k léčbě není ideální, diabetes mellitus 2. typu je zprvu asymptomatická nemoc, metformin je účinný lék první volby u diabetu 2. typu. Protože situace popsaná v kazuistice je častá, předkládám možnost odhadu dalšího vývoje s tím, že pacienta budeme sledovat po celý rok a vždy uveřejníme popis vývoje onemocnění ve vztahu k terapii. Pacient byl pozván na kontrolní vyšetření v létě. Literatura Donnan, P. T., MacDonald, T. M., Morris, A. D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with Type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetic Medicine 19, 4: 279–284, 2002. Holman, R. R., Paul, S. K., Bethel, M. A. et al. 10-year folow up of intensive glucose control in Type 2 diabetes. N Engl J Med 359, 15: 1577–1589, 2008. Howlett, H. C., Bailey, C. J. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Safety 20, 6: 489–503, 1999. Charbonnel, B., Karasik, A., Liu, J. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 29, 12: 2638–2643, 2006. James, A. P., Watts, g. F., Mamo, J. C. The effect of metformin and rosiglitazone on postprandial lipid metabolism in obese insulin-resistant subjects. Diabetes Obes Metab 7, 4: 381–389, 2005. Johansen, K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 2, 21: 33–37, 1999. Kirpichnikov, D., McFarlane, S. I., Sowers, J. R. Metformin: An Update. Ann Intern Med 137, 1: 25–33, 2002. Knowler, W. C., Barrett-Connor, E., Fowles, S. E. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346, 6: 393–403, 2002. Melikian, C., White, T. J., Vanderplas, A. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin Ther 24, 3: 460–467, 2002. UK Prospective diabetes study (UKPDS) group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352, 9131: 854–866, 1998. UK Prospective diabetes study (UKPDS) group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352, 9131: 837–853, 1998.



3 4

6 7 8 9

11 12 13 14 15 16

STRUKTUROVANÁ DOPORUČENÍ PRO POHYBOVOU AKTIVITU U PACIENTŮ S DIABETEM Autor: doc. MUDr. Jiří Radvanský, CSc., Klinika rehabilitace a tělovýchovného lékařství 2. LF UK a FN v Motole, Praha

Tělesná aktivita, pokud je správně dávkovaná, působí příznivě u většiny diabetiků. Metaanalytické studie prokázaly efektivitu jak pro krátkodobou (< 1 rok), tak pro dlouhodobou kompenzaci diabetu. Pozitivní efekt je prokázán snížením HbA1c – a to i u pacientů, kteří nesnížili hmotnost. Snižuje se i mortalita a vznik komplikací diabetu. Akceptujeme-li simplifikované dělení diabetu na diabetes mellitus 1. typu, prediabetes, diabetes mellitus 2. typu, diabetes gestační a ostatní, patří fyzická aktivita spolu s modifikací stravovacích zvyků a životního stylu k základním pilířům racionální terapie přinejmenším u prvních čtyř skupin. Přínos pohybu je založen na více principech. Regulace glykemie v klidu a postprandiálně je zajištěna inzulinem a jeho signální drahou ve většině tkání, slouží především k doplnění zásob glykogenu pro stav tělesné zátěže. Celoživotně opakovanou zátěžovou reakcí si inzulinorezistentní pacient bude zvyšovat citlivost inzulinové signální dráhy. Protože tato vyšší citlivost inzulinové signální dráhy vydrží zdravému 1–2 dny a diabetikovi méně než 24 hodin (těžce inzulinorezistentnímu i méně než 8 hodin), je z tohoto hlediska vhodné povzbuzovat pacienty ke každodenní pohybové aktivitě. Ti pacienti, kteří pravděpodobně nebudou ochotni účastnit se žádné intenzivnější pohybové aktivity, by měli být intenzivně povzbuzováni ke zvýšení své habituální pohybové aktivity. Tedy k tomu, aby v rámci denní činnosti ušli více kroků než dříve a nevyhýbali se běžné lehčí fyzické práci. Naopak pro ty, u kterých lze předpokládat, že si dlouhodobě zařadí do svých pravidelných aktivit sport nebo činnost s intenzivní tělesnou zátěží, je vhodné stanovit optimální režim až po zátěžovém testu k určení tělesné zdatnosti a ke stanovení případných komplikací diabetu limitujících pacienta v pohybové aktivitě. U málo zdatného pacienta bychom měli požadovat nejméně 150 minut pohybové aktivity týdně, tak aby mezi dvěma cvičeními neuplynuly více než dva dny, za nejmenší časovou jednotku pro tělesnou zátěž lze považovat desetiminutové cvičení. Postupně je vhodné tyto menší jednotky skládat do delších celků. Optimální efekt pohybové terapie je závislý nejen na celkové vydané energii (součinu délky a intenzity zátěže), ale také na optimálním poměru intenzity a délky zátěže. Dostatečně intenzivní a dlouhé cvičení způsobí delší a větší regulační vliv adenosinmonofosfátu na AMP – aktivovanou kinázu, výsledkem je externalizace glukózových přenašečů gLUT4 na povrch svalu nezávisle na inzulinové signální dráze. V praxi to znamená zátěž nadprahové intenzity, působící v délce cvičení okolo 30–50 minut.

INTENZITA ZATÍŽENÍ MÁ HORNÍ LIMIT OMEZENÝ ZACHOVÁNÍM VŠECH TĚCHTO PODMÍNEK: • respektování všech kontraindikací: před zátěží nejsou v moči ketolátky, předzátěžová glykemie < 15 mmol/l (v individuálních případech možno ignorovat), • subjektivně se pacient necítí těžce unavený již před zátěží, • intenzita krát délka zátěže nepřekročí limit, nad kterým by pacient již nebyl schopen dostatečně zregenerovat do příštího cvičení, • zátěž nezpůsobí v dalších 24 hodinách únavu, pro kterou by pacient

omezil svou běžnou aktivitu. Nadměrně vysoká zátěž v počátečních týdnech je pravděpodobně nejdůležitějším faktorem drasticky snižujícím adherenci ke změněnému životnímu stylu. • pacient má dobře farmakologicky kompenzovanou hypertenzi, včetně reakce krevního tlaku na navrhovanou zátěž, • během laboratorního zátěžového testu se v navrhované intenzitě zátěže nevyskytla žádná další patologie, která by byla kontraindikací pro pohybovou terapii (těžká dušnost, pozátěžový kolaps, arytmie, závažná pozdní hypoglykemie, zhoršená koordinace pohybu, percepční porucha, těžší arteriální hypoxemie a jiné). Stanovit optimální intenzitu zátěže pak znamená předepsat pohybovou aktivitu zcela individuálně s ohledem na věk, zdatnost, pohybovou zkušenost, míru motivace k pohybové terapii, medikaci a míru kompenzace pacienta. Pro pochopení významu pohybu musíme rozlišit akutní, okamžitý vliv zátěžové reakce a její pozvolný posun po týdnech opakování, realizovaný na genetické i epigenetické úrovni, zvaný zátěžová adaptace. Část pozitivního efektu, zejména na endoteliální dysfunkci a mitochondriální poruchy svalu, se projeví až po dlouhodobé změně životního stylu – za rok a později. Z praktického hlediska je podstatné zdůraznit obrovskou šíři adekvátní pohybové preskripce: adekvátní zátěží pro dobře kompenzovaného třicetiletého, ale již obézního sportovce s prediabetem může být i soutěžní sport, adekvátní zátěží pro o dvě generace staršího těžce obézního diabetika může být pomalá Severská chůze kombinovaná s rozumně postaveným posilováním menších svalových skupin vlastní vahou těla odporovým tréninkem. Optimalizace pohybového režimu diabetika je týmová práce, v mnoha zemích ji provádí specialista-nelékař.

ZÁSADY POHYBOVÉ TERAPIE Na rozdíl od vžitých představ je žádoucí kombinovat klasické aerobní cvičení charakteru mírné vytrvalostní zátěže s moderní, bezpečnější variantou silového tréninku, ne zcela jednotně nazývanou odporový trénink. Ten – na rozdíl od vytrvalostního aerobního tréninku – navozuje svalovou hypertrofii při minimalizaci rizik proti klasickému tréninku silovému (tab. 1). Pokud je pacient dostatečně motivovaný, stanovíme mu individuálně pohybovou terapii podle jeho zdravotního stavu a tělesné zdatnosti. Uniformní, jednotnou pohybovou instruktáž ve formě brožurky lze doporučit tam, kde pacient odmítá jinou zátěž než procházky a je nízká pravděpodobnost, že bude dlouhodobě adherentní ke změněnému životnímu stylu. Pak bývá vhodným technickým doplňkem krokoměr k monitoraci pohybové aktivity. Není vždy vhodné diktovat, kolik kroků má pacient ujít, větší úspěch mívá pozitivní stimulace, když pacient postupně zvyšuje počet kroků za sledované období (obvykle za týden). Optimální cílová hodnota pro zdravou populaci do seniorského věku se udává 10 000 kroků denně, což reprezentuje 5–7 kilometrů chůze denně. To ale bývá nerealistický cíl – i když také velmi žádoucí – pro diabetika s komorbiditami či s pokročilými mikro- nebo makroangiopatickými

Tabulka 1. Rozdíl mezi klasickým silovým a odporovým tréninkem Klasický silové trénink (70. léta 20. století – kulturistika)

Odporový trénink

Základní princip zatížení svalu

Izometrická kontrakce (výdrž bez pohybu) velkých svalových skupin, velkou silou do vyčerpání. Snaha překonat únavu – „no pain no gain“ (dokud sval nebolí, nepovolit kontrakci). Základní nástroj: činky

Kombinace izometrické a izotonické kontrakce. Cvičení na přístrojích s nastavitelným rozsahem pohybu, snadno měnitelným závažím, středně velké svalové skupiny přes 2 klouby, bez izometrické kontrakce, bez zadržování dechu

Zvyšování intenzity zátěže

Především rychle zvyšovanou hmotností závaží během následujících tréninků. Trvalá snaha o minimum opakování, vysoká hmotnost závaží

Nejprve malým počtem opakování s lehčím závažím. Další týdny zvyšujeme počet opakování, poté vyšší hmotnost závaží – ale znovu malým počtem opakování

Vhodnost metody pro diabetika

Pro diabetiky zcela nevhodný

Vhodný zejména u obézních diabetiků s nízhkým klidovým metabolismem, u málo zdatných diabetiků, pro seniory

komplikacemi. Pro prevenci vzniku diabetu u rizikových jedinců se doporučuje alespoň 2,5 hodiny středně intenzivní pohybové aktivity týdně.

vědomí – kontraindikace pouze pro ty pacienty, kteří nerozpoznávají hypoglykemii (např. horolezectví, potápění, drafting).

1 2

POSTUP PŘED INDIVIDUÁLNÍM STANOVENÍM POHYBOVÉ PROSKRIPCE

Nejprve je nutné zhodnotit stav kompenzace choroby a jejích komplikací. Úpravu medikace zvažte zejména u pacientů léčených inzulinem, sekretagogy inzulinu (riziko zátěžové a pozátěžové hypoglykemie), betablokátory sympatiku (zhoršená možnost regulace zátěže pomocí tepové frekvence, riziko přehřátí), diuretiky (dehydratace v zátěži, tromboembolické riziko), případně statiny (myopatie).

ÚVODNÍ ZÁTĚŽOVÝ TEST JE U DIABETIKA INDIKOVÁN PŘED ZAČÁTKEM POHYBOVÉ TERAPIE: • u všech pacientů se zvýšeným rizikem: suspektní ICHS, periferní neuropatií, s cerebrovaskulární chorobou, s chorobami periferních cév • u všech s věkem nad 30 let, splňujících i jen jednu z dalších podmínek: diabetes > 10 let, diabetická retinopatie, hypertenze, dyslipidémie, mikroalbuminurie, kuřák • u všech málo zdatných diabetiků nad 40 let věku i bez dalších rizikových faktorů.

ZÁTĚŽOVÝ TEST MÁ ODPOVĚDĚT ZEJMÉNA NA TYTO OTÁZKY: • Nemá pacient známky ischemie na zátěžovém EKG? (Pozor, pacient s diabetickou neuropatií často necítí opresi, zastaví zátěž až pro dušnost a/nebo arytmii). • Nemá jiné patologické známky, které by nás nutily zatěžovat pacienta déle s menší intenzitou? Zejména jsou to hypertonická reakce na zátěž přes 220 mmHg systolického tlaku, progredující arytmie v těžší zátěži, pokles systolického krevního tlaku na těžší zátěži, frekvenčně závislá deprese ST na zátěžovém EKG, klaudikační obtíže, dezorientace v zátěži, závrať nebo jiné neurologické příznaky v zátěži, zátěžový vzestup glykemie nad 16,5 mmol/l, pozátěžové ketolátky v moči, při večerním cvičení lačná hyperglykemie následující ráno (suspektní známka noční hypoglykemie ve spánku). • Jakou má maximální tepovou frekvenci? Ta může být patologicky nízká účinkem farmakoterapie, ale také v důsledku chronotropní inkompetence sinoatriálního uzlu (suspektní pro ICHS). • Nemá jiné limitace omezující schopnost v některém typu tělesné zátěže? • Jakou má pacient maximální aerobní kapacitu, a tedy vytrvalostní zdatnost? Hodnotu lze přibližně stanovit i nepřímo ze zátěžového testu bez měření maximální spotřeby kyslíku. Pro počáteční fázi pohybové terapie používáme u málo zdatných zátěž do poloviny maximální aerobní kapacity, není-li důvod k ještě větší restrikci. Pokud nalezneme patologické nálezy při zátěžovém testu, je nutné zvážit, zda limitovat intenzitu pohybové terapie a snížit tak její účinek, nebo zda změnit farmakoterapii.

KONTRAINDIKACE TĚŽŠÍ FYZICKÉ ZÁTĚŽE DIABETIKA Míra kontraindikace závisí také na zdatnosti pacienta, věku, délce, typu a intenzitě plánované zátěže. 1. Proliferativní retinopatie – riziko odchlípení sítnice při těžké statické zátěži (např. zdvihání břemen) 2. Těžší formy ICHS – infarkt myokardu v posledních 6 týdnech (ale pohybová terapie lehké intenzity se dnes zařazuje již v prvním týdnu po infarktu), akutní srdeční selhání (při chronickém srdečním selhání je naopak lehký pohyb účinnou složkou rehabilitace), nestabilní angina pectoris 3. Tranzitorní ischemická ataka v osobní anamnéze (jak dlouho po TIA a nasazení medikace začít je sporné) 4. Autonomní neuropatie se symptomatickou posturální hypotenzí – riziko synkop, arytmií (cvičení vleže je ale velmi vhodné) 5. Periferní neuropatie pokročilého stadia a anestezií nohou – riziko poranění nohou (cvičení volby: plavání v nepříliš chladné vodě) 6. Diabetická nefropatie ve stadiu chronické renální insuficience 7. Kolísavá hypertenze, arytmie horšící se v zátěži 8. Při terapii inzulinem a sekretagogy inzulinu, nebo opakovanými kolapsy v anamnéze: sportovní aktivity, které s sebou nesou riziko ohrožení zdraví i smrti z důvodu krátkodobé ztráty orientace, poruchy

POSTUP U PACIENTA S ROZVINUTÝM DIABETEM A POČÍNAJÍCÍMI KOMPLIKACEMI, MOTIVOVANÉHO K POHYBOVÉ TERAPII Pro první 3–4 týdny obvykle volíme klasickou aerobní vytrvalostní zátěž. Přitom není žádná evidence o tom, že volba odporového tréninku je na začátek tou méně vhodnou. Intenzitu zátěže zvyšujeme velmi pozvolna na úroveň odpovídající polovině jejich maximální aerobní kapacity nebo 55 % rozpětí tepové frekvence mezi klidem a maximem. Cíl první fáze: zatížit pacienta v psychicky i fyzicky únosné intenzitě dynamické zátěže po dobu 45 minut (včetně 5 minut rozehřátí a 10 minut závěrečné zklidňovací fáze, tedy 30 minut cvičení v maximální zvolené intenzitě). U hůře kompenzovaných pacientů – lačná glykemie nad 9 mmol/l – ji měříme před cvičením a po něm. Pokud neklesá, případně dokonce stoupá, je to známka nedostatečné kompenzace a/nebo příliš vysokého součinu intenzita krát délka zátěže. V takovém případě snižujeme intenzitu, ne délku zátěže. Pozitivní motivace je podstatnou, často zcela rozhodující složkou časné fáze pohybové terapie, je vhodné pacienta chválit i za velmi malá zlepšení kondice či symbolickou redukci nadváhy, zpětná vazba (pocity pacienta v souvislosti se zátěží a reakce lékaře na případné otázky) je v tomto období kriticky důležitá. Pacienta upozorníme na nezbytnost vhodné obuvi a ošetření i sebemenší oděrky nohou. Podstatně větší adherence než při pouhé instruktáži pacienta lze dosáhnout tam, kde se o pohybovou terapii v prvních třech měsících stará specialista na pohybovou terapii, v našich podmínkách často fyzioterapeut. Lze tak zvládnout i prevenci a léčbu funkčních poruch hybného systému, které často limitují pohybovou terapii. U obézního diabetika je podle společného doporučení Americké diabetologické a tělovýchovně lékařské společnosti nutné postupně zvýšit pohybovou aktivitu až na hodinu středně až velmi intenzivní zátěže každý den, pokud chce hubnout pouze cvičením.

POHYBOVÁ TERAPIE DIABETU MÁ PODLE VÝŠE UVEDENÉHO DOPORUČENÍ I CELOU ŘADU POZITIVNÍCH EFEKTŮ: • Zlepšuje kvalitu života a snižuje depresivitu pacienta, který zvýšil tělesnou zdatnost. • Aerobní trénink snižuje klidový krevní tlak diabetika (více systolický). • Kombinace aerobního a odporového tréninku přispívá k lepší kompenzaci diabetu více než samotný jeden druh cvičení. • Lipidový profil se změní samotným cvičením jen mírně – pokles LDL-C, bez vzestupu HDL nebo snížení triglyceridů. Lepší efekt má kombinace cvičení s kalorickou restrikcí. • Diabetici by měli absolvovat alespoň 150 minut středně až velmi intenzivní aerobní zátěže, alespoň během tří dní v týdnu, s nejdelší pauzou dva dny. S výjimkou pacientů léčených inzulinem a sekretagogy inzulinu je hypoglykemie málo pravděpodobnou komplikací. Příklad instruktáže pro pa ienta bez komplikací, stabilizovaného na perorální léčbě, motivovaného ke cvičení, s provedeným zátěžovým testem bez patologie, ale bez možnosti řízené pohybové terapie • Než začnete intenzivně cvičit, bylo by vhodné, kdybyste byl vybaven měřičem krevního tlaku, dočasně i glukometrem a diagnostickými papírky na moč. • Cvičte denně, alespoň 45 minut (jako málo účinné minimum lze připustit i 30 minut). Pokud na to opravdu nemáte čas, cvičte alespoň 3× týdně, ale nikdy ve dvou po sobě jdoucích dnech. Zátěž by měla po úvodní šestitýdenní periodě, kdy si budete postupně zvětšovat délku cvičení, trvat optimálně 45–60 minut. • Pokud máte na diagnostickém papírku před cvičením ketolátky, konzultujte to s lékařem a cvičit nechoďte, obdobně jako v případě, kdy máte i po deseti minutách klidu těsně před cvičením tlak 160/100 mm Hg. Cvičit nezačněte, ani když se cítíte podstatně unavenější než jindy, nebo pokud máte glykemii nad 15 mmol/l. • Sportujte vždy v dokonale padnoucí sportovní obuvi, dbejte na dostatečný pitný režim, obzvlášť v horku a při zátěži délky nad 30 minut. • „Sbírání cvičebních chvilek” přes den je podstatně méně účinné, a také opak, tedy jediné cvičení nad 90 minut, bude pravděpodobně příliš málo intenzivní. • Zvolte vytrvalostní cvičení. Pokud jste obézní, nejlepší volbou je plavání, většina cvičení ve vodě, rotoped (ergometr) a cvičení na všech The Best of dm2t 2013—2014

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

trenažérech napodobujících chůzi či běh. • Pokud vám tyto sporty nevyhovují, alternativou je Severská chůze po měkkém terénu. Je vhodné přihlásit se do kurzu nebo si na několik hodin najmout instruktora. • Běh nelze v žádném případě doporučit, pokud máte více než 20 procent nadváhy (jako „optimální” hmotnost počítejte výšku v cm – 100) – hrozí přetížení nosných kloubů. • V úvodních 6 týdnech je důležitá hlavně délka + pravidelnost cvičení a vaše subjektivní pocity. Z počátku není důležitý váš skutečný energetický výdej, ani dosažení doporučené intenzity. • Necítíte se dnes zcela dobře? Snižte intenzitu a možná i délku cvičení. • Po prvních 3 týdnech zvolna po rozehřátí zvyšujte intenzitu zátěže tak, abyste v ní byl schopen vydržet po desítky minut. U aerobního tréninku je intenzitu zatížení vhodné sledovat měřičem tepové frekvence. • Nesportujte nalačno: i při stejné zátěži má většina lidí vyšší energetický výdej, když cvičí najedená, než když cvičí nalačno. U diabetika vždy hrozí, že hladina cukru v krvi klesne na nebezpečně nízké hodnoty a může se to stát i s několikahodinovým zpožděním. Proto malé množství jídla snězte i po cvičení. Za horní bezpečnou hranici lze považovat (u pacienta bez známek patologie v zátěžovém testu) zpočátku 50–60 %, po měsících 70–80 % maximálního rozpětí tepové frekvence (platí jen omezeně u pacientů pod léčbou betablokátory, s benigními arytmiemi a s chronotropní inkompetencí SA uzlu). Po několika týdnech zátěže s převážně vytrvalostní složkou lze přidat odporový trénink.

DIABETIK S ROZVINUTÝMI KOMPLIKACEMI, KTERÉ ALE DOSUD

Problémem bývá přechod z klidového režimu po běžném infektu do plného zatížení – hrozí přetížení a ketoacidóza. Kolísavá hypertenze nutí k častějším kontrolním zátěžím nebo k ubrání intenzity tréninku. Přímo od praktického lékaře či diabetologa může ale i tento pacient dostat instruktáž na lehké cviky pro udržení flexibility kloubní pohyblivosti a zachování dostatečné tělesné zdatnosti. Základní pohybovou aktivitou bude nejčastěji pravidelná každodenní lehká zátěž délky do 60 minut, pokud to stav pacienta dovolí. U těchto polymorbidních pacientů, obdobně jako u seniorů s těžkou svalovou atrofií, je často již téměř nemožné zvýšit jim pohybovou terapií významně zdatnost a svalovou hmotu. Proto je žádoucí začít s pohybovou terapií včas – ještě před vznikem komplikací, přidat prvky odporového tréninku menších svalových skupin a velmi pečlivě vážit kontraindikace pohybových aktivit. Alibismus lékaře, předčasný přechod k instrukcím typu „jděte se projít do parku v takové intenzitě, abyste se nezadýchal”, může těžce poškodit pacienta. Literatura 1. Yates, T., Khunti, K. et al.: The role of physical aktivity in the management of type 2 diabetes mellitus. Postgrad. Med. J., 2009; 85: 129–33. 2. Colberg, S. R. et al.: Exercise and type two diabetes The American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement executive summary. Diabetes Care, Dec 2010; 33: 2692-6. Diabetologie_2013.indd 143 5. 2. 2013 10: 46: 36. 3. Sixt, S. et al.: Long- but not short-term multifactorial intervention with focus on exercise training improves coronary endothelial dysfunction in diabetes mellitus type 2 and coronary artery disease. Eur. Heart J., Jan 2010; 31: 112–19. 4. Huebschmann, A., Kohrt, W., Regensteiner, J.: Exercise attenuates the premature cardiovascular aging effects of type 2 diabetes mellitus. Vascular Medicine, Oct 2011; 16: 378–90. 5. Máček, M., Radvanský, L. et al.: Fyziologie a klinika pohybové aktivity. Praha: galén, 2011.

UMOŽŇUJÍ INTENZIVNÍ POHYBOVOU AKTIVITU

Prudce stoupají akutní rizika během zátěže: pády a traumata hybného systému ze zhoršené pohybové koordinace při neuropatii, arytmie při ICHS, oční komplikace při mikroangiopatii za přetížení odporovým tréninkem nebo po pádech při sportu, diabetická noha při sportu v nevhodné obuvi, progrese nefropatie při příliš dlouhé intenzivní zátěži se zátěžovou redistribuční hypoperfuzí ledvin. Pohybová preskripce vyšší intenzity, než je běžná chůze, patří v tomto případě do rukou specializovaného týmu s upozorněním na řadu konkrétních úskalí při pohybovém režimu. Spolupráce se specialisty při prevenci progrese komplikací je jistě nutná, ale v praxi zároveň často stoupá riziko hyperprotektivního přístupu ostatních specialistů. Až pedanticky dodržované ošetřování i sebemenších oděrek nohou a bezotlaková obuv musí být samozřejmostí.



BUDEME LÉČIT DIABETES PROBIOTIKY? Autor: MUDr. Marek Honka, Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

Lidský zažívací trakt je domovem extrémně početného a různorodého souboru mikroorganismů, který souhrnně označujeme jako střevní mikroflóra. Tato střevní mikroflóra plní celou řadu důležitých rolí pro udržení zdraví svého hostitele: napomáhá trávení jinak nestravitelných živin ze stravy, zajišťuje syntézu vitamínů, přispívá k normální imunitní odpovědi organismu a brání proti kolonizaci enteropatogeny. Na druhé straně může být potenciálně významným producentem škodlivých látek. U zdravých jedinců lze říci, že je vytvořena přirozená rovnováha mezi hostitelem a mikroflórou. Posun v této rovnováze, který může narušit zdraví hostitele, označujeme jako „dysbiózu”. Tato dysbióza je důležitým faktorem, který se podílí na vzniku řady onemocnění od střevních chorob (např. nespecifické střevní záněty, karcinomy tlustého střeva) až po metabolické a systémové nemoci jako diabetes, metabolický syndrom a atopii. Je zřejmé, že střevní mikroflóra má pro lidské zdraví mimořádný význam a proto se současný výzkum zaměřuje na studium mechanismů, které by vedly ke žádoucím změnám mikroflóry a nastolily rovnováhu mikrobiálních kmenů. Hlavní směry se do budoucna orientují na využití antibiotik s úzkým spektrem účinku, nová probiotika a dietní intervence. Pro závažné případy střevní dysbiózy refrakterní na jiná opatření je nově zavedena metodika „fekální bakterioterapie – transplantace”. Všechny uvedené metodiky mají společný cíl: potlačit dysbiózu, obnovit diverzitu střevní mikroflóry a zlepšit zdraví hostitele. Tělo zdravého člověka je nositelem nepředstavitelného množství mikrobů, odhadovaného na 1014. Zažívací trakt není výjimkou a kolonizace

dosahuje vysokých koncentrací až 1011 v 1ml obsahu tlustého střeva, což je jedno z nejhustěji osídlených přirozených prostředí, která byla doposud popsána. Také střevní „mikrobiom”, což je repertoár všech unikátních genů, kterými disponuje střevní mikroflóra, přesahuje počet jednotlivých lidských genů asi 150krát. Zdravou střevní mikroflóru charakterizuje především její stabilita složení (relativní zastoupení jednotlivých kmenů se může lišit podle diety hostitele), dalším rysem je zřetelná převaha obligátních anaerobů nad fakultativními anaeroby (např. Escherichia coli či jinými druhy rodiny Enterobacteriaceae). Typicky jsou v naprosté většině přítomni příslušníci kmenů Bacteroidetes a Firmicutes, kteří jsou schopni zpracovat komplexní sacharidy, které nebyly rozloženy enzymatickým aparátem hostitele. U některých jedinců mohou být i zástupci kmene Actinobacteria, např. bifidobakterie nebo Proteobacteria.

AKTIVITY MIKROFLÓRY VÝHODNÉ PRO HOSTITELE Jednou z univerzálních aktivit střevní mikroflóry je fermentace polysacharidů na mastné kyseliny s krátkým řetezcem (SCFA). Ve střevě je tak mikroorganismy produkován acetát, propionát a buryrát a jejich vzájemný poměr je závislý na stravě hostitele a složení mikroflóry. Tyto mastné kyseliny jsou velmi rychle vstřebány sliznicí tlustého střeva a zajišťují cca 10 % celkové kalorické potřeby hostitele. Navíc pro kolonocyty samotné zajišťuje butyrát 60–70 % energetických zdrojů, a tak nepřímo jeho dostupnost ovlivňuje integritu střeva, protože rozhoduje

o rychlosti proliferace a reparaci sliznice. Navíc se produkce butyrátu jeví jako protizánětlivý faktor, protože blokuje produkci NF-kappaB a dle in-vitro studií i antikarcinogenní, protože indukuje apoptózu nádorových buněk. Právě zástupci kmene Firmicutes jsou dominantním producentem butyrátu a redukce jejich počtu v případě dysbiózy vytváří hypotézu o významu butyrátu pro prevenci onemocnění. Další důležitou úlohou střevní mikroflóry je vývoj a udržení adekvátní imunitní odpovědi. V imunoregulaci je klíčovým mechanismem aktivace regulačních T lymfocytů, které tlumí zánětlivou odpověď. Právě některé antigeny na povrchu střevních mikrobů jsou důležité pro vývoj a správnou funkci regulačních T lymfocytů. Mikroby jsou nezbytné pro syntézu několika prospěšných látek jako vitaminů skupiny B (kyseliny listové a biotinu), vitamínu K a fytoestrogenů. Navíc se mikroby podílí na metabolismu potenciálně nebezpečných substancí např. žlučových kyselin, bilirubinu, cholesterolu, nitrosaminů a oxalátu. Mimořádně významným přínosem mikroflóry u zdravého jedince je ochrana proti infekci patogenními organismy – jev nazývaný „kolonizační rezistence” brání několika mechanismy patogenům v kolonizaci střeva a případnému rozvoji infekce. Mikroflóra ovlivňuje geny hostitele, které regulují výdej energie a její ukládání. Význam střevní mikroflóry se projevil významně poprvé v animálních studiích, kdy myši chované přirozeně měly při stejné stravě o 42 % tuku více než myši zbavené všech mikrobů a po kolonizaci mikroby se obsah tělesného tuku záhy vyrovnal. Přítomnost mikroflóry zvyšuje absorpci monosacharidů hostitelem a zvyšuje produkci triglyceridů játry, která je spjata s rozvojem inzulinové rezistence. Již dříve bylo známo, že kolonizace střeva mikroby mění transkripční profil v epitelu střevní sliznice a tak reguluje významně vstřebání živin, udržení střevní bariéry, angiogenezi a metabolismus xenobiotik. Jedním z mechanismů, které se podílejí na vlivu mikroflóry na genom hostitele, je cesta AMPK (AMP-aktivované proteinové kinázy), která chrání myši krmené potravou bohatou na tuky a cukry před vznikem obezity. AMPK funguje jako palivový ventil, který při nadbytku energie v buňkách zajišťuje zvýšenou oxidaci mastných kyselin v periferních tkáních a vede k poklesu množství glykogenu v játrech spolu se zvýšenou inzulinovou senzitivitou. Myši zbavené mikrobů zůstávají „štíhlé” i při potravě s vysokým obsahem energie. Výzkumy ukázaly, že tyto myši mají zvýšenou aktivitu jaterní a svalové AMPK. Tyto výsledky naznačují, že přítomnost střevní mikroflóry potlačuje oxidaci mastných kyselin ve svalech právě ovlivněním aktivity AMPK. Dalším možným mechanismem, který zasahuje do energetické rovnováhy hostitele je využití produktů mikrobiálního metabolismu, konkrétně mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA), které jsou značným zdrojem energie pro naše těla a navíc působí jako signální molekuly prostřednictvím receptorů vázaných s G proteinem (GPCR), zejména na enteroendokrinních buňkách. Jeden z těchto receptorů gpr41 moduluje motilitu střeva a tím také „transit time” a využití energie z mastných kyselin. Dále i samotné složení mikroflóry u daného jedince ovlivňuje individuálně „dodávku” energie ze střeva, což vedlo k diskusi o významu střevní mikroflóry právě pro udržení štíhlosti/ vzniku obezity. Význam střevní mikroflóry v získávání energie z potravy a tvorby tukových zásob byl jasně dokázán u myších modelů (viz. výše). U lidí jsou důkazy nepřímé, například vyšší koncentrace etanolu ve vydechovaném vzduchu u obézních jedinců ve srovnání se štíhlými naznačují odlišnou fermentaci u obézních osob spojenou s vyšší tvorbou mastných kyselin s krátkým řetězcem, což naznačuje vyšší energetickou výtěžnost.

SLOŽENÍ STRAVY MĚNÍ MIKROFLÓRU Dlouhodobé stravovací návyky mají značný dopad na mikroflóru člověka – naprosto zásadní jsou rozdíly mezi jedinci, kteří konzumují velké množství polysacharidů (převažují kmeny schopné degradovat celulózu a xylany) a osobami na „západní dietě” v jejichž vzorcích stolice (dominují kmeny Enterobacteriaceae – Shigella a Escherichia). Studie naznačují, že desetidenní dietní intervence není dostačující k zásadní změně mikroflóry, a tak lze usuzovat, že až déletrvající změna diety způsobí značnou změnu ve složení mikroflóry. Lidská strava obsahující „rezistentní škrob” zvyšovala množství některých bakterií (Ruminococcus bromii a Eubacterium rectale), které se podílely na jeho fermentaci. Je známo, že konzumace „rezistentního škrobu” zvyšuje inzulinovou senzitivitu, ale prozatím vysoká interindividuální odezva na konzumaci škrobu naznačuje, že dietní intervenci tohoto druhu lze s úspěchem realizovat jen u určité skupiny jedinců.

MIKROBIÁLNÍ ZPRACOVÁNÍ SLOŽEK STRAVY

1

Produkty metabolismu mikroorganismů přímo ovlivňují funkce střeva, ale mohou působit na jaterní či mozkovou tkáň, podobně jako na svalovou nebo tukovou tkáň. Nejvíce se projevuje metabolická aktivita mikrobů na fermentaci polysacharidů nebo v metabolismu žlučových kyselin a v součinnosti s hostitelem zasahuje do metabolismu cholinu.

2

1) MIKROBIÁLNÍ REGULACE METABOLISMU ŽLUČOVÝCH KYSELIN

5

Primárními žlučovými kyselinami jsou kyselina cholová a chemodeoxycholová a slouží k zajištění rozpustnosti tuků, cholesterolu a v tucích rozpustných vitaminů v tenkém střevě. Tyto kyseliny jsou u lidí konjugovány s glycinem a vychytávány v distálním ileu a podrobeny enterohepatálnímu oběhu. Nicméně bakterie v této části střeva mohou vést k dekonjugaci těchto žlučových kyselin, které tak uniknou vychytání a mohou být dále mikroorganismy metabolizovány na sekundární žlučové kyseliny.

6

Žlučové kyseliny dále sehrávají úlohu signálních molekul a vážou se na intracelulární receptory – nukleární receptor farnesoid X receptor (FXR) a TGR5. Oba dva tyto receptory svou funkcí ovlivnují glukózovou homeostázu, ale protichůdně. FXR aktivovaný primárními žlučovými kyselinami působí negativně na glukózovou homeostázu, zatímco TGR5 aktivovaný sekundárními žlučovými kyselinami deoxycholovou a lithocholovou vede k enteroendokrinních bunkách k sekreci gLP-1 a navíc jeho aktivace ve svalové tkáni zvyšuje výdej energie a brání vzniku obezity.

10

2) MIKROBIÁLNÍ METABOLISMUS CHOLINU

15

Cholin je důležitou komponentou buněčných membrán a v naší stravě je nejvíce obsažen v „červeném mase” a vajíčkách, ale může být i syntetizován v lidském organismu. Jeho nedostatečný příjem vede ke vzniku jaterní steatózy, ale na druhé straně může být mikroorganismy ve spolupráci s hostitelem transformován na toxické metylaminy. Trimethylamin produkovaný střevními mikroby může být dále metabolizován v játrech na trimethylamin-N-oxid. Tyto transformace nejenže sníží hladiny dostupného cholinu, ale navíc podporují rozvoj NAFLD a poruchy glukózové homeostázy. Dále byla zjištěna korelace mezi vysokými plazmatickými koncentracemi trimethylamin-N-oxidu (TMAO) a zvýšenou incidencí kardiovaskulárních příhod, která je nezávislá na tradičních rizikových faktorech.

16

I když výzkumy v této oblasti poskytují výsledky, které bude nutné ještě potvrdit, lze v obecné rovině říci, že je žádoucí vyhnout se nadměrné konzumaci fosfatidyl-cholinu a cholinu. Prakticky např. vegetariánská dieta nebo dieta s vysokým obsahem vlákniny obsahuje jen omezené množství cholinu. Tím není řečeno, že by cholin měl být zcela ze stravy vyloučen (došlo by ke vzniku deficitu) , ale racionální strava sama o sobě omezuje příjem fosfatidylcholinu a cholinu, protože potraviny na ně bohaté zároveň obsahují vysoké množství tuku a cholesterolu.

REGULACE PERMEABILITY STŘEVNÍ STĚNY A ZÁNĚTU Obezita, inzulinová rezistence a rozvoj diabetu 2. typu jsou spojeny se zánětem lokalizovaným v tukové tkáni nebo i systémově v celém organismu. Podobně i rozvoj aterosklerózy je částečně stimulován systémovými zánětlivými procesy. Specifické složení střevní mikroflóry může přispět k rozvoji zánětlivé aktivity v organismu. Střevní mikroby jsou producentem značného množství molekul charakteru lipopolysacharidů a peptidoglykanu, které se mohou podílet na vzniku zánětu i ve vzdálených tkáních organismu hostitele. Koncentrace lipopolysacharidů v plazmě byly pozorovány u osob se zvýšenou konzumací tuků. Hypotézy vysvětlující tento jev jsou v současné době dvě: ta první předpokládá mechanismus vychytávání lipopolysacharidu spolu s tukem z potravy do chylomikronů a druhá spatřuje příčinu ve vyšší permeabilitě střeva u obézního jedince. Skutečnost, že zvýšené množství viscerálního tuku, jaterní steatóza a diabetes 2. typu jsou spjaty s vyšší permeabilitou střevní sliznice, dokládají zvýšené hladiny bakteriální DNA u jedinců s těmito chorobami. I když není zcela jasné, jaká je posloupnost dějů, zda zvýšená permeabilita vyvolá zánět v okolní tukové tkáni nebo naopak zánětlivý proces zvýší propustnost střevní sliznice, přesto v konečném důsledku pozorujeme zvýšenou zánětlivou aktivitu a inzulinovou rezistenci. Bakteriální antigeny (lipopolysacharid a bakteriální DNA) aktivují v játrech zánětlivou odezvu spojenou se zvýšenou produkcí TNF-α a následným rozvojem NAFLD a případně i NASH. The Best of dm2t 2013—2014

3 4

7 8 9

11 12 13 14

Interakce mezi složkami stravy, hostitelem a střevní mikroflórou mohou zvýšit střevní permeabilitu, která vede k průniku bakteriálních antigenů do organismu a následné aktivaci zánětlivých kaskád vedoucích ke vzniku obezity, jaterní steatózy a inzulinové rezistence.

je podávání probiotik (několika vybraných druhů „dobrých” mikrobů) – podobně se jeví jako zajímavá forma prevence obezity a s ní spojených chorob.

Změny v populacích mikrobů ve střevě mohou vést ke změnám metabolismu, které predisponují k rozvoji obezity, metabolického syndromu či diabetu 2. typu. Tato skutečnost vytvořila koncept intervence, která by působila zcela opačným směrem. Pomocí suplementace stravy nestravitelnými doplňky nebo prebiotiky lze stimulovat expanzi specifických mikrobů napomáhajících v úpravě metabolické regulace. Dalším z možných terapeutických směrů


NEWSLETTER PRACOVNÍ SKUPINY OSDA 9/2013 Autor: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA Vážení kolegové, v blízké budoucnosti dojde v českém právu k velmi významné události, neboť 1. ledna 2014 nabývá účinnosti nový občanský zákoník, vyhlášený ve Sbírce zákonů jako zákon č. 89/2012 Sb., občanský zákoník (číslo, pod kterým byl tento právní předpis publikován, je považováno za symbolické). Tento zákon, který byl přijat v rámci nejrozsáhlejší rekodifikace práva po roce 1989, představuje zásadní změnu v českém právním řádu...

modifikuje celou řadu pravidel doposud upravených v jiných zákonech, které současně ruší (celkem se jedná o více než 100 právních předpisů, např. obchodní zákoník, zákon o rodině či zákon o sdružování občanů). NOZ rovněž upravuje či upřesňuje některá pravidla, která, ačkoli jsou pro praxi velmi potřebná, dosavadní soukromé právo regulovalo pouze částečně či nebyla předmětem jeho úpravy vůbec.

… a to nejen v oblasti práva soukromého, kterého se primárně dotýká, ale rovněž v mnoha dalších odvětvích práva. Tento Newsletter bychom proto rádi věnovali novému občanskému zákoníku a jeho dopadům (nejen) na oblast zdravotnictví. Vzhledem k rozsahu nové právní úpravy (nový občanský zákoník obsahuje přes 3000 paragrafů) a množství právních oblastí, jichž se dotýká, bychom se v tomto čísle rádi zaměřili na obecnou charakteristiku tohoto předpisu s uvedením jeho hlavních principů a cílů.

Současně je však NOZ založen na principu svobodné vůle jednotlivce a proto jsou jeho ustanovení primárně tzv. dispozitivní povahy (tedy je možné se od nich dohodou odchýlit). Jestliže si strany smlouvy nezvolí úpravu zvláštní, použije se úprava stanovená v zákoně. Zamýšleným smyslem nového kodexu je rovněž větší srozumitelnost občanského práva a zejména pak jeho předvídatelnost.

PŘÍPRAVA NOVÉHO OBČANSKÉHO ZÁKONÍKU Nový občanský zákoník (dále rovněž jako „NOZ”) byl zpracováván na základě věcného záměru předloženého Vládě ČR v roce 2000. Na pracích na návrhu zákona se podílela tzv. rekodifikační komise, avšak hlavním zpracovatelem návrhu byl Prof. Dr. JUDr. Karel Eliáš, který je v současné době považován za jednoho z nejvýznamnějších právních vědců České republiky. Do oficiálního připomínkového řízení byl návrh rozeslán v roce 2007. Toto připomínkové řízení bylo výjimečné, neboť prostřednictvím speciálně zřízené elektronické adresy mohla připomínky vznášet rovněž veřejnost. Schvalovací legislativní proces následně trval až do vyhlášení zákona v březnu 2012. NOZ tak s účinností od 1. ledna 2014 nahradí současný občanský zákoník z roku 1964, který byl od roku 1989 více než čtyřicetkrát novelizován. Dopady, které sebou tato norma přinese, se dotknou téměř všech oblastí lidského života a projeví se rovněž v oblasti poskytování zdravotních služeb ve smyslu zákona č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách. V rámci procesu rekodifikace soukromého práva byl dále schválen také zákon č. 90/2012 Sb., o obchodních korporacích, který se v oblasti zdravotnictví dotkne zejména fungování lékařských ordinací v právní formě společností s ručením omezeným, a zákon č. 91/2012 Sb., o mezinárodním právu soukromém. Zároveň si dovolujeme na tomto místě upozornit, že problematiku nového občanského zákoníku a jeho účinnosti stále provázejí určité nejasnosti a některé otázky této zásadní události v českém právu dosud v návaznosti na aktuální politickou situaci zůstávají nevyřešeny. Na občanský zákoník jako základní pramen soukromého práva navazuje celá řada doprovodných právních předpisů, které se v současné době nacházejí v různých stádiích legislativního procesu.

NOZ vedle terminologických změn (např. nahrazení pojmu „způsobilost k právním úkonům” pojmem „svéprávnost”) přinese i řadu věcných změn téměř ve všech oblastech soukromého práva. Mezi hlavní principy nového civilního kodexu patří dle jeho autorů především důraz na ochranu člověka, lepší ochrana majetku a řešení každodenních situací, na které dnešní právo nepamatuje. Novinkou bude v rámci těchto principů například zrušení institutu zbavení svéprávnosti, komplexní nová úprava dědického práva, větší důraz na zásadu ochrany dobré víry či podrobnější úprava sousedských práv. Významně ovlivněny budou rovněž vlastnické vztahy v oblasti nemovitostí, stěžejní změnou bude například zakotvení nového principu, dle kterého je stavba součástí pozemku. Na rozdíl od stávající právní úpravy nový občanský zákoník obsahuje rovněž podrobnou úpravu právnických osob. Bez výraznějších změn naopak zůstane zachována úprava rodinného práva a oblast práva smluvního.

DOPADY NOVÉHO OBČANSKÉHO ZÁKONÍKU NA POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB

Mezi významnější změny, které NOZ přináší pro poskytovatele zdravotních služeb, můžeme zařadit především: • zakotvení smlouvy o péči o zdraví jako zvláštního smluvního typu upravujícího vztah poskytovatele zdravotních služeb a pacienta; • smluvní odpovědnost poskytovatelů zdravotních služeb v případě pochybení (včetně postupu non-lege artis). Další legislativní vývoj pro Vás budeme podrobně sledovat a o jednotlivých oblastech dotčených rekodifikací soukromého práva s přehledem nejdůležitějších změn v oblasti poskytování zdravotních služeb, ale rovněž v oblasti právního postavení lékařů jako fyzických osob či fungování lékařských ordinací, bychom si Vás dovolili blíže informovat v průběhu následujících měsíců.

Především stále nedošlo k přijetí potřebných souvisejících zákonů procesní a daňové povahy. K novému občanskému zákoníku rovněž dosud nebyl vydán očekávaný odborný komentář, což s ohledem na nové instituty a principy zákona vyvolává řadu výkladových problémů. Široká ani odborná veřejnost proto nemá v současnosti k dispozici veškeré podklady umožňující jednoznačnou aplikaci nového zákona.

NOVÝ OBČANSKÝ ZÁKONÍK – HLAVNÍ CÍLE A CHARAKTERISTIKA Hlavním cílem nového občanského zákoníku je sjednocení úpravy všech soukromoprávních vztahů v jediném kodexu. NOZ proto nově přejímá či


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

DIABETES MELLITUS A ESTROGENY Autor: Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. Endokrinologický ústav, Praha Estrogeny jsou tradičně pojímány jako klíčové hormony pro ženské reprodukční funkce, působí však rovněž na další cílové orgány, jako je kost, játra, kardiovaskulární systém nebo mozek, a uplatňují se v řízení metabolismu glycidů. Na glukózovou homeostázu estrogeny působí na více místech. V centrální nervové soustavě podporují mechanismy pro příjem potravy a výdej energie, v beta-buňkách pankreatu zvyšují sekreci inzulinu, ve svalu záchyt glukózy, snižují jaterní glukoneogenezi a zasahují do tukové bilance v adipocytech (Faulds a Dahlman-Weight, 2011; Faulds et al., 2012; Clegg 2012).

estradiolu, nebo jeho účinnosti umožnily porozumění mechanismu antidiabetického účinku estrogenů. Je do něho zahrnuto působení estrogenů na fyziologii tukové tkáně a prevenci ukládání a redistribuci tuku, na stimulaci jaterního metabolismu mastných kyselina a na funkci a přežíváni pankreatických beta-buněk a sekreci inzulinu za podmínek oxidačního stresu. Vyřazení genu pro aromatázu vyvolává u myší (AR knock-out myši) fenotyp s rezistencí na inzulin a podobně je tomu u myší s chyběním estrogenního receptoru ERα, ale nikoli ERβ (Foryst-Ludwig et al., 2008). To svědčí pro to, že hlavním mediátorem antidiabetické účinnosti estrogenů je ERα.

ESTROGENY A GLUKÓZOVÁ HOMEOSTÁZA MODELY PRO DŮKAZ ANTIDIABETICKÉHO ÚČINKU ESTROGENŮ

U postmenopauzálních žen dochází k zvýšenému ukládání tuku, ke snížení inzulinové senzitivity a zvyšuje se riziko diabetu 2. typu. Hormonální náhradní terapie tyto nepříznivé změny zmírňuje. Epidemiologické a prospektivní studie ukazují asociaci estrogenních hladin s různými příznaky metabolického syndromu a antidiabetická účinnost estrogenů byla potvrzena na různých modelech, ať již na zvířatech nebo u některých vzácných klinických případů u lidí (Louet et al., 2004). Muži s blokem aromatázy, kteří nejsou schopni tvořit estrogeny, a podobně muži se ztrátou funkčnosti alfa-receptorů pro estrogeny (ERα), u nichž kolující estrogeny pozbývají účinnosti, mají porušený glukózový metabolismus, inzulinovou rezistenci a hyperinzulinémii (Zirilli et al., 2008). Mají také poruchu jaterních funkcí, steatózu jater a dyslipidémii (Maffei et al., 2004). U různých modelů hlodavců se spontánním diabetem 2. typu jsou samice před hyperglykemií chráněny, pokud nejsou ovarektomovány, a estradiol podávaný samcům jejich diabetes koriguje. Studie na transgenních myších a myších s geneticky způsobenou změnou buď sekrece

Inzulinová rezistence nebo diabetes 2. typu mohou být u žen vyvolány výraznějším poklesem hladin estrogenů pod normální rozmezí, jako je tomu v menopauze, při předčasném ovariálním selhání nebo po ovarektomii. Naopak, podávání estrogenů ženám buď ve formě kontraceptiv, nebo jako náhradní hormonální terapie snižuje glykemii nalačno a zlepšuje orální glukózovou toleranci. Některé polymorfismy genu pro ERα jsou asociovány s metabolickým syndromem. Estrogeny inhibují některé intestinální enzymy důležité pro trávení glycidů – maltázu, sacharózu a laktázu, čímž zpomalují vstřebávání sacharidů do oběhu. Estrogeny pak zasahují do regulace glukózové homeostázy na více místech.

ÚČINEK NA ÚROVNI CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU Estrogeny jsou významnými faktory v řízení pocitu sytosti, výdeje energie a tělesné hmotnosti. Po ovarektomii a v menopauze je pozorován vzestup příjmu potravy a přírůstek hmotnosti a oba tyto jevy je možno zeslabit podáváním estrogenů. Energetické hospodářství a vzorec příjmu potravy u žen se mění v průběhu menstruačního cyklu a nejnižší úroveň příjmu potravy je v periovulační fázi cyklu, kdy hladiny estrogenů dosahují maxima (Asarian a Geary, 2006). V pokusech na zvířatech bylo prokázáno, The Best of dm2t 2013—2014

že injekce estrogenů do některých jader hypotalamu nebo i podávání estrogenů jiným způsobem účinně snižuje příjem potravy. Cílené vyřazení estrogenních receptorů ERα ve ventromediálním jádře hypotalamu u myších samic vedlo k nárůstu hmotnosti, zvýšené viscerální adipozitě, hypefagii, hyperglykemii a k poruše výdeje energie (Musatov et al., 2007), zatímco při vyřazení receptorů ERβ k těmto projevům nedocházelo.

ÚČINEK NA BETA-BUŇKY PANKREATU U lidí estradiol zvyšuje sekreci inzulinu beta-buňkami pankreatu a zvyšuje citlivost na inzulin. Pokusy na zvířatech dokázaly, že se tak děje bez nárůstu hmoty beta-buněk, že glukózou stimulovaná sekrece inzulinu ve fyziologickém rozmezí je zvyšována estradiolem a že tento efekt je zprostředkován ERα (Ripoll et al., 2008). Estradiol také chrání beta-buňky pankreatu před apoptóztou vyvolanou oxidačním stresem u myší.

UČINEK NA JATERNÍ GLUKÓZOVOU HOMEOSTÁZU Estrogeny řídí jaterní glukózovou homeostázu převážně prostřednictvím estrogenních receptorů ERα. U myší euglykemický-hyperinzulinový clamp ukázal, že chybění ERα je spojeno s výraznou jaterní necitlivostí na inzulin, při které inzulin nepotlačil jaterní produkci glukózy (Bryzgalova et al., 2008). Estrogeny a receptory pro ně jsou také zapojeny do zvýšené exprese genů důležitých pro jaterní biosyntézu lipidů.

ÚČINEK NA SVALOVOU GLUKÓZOVOU HOMEOSTÁZU Inzulinová rezistence v kosterním svalstvu je základním patofyziologickým faktorem pro vznik diabetu 2. typu. Záchyt glukózy v kosterním svalu je zprostředkován inzulinem, inzulinovým receptorem, substrátem inzulinového receptoru, fosfatidylinositol-3 kinázou a AKT-kinázou s následnou translokací glukózového transportéru gLUT-4 do buněčné membrány. Bylo zjištěno, že estrogenní receptory ERα a ERβ mají opačný účinek na expresi transportéru gLUT-4. ERα indukuje a ERβ inhibuje expresi gLUT-4. Cesta účinku estrogenů na sval přes ERβ je tedy prodiabetogenní, přes ERα je protektivní a souhra obou cest působení kolujících estrogenů vytváří podmínky pro udržení glukózové homeostázy v klidu i při práci svalu (Barros et al., 2009).

ÚČINEK NA TUKOVOU TKÁŇ Známou skutečností je, že ženy akumulují tuk více subkutánně, zatímco muži ukládají tuk viscerálně, takže rozlišujeme gynoidní a androidní tukovou distribuci. Prevalence časné inzulinové rezistence a porušené glukózové tolerance je vyšší u mužů než u žen. Estradiol je přitom považován za důležitý regulační faktor tvorby, ukládání a distribuce tuku, jak bylo prokázáno u lidí i u jiných živočišných druhů. Výpad estrogenů v menopauze vede ke zvýšení tělesné hmotnosti a intraabdominálnímu ukládání tuku, podobně jak je tomu u mužů. Tento jev může být částečně korigován estrogenovou hormonální substitucí. Zmnožení tukové tkáně u žen a androidní distribuce je asociováno s řadou změn v metabolických pochodech, např. s inzulinovou rezistencí a porušenou glukózovou tolerancí. Jak u obezity, tak u diabetu 2. typu je patrná rezistence adipocytů na anti-lipolytický účinek inzulinu a zvýšená koncentrace kolujících volných mastných kyselin.

dbát pravidel pro podávání HRT (Živný, 1999; North American Menopause Society, 2012) a předcházet tak nebezpečí tromboembolických příhod (Marek et al., 2007) a rizika karcinomu estrogen-dependentních tkání. • Estrogeny kromě klíčové úlohy v ženské reprodukci mají i významné účinky, jejichž cílovými orgány jsou kost, játra, kardiovaskulární systém a mozek. • Estrogeny a receptory pro estrogeny jsou regulátory glukózové homeostázy. • Hlavním mediátorem estrogenního signálu pro řízení inzulinové citlivosti a tělesné hmotnosti jsou estrogenní receptory alfa (ER ), nikoli receptory beta (ERβ). • Nástup menopauzy výrazně zvyšuje u žen riziko metabolického syndromu a jeho známek, jako je obezita, kardiovaskulární onemocnění, dyslipidémie nebo diabetes 2. typu. • Estrogenní substituce u postmenopauzálních žen zlepšuje inzulinovou senzitivitu, snižuje glykemii a snižuje o třetinu incidenci diabetu 2. typu. • Estrogenní náhradní terapie má však i svá úskalí daná tromboembolickou účinností estrogenů nebo jejich schopností podpořit proliferaci buněk v hormonálně dependentních tkáních. Práce vznikla s podporou Ministerstva zdravotnictví ČR projektu koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761(Endokrinologický ústav, Praha). Literatura 1. Asarian, L., geary, N .: Modulation of appetite by gonadal steroid hormones. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006; 361(1471): 1251–63. 2. Barros, R. P., gabbi, C., Morani, A., Warner, M., gustafsson, J. A.: Participation of ERalpha and ERbeta in glucose homeostasis in skeletal muscle and white adipose tissue. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 297(1): E124–133. 3. Bryzgalova, g., Lundholm, L., Portwood, N., gustafsson, J. A., Khan, A., Efendic, S., Dahlman-Wright, K.: Mechanisms of antidiabetogenic and body weight-lowering effects of estrogen in high-fat diet-fed mice. Am. J. Physiol. Endocrinol .Metab., 2008; 295(4): E904–12. 4. Clegg, D. J.: Minireview: The year in review of estrogen regulation of metabolism. Mol. Endocrinol., 2012 Oct 9. 5. Faulds, M. H., Dahlman-Wright, K.: Estrogen receptors in glucose homeostasis. In: Aimaretti, g., Marzullo, P., Proda, F. (eds.): Update on Mechanisms of Hormone Action – Focus on Metabolism, growth and Reproductions. Rijeka: InTech, October 2011. ISBN 978-953-307-341-5, s. 69–84. 6. Faulds, M. H., Zhao, C., Dahlman-Wright, K., gustafsson, J. Å.: The diversity of sex steroid action: regulation of metabolism by estrogen signaling. J. Endocrinol., 2012; 212(1): 3–12. 7. Foryst-Ludwig, A., Clemenz, M., Hohmann, S., Hartge, M., Sprang, C., Frost, N., Krikov, M., Bhanot, S., Barros, R., Morani, A., gustafsson, J. A., Unger, T., Kintscher, U.: Metabolic actions of estrogen receptor beta (ERbeta) are mediated by a negative cross-talk with PPARgamma. PLoS genet., 2008 Jun 27; 4(6): e1000108. 8. Louet, J. F., LeMay, C., Mauvais-Jarvis, F.: Antidiabetic actions of estrogen: insight from human and genetic mouse models. Curr. Atheroscler. Rep., 2004; 6(3): 180–5. 9. Maffei, L., Murata, Y., Rochira, V., Tubert, g., Aranda, C., Vazquez, M., Clyne, C. D., Davis, S., Simpson, E. R., Carani, C.: Dysmetabolic syndrome in a man with a novel mutation of the aromatase gene: effects of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89(1): 61–70. 10. Marek, J., Hána, V., Krsek, M.: How corticoids, growth hormone and oestrogens influence lipids and atherosclerosis. Vnitř Lék., 2007; 53(4): 386–90. 11. Musatov, S., Chen, W., Pfaff, D. W., Mobbs, C. V., Yang, X. J., Clegg, D. J., Kaplitt, M. g., Ogawa, S.: Silencing of estrogen receptor alpha in the ventromedial nucleus of hypothalamus leads to metabolic syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007; 104(7): 2501–6. 12. North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause, 2012; 19(3): 257–71. 13. Ripoll, C., Ropero, A. B., Alonso-Magdalena, P., Quesada, I., Fuentes, E., Nadal, A.: Rapid regulation of pancreatic alpha- and beta-cell signalling systems by estrogens. Infect Disord. Drug Targets, 2008; 8(1): 61–4. 14. Zirilli, L., Rochira, V., Diazzi, C., Caffagni, g., Carani, C.: Human models of aromatase deficiency. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2008; 109(3–5): 212–18. 15. Živný, J.: Hormonální substituční terapie. In: Stárka, L.: Aktuální endokrinologie. Praha: Maxdorf-Jessenius, 1999, s. 579–97.


Důležitá je skutečnost, že stroma tukové tkáně s vysokým obsahem aromatázy má schopnost lokální produkce estrogenů nezávislé na centrálním řízení. Předpokládá se (Ripoll et al., 2008), že touto cestou přes estrogeny a ERα je podporována biosyntéza inzulinu a tím je beta-buňkám pankreatu ulehčena adaptace na zvýšené požadavky inzulinu při obezitě.

VLIV SUBSTITUCE ESTROGENY Tam, kde jsou hladiny estrogenů významně sníženy, jako v menopauze, přirozené i chirurgické, nebo při předčasném ovariálním selhání, se obecně zhoršují ukazatele glukózové homeostázy a substituce estrogeny (HRT) pomáhá tyto odchylky upravit. Je samozřejmě nutné při tom


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16


KLÍČ DO SVĚTA MEDICÍNY ucelené informace od preventivní a neinvazivní kardiologie po celou šíři interny DENNĚ

ČERSTVÉ články, studie, zprávy z kongresů, komentáře, guidelines prestižní redakční tým samostatná sekce pro sestry a sekce pro lékárníky NOVĚ: AKREDITOVANÝ E-LEARNING PRO LÉKAŘE

DENNĚ ČERSTVÉ

www.dm2t www.dm 2t.cz .cz VAŠE ORIENTACE V DIABETU 2. TYPU ucelené informace o diabetu 2. typu, jeho diagnostice a léčbě aktuality KAŽDÝ DEN odborné články, klinické studie, komentáře, kalendář akcí, sekce pro sestry databáze kazuistik, zpravodajství z kongresů prestižní redakční rada pod vedením prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc. pro pacienty samostatný web www.zivotacukrovka.cz

Vážená paní doktorko, Vážený pane doktore, milí čtenáři dm2t,

Recommend Documents