UNIVERSITAS INDONESIA

UNIVERSITAS INDONESIA

EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLSULFONYLMETHANE, DAN PLASEBO TERHADAP KESEMBUHAN PASIEN OSTEOARTHRITIS SENDI LUTUT DERAJAT KELLGREN LAWRENCE I DAN II (UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA)

TESIS

CARLES SIAGIAN 0906648005

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ORTHOPAEDI DAN TRAUMATOLOGI JAKARTA NOVEMBER 2014

UNIVERSITAS INDONESIA

EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLSULFONYLMETHANE, DAN PLASEBO TERHADAP KESEMBUHAN PASIEN OSTEOARTHRITIS SENDI LUTUT DERAJAT KELLGREN LAWRENCE I DAN II (UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA)

TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi

CARLES SIAGIAN 0906648005

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ORTHOPAEDI DAN TRAUMATOLOGI JAKARTA NOVEMBER 2014

ii

HALAMAN PERNYATAA}I ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang

dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar

Nama

: Carles Siagian

IIPM

:09048005

Tanda Tangan

Tanggal

:

22 Dessember 2014

Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014

Penelitian ini dilakukan di Departemen Medik Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia sebagai salah syarat untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi

EFEK PEMBERIAN KOMBINASI GLUKOSAMIN. KONDROITIN SULFAT, KOMBINASI GLUKOSAMINKONDROITIN SULFAT-METHYLS UL FONYLME THANE, D AN PLASEBO TERHADAP PASIEN OSTEOARTHRITIS SENDI LUTUT DERAJAT KELLGREN LAWRENCE I DAN II (UJI KLINIS ACAKTERSAMAR GANDA)

PEMBIMBING NAMA

TANDATANGAN

DR. dr. Andri Maruli Tua Lubis, SpOT (K)

DR. dr. Bambang Setyohadi, SpPD-KR

Mengetahui

Ketua Program Studi PPDS Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi FK Universitas Indonesia

I


(

..................)

HALAMAN PENGESAHAN Tesis ini diajukan oleh Nama

NPM Program Studi Judul Tesis

dr. Carles Siagian 09048005 Dokter Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Sulfat, Kombinasi Glukosamin-Kondroitin SulfatMethylsulfunylmethane, dan Plasebo pada Pasien Osteoartritis Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence I dan II: Uji Klinis Acak Tersamar Ganda

Telah berhasil dipertahankan

di

hadapan Dewan Penguji dan diterima

sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar dokter Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi pada Program Studi Orthopaedi dan Traumatologi f,'akultas Kedokteran Universitas Indonesia

DEWANPENGUJI penguji : dr. s. DoharA.L. robing, Spor (K)

Spine

Mtl4---

Penguji: DR. dr. Ismail Hadidbroto Dilogo, SpOT(K)

Penguji: dr. Aryadi Kumiawan, SpOT(K)

Penguji: DR. dr. Achmad Fauzi Kamal, SpOT(K)

Penguji : DR. dr. Andri Maruli Tua Lubis, SpOT(K)

Ditetapkan

di

Tanggal

: Jakdrta

:7Oktober2014


W

UCAPAN TERIMA KASIH Puji syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, karena atas berkat dan rahmatNya, saya dapat menyelesaikan tesis ini. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi pada Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Saya menyadari bahwa tanpa bantuan berbagai pihak, dari masa residensi sampai pada penyusunan tesis ini, sangatlah sulit bagi saya untuk menyelesaikan tesis ini. Oleh karena itu pada kesempatan ini, saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan sebesar-besarnya kepada: Almarhum Prof. dr. Subroto Sapardan, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto

Mangunkusumo/Fakultas

Kedokteran

Universitas

Indonesia,

atas

bimbingan dan ilmu yang dicurahkan dalam masa kesehatan beliau sampai masa sakit kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Prof. dr. Errol U Hutagalung, Sp.B, Sp.OT (K), guru besar Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, arahan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan tegas dan bersemangat selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Prof. dr. Djoko Simbardjo, Sp.B, Sp.OT (K) guru besar Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, pendidik dan pengajar bidang

Ilmu

Orthopaedi

dan

Traumatologi

RSUPN

dr.

Cipto

Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas motivasi, bimbingan, dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan humanis dan bersemangat selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.

vi


dr. Paruhum U Siregar, Sp.B, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Emir Soendoro, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Ifran Saleh, Sp.OT (K), Ketua Program Studi bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, sekaligus pendidik dan pengajar kami atas didikan, bimbingan, motivasi, nasihat, latihan ujian, teladan dan kesempatan belajar di daerah yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Dr. dr. Luthfi Gatam, Sp.OT (K), Kepala SMF Orthopaedi dan Traumatologi RSUP Fatmawati, Jakarta, pendidik dan pengajar kami, atas didikan, bimbingan arahan, ilmu, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang diberikan dengan penuh kesabaran selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Singkat Dohar A. L. Tobing, Sp.OT(K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan dan ilmu yang beliau berikan kepada saya dengan diskusi-diskusi menarik selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Syaiful Anwar Hadi, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan juga selaku pembimbing tesis saya yang telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan dan membantu

vii


saya dalam penyusunan tesis ini, dan atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Bambang Gunawan, Sp.OT (K), Kepala Departemen Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia sekaligus pendidik dan pengajar kami atas didikan, bimbingan, motivasi, nasihat, teladan dan kesempatan belajar RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo di yang beliau berikan kepada saya dengan penuh kesabaran selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Dr. dr. Andri Maruli Tua Lubis, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas didikan, bimbingan, motivasi, nasihat, teladan, ilmu, dan pengajaran di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Dr. dr. Ismail Hadisoebroto Dilogo, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Aryadi Kurniawan, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ilmu, dan pengajaran ilmu praktik di poliklinik yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Prof. drh. Ekowati Handharyani, MS, Ph.D, Apvet. pendidik dan pengajar bidang ilmu Histopatologi Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, dan juga selaku pembimbing tesis saya yang telah menyediakan bimbingan, waktu, motivasi dan nasihat yang diberikan kepada saya dalam penyusunan tesis dengan penuh semangat dan kesabaran serta

viii


pengertian hingga tesis ini selesai. Dr. dr. Achmad Fauzi Kamal, Sp.OT (K), Dr.dr. Rahyussalim, Sp.OT(K), dr. Yogi Prabowo, Sp.OT (K), dr. Wahyu Widodo, Sp.OT (K), dan dr. Ihsan Oesman, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, atas bimbingan, ronde, ilmu, dan pengajaran yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Agung P. Sutiyoso, Sp.OT, dr. Sofyanudin, Sp.OT, dr. Bambang Nugroho, Sp.OT, Dr. dr. Lukman Shebubakar, Sp.OT, dr. Ludwig Andribert Pontoh, Sp.OT (K), dr. Didik Librianto, Sp.OT (K), dr. Fachrisal, Sp.OT (K), dr. Jamot Silitonga, Sp.OT, dr. Faisal Mi’raj, Sp.OT, dr Iman Widya Aminata, SpOT, dan dr Dimas Radithya Boedijono, SpOT para pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUP Fatmawati, atas bimbingan, ronde, ilmu, pengajaran, dan kesempatan belajar di RSUP Fatmawati yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Gede Sandjaya, Sp.OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUD Soedarso - Pontianak , atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Soedarso – Pontianak yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Romaniyanto, Sp. OT (K), pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUD Dr Soeradji Tirtanegara - Klaten, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Dr Soeradji Tirtanegara - Klaten yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Prof. Dr. dr. I Ketut Siki Kawiyana, Sp.B, Sp.OT (K), Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), dr. KG Mulyadi Ridia, Sp.OT (K), dr. I Wayan

ix


Suryanto Dusak, Sp.OT (K), dr. Ketut Suyasa, Sp.B, Sp.OT (K), dr. IGN Wien Aryana, Sp.OT, dr. Bramantya Karna, Sp.OT, dr. Cokorda GOD, Sp.OT, dr. I Gde Eka Wiratnaya, Sp.OT, dr. I Gusti Lanang Artha Wiguna, Sp.OT, para pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUP Sanglah - Denpasar, atas bimbingan, ronde, ilmu, pengajaran, dan kesempatan belajar di RSUP Sanglah - Denpasar yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Sigit Daru Cahyadi, Sp.OT, dr. Putu Bagus Didiet, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS Persahabatan, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS Persahabatan yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Yvonne Sarah Bintaryo, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSUD Jombang, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RSUD Jombang yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Iman Solichin, Sp.OT (K) Spine, pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS Orthopaedi Purwokerto, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan kesempatan belajar di RS Orthopaedi Purwokerto yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. DR. Dr. Robert M. Hutauruk, SpOT(K), MM, dr. Jursal Harun (K) Spine, dr. Bobby N. Nelwan, SpOT(K), dr. Djamaludin Wijaya, SpOT(K), dr. Prihardadi Turidho, SpOT(K), dr. Muljana Hasan, SpOT(K), dr. A. B. Mulyanto, SpOT(K), dr. Edli Warman, SpOT(K), dr. A. J. Didy, SpOT(K), dr. IGM Febry Siswanto, SpOT(K), dr. Yanuarso,

SpOT(K), dr. Zuhri

Efendi, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RSPAD Gatot Soebroto, atas didikan, motivasi, bimbingan, ilmu, pengajaran dan

x


kesempatan belajar di RSPAD Gatot Soebroto yang beliau semua berikan kepada saya selama masa pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. dr. Syafiq Basalamah, Sp.OT, dr. Charles Hoo, SpOT, dan dr. Christian Silas, SpOT pendidik dan pengajar bidang Ilmu Orthopaedi dan Traumatologi RS Siaga Medika Pemalang dan Banyumas, atas pengajaran, motivasi dan kesempatan belajar mandiri yang beliau berikan kepada saya selama masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi. Ayahanda saya, drs. Aprildin, MM, dan ibunda saya Nuraini, dan semua saudara kandung saya yang telah memberikan segala-galanya, dukungan, semangat dan kasih sayang dari lahir sampai masa pendidikan saya berakhir. Rekan-rekan residen Orthopaedi dan Traumatologi, dr Ahmad Fauzi, dr. Bunarwan Prihargono, dr. Jefri Sukmawan, dr. Imamul Aziz Albar, dr. Noha Rohasdiansyah, dan dr. Imanuel Panca Sitorus, rekan seangkatan senasib sepenanggungan dalam suka dan duka selama menjalani masa pendidikan dokter spesialis orthpaedi dan traumatologi. dra. Hj. Sri Sapariati, sdri. Sri Mulyati, Ir. Retno Mustiko Nowoyanti, sdri. Wiwit Setyaningsih, ST, sdri. Hanifah, sdri. Dhonna Ardiany, SKM, sdri. Heni Pamuji Rahayu, Amd, para sekretaris dan staff administrasi atas dukungan, bantuan, kerja sama yang mempermudah saya dalam menjalani masa pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi.

Para perawat di kamar operasi, ruang rawat inap, instalasi gawat darurat, rawat jalan, dan pekarya rumah sakit di rumah sakit-rumah sakit tempat saya menjalani pendidikan dan pelatihan spesialisasi Orthopaedi dan Traumatologi atas dukungan, bantuan dan kerja samanya selama masa pendidikan.

xi


Akhir kata, saya berharap Allah SWT berkenan membalas segala kebaikan semua pihak yang telah membantu yang tidak dapat saya sebutkan di sini. Semoga tesis ini membawa manfaat bagi pengembangan ilmu kedokteran pada umumnya dan ilmu Orthopaedi dan Traumatologi khususnya.

Jakarta, 9 Oktober 2014

Carles Siagian

xii


HALAMAN PERNYATAAII PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR I]NTUK KEPENTINGAII AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas lndonesi4 saya yang bertandatangan di bawah ini: Nama NPM Program Studi Departemen Fakultas Jenis Karya

Carles Siagian 09048005 Doller Spesialis Orthopaedi dan Traumatologi Orthopaedi dan Traumatologi Kedokteran Tesis

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif(Non-exclusive RoyaltyFree Right)atas karya ilmiah saya yang berjudul:

Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Sulfat, Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Srilfat-Methylsulfonylmethane, dan Plasebo pada Pasien Osteoartritis Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence I dan II: Uji Klinis Acak Tersamar Ganda,

(ika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Universitas lndonesia berhak menyimpan,

beserta perangkat yang ada

Noneksklusif

ini

mengalihmedia./format-kan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan memublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.

Demikian pemyataan ini saya buat dengan sebenamya.

Dibuat Pada

di

tanggal

: Jakarta : 22 Desember 2014

Yang menyatakan

xll Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014

ABSTRAK

Nama : Carles Siagian Program Studi : Orthopaedi dan Traumatologi Judul : Efek Pemberian Kombinasi Glukosamin-Kondroitin Sulfat, Kombinasi Glukosamin-Kondroitin SulfatMethylsulfonylmethane, dan Plasebo pada Pasien Osteoartritis Sendi Lutut Derajat Kellgren Lawrence I dan II: Uji Klinis Acak Tersamar Ganda

Pemberian Glukosamin, Kondroitin sulfat dan Methylsufonylmethane (MSM) pada pasien osteoarthritis masih merupakan kontroversi. Studi ini bertujuan untuk menilai efektivitas Glukosamin-Kondroitin sulfat (GK) dan GlukosaminKondroitin sulfat-MSM (GKM) terhadap perbaikan klinis (skor WOMAC dan VAS) pasien osteoarthritis lutut derajat Kellgren Lawrence I dan II. 147 pasien dengan OA lutut derajat I atau II direkrut dan dirandomisasi menjadi tiga kelompok yaitu kelompok GK, GKM dan plasebo. Kombinasi suplemen GKM lebih efektif dalam menurunkan nyeri dan meningkatkan fungsi pasien OA dibandingkan dengan GK dan plasebo. Sedangkan suplemen GK secara keseluruhan tidak lebih baik dibandingkan dengan plasebo dalam perbaikan klinis pasien OA lutut derajat I-II.

Kata kunci : Glucosamine, Chondroitine Sulfate, Methylsufonylmethane (MSM), OA sendi lutut klasifikasi Kellgren Lawrence, Skor WOMAC, Skor VAS

xiv Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014

Universitas Indonesia

ABSTRACT Name : Carles Siagian Study Program : Orthopaedic and Traumatologic Title : Effects of Glucosamine-Chondroitine Sulfate, GlucosamineChondroitine Sulfate-Methylsulfonylmethane and Placebo in Patients with Knee Osteoarthritis Kellgren Lawrence Grade I-II: A Double Blind Randomized Controlled Study

The administration of Glucosamine, Chondroitine Sulfate and Methylsufonylmethane (MSM) in knee osteoarthritis patient currently is still a controversy. This study aimed to evaluate the effectiveness of GlucosamineChondroitine Sulfate (GC) and Glucosamine-Chondroitine Sulfate-MSM combination (GCM) on the clinical improvement based on WOMAC and VAS score on patients with Kellgren Lawrence grade I-II osteoarthritis. 147 patients were recruited and randomized into three groups (GC, GCM and placebo). Combination of GCM was more effective in decreasing pain and increasing functional activity compared to GC and placebo. On the other hand, GC was not better comparing to placebo in improving clinical outcome overall. Keyword : Glucosamine, Chondroitin sulfate, Methylsufonylmethane (MSM), Knee OA Kellgren Lawrence Classification, WOMAC Score, VAS Score

xv Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ..................................................................................... ii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ………………………...... iii HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ………………………… .... iv LEMBAR PENGESAHAN …………………………………………….. .. v UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................... vi LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH …………. .... xiii ABSTRAK ………………………………………………………………. ... xiv ABSTRACT ……………………………………………………………….... xv DAFTAR ISI ……………………………………………..………….......... xvi DAFTAR TABEL ………………………………………………………..... xviii DAFTAR GAMBAR ……………………………………..……………... ... xix DAFTAR SINGKATAN …………………………………..……………. . xx DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………..... xxi 1. PENDAHULUAN …………………………………………..………..... 1 1.1 Latar Belakang ……………………………………………………. ... 1 1.2 Rumusan Masalah ……………………………………….………. .... 3 1.3 Tujuan Penelitian ……………………………………………........ ... 4 1.3.1 Tujuan Umum ……………………………………….……. 4 1.3.2 Tujuan Khusus ……………………………………………...... 4 1.4 Manfaat Penelitian ……………………………………………….. ... 4 2. TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………………...... 5 2.1 Studi Literatur ………………………………………………........ .... 5 2.1.1 Osteoartritis……..………………..………………………… ... 5 2.1.2 Glukosamin ……………….……………….…….…….…... ... 6 2.1.3 Kondroitin.……………………..…………………….......... .... 7 2.1.4 Methylsulfonylmethane….…….....….…….…….…….…........ 7 2.2 Mekanisme Kerja Glukosamin, Kondroitin, dan MSM terhadap Osteoartritis ………………………………………………………...... 8 2.3 Keamanan Terapi Glukosamin, Kondroitin, dan MSM …………......10 2.3.1 Glukosamin…………...…………...…………...…………... ...10 2.3.2 Kondroitin Sulfat…………...…………...………….................10 2.3.3 Kombinasi Glukosamin dan Kondroitin Sulfat………….........10 2.4 Studi Klinis Kombinasi Glukosamin dan Kondroitin Sulfat...............25 2.4.1 Studi Klinis Glukosamin...........................................................25 2.4.2 Studi Klinis Kondroitin Sulfat ..................................................32 2.4.3 Studi Klinis Glukosamin dan Kondroitin Sulfat.......................37 2.5 Kerangka Pemikiran ...........................................................................39 2.5.1 Kerangka Teori .........................................................................39 2.5.2 Kerangka Konsep......................................................................40 2.6 Hipotesis Penelitian............................................................................40 3. METODE PENELITIAN …………………………………………. .....12 3.1 Desain Penelitian ………………………………………………........12 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ……………………………………… 12 xvi Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


3.3 Populasi dan Sampel ………………….…………………………... ...12 3.4 Kriteria Penelitian ……………………………………………... ........12 3.4.1 Kriteria Inklusi .......................................................................... 3.4.2 Kriteria Eksklusi........................................................................ 3.5 Alur Penelitian ..................................................................................... 3.6 Variabel Penelitian ………………………………………….. ...........18 3.6.1 Variabel Independen ………………………. ..........................18 3.6.2 Variabel Dependen ………………………………….. .............18 3.7 Definisi Operasional ………………………………………………....18 3.8 Cara Kerja Penelitian ........................................................................... 3.9 Analisis Data ……………………………….……………….............19 3.10 Etika Penelitian………………. ……………………………….. ......19 3.11 Keterbatasan Penelitian...................................................................... 4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN………………………..20 4.1 Hasil Penelitian…………………………………………….. ..............20 4.2 Pembahasan ……………………………………………….................22 5. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan... ........................................................................................27 5.2 Saran…………….….............................................................................28 DAFTAR PUSTAKA……………………………………………… ...........33 LAMPIRAN …………………………………..……………………...........38 Lampiran 1. Kuesioner WOMAC ............................................................... Lampiran 2. Skala Analog Visual ............................................................... Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral ......................................... Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan................... Lampiran 5. Tabel Induk............................................................................. Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik ..............................................................

xvii Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian .......................................51 Tabel 4.2 Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok ..................................................................................53 Tabel 4.3 Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok ..................................................................................54 Tabel 4.4 Perbandingan Rerata Skor WOMAC ........................................55 Tabel 4.5 Perbandingan Selisih Rerata Skor WOMAC .............................57 Tabel 4.6 Perbandingan Selisih WOMAC Glukosamin-Kondroitin Sulfat vs Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM Setelah Adjustment........57 Tabel 4.7 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Kelompok GlukosaminKondroitin sulfat vs Plasebo Setelah Adjustment ......................58 Tabel 4.8 Perbandingan Rerata Skor VAS.................................................59 Tabel 4.9 Perbandingan Selisih Rerata Skor VAS.....................................61

xviii Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


DAFTAR GAMBAR/ILUSTRASI

Gambar 2.1 Struktur Kimia Glukosamin .....................................................9 Gambar 2.2 Struktur Kimia dari (A) Glukosamin HCl, (B) Glukosaminsulfate, (C) Glukosaminsulfate-natrium klorida Precipitate......11 Gambar 2.3 Struktur Biokimia Kondroitin ................................................14 Gambar 2.4 Kerangka Teori.......................................................................39 Gambar 2.5 Kerangka Konsep ...................................................................40 Gambar 3.5 Alur Penelitian........................................................................44 Gambar 4.1 Alur Perekrutan Pasien...........................................................50 Gambar 4.2 Distribusi Karakteristik Kelompok Berdasarkan Jumlah Sampel, Rerata Usia, Rerata WOMAC Awal, dan rerata VAS Awal .....52 Gambar 4.3 Distribusi Pria:Wanita dari Setiap Kelompok........................52 Gambar 4.4 Grafik Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok .......................................................................53 Gambar 4.5 Grafik Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok .......................................................................54 Gambar 4.6 Rerata Skor WOMAC Minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok ..................................................................................56 Gambar 4.7 Rerata Skor VAS Minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok ..................................................................................60

xix Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


DAFTAR SINGKATAN

DMSO

: Dimethyl-sulfoxide

GAGs

: Glikosaminoglikans

GC

: Glucosamine-Chondroitine Sulfate

GCM

: Glucosamine-Chondroitine Sulfate-MSM

GK

: Glukosamin-Kondroitin Sulfat

GKM

: Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM

HCl

: Hidroklorida

IL-1

: Interleukin-1

INR

: International Normalized Ratio

ITT

: Intention to Treat

JSW

: Joint Space Width

mRNA

: Messenger Ribonucleic Acid

MSM

: Methylsulfomethane

NSAID

: Non Steroid Anti Inflammatory Drug

OA

: Osteoartritis

OARSI

: Osteoarthritis Research Society International

VAS

: Visual Analog Scale

WOMAC

: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis

xx Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Kuesioner Skor WOMAC .....................................................74 Lampiran 2. Kuesioner Skala Analog Visual.............................................81 Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral ........................................83 Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan..................84 Lampiran 5. Tabel Induk............................................................................85 Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik ............................................................ .89

xxi Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang

Osteoarthritis (OA) adalah sebuah penyakit sendi degeneratif yang paling sering ditemukan dan prevalensi penyakit ini meningkat secara dramatis dengan bertambahnya angka harapan hidup masyarakat.1 Oleh karena masalah yang ditimbulkan oleh OA, banyak penelitian yang dilakukan untuk meneliti terapi yang paling efektif, aman, dan bahkan mampu mengembalikan proses degenerasi yang terjadi pada OA. Obat-obatan yang diberikan sebagai terapi dari OA telah diklasifikasikan menjadi symptom-modifying dan structure-modifying. Sampai saat ini belum ada obat yang dapat terbukti menjadi obat structure-modifying dalam penyakit OA.

Glukosamin, kondroitin sulfat, dan methylsufonylmethane (MSM) merupakan terapi yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk mencegah kerusakan sendi lebih lanjut akibat OA, meski masih terdapat keraguan untuk efikasi terapi tersebut dalam penggunaannya sebagai terapi masing-masing atau dalam kombinasi. Glukosamin sulfate, kondroitin sulfat, dan MSM dipercaya dapat memperlambat progresifitas dari perubahan struktur anatomis sendi pada osteoarthritis lutut dan melakukan kontrol dari progresifitas gejala OA dan pada akhirnya penelitian GAIT membuktikan sebaliknya bahwa ketiga zat tersebut tidak memiliki perbedaan bermakna sebagai symptom-modifying dan structuremodifying drugs.2

Di Indonesia glukosamin masuk dalam daftar obat-obatan yang dijamin dalam asuransi kesehatan. Meskipun banyak kontroversi dalam berbagai penelitian mengenai glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM, namun dalam praktek seharihari obat-obatan tersebut masih banyak diresepkan oleh dokter. Harga obat yang mahal membuat pasien menghabiskan biaya pengobatan yang cukup besar.

1 Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014


2

Para praktisi tidak mempunyai pilihan yang banyak mengenai sebagai alternatif obat-obatan OA selain analgesik dan NSAID, yang memiliki efek samping pada pemakaian jangka panjang. Pemberian glukosamin atau kondroitin sulfat serta MSM

dalam

kombinasi

menjadi

alternatifpilihan.

Glukosamin,kondroitin

sulfatdan MSM telah teruji aman, kecuali pada pasien dibetes. Namun demikian, Food and Drugs America tidak memasukkan glukosamin dan kondroitin sulfat dalam daftar obat-obatan OA, melainkan sebagai suplemen makanan. Di Indonesia glukosamin masuk dalam daftar obat-obatan yang dijamin dalam asuransi kesehatan. Meskipun banyak kontroversi dalam berbagai penelitian mengenai efek glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM terhadap symptommodifying dan structure-modifying pada pasien OA, namun dalam praktek seharihari obat-obatan tersebut masih banyak diresepkan oleh dokter. Harga obat yang mahal membuat pasien atau konsumen menghabiskan banyak uang untuk membeli glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM. Perlu diadakan suatu penelitian yang baik mengenai efek ketiga obat tersebut terhadap kesembuhan pasien OA.

Kontroversi mengenai efektivitas Glukosamin, Kondroitin sulfat, MSM muncul terutama karena adanya rekomendasi yang berbeda dari AAOS, OARSI, dan EULAR. AAOS tidak merokemendasikan pemberian glukosamin dan kondroitin sulfat pada pasien osteoarthritis sendi lutut, sedangkan OARSI justru memberikan rekomendasi untuk pemberiannya selama 6 bulan, namun bila tidak ada perbaikan klinis dapat dihentikan. EULAR memberikan rekomendasi tentang pengunaan glukosamin dan kondroitin sulfat pada osteoarthritis sendi lutut, dimana suplemen tersebut dinyatakan dapat memperbaiki keluhan klinis dan memodifikasi struktur tulang rawan sendi. Perbedaan rekomendasi tersebut menjadi salahsatu alasan penulis untuk membuat penelitian ini.

1.2

Rumusan Masalah

Prevalensi OA dan komplikasinya terus meningkat setiap tahun, baik di dunia maupun di indonesia. Berbagai studi berbasis klinis dan farmakologis telah dilakukan untuk menemukan standar terapi OA derajat I dan II. Glukosamin,

Universitas Indonesia Efek pemberian…, Carles Siagian, FK UI, 2014

3

kondroitin sulfat dan MSM merupakan salahsatu terapi alternatif yang diberikan pada pasien OA. Meski demikian, banyak kontroversi dari berbagai penelitian yang telah dilakukan, terhadap efek obat-obatan tersebut pada pasien OA.Namun hingga saat ini, masih banyak dokter yang memberikan obat-obatan tersebut. Minimnya terapi alternatif pada pasien OA, dan efek jangka panjang dari analgesik dan NSAID menjadi alasannya. Dengan demikian, masalah penelitian ini adalah seberapa besar efek kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat dan glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dibandingkan dengan plasebo terhadap kesembuhan pasien OA. 1) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat dibandingkan plasebo terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II? 2) Apakah terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat dibandingkan kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat, MSM terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II?

1.3

Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat, kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat-methylsufonylmethane terhadap perbaikan klnis pasien osteoarthritis derajat I dan II.

1.3.2 Tujuan Khusus 1) Mengetahui karakteristik pasien-pasien dengan osteoartritis derajat I dan II di poli Rheumaologi Penyakit Dalam dan poli Orthopaedi. 2) Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat terhadap perbaikan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I dan II. 3) Mengetahui efek pemberian kombinasi glukosamin-kondroitin sulfatmethylsufonylmethane terhadap perbaikan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I dan II.


4

1.4

Kegunaan Penelitian

Penelitian ini dapat memberikan gambaran mengenai efek kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat, dan glukosamin, kondrotin sulfat, MSM terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I, dan II.

Manfaat yang didapat untuk penentu kebijakan (departemen kesehatan, dinas kesehatan, direktur rumah sakit, kepala Puskesmas, perusahaan asuransi), sebagai bahan acuan dalam pemberian glukosamin, kondroitin sulfat, MSM terhadap pasien OA sendi lutut derajat I dan II dalam instansi masing-masing.


BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Studi Literatur

2.1.1 Osteoartritis Osteoarthritis adalah sebuah penyakit sendi degeneratif, kronis, progresif yang umumnya mengenai sendi weight-bearing.OA adalah bentuk dari artritis yang paling sering ditemukan dan prevalensi penyakit ini meningkat secara dramatis dengan bertambahnya usia.1 OA dapat memiliki berbagai gejala klinis, diantaranya nyeri, rentang pergerakan yang berkurang dan dapat meningkatkan disabilitas pada penderita. Oleh karena berbagai gejala yang dapat timbul akibat penyakit tersebut, OA menjadi penyebab utama disabilitas di Amerika serikat. Angka kejadian OA di Amerika Serikat adalah 20 juta orang, dan jumlahnya diperkirakan akan meningkat sampai 20 kali lipat dalam 20 tahun.2 Terdapat banyak faktor lain yang mempengharuhi patogenesis dari OA, selain degenerasi tulang rawan akibat pertambahan usia, faktor lain seperti genetik, jenis kelamin, obesitas, trauma sendi dan otot juga memiliki peran penting dalam patogenesis dari OA.3 Aspek kesehatan lainnya seperti instabilitas sendi dan mikrotrauma berulang juga merupakan faktor yang mempengaruhi terjadinya penyakit OA.1 Terapi non medis, termasuk manajemen pengurangan berat badan dan fisioterapi semuanya diarahkan untuk mengatasi nyeri yang terjadi sehubungan dengan penyakit OA. Analgesik seperti parasetamol, acetaminofen dan obat-obatan NSAID

adalah

terapi

yang

paling

sering

digunakan sebagai obat penahan nyeri untuk kasus OA, dimanaNSAID dinyatakan lebih unggul dibandingkan obat lainnya untuk mengatasi nyeri dalam jangka pendek.3

Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa keberhasilan NSAID untuk mengatasi nyeri yang berkaitan dengan cyclooxygenase-2 inhibitor memiliki efikasi yang sedang jika dibandingkan dengan resiko efek samping yang dapat



6

terjadiapabila digunakan dalam jangka waktu yang panjang.3 Meskipun NSAID merupakan obat yang paling sering digunakan untuk mengatasi nyeri untuk OA, obat ini dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal dan kardiovaskular, tanpa mempengaruhi penyebab nyeri yang berasal dari kerusakan tulang rawan sendi.3

Karena terapi medis untuk OA hanya memiliki efisiensi yang sedang, dan merupakan terapi jangka pendek untuk pain control pengembangan obat-obat lain yang dapat mengatasi nyeri dalam jangka panjang dan memperbaiki kerusakan tulang rawan sendi, akibat hilangnya tulang rawan hialin pada OA merupakan subyek yang dewasa ini menarik untuk dilakukan. 1.

Obat-obatan yang diberikan sebagai terapi dari OA telah diklasifikasikan menjadi symptom-modifying dan structure-modifying. Namun hingga saat ini belum ada obat yang dapat terbukti menjadi obat structure-modifying dalam penyakit OA, berbagai penelitian terus dilakukan untuk mencari senyawa yang dapat memiliki efek lain selain mengatasi nyeri. Senyawa ini dalam pemakaian jangka panjang diharapkan dapat memiliki efek lain yang lebih menguntungkan daripada NSAID dalam mengatasi kerusakan struktur sendi, berlawanan dengan efek NSAID yang dapat meningkatkan progresi kerusakan sendi.5

Glukosamin, kondroitin sulfat, danmethylsufonylmethane merupakan terapi yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk mencegah kerusakan sendi lebih lanjut akibat OA, meski masih terdapat keraguan untuk efikasi terapi tersebut dalam penggunaannya sebagai terapi masing-masing atau dalam kombinasi. Glukosamin dan kondroitin sulfat termasuk dalam salah satu suplemen diet paling laris di Amerika Serikat.1 Angka penjualannya mencapai sekitar $810 juta pada 2005.2 Glukosamin juga termasuk salah satu suplemen yang banyak diteliti, lebih dari 20 RCT dengan partisipasi lebih dari 2500 pasien.6 Glukosamin sulfat mendapat banyak perhatian setelah 2 penelitian klinis jangka panjang menunjukkan bahwa zat tersebut dapat memperlambat progresifitas perubahan



7

struktur anatomis sendi pada OA lutut dan mengkontrol gejala yang timbul.5,6 Penelitian selanjutnya memilki hasil yang berlawanan,misalnya pada the National Institutes of Health-funded glukosamin/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT).7 Glukosamin seringkali dijual dalam bentuk kombinasi dengan kondroitin, sehingga sampai sekarang belum diketahui apakah kombinasi ini lebih baik dibandingkan dengan glukosamin sendiri saja.

2.1.2 Glukosamin Glukosamin (2-amino-2-deoxy-β-d-glucopyranose), merupakan zat yang normal ditemukan ada di matriks tulang rawan sendi dan cairan sendi manusia. Glukosamin merupakan sebuah hexosamin yang secara normal diproduksi pada manusia dan dapat memiliki berbagai aksi farmakologis pada jaringan sendi dan tulang rawan sendi. Glukosamin merupakan prekusor utama untuk biosintesis berbagai

makromolekul

seperti

asam

hialuronat,

proteoglikans,

glikosaminoglikans (GAGs), glycolipid, dan glycoprotein.Glukosamin terdapat pada hampir semua jaringan lunak dalam tubuh manusia, dengan konsentrasi tertinggi pada tulang rawan.1 Beberapa percobaan ekperimental jangka pendek dan menengah

mengenai

OA

menunjukan

glukosaminsulfat dan keamanan zat tersebut.

efek

symptom

modifying

dari

6

Glukosamin dijual dalam berbagai sediaan, beberapa sediaan di ambil dengan cara hidrolisis asam dari chitin yang didapatkan dari kulit krustasea. Hal ini menyebabkan alergi yang timbul pada penggunaan glukosamin terutama timbul pada orang yang memiliki alergi kerang atau udang laut, dan tidak disarankan untuk menggunakan glukosamin yang diproduksi dengan cara ini.



8

Gambar 2.1 Struktur Kimia Glukosamin (Dikutip: Dahmer & Schiller 2008)6

Agrekan yang merupakan proteoglikan terbanyak pada struktur tulang rawan, dibentuk dari susunan keratin sulfat dan kondroitin sulfat yang terikat pada protein inti penyusun tulang rawan. Pada kartilago yang sehat, glikosaminoglikan memiliki muatan negatif sehingga dapat mengikat molekul air (H2O). Dengan berjalannya usia yang menyebabkan proses degenerasi, rantai samping dari glikosaminoglikan berkurang, sehingga menyebabkan hilangnya kemampuan tulang rawan untuk mengikat air, yang pada akhirnya menyebabkan hidrasi dari tulang rawan tersebut terganggu.

Glukosamin secara struktural merupakan basa lemah, sehingga sediaannya yang beredar harus distabilkan dalam bentuk garam. Glukosamin ditemukan dalam berbagai bentuk, antaralain glukosaminsulfat, hidroklorida, N-acetylglukosamin, atau chlorohydrate salt, dan dextrorotatory isomer.8 Sediaan yang paling banyak ditemukan

di

pasaran

glukosaminhidroklorida

untuk (HCl)

glukosamin dan

oral

cocrystals

glukosaminsulfatdengan kalium atau natrium klorida.

adalah

atau

dalam

bentuk

coprecipitates

dari

6

Glukosamin HCl (Gambar 2.2.A) merupakan bentuk garam yang paling stabil dari glukosamin yang tersedia dalam bentuk oral dengan waktu paruh yang cukup lama. Garam hidroklorida seringkali digunakan dengan kombinasi bersama basa lemah karena kestabilan dan kelarutan nya. Oleh karena ini, glukosamin HCL telah digunakan secara rutin selama beberapa tahun lamanya.1



9

Garam sulfat dari glukosamin (Gambar 2.2.B) merupakan zat yang sangat higroskopis dan mudah terurai dalam suasana lembab. Hal ini membuat glukosaminsulfat tidak praktis digunakan sebagai sediaan oral. Beberapa tahun ini berbagai metode digunakan untuk menstabilkan sediaan glukosamin HCL dan glukosaminsulfat menjadi cocrystal atau coprecititate dengan natrium klorida dan kalium klorida. (Gambar 2.2.C). Saat ini produk inilah yang digunakan untuk penggunaan glukosamin secara oral.8

Gambar 2.2 Struktur kimia dari (A) glukosamin HCl, (B) glukosaminsulfate, (C) glukosaminsulfate-natrium kloridacoprecipitate. (Dikutip: Miller & Klegg 2011)1

Dosis harian glukosamin bervariasi antara berbagai sediaan yang tersedia. Hal ini disebabkan karena ukuran molekul garam glukosamin tersebut. Belum ada studi yang dilakukan mengenai kadar glukosamin setelah penggunaannya secara oral, tetapi dosis yang disarankan berkisar antara 1250 mg sampai 1500 mg per hari. Terdapat kontroversi mengenai bentuk mana dari glukosamin yang paling efektif. Sebuah produk glukosamin Dona®, menyatakan kalau bentuk glukosaminsulfat merupakan zat dengan sediaan aktif yang paling efektif untuk mengatasi gejala nyeri yang terjadi pada OA dan memiliki symptom modifying effect. Glukosamin HCl yang diberikan per oral dengan dosis yang signifikan secara klinis menunjukan kadar bioavabilitas zat tersebut pada serum dan sinovium dari hewan percobaan.6 Peningkatan kadarglukosamin pada sinovium terjadi selama 12 jam, dan kadar zat tersebut dalam serum terjadi selama 6 jam.Pada studi hewan lainnya, glukosamin yang dilekatkan dengan radioisotop ditemukan dalam tulang rawan sendi setelah penggunaanya secara oral.6 Penelitian ini juga dilakukan



10

untuk mengukur kadarglukosamin dalam sendi manusia.8 Meskipun absorbsi dari glukosamin oral adalah sebesar 90%, terdapat first pass metabolisme di hati yang menyebabkan bioavabilitas glukosamin tersebut hanya sebesar 44%.9

Perlu diingat bahwa metode spesifik untuk mendeteksi glukosamin dalam plasma tidak cukup sensitif untuk memonitor konsentrasinya dalam bentuk yang tidak berubah setelah pemakaian oral. Studi yang dilakukan menggunakan kromatografi cair dengan spektrometri, studi ini dapat menentukan kadar glukosamin dalam plasma secara lebih akurat, dan diestimasi memiliki waktu paruh sebesar 15 jam untuk glukosamin yang dikonsumsi secara oral.9 Studi yang sama menunjukan bahwa farmakokinetik glukosaminsulfat berjalan secara linear dengan dosis 1500mg satu kali per hari, dimana peningkatan dosis glukosamin diatas 1500mg tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi maksimum dari glukosamin dalam plasma. Penelitian terakhir yang membandingkan farmakokinetik glukosaminHCL saja dan kombinasinya dengan natrium kondroitin sulfat secara statistik terbukti secara signifikan bahwa kadar plasma glukosamin HCL lebih tinggi dari pada penggunaanya secara kombinasi.9

2.1.3 Kondroitin Kondroitin sulfat pertama kali diekstraksi dan dimurnikan pada tahun 19601, dengan sebagian besar suplemen yang tersedia secara komersial berasal dari tulang rawan ikan hiu atau trakea sapi. Berbagai produk kondroitin sulfat telah digunakan dalam sebagian besar penelitian mengenai kondroitin sulfat dan osteoartritis. Kondroitin sulfat merupakan kelas glikosaminoglikan diperlukan untuk pembentukan proteoglikan yang ada di tulang rawan sendi. Kondroitin memiliki struktur hidrofilik, makromolekul polisakarida pembentuk gel yang memfasilitasi rawan sendi untuk menyerap air dalam jumlah banyak sehingga menyebabkan sendi dapat bersifat seperti bantalan untuk menyerap gaya kompresi yang terjadi.10 Kondroitin dipercaya memperbaiki fungsi sendi dengan meningkatkan sintesis endogen dan pencegahan degradasi enzimatik dari glikosaminoglikan. Penelitian klinis mendukung pemberian obat oral kondroitin



11

sulfat untuk penyakit degeneratif sendi, baik sebagai obat untuk mengurangi nyeri sekaligus mengurangi penggunaan dari NSAID.10

Kondroitin sulfat, suatu kelas dari glikosaminoglikan yang terdapat dalam dua bentuk yaitu chondroitin 4-sulfate dan chondroitin 6-sulfate. Kondroitin adalah glikosaminoglikan yang ditemukan dalam tulang rawan hialin dan dibedakan secara struktural oleh posisi dari letak ion sulfat dari rantai monosakarida (Gambar 2.3). Kondroitin sulfat dibentuk didalam tubuh sebagai disakarida dengan cara bergantian menggabungkan residu sulfat dan/atau non-sulfat dari Dglucuronic acid dan N-acetylgalactosamine. Rangkaian dari disakarida ini kemudian membentuk rantai polisakarida. Disakarida terbanyak di dalam jaringan sendi adalah kondroitin sulfat A (chondroitin-4-sulfate) dan kondroitin sulfat C (chondroitin-6-sulfate).

Gambar 2.3 Struktur Biokimia Kondroitin (Dikutip: Anonim 2006)10

Oleh karena berbagai potensi biokimia dari disakarida (berdasarkan jumlah dan posisi dari grup sulfat dan persentase dari disakarida yang sama) yang membentuk struktur primer dari rantai polisakarida, kondroitin sulfat sebenarnya merupakan kumpulan senyawa yang heterogen dengan berbagai berat molekul dan kepadatan kandungan ion (charge densities).

Natrium-kondroitin sulfat dapat ditemukan dalam berbagai preparat suplemen oral yang mengandung zat ini. Kondroitin umumnya diambil dari tulang rawan trakea babi, sapi, ikan dan burung. Kondroitin dijual di Amerika serikat sebagai



12

supplemen dan tidak memerlukan resep untuk mendapatkan obat tersebut. Proses produksi dari kondroitin tidak seketat obat-obatan biasa sehingga terdapat perbedaan antara kualitas dan potensi kondroitin. Meskipun tidak ada studi formal mengenai dosis, tetapi dosis yang direkomendasikan untuk chondroitin adalah sebesar 800 sampai 1200 mg per hari.10 Mayoritas dosis oral dari kondroitin sulfat di hidrolisis menjadi monosakarida pada traktus digestivus. Dan hanya sejumlah kecil dari di-, oligo-, dan polisakarida yang dapat melewati proses pencernaan di usus dan diserap kedalam aliran darah. Karena proses hidrolisis ini, absorbsi dari kondroitin per oral mendekati nol persen untuk rantai polisakarida high molecular weight kondroitin sulfat dan sebesar 8-12 persen untuk kondroitin yang mengandung berat molekul yang lebih kecil dan kadarsulfat yang tinggi.

Terlepas dari ukuran molekulnya, kondroitin yang digunakan secara oral diserap oleh usus secara parsial, sehingga hanya sebagian kecil saja yang dapat mencapai sendi.8-10 Hal ini kontradiktif dengan penelitian yang melibatkan hewan, dimana absorsi kondroitin yang di berikan label radioisotop adalah sebesar 70% dari konsumsi oral kondroitin dan diekskresi melalui ginjal.Mayoritas kondroitin yang diserap

adalah

dalam

bentuk

monosakarida

D-glucuronic

dan

N-

acetylgalactosamine. Sejumlah kecil darikondroitin dalam bentuk di-, oligo-, dan polisakarida, juga ditemukan dalam darah setelah pemakaian secara oral Setelah diserap, produk kondroitin sulfat yang terhidrolisis terdapat di usus kecil, hati, dan ginjal yang merupakan organ yang memetabolisme kondroitin sulfat tersebut. Selain itu kondroitin juga ditemukan pada jaringan yang menggunakan gulaamino untuk metabolismenya seperti tulang rawan sendi, cairan sendi dan trakea.

Volpi mempelajari bioavabilitas oral dan farmakokinetik kondroitin sulfat dipelajari dalam studi yang melibatkan sukarelawan dari sejumlah laki-laki sehat.11 Kadar plasma dari kondroitin dimonitor dalam interval regular dari baseline sampai 49 jam setelah pemberian kondroitin oral sebanyak 4 gram. Kadar dari kondroitin sulfat mencapai puncaknya dalam 2 jam dan meningkat sampai 200% dalam 2 sampai 4 jam. Pada penelitian berikutnya, kondroitin sulfat



13

yang diambil dari ikan hiu diberikan pada subjek yang sama dengan dosis yang sama, ditemukan peningkatan kadar plasma yang sama dalam 7 jam. Perbedaan ini ditemukan akibat perbedaan besar molekul kondroitin dan densitas muatan dari kedua kondroitin tersebut.Kondroitin sulfat yang berasal dari trakea sapi memiliki berat molekul yang lebih kecil dan sehingga diabsorbsi dan dieliminasi lebih cepat dibandingkan dengan kondroitin yang berasal dari hiu.20 Dengan semakin besarnya berat molekul dari chondroitin, penyerapan nya lebih rendah, dan lebih lama berada dalam peredaran darah, dan kecepatan eliminasi lebih lambat. Penelitian lain menyatakan bahwa bioavabilitas oral dari kondroitin sulfat adalah sebesar 5-15% dengan eliminasi waktu paruhnya adalah 6 jam setelah konsumsi oral.Penelitian terakhir menyatakan bahwa tidak terdapat perbedaan antara kadarkondroitin sulfat dibandingkan dengan kadar kondroitin yang dicampur oleh glukosaminsulfatsebesar 1200mg dengan waktu pengukuran antara 15 menit sampai 36 jam.11

2.1.4 Methylsufonylmethane Methylsulfonylmethane (MSM) merupakan bentuk teroksidasi dari dimethylsulfoxide (DSMO), yang merupakan sebuah sediaan organik dari sulfur. MSM merupakan zat yang lebih stabil dan memiliki potensi yang lebih besar dibandingkan dengan sediaan dalam bentuk DMSO.Selain itu MSM juga memilki profil yang lebih baik tanpa bau dan iritasi kulit natural serta merupakan bentuk organik dari sulfur. MSM merupakan sebuah senyawa yang memiliki sifat anagetik, dimana MSM memblokir proses inflamasi dan meningkatkan aktivitas kortisol, sebuah hormon anti inflamasi yang secara alamiah dibentuk di dalam tubuh. MSM juga merupakan zat yang memiliki kadar toksistas sangat rendah, dan dapat dibandingkan dengan toksistas air, dimana pada percobaan manusia dengan dosis 1 g per kilogram berat badan tidak memiliki efek toksik.12

MSM juga dikenal sebagai dimethyl-sulfonate, merupakan derivat dari DMSO yang merupakan solven yang seringkali digunakan sebagai penghilang nyeri untuk artritis.13 MSM memiliki keuntungan karena tidak memiliki bau yang tidak enak



14

sehingga dapat dikonsumsi secara mudah dalam bentuk bubuk maupun pil. Kedua zat ini memiliki beberapa efek yang menguntungkan pada sendi dengan artritis. Dosis optimal dari MSM tidak diketahui, tetapi dosis 1-2 gram dalam dua dosis sehari adalah dosis yang direkomendasikan.12

DMSO dapat menghilangkan radikal bebas (OH-), yang merupakan pencetus utama proses inflamasi dan dapat menembus berbagai membran sel secara bebas. Depolimerasi yang dimediasi oleh neutrofil diasosiasikan dengan pelepasan radikal bebas (OH-) dimana radikal bebas tersebut berperan dalam degenerasi inflamasi dari arthritis. DSMO memiliki potensi untuk memfasilitasi transport obat lainnya dan berbagai substansi untuk melewati membran. Terdapat bukti bahwa DMSO efektif digunakan untuk terapi dari nyeri, inflamasi, arthritis, penyembuhan luka, terapi luka bakar, dan amyloidosis.13 Karena sulfur diperlukan untuk membentuk sebuah jaringan ikat, MSM telah diteliti untuk dapat menggantikan sulfur yang hilang pada proses arthritis. Kadar sulfur pada tulang rawan yang mengalami arthritis adalah sepertiga dari kadar sulfur pada tulang rawan yang normal.12

2.2

Mekanisme kerja glukosamin, kondroitin, dan MSM terhadap osteoartritis

Meskipun terdapat bukti yang kontroversial mengenai suplementasi glukosamin dan kondroitin sulfat, yang dapat diserap dan bioavabilitasnya di dalam serum dan sinovial dapat terdeteksi, mekanisme pasti mengenai bagaimana kedua zat ini dapat mempengaruhi proses yang terjadi dalam sendi tidak dapat dibuktikan. Mekanisme yang mungkin terjadi sebagai efek chondroprotective dari glukosamin adalah stimulasi langsung dari kondrosit, memasukan sulfur ke dalam tulang rawan sendi, dan perlindungan terhadap proses degenerasi dalam tubuh dengan cara mengubah ekspresi genetik.6

Mayoritas penelitian in vitro yang meneliti efek dari glukosamin pada sendi telah dilakukan dengan menggunakan konsentrasi 50 sampai 5000 mM, dimana



15

melebihi konsentrasi maksimal plasma (Cmax) sebesar 10 mM setelah pemberian glukosamin 1500 mg per hari. Oleh karena itu penelitian yang mengevaluasi konsentrasi dari glukosamin yang secara fisiologis tampak dalam penelitian in vivo penting untuk diketahui karena memberikan sedikit gambaran mengenai kemungkinan kerjanya di dalam tubuh. Pada sebuah penelitian yang mengevaluasi kondrosit manusia yang dipengaruhi oleh OA setelah paparan dengan glukosaminsulfat dengan konsentrasi berkisar antara 0.2 sampai 200mM terdapat peningkatan signifikan dari protein inti agrekan dan mRNA, juga penurunan dari matrix metalloproteinase-3. Perubahan ini ditemukan dengan konsentrasi glukosamin diatas 10 mM. Studi lainnya meneliti mengenai efek glukosamin HCL pada kondrosit dan sinoviosit kuda pada konsentrasi sekitar 1mM, glukosamin HCL mencegah produksi interleukin1 (IL-1), stimulasi dari prostaglandin E dalam kedua sel terebut.6

Penelitian in vivo lainnya pada kelinci dan tikus dengan cedera sendi yang diinduksi oleh papain, menunjukkan peningkatan jumlah glikosaminoglikantulang rawan setelah pemberian glukosamin secara oral.15Pada sebuah penelitian menggunakan kelinci, dengan defisiensi atau kerusakan anterior cruciate ligament seperti yang terjadi pada OA akut, dengan pemberian glukosamin HCL per oral selama 8 minggu dimulai sejak 3 minggu pasca operasi. Pada penelitian tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan pada komposisi tulang rawan, mekipun tampaknya ada pengurangan kehilangan glikosaminoglikan dari kondilus femur.16 Studi ini memberikan kesimpulan bahwa glukosamin HCL memiliki efek yang menginhibisi turnover tulang pada tempat reseksi ligamen, dan menekankan perlunya untuk mempelajari seluruh jaringan pembentuk sendi dan bukan hanya tulang rawan sendi saja.16

Mekanisme kerja dari kondroitin sulfat adalah dengan peningkatan konsentrasi glikosaminoglikan sendi dan peningkatan viskositas cairan sendi. Penyembuhan struktur sendi dan pengembalian fungsi merupakan akibat dari: (1) peningkatan sintesis asam hialuronat endogen dan glikosaminoglikan sulfat dari kondroitin



16

sulfat, dan (2) berkurangnya pemecahan dari glikosaminoglikan sendi akibat menurunnya aktivitas collagenolitic dan inhibisi dari enzim seperti phospholipase A2 dan N-acetylglukosaminidase, dimana keduanya memiliki kemampuan untuk mendegradasi glikosaminoglikan yang ada pada sendi.10

Studi in vitro pada kondroitin sulfat saja sebagai monoterapi dan dalam bentuk kombinasi dengan glukosamin juga telah dipelajari. Beberapa studi juga menunjukkan penurunan ekspresi berbagai enzim pro inflamasi dan molekulmolekul seperti phospholipase A2,cyclooxygenase-2, dan prostaglandin E2.10 Sebuah penelitian menemukan bahwa penambahan kondroitin sulfat secara fisiologi terhadap IL-1-kondrosit menghambat translokasi nuclear factor-kappaB (NF-B). Dimana NF-B merupakan sebuah faktortranskripsi gen yang memiliki peran utama dalam inisiasi berbagai gen pro-inflamasi yang terlibat dalam patogenenesis OA. Data yang meneliti mengenai aktivitas in vivo pada kondroitin sulfat sangatlah terbatas, tetapi beberapa penelitian dengan menggunakan hewan menggunakan kondroitin sulfat baik dengan atau tanpa campuran glukosamin telah dipublikasikan. Sebuah studi menggunakan mencit dangan collagen-induced arthritis tipe II yang diberikan berbagai dosis kondroitin sulfat selama 9 minggu, menemukan berkurangnya kerusakan sendi, sinovitis dan infiltrasi sel inflamasi pada proses degenerasi arthritis yang terjadi pada mencit tersebut.15 Perlu diingat bahwa hasil yang dicapai adalah dengan pemberian dosis 1000 mg/kg/hari, yang merupakan dosis yang sangat besar bila dibandingkan dengan pemberiannya pada manusia. Studi lainnya mempelajari anjing yang telah diberikan terapi dengan glukosamin dan kondroitin sulfat yang diberikan injeksi chymopapain intra artikular untuk merusak sendi dan ditemukan hasil bahwa terdapat penurunan proses inflamasi sendi yang signifikan bila dibandingkan dengan kontrol. Studi ini menjelaskan bahwa terapi profilaksis dengan kondroitin sulfat dan glukosamin dapat menurunkan reaksi inflamasi dalam sendi yang mengalami kerusakan.16

Selain berbagai penelitian in vivo dan in vitro yang dilakukan untuk membuktikan efek terapeutik dari glukosamin dan kondroitin oral, beberapa studi klinis juga



17

telah dilakukan untuk mempelajari signifikansi kedua zat ini sebagai suplemen pada manusia.

Intervensi efek terapeutik pada OA dipengaruhi oleh banyak

faktor, termasuk diantaranya progresifitas lambat dari penyakit, mmeningkatnya efek plasebo pada penelitian yang lebih besar.17 Penggunaan suplemen dengan efek terapi yang rendah, dan kesulitan dalam menentukan tolak ukur yang terstandarisasi. Beberapa tahun terakhir, banyak sekali tulisan yang dibuat mengenai penggunaan glukosamin dan kondroitin baik kombinasi maupun tidak, tetapi efikasi klinis bagi manusia efektifitasnya masih kontroversial.

Faktor yang diukur untuk menilai progresifitas OA secara klinis biasanya melibatkan kuesioner yang diberikan untuk menilai derajat nyeri, fungsi dan perubahan struktural pada sendi. Dua buah instrument yang paling sering digunakan untuk mengukur derajat nyeri dan fungsi pada OA adalah kuesioner Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC) index17 dan Lequesne index18 yang

menilai derajat OA berdasarkan bertanya nyeri,

kekakuan dan aktivitas dari pasien dengan OA.

Pemeriksaan radiologis merupakan pemeriksaan yang paling sering dilakukan sebagai tolak ukur untuk menilai progresifitas penyakit OA. Sebagian besar penelitian menilai progresifitas OA dengan melakukan observasi knee joint space width (JSW) yang merupakan pengukuran standar untuk mengetahui perubahan struktur sendi yang terkena OA. Meskipun demikian, perubahan pada JSW tidak berkorelasi secara linear dengan perkembangan gejala pada OA di lutut.20 Beberapa studi telah menunjukan korelasi dengan artroplasti dari sendi lutut.21 Ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan bila kita akan menilai progresifitas OA dengan menggunakan JSW sebagai tolak ukur radiologis. Perbedaan posisi dan weight-bearing dapat mempengaruhi berbagai pengukuran ruang sendi pada lutut. Sebagai contoh, adanya nyeri pada sendi lutut depan mengganggu pengukuran JSW, dengan mempengaruhi derajat ekstensi sendi tersebut. Pada tahun 1996 Osteoarthritis Research Society International (OARSI) mengeluarkan



18

rekomendasi untuk menilai OA pada sendi lutut dengan posisi AP dalam keadaan lutut yang terfleksi 20 sampai 30 derajat.

2.3. Keamanan terapi glukosamin, kondroitin, dan MSM Data mengenai keamanan glukosamin dan kondroitin dalam jangka panjang sangat terbatas. Penelitian uji klinis atau systematic review yang telah dilakukan mengenai efek samping yang dilakukan sejauh ini, tidak menemukan adanya perbedaan efek samping yang bermakna jika dibandingkan dengan plasebo.

2.3.1 Glukosamin Efek samping yang dilaporkan merupakan efek samping yang jarang dan ringan.Glukosamin yang ada di pasaran dibuat dari cangkang lobster, kepiting dan udang. Akan tetapi, antigen yang berhubungan dengan reaksi alergi makanan laut tidak ditemukan pada cangkang, sehingga belum ada laporan mengenai pasien yang mengalami alergi makanan laut ketika mengkonsumsi glukosamin.1 Hingga sekarang juga belum ada laporan yang menyatakan adanya interaksi obatsuplemen yang signifikan melibatkan glukosamin. Pada satu laporan kasus, penambahan glukosaminsulfat pada regimen dosis tetap warfarin (Coumadin) tampak memperbesar efek antikoagulan warfarin pada seorang pria berusia 69 tahun.44 Hanya 1 orang yang pernah dilaporkan memiliki reaksi alergi kepada glukosamin oral.42

Pada suatu percobaan yang melibatkan 1208 subyek, efek samping tersering yang ditimbulkan glukosaminsulfat oral (1.5 g setiap hari) adalah nyeri lambung (3.5%), heartburn (2.7%), diare (2.5%) dan mual (1%).42 Terdapat satu laporan kasus mengenai kesulitan berjalan dan menaiki tangga oleh karena shortness of breath yang timbul setelah mengkonsumsi kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat pada seorang wanita berusia 52 tahun dengan riwayat asma intermiten yang lama.1,42Glukosamin juga dihipotesiskan menurunkan efektifitas penggunaan obat anti diabetes.43 Hingga sekarang, hipotesis ini masih ditolak, dan penggunaan glukosaminpada pasien-pasien dengan diabetes tidak tampak mempengaruhi



19

sensitivitas insulin atau menginduksi resitensi insulin. Akan tetapi, the Arthritis Foundation

mengrekomendasikan

bahwa

pasien-pasien

dengan

diabetes

memonitor kadar glukosa darah mereka lebih sering ketika mereka mengkonsumsi glukosamin. Bukti ilmiah akan penggunaan glukosamin yang aman selama kehamilan belum tersedia.1

2.3.2 Kondroitin Sulfat Pemberian kondroitin sulfat secara oral dapat ditoleransi dengan baik, dan belum ada laporan mengenai tanda serta gejala toksisitas sitemik hingga saat ini.2 Toleransi jangka panjang setelah penggunaan selama satu tahun belum menunjukkan adanya efek samping pada lebih dari 90 persen subyek penelitian.Efek samping yang paling sering ditemukan dengan penggunaan kondroitin sulfat adalah dispepsia ringan atau mual, yang timbul pada tiga persen subyek penelitian.

2.3.3 Kombinasi glukosamin dankondroitin sulfat Sebuah laporan kasus dipublikasikan tahun 2008 melaporkan adanya interaksi antara glukosamin-kondroitin sulfat dengan warfarin. Interaksi kedua obat ini meningkatkan International Normalized Ratio (INR). Penelitian ini menemukan adanya peningkatan dari INR setelah pemberian warfarin dengan kombinasi atau bersamaan dengan pemberian suplemen kondroitin dan glukosamin. Terdapat 43 kasus peningkatan INR dan beberapa melaporkan INR yang stabil sebelum inisiasi pemberian suplemen dan kembali normalnya INR setelah suplemen glukosamin dan chondroitin dihentikan.hal ini dapat menyebabkan peningkatan kemungkinan terjadinya perdarahan akibat peningkatan INR. Meskipun mekanisme pastinya belum diketahui secara pasti, namun para peneliti merekomendasikan untuk berhati-hati dalam penggunaannya pada pasien dengan terapi warfarin.44



20

2.4

Studi Klinis glukosamin, kondroitin sulfat, MSM dan kombinasinya

2.4.1 Studi klinis Glukosamin Glucosamine telah banyak diteliti untuk banyak fungsi, termasuk dalam pengobatan gangguan sendi temporomandibular dan rheumatoid arthritis, tetapi sebagian

besar

penelitian

berfokus

kepada

fungsi

glucosamine

dalam

osteoarthritis. Penelitian klinis telah menghasilkan beberapa hasil yang kontroversial. Penelitian-penelitian buta berganda yang melibatkan lebih dari 400 orang menemukan bahwa glucosamine dan ibuprofen (Motrin) sama efektifnya dalam mengurangi gejala dari osteoarthritis sendi lutut dan temporomandibular.10 Pada 4 penelitian lainnya yang melibatkan lebih dari 500 orang, glucosamine telah gagal dalam menunjukkan perbaikan bermakna dalam gejala osteoathritis.6 Penelitian terbaru menyimbulkan bahwa sebagian besar percobaan yang memberikan hasil positif adalah dibiayai oleh perusahaan-perusahaan produsen produk-produk glucosamine, dimana sebagian besar percobaan yang dilakukan oleh peneliti yang netral telah gagal dalam menunjukkan keuntungan dari penggunaan glucosamine.7

Dua dari penelitian plasebo-controlled terbesar yang dilakukan sebelum 2007 adalah di Eropa dan menggunakan formulasi glucosaminesulfate. Pada penelitian di Belgia tahun 2001, 212 orang dengan osteoarthritis pada sendi lutut diikuti selama 3 tahun, dan menerima secara acak antara plasebo atau glucosaminesulfate oral dengan dosis 1500 mg seharinya, dan dievaluasi dengan menggunakan Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) osteoarthritis index.4 Indeks WOMAC merupakan salah satu kuesioner yang paling umum digunakan dalam penelitian klinis untuk menilai derajat nyeri dan kekakuan, serta gangguan fungsional yang disebabkan oleh osteoarthritis.

Beberapa penelitian klinis yang menyelidiki mengenai terapai OA dengan menggunakan glucosamine, menggunakan preparat glucosaminesulfate yang diproduksi oleh perusahaan farmasi, sehingga penelitian ini cenderung memiliki efek positif dari glucosamine terhadap OA, tetapi kesimpulan ini pada akhirnya



21

cenderung ditolak karena jumlah sampel yang terlalu sedikit, randomisasi yang tidak adekuat, tidak adanya prinsip intention to treat, dan bias akibat dipengaruhi oleh adanya sponsor. Akibatnya Rotta®pharm® sebagai perusahaan farmasi yang gencar mempromosikan glucosaminesulfate membuat dua uji klinis dalam skala besar untuk menilai fungsi glucosaminesulfate dalam menilai simptom dan perubahan radiologis dari OA. Penelitian pertama7 mengevaluasi 212 pasien dengan OA lutut selama 3 tahun secara randomized, dimana salah satu grup yang dinilai menerima 1500 mg glucosaminesulfate, dan grup lainnya dengan plasebo. Penelitian ini menemukan terdapat perbedaan yang bermakna mengenai kualitas nyeri dan fungsi antara kelompok plasebo dengan kelompok yang diberikan glucosamine. Dimana terdapat 11,7 % reduksi dari index WOMAC dibandingkan dengan plasebo, tetapi tidak terdapat perbedaan dalam penilaian kekakuan. Dalam penelitian

ini

ditemukan

juga

pengurangan

penyempitan

ruang

sendi

dibandingkan dengan kelompok plasebo, seperti yang ditunjukkan dengan hasil radiografi weight-bearing anteroposterior (0.06 mm versus 0.31 mm). keduaperbedaan tersebut bermakna secara statistic; akan tetapi, belum ada korelasi antara perbaikan gejala dengan penemuan radiografis.24

Pada percobaan serupa yang dilakukan tahun 2002 di Prague, republic Czech, 202 pasien dengan osteoarthritis pada sendi lutut diberikan plasebo atau 1500 mg Dona® dan diikuti selama 3 tahun.6 Studi kedua ini melaporkan bawha terdapat perbedaan bermakna mengenai derajat nyeri, fungsi, derajat kekakuan pada grup yang diberikan glucosamine. Terdapat perbaikan yang berarti pada grup yang diberikan glucosamine (26%), jika dibandingkan dengan grup yang diberikan plasebo (16%) dengan menggunakan WOMAC scoring sebagai tolak ukur. dan bukti radiografi yang menunjukkan berkurangnya penyempitan ruang antar sendi pada kompartemen sendi medial (rerata penambahan 0.04 mm vs 0.19 mm pada penyempitan ruang antar sendi).

Sebuah meta analisis dilakukan pada tahun 2005, dimana terdapat 20 RCT dengan total 2.570 pasien mengevaluasi literature mengenai efek glucosamine sebagai



22

monoterapi dalam penatalaksanaan nyeri dan gangguan fungsi pada OA. Penelitian yang dilakukan oleh Towheed dkk26 ini mengikutseratakan sembilan buah uji klinis dengan menggunakan glucosaminesulfate produksi Rotta®, dan delapan buah uji klinis menggunakan glucosaminesulfate non-Rotta®. Secara keseluruhan terdapat perbaikan dalam skala nyeri pada pasien yang menerima glucosamine dibandingkan dengan plasebo dan dilaporkan bahwa penemuan itu bermakna secara klinis.

Akan tetapi, berkenaan dengan efektifitas berkaitan

dengan fungsi bervariasi dengan perubahan secara signifikan yang dilaporkan dengan menggunakan lasquene index tetapi tidak untuk WOMAC. Pada penelitian tersebut juga ditemukan bahwa ditemukan adanya perbaikan skor WOMAC bagi pasien yang menerima glucosamine dari Rotta®, dibandingkan dengan glucosamine lainnya yang tidak diproduksi oleh Rotta®. Para peneliti menemukan bukti terbaru berdasarkan penelitian ini: (1) tidak menganalisis keefektifan dan toksisitas jangka panjang dari glucosamine; (2) tidak membedakan sendi mana dan tingkat keparahan dari osteoarthritis yang menerima terapi ini; (3) tidak menunjukkan dosis dan cara pemberian terbaik; (4) tidak mendemonstrasikan apakah glucosamine memodifikasi progresifitas osteoarthritis dalam jangka panjang. Ketika membatasi penelitian kepada 8 penelitian dengan design terbaik, tidak ditemukan perbaikan secara keseluruhan pada gejala maupun fungsi.1 Para peneliti menyimpulkan bahwa terdapat bukti yang menunjukkan bahwa glucosamine tidak bermanfaat dalam perbaikan gejala seperti yang sebelumnya dipikirkan.

Pada akhir tahun 1990, National Institutes of Health (NIH) di Amerika Serikat mensponsori penelitian klinis multicenter, double-blind, antara plasebo- dan celecoxib-controlled, untuk menilai efektifitas dan keamanan dari glucosamine dan chondroitinsulfate baik sebagai monoterapi dan sebagai kombinasi sebagai terapi OA dari sendi lutut. Penelitian terbesar yang melibatkan 1583 orang pasien, The glucosamine/chondroitinArthritis Intervention Trial7 (GAIT) meneliti pasienpasien dengan OA lutut, untuk menerima glucosamine HCL 1500mg per hari, natrium chondroitinsulfate 1200mg per hari, dan kombinasi nya dengan celecoxib



23

200mg per hari atau plasebo. Penelitian ini dilakukan scara double blind selama 24 minggu. Para peneliti GAIT 2006 tidak dapat menarik kesimpulan apakah glucosamine berguna atau tidak untuk terapi OA. Hasil dari penelitian tersebut adalah menurunan 20% skor WOMAC dalam 24 minggu, dibandingkan dengan sebelum terapi. Pada penelitian ini, ditarik kesimpulan bahwa bila dibandingkan dengan plasebo, terapi dengan glucosamine saja dan atau kombinasinya dengan menggunakan chondroitin tidak menurunkan kualitas nyeri secara signifikan stelah 6 bulan terapi, bagi pasien-pasien dengan OA lutut. Para peneliti menyatakan bahwa kombinasi glucosamine dan chondroitin memiliki efektifitas bagi pasien dengan subgroup nyeri lutut hebat. Penemuan yang penting pada penelitian ini adalah efek plasebo sebesar 60% menyatakan bahwa kurangnya jumlah sample pada penelitian tersebut.7 Penelitian lanjutan dari GAIT mempublikasikan penelitan 2 tahun denegan 662 pasien dengan OA, dilakukan randomisasi dengan menggunakan terapi yang sama tidak ditemukan adanya perbaikan dalam skor WOMAC maupun fungsi sendi jika dibandingkan dengan plasebo. Meskipun grup yang diberikan glucosamine dan celecoxib menunjukan angka perbaikan nyeri dan fungsi yang lebih baik, namun hasil yang didapatkan tidak bermakna secara klinis.1

Berbagai kritik dilontarkan terhadap penelitian tersebut, termasuk diantaranya attrition rate, keterbatasan dalam analisis data, dan penggunaan preparat glucosamine HCL dibandingkan dengan preparat glucosaminesulfate. pada tahun 2008, Sebuah studi yang dilakukan dengan menggunakan glucosaminesulfate pada lebih dari 200 pasien yang menderita OA tidak menunjukan penurunan angka dalam gejala dan progresifitas penyakit jika dibandingkan dengan plasebo.glucosamine digabungkan dengan chondroitin telah diteliti untuk penggunaanya secara topical, secara randomized, double-blind, menggunakan plasebo controlled trial, dan menunjukan dengan hasil yang menunjukan perbaikan.29,30 Sebuah studi bahkan menunjukkan terdapat perubahan yang signifikan dalam kualitas nyeri pasien dengan OA setelah delapan minggu terapi dengan menggunakan preparat glucosamine dan chondroitin jika dibandingkan



24

dengan plasebo, dengan menggunakan VAS (visual analog score) sebagai tolak ukur.30 Hingga sekarang juga telah terdapat beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa penggunaan glucosamine sebagai tambahan pada pasienpasien yang menerima NSAID dapat mengurangi kebutuhan NSAID mereka.6 Oleh karena kemampuan anti-inflamasi glucosamine yang berbeda dengan NSAID, keduanya mungkin memiliki efek sinergistik dalam menghilangkan beberapa jenis inflamasi.1

Terdapat keterbatasan mengenai penelitian yang menilai perubahan struktural sendi jangka panjang pada OA yang diberikan glucosamine. Terdapat 3 buah studi yang cukup memenuhi kualifikasi untuk menilai derajat perubahan structural dengan menggunakan JSW pada pemberian glucosamine untuk penyakit OA. Salah satu dari studi ini adalah GAIT 2008.7

Studi pertama dilakukan untuk mengevaluasi 212 pasien dengan OA untuk dilakukan penilaian progresifitas secara radiologis. Pasien dilakukan randomisasi dan pada grup terapi diberikan glucosamine 1500mg dan grup lainnya diberikan plasebo, dan penelitian dilakukan selama 3 tahun.7 Roentgen yang dillakukan adalah roentgen lutut AP dengan posisi berdiri, weight-bearing, kemudian dinilai perubahan dalam kompartemen medial JSW. Para peneliti menemukan adanya kerusakan tulang rawan pada pasien yang menerima plasebo, dan berkurangnya progresifitas

kerusakan

ruang

sendi

pada

pasien

yang

menerima

glucosaminesulfate.

Studi kedua dilakukan untuk mengevaluasi 202 pasien yang di randomisasi, dengan menggunakan penilaian radiologis yang sama dengan penelitain pertama, juga menemukan adanya bukti pengurangan penyempitan komparetemen medial dari sendi pada subyek yang menerima terapi glucosaminesulfate dibandingkan dengan control (0.04 mm versus 0.19 mm). Penelitan ketiga7 adalah GAIT yang dilakukan selama 24 bulan dimana penelitian tersebut melibatkan 573 pasien dengan OA lutut, dilakukan randomisasi untuk menerima glucosamine HCl,



25

natrium chondroitinsulfate, atau kombinasi keduanya, dengan celecoxib dan plasebo.

Penilaian

radilogis

dilakukan

untuk

menilai

perubahan

sendi

metatarsophalangeal (MTP) view dari sendi lutut pada bulan ke 12 dan 24. Berdasarkan penelitian tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan dalam rerata JSW jika dibandingkan dengan plasebo, meskipun ditemukan adanya kecenderungan perbaikan pada pasien dengan gejala OA lutut yang lebih ringan yang diberikan glucosamine.

Hal yang perlu diperhatikan mengenai ketiga studi tersebut, adalah bahwa pada penelitian pertama dan kedua, dengan penelitan ke tiga menggunakan teknik radiologis yang berbeda. Penelitian pertama dan kedua memperoleh pengukuran JSW dengan pencitraan anteroposterior dari lutut, dan pada penelitian ketiga menggunakan semiflexed MTP view sesuai dengan yang digambarkan oleh Buckland-Wright dkk.32 JSW yang dinilai berdasarkan pencitraan anteroposterior dalam keadaan ekstensi,selain menilai tulang rawan sendi, dapat juga menilai struktur lain sepertis meniskus dan ligamen kolateral. Sebagai tambahan, adanya nyeri pada sendi dapat mempengaruhi gambaran radiologis pada subyek akibat ketidakmampuan untuk melakukan ekstensi maksimal, sehingga menyebabkan gambaran JSW yang kurang baik.32

2.4.2 Studi Klinis Kondroitin sulfat Penelitian yang dilakukan untuk menguji efektifitas dari chondroitinsulfate untuk tatalaksana dari OA saat ini menemukan bahwa chondroitin sangat berguna untuk mengurangi gejala nyeri sehingga menurunkan penggunaan NSAID. Penelitian menunjukan

bahwa

pemberian

glucosamine

secara

oral

lebih

unggul

dibandingkan dengan plasebo pada OA lutut dan tangan. Terdapat perbaikan sebanyak 50% untuk berbagai faktor yang dijadikan tolak ukur, seperti nyeri, waktu berjalan, obat-obatan penahan nyeri, pergerakan sendi. Perubahan signifikan umumnya didapatkan setelah 1-2 bulan pemberian suplementasi chondroitin dan nampaknya bersifat dose dan time dependent dengan hasil yang



26

lebih baik didapatkan bila pemberian suplementasi diperpanjang melebihi waktu yang ditentukan.33-34 Efektifitas

dari

chondroitinsulfate

dibandingkan

dengan

plasebo

untuk

penatalaksanaan nyeri pada osteoarthritis telah banyak dilaporkan oleh sejumlah penelitan kecil, tetapi hasilnya bervatiasi dari satu penelitian ke penelitian lainnya. Beberapa tahun terakhir, penelitian yang dilakukan dalam skala besar telah menemukan bahwa ternyata chondroitin tidak memiliki, atau hanya memiliki sedikit efek terhadap tingkat nyeri pada OA. GAIT merupakan penelitian yang di disusun terutama untuk menilai efek dari chondroitin dan glucosamine pada OA lutut yang memiliki gejala. Penelitian ini gagal untuk menemukan adanya perbedaan yang signifikan antara subyek yang diberikan chondroitin dengan subyek yang diberikan plasebo.27

Tiga buah uji klinis randomized, double-blind, plasebo terkontrol yang menggunakan 100 subyek penelitian dan memiliki durasi penelitian selama 3 bulan sampai dengan satu tahun, menggunakan dosis chondroitin mulai dari 800 mg sampai dengan 1200 mg per hari, dengan tolak ukur hasil penelitian Lequesne Index, sebuah kuesioner yang digunakan secara valid untuk mengevaluasi dan gangguan fungsi dari sendi lutut dan panggul pada pasien dengan OA. Perbaikan yang signifikan untuk skala nyeri pada saat beraktivitas juga ditemukan pada pasien di grup yang diberikan pengobatan. Pasien dengan terapi juga dilaporkan memiliki gejala klinis yang lebih sedikit bila dibandingkan dengan plasebo.32-33 Morreale et al menyatakan dalam sebuah uji klinis multicenter, double-blind, plasebo-controlled yang melibatkan 146 pasien dengan OA lutut. Lama uji klinis adalah 6 bulan dan pasien diacak didalam dua grup, dimana pada 4 bulan pertama penelitan, satu grup menerima 1200mg chondroitinsulfate atau plasebo dan kelompok lainnya menerima obat NSAID Na diclofenac 150mg per hari. Dan dalam dua bulan terakhir kedua grup diberikan plasebo. Respon terapi terjadi lebih awal pada grup yang menerima NSAID, dan terhambat untuk kelompok yang menerima chondroitin meskipun pada grup terakhir terdapat efek terapi yang lebih lama 3 bulan daripada kelompok yang menerima NSAID yang langsung



27

mengalami gejala nyeri segera setelah penghentian pemberian obat.33Penelitian lainnya yang melibatkan 120 pasien menunjukkan pemberian chondroitinsulfate selama 3 bulan, dengan dua bulan fase tanpa pemberian obat, menunjukan penurunan penggunaan NSAID pada kelompok percobaan dibandingkan dengan kelompok kontrol. 10

Meskipun terdapat penelitian sebelumnya yang mendukung efektifitas dari chondroitinsulfate dalam mentatalaksana nyeri pada OA, analisis post hoc dari penelitian

GAIT

menunjukan

adanya

kemungkinan

bahwa

pemberian

chondroitinsulfate pada subgroup pasien dengan pembengkakan sendi pada gejala awal OA. Reichenbach dkk35 Membuat sebuah meta-analisis untuk mengevaluasi efek dari chondroitinsulfate untuk mengatasi nyeri pada sendi lutut dan panggul. Para peneliti ini menemukan terdapat heterogenitas dalam jumlah besar dalam berbagai penelitian, sehingga terdapat kesulitan untuk melakukan interpertasi dari hasil penelitian tersebut. Kumpulan penelitian ini dikelompokan kedalam 3 penelitian yang memiliki jumlah sampel lebih besar, memiliki analisis intention to treat, dan blinding yang adekuat, sehingga ditemukan bahwa chondroitinsulfate tidak efektif untuk mentatalaksana nyeri. Meta analisis lainnya yang diterbitkan pada tahun yang sama mengevaluasi data data dari uji klinis yang ter randomisasi mengenai berbagai jenis analgesik untuk tatalaksana OA36 dimana ditemukan sebesar 362 pasien dari 6 buah penelitian RCT memberikan data penggunaan chondroitinsulfate, dan keuntungan pemberian yang secara statistik bermakna ditemukan dalam 4 minggu terapi. Akan tetapi efek yang diobservasi ditemukan lebih kecil daripada ambang batas untuk menyatakan adanya kemajuan setelah terapi. Uji klinis acak baru-baru ini meneliti mengenai peran chondroitin dalam mencegah progresifitas kerusakan struktur sendi pada OA lutut.pada 622 pasienselama 2 tahun. Pada penelitian tersebut ditemukan adanya pengurangan nyeri oleh VAS dan WOMAC, meskipun tidak signifikan secara statistik.37 9 bulan pasca pemberian chondroitin. Hasil dari penelitian GAIT selama 2 tahun menemukan tidak adanya perbedaan kualitas nyeri yang dinilai dengan



28

menggunakan

WOMAC,

antara

pasien

yang

chondroitinsulfate sendiri, maupun dalam kombinasi.

menerima

terapi

dengan

7

Seperti yang telah didiskusikan diatas, data mengenai perbaikan nyeri dan fungsi dari OA tidak berhubungan dengan perubahan di JSW, dan hal ini terutama ditemukan pada penelitian yang melibatkan chondroitinsulfate. Pada uji klinis terkontrol, 24 pasien dengan OA gejala di tangan subyek diacak untuk menerima 500mg naproxen (plasebo group, n=12) atau 500 mg naproxen plus 800 mg oral chondroitinsulfate setiap harinya (treatment group, n=12) selama 24 bulan. penliaian radiografis dari tangan dilakukan pada 0, 12 dan 24 bulan. Pada penelitian ini didapatkan hasil bahwa kerusakan sendi tetap terjadi pada kedua kelompok penelitian, tetapi terdapat angka yang lebih sedikit pada pasien yang diberikan chondroitin.38 Dua buah uji klinis acak terkontrol menunjukkan hasil yang mirip pada pasien dengan OA lutut. Pada tahun 2004 Uebelhart et al menunjukkan bahwa pemberian 800 mg chondroitinsulfate per hari (n=60) selama dua bulan sampai dengan 1 tahun menurunkan index Luquesne sebanyak 36% dibandingkan penurunan sebanyak 23% pada grup plasebo. Kelompok yang mendapatkan terapi chondroitin juga mengalami penurunan skala nyeri, waktu berjalan, dan skor penilaian global oleh dokter dan pasien. Sebagai tambahan progresifitas radiologis menunjukkan adanya penyempitan celah sendi pada kelompok dengan plasebo tanpa degenerasi yang bermakna pada pasien yang diberikan chondroitin.60 Pada penelitian besar lainnya sebanyak 300 orang pasien diacak untuk menerima chondroitinsulfate 800 mg atau plasebo sekali sehari selama dua tahun. Hasil yang didapatkan dari penelitian tersebut adalah bahwa terdapat penyempitan celah sendi progresif dengan rata-rata kehilangan ukuran celah sendi sebesar 0.14±0.61 mm dalam 2 tahunpada kelompok plasebo, dan tidak ditemukan perubahan celah sendi pada kelompok yang diberikan chondroitin.39 Pada meta-analisis yang dipublikasikan oleh Reichenbach dkk4 hasil penilaian JSW dievaluasi sebagai objektif sekunder. Lima dari 20 penelitian mengenai



29

chondroitin melakukan evaluasi terhadap progresifitas struktur ssendi untuk evaluasi JSW dan penyempitan celah sendi menujukkan adanya keunggulan dalam penggunaan chondroitin meski secara analisis tidak bermakna. Penelitian GAIT 2008 menerbitkan data penelitian selama dua tahun untuk terapi OA pada lutut baik ssebagai agen tunggal maupun kombinasi.7 Pada penelitian tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan bermakna antara rerata kerusakan JSW dalam kelompok uji dan kontrol selama observasi 2 tahun. Para peneliti yang terlibat menyatakan adanya keterbatasan studi ini akibat sedikitnya jumlah sampel, variasi cara pengukuran JSW dan kehilangan JSW yang lebih kecil dari yang diharapkan. Yang menarik dari penelitian ini adalah kehilangan JSW pada pasien yang mendapatkan kombinasi glucosamine dan chondroitin, ditemukan lebih besar dibandingkan dengan kelompok yang menerima salah satu dari kedua obat tersebut.setelah itu the Study on Osteoarthritis Progression Prevention menerbitkan hasil mengenai efek chondroitinsulfate untuk kehilangan JSW minimal dalam 2 tahun. Kehilangan JSW merupakan tolak ukur utama dan penelitian ini mengacak 622 pasien untuk menerima salah satu chondroitinsulfate maupun plasebo setiap harinya. Hasil yang didapatkan adalah adanya kerusakan sendi yang lebih sedikit pada grup yang diberikan chondroitin dibandingkan dengan kontrol, meskipun kemaknaan klinis penelitian ini masih tidak jelas.

2.4.3 Studi klinis kombinasi Glukosamin dan Kondroitin sulfat Hanya sedikit data yang yang dipublikasikan dalam penelitian yang meneliti glucosamine dan chondroitinsulfate sebagai kombinasi terapi dibandingkan dengan penggunaan hanya salah satu dari kedua zat tersebut. GAIT merupakan studi terbesar yang meneliti mengenai efek dari glucosamine HCl dan natrium chondroitinsulfate sebagai kombinasi kedua obat ini, baik dalam kombinasi maupun tidak, tidak mengurangi nyeri secara efektif pada pasien dengan OA lutut, tetapi analisis yang dilakukan oleh banyak penelitian lain menyatakan adanya kemungkinan terdapatnya keuntungan pemberian zat ini kepada pasien dengan OA lutut ringan-sedang.Namun hasil yang didapatkan adalah tidak adanya perbedaan signifikan pada hasil akhir sekunder seperti kekakuan sendi, VAS, dan



30

fungsi sendi setelah pemakaian glucosamine HCl, chondroitinsulfate, atau kombinasinya dibandingkan dengan plasebo. Sebagai tambahan, penelitian GAIT yang dilakukan selama 2 tahun yang dipublikasikan menyatakan tidak terdapat perbedaaan signifikan antara skor WOMAC untuk gangguan nyeri dan fungsi pada pasien dengan OA lutut dibandingkan dengan plasebo.28 Messier dkk40telah melakukan evaluasi efek dari glucosamine 1500 mg dengan chondroitinsulfate 1200 mg per hari dengan latihan dibandingkan dengan plasebo dalam latihan terhadap fungsi dari 89 pasien dengan OA lutut dalam kurun waktu 12 bulan. Penelitian ini tidak menemukan adanya perbedaan dalam fungsi, mobilitas, dan nyeri antara control dan kelompok yang diberikan supplement tersebeut, meskipun telah dilakukan penambahan waktu latihan selama 6 bulan. Rai41 pada 2004 mengevaluasi efek dari glucosaminesulfate 250mg per hari dan chondroitinsulfate 200 mg per hari pada 100 pasien dan membandingkan nya dengan plasebo dengan menilai kualitas nyeri dan JSW.Penelitian ini menemukan adanya perbaikan signifikan tetapi dalam metodenya, tidak melakukan pengacakan, dan blinding dengan baik. Rai41 melalui penelitiannya juga mengevaluasi perubahan minimal JSW sebagai hasil akhir terapi dengan glucosamine dan chondroitin. Penelitian ini melaporkan perbedaan yang bermakna secara statistik mengenai perbaikan dalam JSW jika kelompok yang di intervensi dibandingkan dengan plasebo. GAIT juga melakukan penelitian terhadap progresifitas dari OA secara structural setelah pemberian kombinasi glucosamine HCl and sodiumchondroitinsulfate dan tidak menemukan adanya perbedaan yang penting dalam JSW bila dibandingkan dengan plasebo.7



31

2.5 Kerangka Pemikiran 2.5.1 Kerangka Teori Umur

Jenis kelamin

Genet ik

Suku

Kerusakan kartilago progresif

Obesit as

Riw. trauma

Pekerjaan

Pembentukan kartilago baru

Perubahan metabolism tulang Peningkatan aktivitas enzim yang merusak makromolekul matriks kartilago Penurunan kadar proteoglikan

Glukosam in Chondroiti n

Perubahan sifat kolagen

MSM Penurunan rasio air pada kartilago Fisura dan fibrilasi permukaan sendi Laserasi Osteoartritis

Gambar 2.4 Kerangka Teori7,9,12,13,14,25,27



32

2.5.2 Kerangka Konsep

OA grade I & II

Glukosamin-kondroitin sulfate-MSM

Glukosamin-kondroitin sulfate

Plasebo

VAS dan WOMAC Gambar 2.5 Kerangka Konsep

2.6

Hipotesis Penelitian 1) Tidak terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat dibandingkan plasebo terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II 2) Terdapat perbedaan bermakna antara pemberian kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat, MSM dibandingkan dengan kombinasi glukosamin, kondroitin sulfat terhadap perbaikan klinis pasien OA sendi lutut derajat I dan II



BAB III METODE PENELITIAN

3.1

Desain Penelitian

Desain penelitian yang digunakkan dalam penelitian ini adalah uji klinis acak tersamar ganda yang bertujuan untuk mengevaluasi efek pemberian glukosaminkondroitin sulfat terhadap plasebo, efek pemberian glukosamin-chondroitin-MSM terhadap plasebo dan efek pemberian glukosamin-kondroitin sulfat-MSM terhadap glukosamin-kondroitin sulfat

3.2

Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakartapada bulan Januari 2013 hingga Desember 2013.

3.3.

Populasi dan Sampel

Populasi target dari penelitian ini adalah pasien dewasa dengan kecurigaan OA sendi lutut derajat I dan II yang menjalani rawat jalan. Populasi terjangkau-nya adalah pasien dewasa OA sendi lutut derajat I dan II yang terbukti dari pemeriksaan radiologis. Sampel penelitian adalah bagian dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria pemilihan subyek penelitian yang direkrut dengan teknik sampling konsekutif.

Jumlah subyek minimal yang akan diikutkan dalam penelitian ini dihitung berdasarkan hipotesis utama penelitian dengan rumus besar sampel untuk uji hipotesis perbedaan 2 rerata.

Kami berasumsi pemberian glukosamin dan kondroitin sulfat dibanding plasebo akan memberikan perbedaan penurunan pain index sebesar 15%.Dengan menggunakan batas kemaknaan (α) 5% dan power penelitian (1-β) 80%, maka besar sampel dihitung dengan rumus perbedaan rerata:



34

n=2

2

Untuk type I error (α)=0.05, maka nilai Zα= 1.96 Untuk power (1-β)= 80%, maka β= 0.20, dan nilai Zβ= -0.84 Standar deviasi σ= 25% Effect size = μ1 – μ2= 15% n=2

.

(

.

)

2

= 43.57 = 44 untuk setiap kelompok

Dengan rumus di atas akan didapatkan jumlah subyek pada masing-masing kelompok sebesar 44 + (10%) ᵙ 49 subyek, sehingga besar total subyek untuk 3 kelompok adalah 147 subyek yang memenuhi kriteria pemilihan subyek penelitian dan akan diikutkan dalam proses randomisasi.

Pasien akan diberikan secara acak obat-obatan yang terdiri dari dari tiga kelompok yaitu glukosamin-kondroitin sulfat-MSM, glukosamin-kondroitin sulfat, dan plasebo.

Pengelompokkan

pasien

dilakukan

secara

random,

double

blind

dan

berpasangan.Sampel akan dialokasi secara randomisasi dengan permuted blok dan ukuran blok acak.

3.4

Kriteria Penelitian

3.4.1 Kriteria Inklusi: 1) Pasien umur 40-70 tahun 2) Pasien yang datang ke Poliklinik Orthopaedi Traumatologi dan Rheumatologi Penyakit Dalam RSCM 3) Pasien dengan gejala OA minimal 6 bulan 4) Pasien tidak menerima pengobatan dengan NSAID dalam 2 minggu terakhir 3.4.2 Kriteria Eksklusi: 1) Pasien severe OA dengan kriteria Kelgren Lawrence diatas II



35

2) Pasien mengkonsumsi NSAID 3) Pasien gangguan kejiwaan 4) Pasien Diabetes Melitus tidak terkontrol 5) Pasien dengan gangguan saluran pencernaan (ulkus peptikum) 6) Asma bronkhiale 7) Ibu menyusui atau dalam kehamilan 8) Mendapatkan pengobatan injeksi intra artikuler dalam 6 bulan terakhir

3.5

Alur Penelitian Persiapan penelitian (1)

Identifikasi subjek penelitian(2) Tidak memenuhi kriteria Memenuhi kriteria(3)

Informed consent(4) Tidak Bersedia Bersedia (5)

Random (6)

Grup A (tiga bulan)

Grup B (tiga bulan)

Grup C (tiga bulan)

Analisis data (8) Gambar 3.5 Alur Penelitian



36

3.6

Variabel Penelitian

3.6.1 Variabel Independen 1) Pemberian Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM 2) Pemberian Glukosamin-Kondroitin Sulfat 3) Pemberian Plasebo

3.6.2 Variabel Dependen 1) Skor VAS 2) Skor WOMAC

3.7

Definisi Operasional

1) OA derajat I-II adalah osteoarthritis derajat I-II menurut klasifikasi Kelgren Lawrence dengan gambaran radiologis lutut adanya osteofit, tanpa penyempitan celah sendi, tanpa sklerosis tulang subkhonral dan tanpa adanya deformitas tulang. 2) Kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat adalah glukosamin dan kondroitin sulfat yang dicampur dalam kapsul gelatin. 3) Kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat-MSM adalah glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM yang dicampur dalam kapsul gelatin. 4) Plasebo adalah saccharum lactis yang dikemas dalam kapsul gelatin. 5) Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index(WOMAC) adalah suatu sistem skor berdasarkan daftar pertanyaan, untuk menilai nyeri, kekakuan, dan fungsi fisik pada pasien osteoarthritis panggul atau lutut 6) Visual analogue score (VAS) adalah suatu sistem skor untuk menilai derajat nyeri. Rentang skala antara 1-10. 7) Perbaikan klinis adalah perbaikan (penurunan) skor WOMAC dan VAS sebanyak 15%

3.8

Cara Kerja Penelitian

Penelitian dilakukan melalui 8 tahap sebagai berikut:



37

1) Persiapan penelitian a. Pelatihan tim peneliti Pelatihan dilakukan pada semua tim peneliti yang terdiri dari dokter, koordinator penelitian dan data manajer. Kelayakan tim penelitian untuk ikut serta ditentukan dengan melakukan posttest dan penilaian praktek. Dinyatakan memadai apabila nilai post test 80. b. Kuesioner Untuk mengukur varabel penelitian digunakan kuesionerVAS dan WOMAC, sesuai dengan standar functional outcome knee society. c. Kemasan suplemen Suplemen dikemas oleh petugas farmasi dalam kapsul dengan warna yang sama. Obat dibagi menjadi 3 kelompok yaitu, kombinasi glukosamin1500mg + kondroitin sulfat 1200mg + MSM500mg, kombinasi glukosamin1500mg + kondroitin sulfat1200 mg, dan plasebo saccharum lactis 2) Identifikasi subjek yang berpotensi masuk ke dalam penelitian Identifikasi subjek dilakukan oleh dokter yang sudah dilatih menggunakan ceklis identifikasi subjek penelitian. Apabila subjek memenuhi kriteria dokter memberikan informed consent. 3) Informed consent Informed consent diberikan oleh dokter yang sudah dilatih, dan dilakukan di ruangan khusus yang telah disediakan di poliklinik. Kesediaan ikut serta dalam penelitian didokumentasikan dengan menandatangani formulir persetujuan. Subjek akan mendapatkan salinan lembar persetujuan. 4) Random Subjek akan diberikan suplemen secara acak, yang dikonsumsi dua kali tiga kapsul sehari selama 3 bulan. Bila subjek menderita nyeri yang hebat, dapat mengkonsumsi parasetamol 500mg, maksimal 4 tablet per hari, kecuali selama 24 jam sebelum dilakukan evaluasi klinis. 5) Akan dilakukan penilaian skor VAS dan WOMAC pada minggu ke 0, 4, 8 dan 12. 6) Analisis data



38

Data akan dianalisa dengan menggunakan uji independent t-test berpasangan0

3.9.

Analisis Data

Seluruh data yang didapat dicatat pada lembar status penilaian, dan dipindahkan ke media penyimpanan elektronik untuk dilakukan pembersihan dan kodifikasi data, untuk kemudian siap dideskripsi dan dianalisis dengan menggunakan SPSS versi 17 dan Independent T- test.

Penyajian data untuk hasil deskriptif dan analisis dibuat dalam bentuk teks, tabel, maupun gambar sesuai dengan keperluan.

Untuk uji klinis dengan luaran berupa variabel numerik (skor VAS dan WOMAC), perbedaan variabel-variabel tersebut (antara kelompok glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dan glukosamin-kondroitin sulfat dan plasebo) pada minggu ke 0, minggu ke 2, minggu ke 4, minggu ke 8 dan minggu ke 12, yang akan dianalisis dengan uji t-independent, dengan menyertakan nilai-p dan interval kepercayaan (IK) 95%-nya. Pada bagian ini, analisis akan menggunakan prinsip intention to treat (ITT) analysis.

3.10

Etika Penelitian

Pelaksanaan penelitian ini tunduk pada prinsip-prinsip “Deklarasi Helsinki” dan prinsip-prinsip yang digariskan dalam “Guideline for Good Clinical Practice” dari ICH Tripartite Guideline maupun peraturan lokal yang berlaku di Indonesia. Terhadap usulan penelitian ini akan dimintakan ethical clearance dari Panitia Tetap

Etik

Penelitian

Kedokteran

FKUI,

Jakarta,

sebelum

penelitian

dilaksanakan.Kepada seluruh pasien sebagai subyek penelitian dan atau keluarga diberikan penjelasan secara lisan dan tertulis mengenai tujuan dan prosedur penelitian, untuk kemudian dimintakan persetujuan tertulis untuk ikut serta dalam penelitian.



39

3.11

Keterbatasan Penelitian

Sampel pada penelitian ini hanya terbatas pada satu senter yaitu Rumah Sakit Ciptomangunkusumo Hospital. Untuk mencapai hasil yang lebih signifikan maka dibutuhkan penelitian dengan subjek yang direkrut dari beberapa sampel. Evaluasi luaran pada penelitian ini hanya dilakukan dari VAS dan WOMAC skor saja sehingga hasilnya dapat menjadi cenderung subjektif. Pada penelitian ini tidak dilakukan pengukuran Body Mass Index sebagai uji karakteristik subyek penelitian.



BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

4.1

Hasil Penelitian

Pengambilan data direncanakan terhadap pasien OA grade I dan II yang menjalani rawat jalan di Rumah Sakit Cipto Mangunkosumo pada periode Januari-Desember 2013. Dalam periode tersebut, terdapat 147 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Dilakukan pemberian obat-obatan kepada pasien secara acak yang terbagi menjadi tiga kelompok yaitu glukosamin-kondroitin sulfat-MSM, glukosaminkondroitin sulfat, dan plasebo. Alur pengambilan data disajikan dalam Gambar 4.1.

Pasien OA yang memenuhi kriteria inklusi (n=147)

Grup A Glukosamin-kondroitin sulfat-MSM (n=50)

Grup B Glukosamin-kondroitin sulfat (n=49)

Grup C Plasebo (n=48)

Gambar 4.1 Alur Perekrutan Pasien

Pasien yang mengikuti penelitian ini sejumlah 147 orang, yang dibagi dalam 3 kelompok yaitu 50 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM, 49 orang dalam kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat, dan 48 orang dalam kelompok Plasebo. Kami melakukan uji karakteristik dasar pada subyek penelitian seperti yang disajikan pada Tabel 4.1.



41

Tabel 4.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Karakteristik

Kelompok Glukosamin-

Kelompok Glukosamin-

Kelompok Plasebo

Kondroitin Sulfat- MSM

Kondroitin Sulfat

Jumlah subjek (orang)

50

49

48

Usia (tahun)

58,3 (SD 10,4)

60,9 (SD 9,3)

62,8 (SD 7,5)

Laki-laki

11

17

20

Perempuan

39

32

28

34,16 (SD 15,9)

27,73 (SD 9,3)

34,65 (SD 7,5)

4,0 (SD 1,6)

3,8 (SD 1,6)

3,54 (SD 1,5)

Jenis kelamin

Baseline

WOMAC

(mean) Baseline VAS (mean)

Keterangan: SD (Standar Deviasi)

Rerata usia cukup homogen pada ketiga kelompok (Gambar 4.2). Didapatkan skor baseline WOMAC terendah pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat 27,73 (SD 9,3), sedangkan skor baseline VAS terendah kelompok Plasebo 3,54 (SD 1,5). Karakteristik Subjek GC 70 60 Jumlah

50

GCM

Plasebo

60.9 58.3 62.8 49

50

48 34.1634.65 27.73

40 30 20

3.8

10

4 3.54

0 Sampel Total

Rerata Usia

Rerata WOMAC 0

Rerata VAS 0

Gambar 4.2. Distribusi karakteristik kelompok berdasarkan jumlah sampel, rerata usia, rerata WOMAC awal, dan rerata VAS awal.



42

Dalam hal jenis kelamin, padaketiga kelompok didapatkan jumlah perempuan lebih banyak daripada laki-laki, dengan rincian jumlah perempuan pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat 31 orang, kelompok Plasebo 28 orang, kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM 39 orang (Gambar 4.3).

Perbandingan Pria & Wanita 100% 80% 78

60%

65.3

58.3

34.7

41.7

GC

Plasebo

40% 20% 22 0% GCM Pria

Wanita

Gambar 4.3 Distribusi Pria:Wanita dari Setiap Kelompok

Kami melakukan analisa berdasarkan pembagian OA lutut unilateral dan bilateral pada penelitian ini. Hasil yang kami dapatkan adalah tidak adanya perbedaan yang bermakna antara ketiga kelompok (Tabel 4.2) Tabel 4.2 Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok Unilateral (%)

Bilateral (%)

TOTAL

GCM

6 (12.5%)

42 (87,5%)

48

GC

5 (10.2%)

44 (89.8%)

49

Plasebo

7 (14%)

43 (86%)

50



43

Perbedaan yang tidak bermakna antara ketiga kelompok berdasarkan distribusi OA sendi lutut yang unilateral dan bilateral terlihat dalam Gambar 4.4.

100

89.8

86

90

87.5

Persentase (%)

80 70 60 50

Unilateral

40

Bilateral

30 20

14

12.5

10.2

10 0 GCM

GC

Plasebo

Gambar 4.4 Grafik Distribusi Osteoartritis Unilateral dan Bilateral pada Setiap Kelompok

Kami melakukan analisa berdasarkan pembagian derajat OA sendi lutut pada penelitian ini. Kami mendapatkan perbedaan pada kelompok GlukosaminKondroitin Sulfat, namun perbedaan ini tidak signifikan (Tabel 4.3).

Tabel 4.3 Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok Derajat 1 (%)

Derajat 2 (%)

TOTAL

GCM

27 (54%)

23 (46%)

50

GC

31 (63.3%)

18 (26.7%)

49

Plasebo

20 (41.7%)

28 (58.3%)

48



44

Perbedaan distribusi OA sendi lutut berdasarkan derajat ditemukan bahwa pada kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat, subjek dengan OA sendi lutut derajat 1 lebih banyak daripada derajat 2 (63,3%; 36,7%) seperti tampak pada Gambar 4.5.

70

63.3 58.3

60

54 46

Persentase (%)

50

41.7 36.7

40

Derajat 1 30

Derajat 2

20 10 0 GC

GCM

Placebo

Gambar 4.5 Grafik Distribusi Osteoartritis Derajat 1 dan Derajat 2 pada Setiap Kelompok

Pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dan kelompok GlukosaminKondroitin sulfat terlihat adanya penurunan rerata skor WOMAC dengan rerata skor terendah pada minggu ke 12 yaitu 21,02 (SD 13,0) dan 22,0 (SD 11,3). Pada kelompok Plasebo skor WOMAC terendah terdapat pada minggu ke-8 namun kemudian meningkat kembali pada minggu ke-12 (Tabel 4.4)

Tabel 4.4. Perbandingan Rerata Skor WOMAC Waktu

Glukosamin-

Glukosamin-

Plasebo

kondroitin-MSM

kondroitin

4 minggu

29,0 (SD 16,1)

25,4 (SD 15,8)

29,1 (SD 15,1)

8 minggu

27,0 (SD 14,7)

24,4 (SD 16,0)

28,9 (SD 14,0)

12 minggu

22,0 (SD 11,3)

21,0 (SD 13,0)

29,2 (SD 13,1)




45

Pada penelitian ini kami membandingkan selisih rerata skor WOMAC kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat dengan plasebo, selisih rerata skor WOMAC kelompok Glukosamin-kondroitin-MSM dengan kelompok plasebo, dan selisih rerata skor WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM pada minggu 4, 8, dan 12 (Gambar 4.6) Rerata Skor WOMAC Tiap Kelompok Minggu 0

Minggu 4

Minggu 8

Minggu 12

40 35

34.65

34.16 29

30

27.73

27

25

22

29.1 28.9 29.2 25.4 24.4 21.02

20 15 10 5 0 GCM

GC

Plasebo

Gambar 4.6 Rerata Skor WOMAC minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok

Pada Tabel

4.5, dapat

dilihat

kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat

dibandingkan dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM tidak didapatkan perbedaan yang bermakna di minggu 4, 8, dan 12. Sedangkan pada kelompok Glukosamin–kondroitin sulfat-MSM dibandingkan dengan Plasebo terdapat perbedaan bermakna di minggu ke 12 (skor 7,15 p value 0,005). Pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan dengan kelompok Plasebo didapatkan perbedaan bermakna pada minggu ke 12 (skor -8,17, p<0,003).



46

Tabel 4.5 Perbandingan Selisih Rerata Skor WOMAC Waktu

Glukosamin-kondroitin sulfat-MSM

vs

Glukosamin-kondroitin sulfat-

Glukosamin-kondroitin

MSM vs Plasebo

Plasebo

sulfat

Glukosamin-kondroitin sulfat Mean Difference

P

Mean Difference

P

Mean Difference

p

4 minggu

-3,69

0,256

0,02

0,994

-3,71

0,244

8 minggu

-2,61

0.403

1,81

0,533

-4,43

0,154

12 minggu

-1,02

0,681

7,15

0,005

-8,17

0,003

Keterangan: uji Ttidak berpasangan P signifikan bila >0,05 Nilai negatif (-) ketika (a-b); a
Karena terdapat perbedaan skor baseline pada kelompok Glukosamin-kondroitin, kami melakukan adjusment untuk menyetarakan nilai baseline WOMAC ketiga kelompok (Tabel 4.6) Tabel 4.6 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Glukosamin-Kondroitin sulfat vs Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM setelah Adjusment

Multivariate Analysis Time

Adjusted

95%CI

p-value

Mean Differences

Lower

Upper

t=4

0.62

-3.85

5.10

0.782

t=8

1.35

-3.03

5.74

0.542

t = 12

1.61

-2.41

5.63

0.429

Pada Tabel 4.6, setelah dilakukan adjusment, terdapat penurunan skor WOMAC pada minggu 4, 8 dan 12 pada kelompok Glukosamin-Kondroitin dibandingkan dengan kelompok Glukosamin-Kondroitin-MSM. Pada minggu ke 4 dengan nilai 0,62 (p>0,782), minggu 8 dengan nilai 1,35 (p>0,542), dan minggu 12 dengan



vs

47

nilai 1,61 (p>0,429), namun tidak terdapat perbedaan bermakna antara kedua kelompok.

Kami juga melakukan adjusment pada perbandingan selisih rerata WOMAC antara kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan kelompok Plasebo (Tabel 4.7)

Tabel 4.7 Perbandingan Selisih Rerata WOMAC Kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat vs Plasebo Setelah Dilakukan Adjusment Multivariate Analysis Time

95%CI

Adjusted

p-value

Mean Differences

Lower

Upper

t=4

0.94

-5.39

3.50

0.674

t=8

-0.27

-4.30

4.83

0.907

t = 12

-5.09

0.64

9.54

0.025

Pada Tabel 4.7 setelah dilakukan adjusment dengan analisis multivariat, didapatkan hasil pada minggu ke-4, perbedaan nilai WOMAC antara kelompok yang menerima Glukosamin-Kondroitin Sulfat dan kelompok yang menerima Plasebo adalah 0.94 namun perbedaan tersebut tidak signifikan (p>0.05). Perbedaan nilai WOMAC 0.94 berarti WOMAC Glukosamin-Kondrotitin sulfat – kelompok plasebo = 0.94 sehingga penurunan nilai WOMAC Plasebo adalah 0.94 point lebih besar dibanding nilai WOMAC Glukosamin-Kondroitin sulfat.

Pada minggu ke 8 kami mendapatkan perbedaan nilai WOMAC, dimana kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat lebih menunkan nilai WOMAC sebesar 0,27 poin dibandingkan kelompok Plasebo, namun perbedaan tersebut tidak signifikan (p>0,005).

Pada minggu ke 12 kami menemukan perbedaan bermakna dengan nilai 5,09 (p<0,025), dimana kelompok Glukosamin–Kondroitin sulfat lebih menurunkan nilai WOMAC.



48

Pada Tabel 4.8 disajikan perbandingan rerata skor VAS pada ketiga kelompok di minggu 4, 8, dan 12. Pada kelompok glukosamin-Kondroitin sulfat dan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM didapatkan penurunan setiap dilakukan pengukuran VAS di minggu 4, 8, 12 bila dibandingkan skor VAS baseline. Dimana penurunan skor VAS terendah kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat didapatkan pada minggu ke 12 dengan skor 3,38 (SD 1,23) dan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM juga pada minggu 12 dengan skor 2,70 (SD 1,22). Tabel 4.8 Perbandingan Rerata Skor VAS Glukosamin-

Waktu

kondroitin

Glukosaminsulfat-

Plasebo

kondroitin

MSM 4 minggu

3,54 (SD 1,46)

3,58 (SD 1,74)

3,42 (SD 1,46)

8 minggu

3,20 (SD 1,50)

3,70 (SD 1,53)

3,60 (SD 1,33)

12 minggu

2,70 (SD 1,22)

3,38 (SD 1,23)

3,56 (SD 1,34)


Pada kelompok Plasebo terjadi penurunan skor VAS pada minggu 4 sebesar 3,42 (SD 1,46) namun terjadi kenaikan pada minggu 8, kemudian menurun kembali pada minggu 12 3,56 (SD 1,23). Bila dibandingkan antara skor VAS akhir dengan dengan skor VAS baseline tidak didapatkan penurunan (Gambar 4.7). Rerata Skor VAS Week 0 5 4

4

3.54

3.2

Week 4

Week 8

Week 12

3.8 3.58 3.7 3.38

3.54 3.42 3.6 3.56

GC

Placebo

2.7

3 2 1 0 GCM

Gambar 4.7 Rerata Skor VAS minggu 0, 4, 8, dan 12 pada Setiap Kelompok



49

Dilakukan penghitungan selisih skor VAS baseline pada ketiga kelompok dibandingkan dengan skor VAS minggu 4, 8 dan 12, kemudian selisih tersebut dibandingkan antar kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan plasebo, Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dengan plasebo dan Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan Glukosamin sulfat-MSM (Tabel 4.9). Pada perbandingan antara kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan plasebo di minggu 4,8 dan 12 tidak didapatkan perbedaan bermakna. Sedangkan pada kelompok GlukosaminKondroitin sulfat-MSM dibandingkan plasebo didapatkan perbedaan bermakna pada minggu 12 dengan skor -0,86 (p<0,001).Pada perbandingan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dengan Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM, tidak didapatkan perbedaan bermakna pada minggu 4, 8 dan 12 (Tabel 4.9). Tabel 4.9 Perbandingan Selisih Rerata Skor VAS Waktu

Glukosamin-kondroitin sulfat-MSM

vs

Glukosamin-kondroitin sulfat-

Glukosamin-kondroitin

MSM vs Placebo

Plasebo

sulfat

Glukosamin-kondroitin sulfat Mean Difference

P

Mean Difference

P

Mean Difference

p

4 minggu

0,04

0,894

-0.12

0.676

0.17

0.612

8 minggu

0,05

0,106

0.40

0.162

0.10

0.740

12 minggu

0,68

0,007

0.86

0.001

-0.18

0.497

Keterangan: uji T tidak berpasangan P signifikan bila >0,05 Nilai negaGatif (-) ketika (a-b); a
4.2

Pembahasan

Glukosamin, kondroitin sulfat, danmethylsufonylmethane merupakan suplemen yang saat ini dipercaya memiliki kemampuan untuk menurunkan nyeri dan bahkan mencegah kerusakan sendi lebih lanjut akibat OA, namun masih terdapat keraguanefikasi suplemen tersebut dalam penggunaannya masing-masing atau



vs

50

dalam kombinasi. Penelitian ini kami lakukan untuk menilai pengaruh suplemen glukosamin, kondroitin sulfat, MSM atau plasebo terhadap pasien OA sendi lutut derajat 1 dan 2.

Pada

data

karakteristik

subyek

penelitian

didapatkan

perbedaan

skor

baselineWOMAC pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat yang dapat membuat bias pada saat dibandingkan dengan kelompok lainnya. Perbedaan ini mungkin terjadi semata-mata disebabkan karena kebetulan, atau karena distribusi penyakit OA sendi lutut derajat 1 lebih banyak pada kelompok ini. Selain itu mungkin juga dapat disebabkan oleh tingkat pendidikan yang lebih rendah pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dibandingkan kelompok lain yang belum kami

teliti.

Namun,

kami

melakukan

adjustmentdengan

analisa

multivariatesetelah untuk membandingkan dampak perbedaan baseline pada kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat dengan kelompok lain. Kami tidak menemukan perbedaan bermakna pada hasil setelah dilakukan adjusment.

Pada penghitungan skor WOMAC di minggu 4 dan minggu 8, serta minggu 12 terjadi penurunan pada ketiga kelompok, namunpenurunan yang bermakna terjadi setelah minggu 12. Pada minggu 12 terdapat penurunanskor WOMAC yang bermakna padakelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM dibandingkan plasebo.Penurunan skor WOMAC yang bermakna juga terjadi di minggu 12 padakelompok Glukosamin-kondroitin sulfat dibandingkan kelompokPlasebo.

Penurunan skor WOMAC yang bermakna pada kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat-MSMdibandingkan kelompok plasebo sesuai dengan pendapat ahli yang menyatakan MSM memiliki efek analgetik dan pengganti kandungan sulfur yang hilang selama proses arthritis. 12, 13, 14

Penurunan skor WOMAC yang bermakna di minggu 12 pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat bila dibandingkan dengan kelompok Plasebo,tidak sesuai dengan penelitian GAIT yang dilakukan selama 2 tahun yang



51

dipublikasikan menyatakan tidak terdapat perbedaaan signifikan antara skor WOMAC untuk gangguan nyeri dan fungsi pada pasien dengan OA lutut dibandingkan dengan plasebo.28 Pada penelitian Messier dkk40 melakukan evaluasi efek dari glucosamine 1500 mg dengan chondroitinsulfate 1200 mg per hari dengan latihan dibandingkan dengan plasebo dalam latihan terhadap fungsi dari 89 pasien dengan OA lutut dalam kurun waktu 12 bulan. Penelitian ini tidak menemukan adanya perbedaan dalam fungsi, mobilitas, dan nyeri antara kontrol dan kelompok yang diberikan suplemen tersebeut, meskipun telah dilakukan penambahan waktu latihan selama 6 bulan. Penurunan bermakna ini juga bisa disebabkan adanya perbedaan nilai baseline pada kelompok GlukosaminKondroitin sulfat dibandingkan kelompok Plasebo.

Pada perbandingan antara nilai WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat dan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM, tidak didapatkan perbedaan bermakna pada minggu 4, 8 dan 12. Hal ini tidak sesuai dengan pendapat ahli yang menyatakan bahwa MSM berfungsi sebagai analgetik dan pengganti kandungan sulfur yang hilang selama proses arthritis.12,13,14 Perbedaan yang tidak bermakna ini bisa juga disebabkan karena nilai baseline WOMAC kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat yang jauh lebih rendah dibandingkan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM.

Penurunan skor WOMAC yang bermakna terjadi di minggu 12 sesuai dengan pernyataan bahwa glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM bekerja lambat pada osteoarthritis. 13,14

Pada pengukuran skor VAS di minggu 4, 8 dan 12 terdapat penurunan di ketiga kelompok, namun pebedaan bermakna terjadi pada minggu 12 yaitu penurunan skor VAS pada kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat-MSM dibandingkan kelompok plasebo. Hasil pengukuran skor VAS pada ketiga kelompok menunjukkan penurunan sejak minggu 4, namun penurunan yang bermakna terjadi pada minggu 12. Hal ini menegaskan penelitian sebelumnya bahwa efek



52

glukosamin-kondroitin sulfat terlihat bermakna pada minggu 9, dimana dalam kesimpulan bahwa glukosamin-kondroitin sulfat bekerja lambat pada sendi. Penurunan skor VAS yang bermakna pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dibandingkan kelompok plasebo mendukung pendapat dari sejumlah sumber yang menyatakan efek MSM sebagai analgetik sehingga dapat menurunkan nyeri.12, 13

Pada perbandingan kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM dengan kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat di minggu 12 terdapat penurunan skor VAS pada kedua kelompok, di mana pada kelompok Glukosamin-Kondroitin sulfat-MSM terjadi penurunan yang bermakna apabila dibandingkan dengan kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang menyatakan penurunan skor VAS terjadi karena efek anti nyeri yang terdapat pada MSM.12, 13

Penurunan skor VAS di minggu 12 juga terjadi pada kelompok plasebo dibandingkan kelompok Glukosamin-kondroitin sulfat sesuai sesuai dengan penelitian GAIT yang menyatakan tidak terdapat perbedaaan skor VAS antara plasebo dan kelompok Glukosamin-Kondroitin Sulfat.28 Hasil ini juga sesuai dengan penelitian Messier dkk40yang memberikan latihan otot selama 12 bulan namun menemukan adanya perbedaan dalam fungsi, mobilitas, dan nyeri antara plasebo dan kelompok yang diberikan suplemen Glukosamin-kondroitin sulfat. Hal lain yang juga mempengaruhi adalah mayoritas dosis oral dari kondroitin sulfat di hidrolisis menjadi monosakarida pada traktus digestivus. Dan hanya sejumlah kecil dari di-, oligo-, dan polisakarida yang dapat melewati proses pencernaan di usus dan diserap kedalam aliran darah. Karena proses hidrolisis ini, absorbsi dari kondroitin per oral mendekati nol persen untuk rantai polisakarida high molecular weight kondroitin sulfat dan sebesar 8-12% untuk kondroitin yang mengandung berat molekul yang lebih kecil dan kadar sulfat yang tinggi. Terlepas dari ukuran molekulnya, kondroitin yang digunakan secara oral diserap oleh usus secara parsial, sehingga hanya sebagian kecil saja yang dapat mencapai sendi. 8-1



BAB V KESIMPULAN

5.1.

Kesimpulan

Kami menyimpulkan bahwa pemberian glukosamin-kondroitin sulfat dan glukosamin-kondroitin

sulfat-MSM

memberikan

perbaikan

klinis

berupa

pengurangan nyeri dan perbaikan fungsi pasien osteoarthritis sendi lutut derajat III. Perbaikan klinis ini bila dibandingkan dengan glukosamin-kondroitin sulfat dan plasebo bermakna secara statistik pada minggu ke 12. Sedangkan Glukosamin-Kondroitin Sulfat tidak berbeda dengan plasebo secara keseluruhan, hanya perbaikan fungsi berupa pengurangan skor WOMAC tanpa ada pengurangan nyeri pada pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II. Perbaikan fungsi ini bermakna secara statistik dibandingkan plasebo pada minggu ke 12.

Dalam penelitian ini juga dapat diambil kesimpulan bahwa efek pemberian suplemen terjadi pada minggu ke 12. Ini mencerminkan bahwa glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM sebagai suatu kombinasi bekerja lambat dalam memperbaiki keluhan klinis pasien osteoarthritis sendi lutut derajat I-II.

5.2.

Saran

Penelitian yang dilakukan untuk mengetahui efektivitas glukosamin, kondroitin sulfat dan MSM terhadap osteoarthritis sangat banyak, dengan hasil yang sangat bervariasi

sehingga

menimbulkan

kontroversi.

Kami

berharap

dilakukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar serta multi-center sehinggga distribusi dan karakteristik

pasien osteoarthritis di

Indonesia dapat di petakan dengan baik. Waktu follow up yang lebih panjang dibutuhkan, mengingat efek yang ditimbulkan oleh suplemen ini baru terjadi pada minggu ke 12. Penilaian dengan parameter lain selain WOMAC dan VAS juga dibutuhkan sehingga sedikit demi sedikit kontroversi mengenai ketiga suplemen tersebut hilang.



DAFTAR PUSTAKA

1. Miller KL, Clegg DO. Glucosamine and Chondroitin Sulfate. Rheum Dis Clin N Am. 2011; 37:103–18. 2. Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum. 2008; 58(26):56-61 3. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 345-57 4. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: Chondroitin for Osteoarthritis of the Knee or Hip. Ann Intern Med. 2007; 146:580-90. 5. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, plasebocontrolled clinical trial. Lancet. 2001; 357:251-66. 6. Dahmer M, Schiller RM. glucosamine. American Family Physician Ann Intern Med. 2008; 78:470-6. 7. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or plasebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis. 2010; 69:1459–64. 8. Persiani S, Roda E, Rovati LC, et al. glucosamine oral bioavailability and plasma pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man. Osteoarthritis Cartilage. 2005; 13:1041-46. 9. Jackson CG, Plaas AH, Sandy JD, et al. The human pharmacokinetics of oral ingestion of glucosamine and chondroitin sulfate taken separately or in combination. Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18:297-303. 10. Chondroitin sulfate. Alternative medicine review 2006; 11:337-43

11. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage. 2002; 10:768-79.



55

12. Lawrence RM. Methylsulfonylmethane (MSM): a double-blind study of its use in degeneratif arthritis. Int J Anti-Aging Med. 1998; 1(1):50-5. 13. Usha PR, Naidu M.

Randomised, double-blind, parallel, plasebo-

controlled study of oral glucosamine, methylsulfonylmethane and their combination in osteoarthritis. Clin Drug Invest. 2004; 24(6):376-81. 14. Kim L.S, Axelrod L.J, Howard.P, Buratovich. N, Waters R.F. Efficacy of Methylsulfonylmethane (MSM) In Osteoarthritis Pain of The Knee: A Pilot Clinical Trial. Osteoarthritis & Cartilage. 2006; 14:286-94. 15. Panicker S, Borgia J, Fhied C, et al. Oral glucosamine modulates the response of the liver and lymphocytes of the mesenteric lymph nodes in a papaininduced model of joint damage and repair. Osteoarthritis Cartilage 2009; 17:1014-8. 16. Wang SX, Laverty S, Dumitriu M, et al. The effects of glucosamine hidroklorida on subchondral bone changes in an animal model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56:1537-47. 17. Zhang W, Robertson J, Jones AC, et al. The plasebo effect and its determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2008; 67:1716-28. 18. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, et al. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol. 1833; 15:1988-2000. 19. Lequesne M. Indices of severity and disease activity for osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 1991; 20:48-49. 20. Dieppe PA, Cushnaghan J, Shepstone L. The Bristol ‘OA500’ study: progression of osteoarthritis (OA) over 3 years and the relationship between clinical and radiographic changes at the knee joint. Osteoarthritis Cartilage. 1997; 5:87-90.


56

21. Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8year observation of patients from two previous 3-year, randomised, plasebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16:254-60. 22. Altman R, Brandt K, Hochberg M, et al. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Results from

a workshop.

Osteoarthritis Cartilage. 1996; 4:217-28. 23. Vignon E, Piperno M, Le Graverand MP, et al. Measurement of radiographic joint space width in the tibiofemoral compartment of the osteoarthritic knee: comparison of standing anteroposterior and Lyon schuss views. Arthritis Rheum. 2003; 48:378-84. 24. McAlindon TE, LaValley MP, Felson DT. Efficacy of glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. JAMA. 2000; 284:1241-8. 25. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, et al. glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, plasebocontrolled, double-blind study. Arch Intern Med. 2002; 162:2113-23 26. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al. glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2:CD002946. 27. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. glucosamine, chondroitin sulfate and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006; 354:795–808. 28. Hochberg MC, Clegg DO. Potential effects of chondroitin sulfate on joint swelling: a GAIT report. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(Suppl 3):2231. 29. Theodosakis J. A randomized, double blind, plasebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2004; 31(4):826-31. 30. Cohen M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, plasebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate,


57

chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee .J Rheumatol. 2003; 30(3):523-528. 31. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF, et al. The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a report from the glucosamine/ chondroitin arthritis intervention trial. Arthritis Rheum. 2008; 58:3183-95. 32. Buckland-Wright JC, Wolfe F, Ward RJ, et al. Substantial superiority of semiflexed (MTP) views in knee osteoarthritis: a comparative radiographic study, without fluoroscopy, of standing extended, semiflexed (MTP), and schuss views. J Rheumatol. 1999; 26:2664-73. 33. Morreale P, Manopulo R, Galati M, et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol. 1996; 23:1385-91. 34. Mazieres B, Combe B, Phan Van A, et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, plasebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol. 2001; 28:173-81. 35. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med. 2007; 146:580-96. 36. Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, et al. Short-term efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic knee pain: a metaanalysis of randomised plasebo-controlled trials. Eur J Pain. 2007; 11:12540. 37. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee

osteoarthritis: the study on

osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, doubleblind, plasebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2009; 60:524-35. 38. Rovetta G, Monteforte P, Molfetta G, Balestra V. Chondroitin sulfate in erosive osteoarthritis of the hands. Int J Tissue React. 2002; 24:29-32. 39. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005; 52:779-86.


58

40. Messier SP, Mihalko S, Loeser RF, et al. glucosamine/chondroitin combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a preliminary study. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15:1256-61. 41. Rai J. Efficacy of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in the progression of symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, plasebocontrolled, doubleblind study. Bull Postgrad Inst Med Educ Res Chandigarh. 2004; 38:18-25. 42. Matheu V, Gracia Bara MT, Pelta R, Vivas E, Rubio M. Immediatehypersensitivity reaction to glucosamine sulfate. Allergy. 1999; 54(6):64349. 43. Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glucosaminechondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus:a plasebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial. Arch Intern Med. 2003; 163(13):1587-90. 44. Knudsen JF, Sokol GH. Potential glucosamine-warfarin interaction resulting inincreased international normalized ratio: case report and review of the literature and MedWatch database. Pharmacotherapy. 2008; 28:540=44.


LAMPIRAN Lampiran 1. Kuesioner Skor WOMAC

WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX SEKSI A Nyeri

Pikirkan tentang keadaan nyeri yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir yang diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda (jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan) Berapa banyak Nyeri yang ada rasakan.. 1. Saat berjalan pada permukaan yang rata? Tidak ada

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

2. Saat naik atau turun tangga?

Tidakada

Sedikit

3. Saat duduk atau berbaring? Tidak ada

Sedikit

4. Saat anda tidur?



Tidak ada

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

5. Saat anda berdiri ? Tidak ada



WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX SEKSI B Kekakuan sendi Pikirkan tentang keadaan kaku sendi yang anda rasakan dalam 48 jam terakhir yang diakibatkan Osteoarthritis pada lutut anda (jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan) 1. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda saat bangun tidur pagi hari?

Tidak ada

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

2. Seberapa berat kekakuan sendi yang terjadi pada anda setelah duduk atau berbaring setelah beristirahat pada siang hari?

Tidakada

Sedikit

Sedang

Berat



Sangat berat

WOMAC OSTEOARTHRITIS INDEX SEKSI C Kesulitan untuk melakukan aktivitas harian

Pikirkan mengenai kesulitan yang anda rasakan saat sedang melakukan aktivitas anda sehari-hari dalam 48 jam terakhir yang diakibatkan oleh arthritis di sendi lutut anda (jawab pertanyaan dengan memberikan tanda “X” pada kolom yang diberikan) Seberapa besar kesulitan yang anda rasakan… 1. Saat anda turun tangga? Tidakada

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

2. Saat anda naik tangga Tidakada

Sedikit

3. Saat anda berdiri dari posisi duduk? Tidakada

4. Saat anda berdiri? Tidakada



5. Saat anda membungkuk ke lantai? Tidakada

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

6. Saat anda berjalan di permukaan rata? Tidakada

Sedikit

7. Saat anda keluar atau masuk ke dalam mobil atau naik dan turun dari bus? Tidakada

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Berat

Sangat berat

8. Saat anda berbelanja? Tidakada

Sedikit

9. Saat anda memakai kaus kaki, atau stocking? Tidakada

Sedikit

10. Saat berdiri dari tempat tidur? Tidakada

Sedikit

11. Saat melepaskan kaus kaki, atau stocking? Tidakada

Sedikit

Sedang



12. Saat berbaring di ranjang? Tidakada

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedikit

Sedang

Berat

Sangat berat

Sedang

Berat

Sangat berat

Berat

Sangat berat

Berat

Sangat berat

Sedikit

13. Saat anda bangkit dari bak mandi? Tidakada

14. Saat anda duduk? Tidakada

15. Saat anda bangun dari toilet? Tidakada

Sedikit

16. Saat anda melakukan pekerjaan rumah yang berat? Tidakada

Sedikit

Sedang

17. Saat melakukan pekerjaan rumah yang ringan? Tidakada

Sedikit

Sedang



Lampiran 2. Kuesioner Skala Analog Visual

Skala Analog Visual

Pilihlah angka di antara 0 sampai dengan 10 yang menggambarkan rasa nyeri yang dialami

Rasa nyeri yang sangatmenggan ggu

Tidakada rasa nyeri

0

1

2

3

4

5

6

Rasa nyeri yang tidak tertahankan

7

8 9

9

10

Tanyakan pada pasien mengenai rasa nyeri yang mereka alami Intensitas-lokasi-pertama terasa sakit-durasi-variasi-kualitas

Skala Pengukuran Rasa Nyeri “Ekspresi Wajah”

Tidak nyeri

Nyeri sedikit

Agak nyeri

Lebih nyeri

Sangat nyeri

Amat sangat nyeri



Lampiran 3. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral

Gambar 14. Foto Ronsen Lutut AP dan Lateral



Lampiran 4. Dokumentasi Pemrosesan Obat yang Digunakan

Preparat Glukosamin-

Preparat Glukosamin-Kondroitin

Kondroitin Sulfat-MSM yang

Sulfat yang Digunakan (MaxVita ®)

Digunakan

1

2

3

Prosedur Pemrosesan Preparat Obat

A

B

C

Sediaan Botol Obat Kelompok (A) Glukosamin-Kondroitin Sulfat-MSM, (B) Glukosamin-Kondroitin Sulfat, (C) Plasebo



Lampiran 5. Tabel Induk

Randomisasi dengan permutasi menggunakan ukuran blok acak Jenis No

Kelamin

Usia

Kelompok

Uni/Bilateral

W0

V0

W1

V1

W2

V2

W3

V3

56

2

50

1

2

24

3

18

2

10

2

7

1

12

1

52

1

2

15

2

13

2

10

2

8

1

107

2

46

1

2

33

3

24

3

15

3

7

2

81

2

51

1

2

36

4

30

2

22

2

19

2

29

2

69

1

2

43

5

32

5

24

4

21

3

54

1

59

1

2

53

4

40

3

29

3

24

3

8

2

65

1

2

27

3

40

4

42

3

40

3

127

1

51

1

2

34

4

21

2

28

1

21

1

82

2

52

1

2

42

2

27

3

21

2

22

2

49

1

49

1

2

56

4

52

5

47

4

42

4

99

2

62

1

2

39

3

19

3

35

4

31

4

132

2

59

1

2

72

6

42

4

74

9

40

4

125

2

59

1

2

29

3

21

4

16

4

14

4

80

1

26

1

2

7

3

5

3

5

1

3

1

135

2

58

1

2

24

3

37

3

38

4

34

4

89

2

41

1

2

11

2

12

1

9

2

8

1

36

2

55

1

2

60

7

31

5

28

4

26

3

58

1

67

1

1

49

5

66

6

52

5

49

5

69

1

68

1

2

35

4

22

2

26

3

21

2

21

2

60

1

2

31

3

26

2

22

2

15

1

72

2

70

1

2

30

3

18

2

16

2

14

2



103

2

75

1

2

37

4

29

3

23

3

21

2

25

2

68

1

2

45

4

29

4

33

4

29

3

121

2

85

1

2

42

3

39

3

35

3

33

3

40

2

58

1

2

35

4

8

2

21

2

17

2

104

2

66

1

2

25

4

29

5

36

4

33

4

57

2

58

1

2

54

5

26

3

17

2

31

4

108

2

67

1

2

15

2

12

2

12

2

10

2

41

2

55

1

2

30

4

30

3

15

2

12

2

96

2

51

1

2

19

3

43

4

35

3

27

3

67

2

43

1

2

44

3

32

3

28

3

24

3

63

1

56

1

2

56

4

56

4

47

4

45

3

133

2

55

1

1

38

6

33

5

29

5

25

4

76

2

66

1

2

23

3

21

3

19

2

17

2

26

2

67

1

2

6

3

5

5

6

3

6

3

140

2

60

1

1

20

4

7

3

23

3

19

2

105

2

61

1

2

40

5

33

4

30

4

24

3

98

2

61

1

2

23

3

58

5

32

4

28

4

93

2

57

1

2

14

2

12

2

10

2

7

1

6

2

57

1

2

34

4

30

4

24

3

20

3

44

2

64

1

2

34

5

20

2

23

2

20

2

66

1

64

1

2

35

7

31

7

41

6

37

6

73

1

68

1

1

42

6

33

4

27

3

20

2

51

2

59

1

1

21

5

17

5

23

3

20

3

64

2

49

1

1

50

7

53

5

38

4

13

2

65

2

41

1

2

31

5

28

5

26

5

23

5

101

2

62

1

1

79

9

76

8

66

7

26

4

84

2

36

1

2

8

2

3

1

3

1

1

1

71

2

65

1

2

44

7

52

4

47

3

37

3



74

1

70

1

2

14

3

11

3

14

2

11

1

121

2

64

2

2

3

2

3

2

3

2

2

2

20

1

66

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1

128

1

63

2

1

15

2

18

2

6

1

5

1

124

2

61

2

2

29

5

7

1

34

8

28

5

15

2

48

2

2

11

3

15

3

32

5

27

4

78

2

70

2

2

15

3

16

3

36

5

30

4

48

2

74

2

2

42

6

44

6

61

5

55

5

54

1

73

2

2

47

3

27

3

31

3

30

3

53

1

67

2

2

31

3

2

0

8

2

6

1

140

2

46

2

2

48

5

41

5

36

4

30

4

66

2

68

2

2

20

2

21

4

27

5

20

4

77

1

75

2

2

5

1

20

3

17

3

17

3

84

2

65

2

2

16

2

26

3

23

3

21

3

131

1

62

2

2

41

3

41

3

44

3

42

3

26

1

73

2

2

49

4

22

3

20

3

17

3

96

1

60

2

2

13

2

12

3

17

4

18

4

104

2

59

2

2

19

3

19

1

21

3

18

3

88

1

80

2

2

33

3

21

5

24

5

20

5

118

2

61

2

2

55

6

53

6

63

6

50

5

12

2

57

2

2

34

4

30

3

22

4

20

4

90

1

71

2

2

7

3

6

3

5

2

4

2

85

2

36

2

2

57

7

51

5

40

4

36

4

34

2

68

2

2

54

4

21

4

15

4

13

3

98

1

72

2

1

31

7

35

6

19

5

19

5

135

2

63

2

2

30

4

22

4

18

4

16

4

61

1

75

2

2

10

3

11

3

12

3

9

3

18

2

52

2

2

27

5

17

2

26

3

22

3



136

2

64

2

2

10

2

14

4

15

3

14

3

139

1

59

2

2

33

7

52

6

50

6

48

6

106

2

54

2

2

19

4

16

3

17

3

19

3

29

2

60

2

2

52

5

53

7

41

6

43

6

144

2

56

2

2

49

4

49

4

35

4

33

4

37

2

48

2

1

19

3

27

3

26

3

24

3

132

2

71

2

2

30

5

25

3

20

3

23

3

102

1

59

2

2

40

5

40

4

47

4

42

4

57

2

54

2

2

7

2

7

2

3

1

6

2

73

2

62

2

2

31

5

36

4

20

4

16

3

17

2

50

2

2

22

4

24

4

126

2

53

2

1

25

5

23

5

14

5

15

5

116

1

53

2

2

71

8

72

10

70

8

18

4

27

2

60

2

2

44

5

32

4

22

3

26

3

108

1

59

2

1

13

5

142

1

62

2

2

18

2

22

2

16

2

16

2

58

2

39

2

2

3

1

6

2

3

3

3

2

46

2

2

2

40

4

40

4

30

4

23

3

133

2

55

2

2

16

3

10

2

10

2

11

2

35

2

52

2

2

8

2

34

5

15

3

8

3

44

2

60

2

2

18

4

18

4

18

4

14

5

69

2

63

2

2

47

5

14

2

14

2

9

2

57

1

46

3

2

51

3

33

2

23

2

25

2

36

2

60

3

2

51

3

42

4

41

5

36

4

126

2

63

3

2

41

6

39

5

40

5

40

5

111

2

53

3

2

45

4

31

3

26

3

28

3

73

1

67

3

1

43

5

28

3

23

3

24

3

50

2

60

3

2

40

5

51

5

48

5

49

5



127

2

58

3

2

47

5

46

2

42

3

43

3

108

2

62

3

2

33

0

14

4

12

4

12

4

145

2

74

3

2

19

3

6

5

7

6

10

6

72

2

59

3

2

33

5

33

5

33

5

33

5

9

1

64

3

2

47

4

43

4

42

4

47

4

81

2

63

3

2

21

5

25

4

28

5

29

5

40

2

55

3

2

44

5

47

5

46

5

47

5

139

2

62

3

2

41

5

39

5

41

5

40

5

55

2

55

3

1

44

5

36

4

38

5

39

5

3

2

68

3

2

42

5

42

5

44

5

44

5

137

1

69

3

2

54

5

32

2

29

3

30

3

41

2

61

3

2

21

3

21

3

26

3

32

4

96

1

66

3

2

25

3

4

3

10

4

26

4

59

2

54

3

2

40

5

19

3

24

4

41

4

26

1

59

3

2

10

2

8

3

9

3

10

3

99

2

59

3

2

51

4

65

7

60

6

55

6

76

2

54

3

2

33

3

37

4

36

4

40

4

130

2

67

3

2

33

4

26

3

29

4

34

5

93

2

62

3

1

18

2

21

2

14

1

24

2

52

2

61

3

2

26

3

28

3

27

3

30

3

117

1

70

3

2

12

2

14

2

17

2

16

2

129

2

74

3

2

29

3

30

3

34

4

30

3

113

1

63

3

2

32

3

15

2

17

2

24

2

4

1

86

3

1

23

2

27

3

28

3

30

3

91

1

60

3

1

46

4

55

6

53

6

48

5

19

1

60

3

2

22

2

5

1

6

2

10

2

45

1

65

3

2

21

2

22

2

21

2

23

2

75

1

73

3

2

8

1

4

1

7

1

7

1



32

2

52

3

2

43

3

19

2

25

3

26

3

23

2

53

3

2

39

3

34

4

32

4

31

4

100

1

70

3

2

26

3

10

1

15

2

16

2

103

1

69

3

2

51

4

43

2

45

3

43

3

70

1

74

3

2

50

4

11

3

14

3

17

3

121

1

73

3

2

6

1

33

3

32

3

29

3

94

1

57

3

2

16

1

15

2

12

2

14

2

20

1

60

3

2

19

1

16

2

18

2

20

2

125

2

53

3

2

60

6

42

4

46

5

50

5

65

2

69

3

1

42

3

26

3

21

3

9

2

123

2

64

3

2

28

5

24

5

20

4

9

2

53

2

63

3

2

59

5

51

5

46

3

18

5

147

2

55

3

2

62

7

60

7

56

6

48

6

89

1

71

3

2

16

3

23

3

22

3

15

2



Lampiran 6. Surat Lulus Kaji Etik



UNIVERSITAS INDONESIA

Recommend Documents