UNIVERSITAS INDONESIA

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN KADAR SOLUBLE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE-1 DAN SOLUBLE VASCULAR CELL ADHESION MOLECULE-1 DENGAN GRADASI TROMBOSIS ATRIUM KIRI PADA STENOSIS MITRAL

TESIS

ELEN 0906565476

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH JAKARTA DESEMBER 2013

Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN KADAR SOLUBLE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE-1 DAN SOLUBLE VASCULAR CELL ADHESION MOLECULE-1 DENGAN GRADASI TROMBOSIS ATRIUM KIRI PADA STENOSIS MITRAL

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah

ELEN 0906565476

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH JAKARTA DESEMBER 2013 i


I{ALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesisini adalahhasilkarya sayasendiri,dansemuasumberbaik yang dikutip maupundirnjuk telahsayanyatakandenganbenar.

Nama

: Elen

NPM

:0906565476

TanttaTangan

,

I

\k' P lfanggal

: 10Desember 2013


HALAMAN PENGESAJIAN

Tesisini diajukanoleh Nama NPM ProgramStudi Judultesis

Elen 0906565476 Ilmu PenyakitJantungdanPembuluhDarah HubunganKadar SolubleIntercellulo Adhesion Molecule-l dan Soluble Vascular Cell Adlpsion Molecule-l dengan Gradasi Trombosis Atrium Kiri nadaStenosisMitral

Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima sebagai bagian persyaratan yang diperlukan untnk mernperoleh gelar SpesialisJantung dan Pernbuluh Darah pada Program Stndl Ilmu Penyaklt Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran, UniversitasIndonesia.

DEWANPENGI.IJI Pembimbing

DR. dr. Yoga Yuniadi,SpJP(K)

Pembimbing

DR. dr. IsmoyoSunu,SpJP(K)

PembimbingBahasa DR. dr. Barita Sitompul, SpJP(K)

Penguji

Prof. DR. dr. Budhi Setianto,SpJP(K)(

Penguji

dr. Otte J. Rachman,SpJP(K)

Penguji

dr. Anna Ulfah Rahajoe,fipJP(K)

di : Iakana Ditetapkan Tanggal

: l0 Desember2013 l


UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kepada Allah SWT atas segala berkat dan rahmat-Nya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini. Salawat dan salam semoga senantiasa dicurahkan kepada Nabi Muhammad SAW. Saya sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari berbagai pihak, proses pendidikan ini tidak mungkin dapat saya selesaikan dengan baik. Maka pada kesempatan ini izinkanlah saya dengan segala kerendahan hati untuk menyampaikan rasa terima kasih, penghormatan dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada: 1.

DR. dr. Amiliana Mardiani S, SpJP(K) selaku Ketua Departemen

Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI, saya ucapkan terima kasih yang sedalam-dalamnya atas bimbingan, dukungan dan nasehat selama kami menjalani proses pendidikan spesialis ini. 2.

Prof. dr. Ganesja M Harimurti, SpJP(K) selaku Ketua Departemen

Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI terdahulu, yang telah membimbing dan membuka wawasan agar kami dapat menjalani tugas dan peran kami sebaikbaiknya di masyarakat. 3.

Para Guru Besar, Prof. dr. Asikin Hanafiah, SpJP(K), SpA, Prof. dr.

Lily I Rilantono, SpJP(K), SpA, Alm. Prof. dr. Syukri Karim, SpJP(K), Prof. DR. dr. Idris Idham, SpJP(K), Prof. DR. dr. Harmani Kalim, SpJP(K), MPH, Prof. DR. dr. Dede Kusmana, SpJP(K), Prof. DR. dr. Budhi Setianto, SpJP(K), yang selalu memberikan teladan, bimbingan, membuka wawasan dalam hal keilmuan kardiologi dan cara berpikir untuk menjadi seorang dokter spesialis jantung yang baik. 4.

DR. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K) dan DR. dr. Ismoyo Sunu, SpJP(K)

sebagai pembimbing tesis saya yang telah memberikan segala pengarahan, waktu dan dukungannya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dan juga bimbingan selama pendidikan, serta kepada Dr. dr. Barita Sitompul, SpJP(K), sebagai pembimbing bahasa yang telah mengarahkan saya dalam perbaikan tata bahasa pada penulisan tesis ini.

iv


5.

Dr. Sunarya Soerianata, SpJP (K), dr. Poppy S. Roebiono, SpJP(K)

dan DR. dr. Amiliana Mardiani, SpJP(K) sebagai ketua dan sekretaris program studi terdahulu yang telah memberikan segenap perhatian, kesabaran, waktu dan dukungannya selama proses pendidikan. 6.

DR. dr. Renan Sukmawan SpJP(K), ST. dan dr. BRM Ario S

Koencoro, SpJP(K) sebagai ketua dan sekretaris program studi saat ini dengan segala perhatian, waktu, dan dukungannya agar kami dapat menyelesaikan pendidikan dengan baik. 7.

DR. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K), DR. dr. Anwar Santoso, SpJP(K),

dan dr. Sunu B Rahardjo SpJP, PhD sebagai koordinator penelitian terdahulu dan saat ini yang dengan kesabarannya telah banyak memberikan dukungan dan saran dalam penyelesaian dan penyempurnaan tesis ini. 8.

Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), dr. Nani Hersunarti B,

SpJP(K), dr. Irmalita, SpJP(K), dr. Anna Ulfah Rahajoe, SpJP(K), dr. Poppy S Roebiono, SpJP(K), Prof. DR. dr. Bambang Budi Siswanto, SpJP(K), DR. dr. Indriwanto, SpJP(K), dr. Oktavia Lilyasari, SpJP, dan dr. Radityo Prakoso, SpJP yang telah menanamkan dasar-dasar pada awal masa pendidikan kami untuk menjadi klinisi kardiologi yang baik serta untuk mengembangkan pola pikir holistik, logis, dan kritis dalam menghadapi masalah klinis. 9.

Seluruh Staf Pengajar Departemen Kardiologi dan Kedokteran

Vaskular FKUI, terima kasih atas segala ilmu dan pengalaman berharga yang diberikan, tidak hanya sebatas keilmuan dalam bidang kardiologi namun juga pola pikir dan sikap mental yang tangguh serta pembelajaran tentang kehidupan. Terima kasih atas segala perhatian dan kesabaran dalam membimbing saya selama mengikuti program pendidikan untuk menjadi seorang dokter spesialis jantung dan pembuluh darah yang baik juga insan yang lebih baik. Suatu kesempatan yang sangat berharga bagi saya dapat menjadi murid kalian. 10.

Dr. Hananto Andriantoro, SpJP(K), Direktur Utama PJNHK saat ini,

DR. dr. Faisal Baraas, SpJP(K) dan DR. dr. Anwar Santoso, SpJP(K), Direktur Utama PJNHK terdahulu beserta jajaran Direksinya, atas segala kesempatan dan fasilitas yang diberikan selama menjalani pendidikan. v


11.

dr. Pandu Riono, MPH, PhD sebagai pembimbing statistik yang turut

membuka wawasan tentang penelitian dan membantu melakukan analisis statistik pada penelitian ini. 12.

DR. dr. Amiliana Mardiani S, SpJP(K), DR. dr. Renan Sukmawan

SpJP(K), ST., dr. BRM Ario S Koencoro, SpJP(K), dr. Nisa Ike, SpJP, dan para perawat di Divisi Diagnostik Non Invasif atas segala bantuannya dalam pengambilan sampel penelitian. 13.

Dr. Adrian Gunawan, SpPK, Mbak Elok, Mbak Nia Wahyu, para staf

Laboratorium Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Mbak Tiara dan Laboratorium Prodia atas fasilitasi, dukungan, dan bantuannya dalam pemeriksaan darah pada penelitian ini. 14.

DR. dr. Basuni Radi, SpJP(K) sebagai pendidik yang telah mengenalkan

kardiologi lebih dekat kepada saya sebelum masa pendidikan ini. 15.

Seluruh rekan-rekan dan pengurus Keluarga Asisten Kardiologi

(KELAKAR) terutama saudara-saudara angkatan Juli 2009: dr. Olfi Lelya, dr. Arwin Saleh Mangkuanom, dr. M. Rijal Alaydrus, dr. Arief Fadhilah, dr. I Nyoman Wiryawan, dr. Andi Haryanto, dr. Kornadi, dr. Benny TM Togatorop, dr. Pramono Sigit, dr. Arbi Lizarda, dr. Min Athoillah, dr. Taka Mehi, dan dr. M. Fuad Arbi, untuk kebersamaan dan persahabatan selama 4,5 tahun ini dimana kita senantiasa bekerja sama dan berbagi dukungan dalam melewati berbagai suka dan duka. Semoga persahabatan yang indah ini senantiasa terjalin erat di masa mendatang. 16.

Rekan-rekan seperjuangan: dr. Pramono Sigit, dr. Arief Fadhillah, dr.

Arwin Saleh M, dr. Kornadi, dr. Andi H , dr. Dian Andina M, dr. Heru Sulastomo, dr. Katrina Hutasoit, dr. Wenny F, dr. Victor Joseph untuk kebersamaan dan kerjasama yang baik dalam perjuangan dan persiapan menghadapi berbagai tahapan ujian akhir ini. 17.

Ibu Rini Sukaman, Bapak Herman, Ibu Linda, Mbak Ita, Mbak Rita,

Mbak Pipin, Mas Budi, Mas Manaf, Mas Syuaib, Mas Arry dan Mas Endra, terima kasih untuk segala bantuan selama menjalani proses pendidikan ini.

vi


18.

Seluruh karyawan medis maupun non-medis di Pusat Jantung

Nasional Harapan Kita, terima kasih atas segala bantuan dan kerja sama yang baik selama saya menjalani proses pendidikan. 19.

Secara khusus saya haturkan segala rasa hormat dan terima kasih yang

terdalam kepada orang tua tercinta, Sukrun dan Nurmasripa, atas segala kasih sayang, pengarahan, kesabaran, dorongan, semangat dan untaian doa yang tidak henti-hentinya mengalir kepada saya. Terima kasih kepada adik saya Topan A serta keluarga besar Umar atas segala kasih sayang, perhatian dan dukungannya.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati saya ucapkan terima kasih yang sebesar besarnya kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satupersatu, yang telah memberikan dukungan selama pendidikan serta dalam menyelesaikan penelitian ini. Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kita semua.

Jakarta, 10 Desember 2013

Elen

vii


HALAMANPERNYATAAI\I PERSETTJJUAN PT'BLIKASI TUGASAKHIR UNTUKKEPENTNGANAKADEIIfiS Sebagaisivitas akadernikUniversitasIndonesi4 saya yang bertandatangan di bawahini: llama

Elen

NPM

0906565476

ProgramStudi

Ilmu PenyakitJantungdan PembuluhDarah

Departemen

DepartemenKardiologidanKedokteranVaskular

Fakultas

Kedokteran

Jeniskarya

Tesis

Demi pengembanganiknu pengetahuan,menyetujui untuk munberikan kepada Universitas IndonesiaHak Bebas Royaltl Nonekskluslf (JYoz-excfnsluc.Royalfy Free Right) ataskarya ilmiah sayayang berjudut : Hubungan Kadnr SoIubIe Intercellular Adheslon Molecule-l dan Soluble Vascular Cell AdhesionMolecule-l dengan Gradasi Trombosis Atrium Kiri pada StenosisMitral Besertaperangkatyangada(iika diperlukan).DenganHak BebasNoneksklusifini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkaq mengelola dalam bentuk pangkalandata(dataDase),merawa! danmempublikasikan tugasakhir sayaselamatetaFmencantumkan namasayasebagaipenuliVpencipta dansebagaipEmilik HakCipta. Demikianpernyataanini sayabuatdengansebenamya.

Dibuatdi: Jakarta Padatanggal:10Desember 2013 Yangmenyatakan.

-l-

I lrl,

IH Elen

v l


ABSTRAK

Nama Program Studi Judul tesis

: Elen : Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah : Hubungan Kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 dan Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule1 dengan Gradasi Trombosis Atrium Kiri pada Stenosis Mitral

Latar belakang. Hubungan antara inflamasi dan koagulasi telah banyak dijelaskan, dimana molekul adhesi memiliki peranan penting dalam inflamasi. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) dan soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) tampak berkaitan dengan trombosis pada beberapa penelitian sebelumnya. Molekul-molekul tersebut meningkat pada stenosis mitral (SM) namun bagaimana hubungannya dengan derajat trombosis atrium kiri belum diketahui. Metode. Pasien SM derajat sedang-berat (tanpa adanya regurgitasi mitral signifikan) yang menjalani pemeriksan ekokardiografi transesofageal diikutsertakan secara konsekutif sejak September-Oktober 2013. Penilaian gradasi trombosis atrium kiri dilakukan untuk mengkategorikan mereka menjadi kelompok non-trombus dengan left atrial spontaneous echo contrast (LASEC) tebal, dan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, dan kelompok trombus. Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 dari vena perifer diukur dengan teknik enzymelinked immunosorbent assay. Hasil. Sebanyak 39 subyek penelitian dengan rerata usia 40,97±9,61 tahun, 71,8% berjenis kelamin perempuan, dan 67,7% memiliki irama fibrilasi atrium. Evaluasi terhadap gradasi trombosis atrium kiri (kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok trombus) menunjukkan kadar sICAM-1 sebesar 284,74 (218,79-321) ng/mL, 346,86 (125,68698,12) ng/mL, dan 395,93 (171,44-1021,53) ng/mL secara berurutan (p=0,280). Kadar sVCAM-1 pada 3 kelompok tersebut sebesar 729,01 (543,93-967,8) ng/mL, 1066 (581,36-2470,6) ng/mL, dan 1158 (668,66-2498,3) ng/mL secara berurutan (p=0,016). Analisis multivariat menunjukkan fibrilasi atrium dan area katup mitral yang mempengaruhi gradasi trombosis. Kesimpulan. Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM, namun pengaruh sVCAM-1 terhadap gradasi trombosis atrium kiri dipengaruhi oleh fibrilasi atrium dan area katup mitral.

Kata kunci: adhesion molecule, gradasi trombosis, stenosis mitral ix


ABSTRACT Name Study Programme Title

: Elen : Cardiology and Vascular Medicine : Association between Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 and Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Levels and Left Atrial Thrombosis Gradation in Mitral Stenosis

Background. The relationship between inflammation and coagulation has been widely described while adhesion molecules takes important role in inflammation. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) seemed to be related to thrombosis in previous studies. Those molecules increase in mitral stenosis (MS) but their relationship with left atrial thrombosis gradation is still unknown. Methods. Patients with moderate-severe MS (without any significant mitral regurgitation) who underwent transesophageal echocardiography were recruited consecutively in September-October 2013. They were divided into three categories of left atrial thrombosis gradation: non-thrombus without dense LASEC group, non-thrombus with dense LASEC group, and thrombus group. sICAM-1 and sVCAM-1 levels in peripheral vein were determined by enzymelinked immunosorbent assay technique. Results. A total of 39 subjects were enrolled in this study with a mean age of 40,97±9,61 year, 71,8% of them were female, and 67,7% of them had atrial fibrillation. Evaluation on left atrial thrombosis gradation (non-thrombus with dense LASEC group, non-thrombus without dense LASEC group, and thrombus group) showed that sICAM-1 levels were 284,74 (218,79-321) ng/mL, 346,86 (125,68-698,12) ng/mL, and 395,93 (171,44-1021,53) ng/mL, cosecutively (p=0,280). sVCAM-1 levels were 729,01(543,93-967,8) ng/mL, 1066 (581,36-2470,6) ng/mL, and 1158 (668,66-2498,3) ng/mL, consecutively (p=0,016). Multivariate analysis showed that AF and MVA influence thrombosis gradation. Conclusion. Difference in sVCAM-1 levels was found among left atrial thrombosis gradation groups in mitral stenosis, but its effect on thrombosis gradation was influenced by atrial fibrillation and mitral valve area. Keyword: adhesion molecule, thrombosis gradation, mitral stenosis

x


DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL …………………………………....................................

i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS …………….………………

ii

HALAMAN PENGESAHAN …......................................................................

iii

UCAPAN TERIMA KASIH …........................................................................

iv

PERSETUJUAN PUBLIKASI …....................................................................

viii

ABSTRAK ……………...................................................................................

ix

ABSTRACT ………….....................................................................................

x

DAFTAR ISI ……………................................................................................

xi

DAFTAR GAMBAR …...................................................................................

xiv

DAFTAR TABEL ……....................................................................................

xv

DAFTAR SINGKATAN ……..........................................................................

xvi

BAB 1 PENDAHULUAN .………………………………………………….

1

1.1 Latar Belakang .................................................................................

1

1.2 Rumusan Masalah ….…....................................................................

2

1.3 Pertanyaan Penelitian …....................................................................

2

1.4 Hipotesis ...........................................................................................

2

1.5 Tujuan Penelitian………..…………………………………………

3

1.5.1 Tujuan Umum ........................................................................

3

1.5.2 Tujuan Khusus ………………………..…………………….

3

1.6 Manfaaf Penelitian ………………………………………………..

3

1.6.1 Akademik …….….….............................................................

3

1.6.2 Klinik .....................................................................................

3

1.6.3 Bidang Penelitian ...………………………………………..

3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………………

4

2.1 Konsekuensi Hemodinamik Stenosis Mitral terhadap Atrium Kiri ..

4

2.2 Aktivitas Sistem Koagulasi pada Stenosis Mitral .............................

4

xi


2.3 Hubungan Inflamasi dan Trombosis …..…………….......................

5

2.4 Manifestasi Trombosis di Atrium Kiri ……………………….........

12

2.4.1 Trombus ……………………………….................................

12

2.4.2 Left atrial spontaneous echo contrast ….…………………..

12

BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP DAN ALUR PENELITIAN ……………………………………………………….

14

3.1 Kerangka Teori …….……................................................................

14

3.2 Kerangka Konsep …..........................................................................

14

3.3 Alur Penelitian …..............................................................................

15

BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN …………………………………..

16

4.1 Desain Penelitian ..............................................................................

16

4.2 Waktu dan Tempat Penelitian ...........................................................

16

4.3 Populasi Penelitian ............................................................................

16

4.4 Besar Sampel ....................................................................................

16

4.5 Kriteria Pemilihan Sampel ……………………………………..…..

17

4.5.1 Kriteria Inklusi ……................................................................

17

4.5.2 Kriteria Eksklusi .....................................................................

17

4.6 Identifikasi Variabel ….……………………………………………

17

4.6.1 Variabel Independen ...............................................................

17

4.6.2 Variabel Dependen .................................................................

17

4.6.3 Faktor Perancu ………………………………………………

18

4.7 Cara Kerja .........................................................................................

18

4.8 Pengolahan Data ...............................................................................

19

4.9 Definisi Operasional .........................................................................

19

BAB 5 HASIL PENELITIAN .……………………………………………. 5.1 Karekteristik Subyek Penelitian ........................................................

20 20

5.2 Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 menurut Kelompok Gradasi Trombosis Atrium Kiri ......................................................................

20

5.3 Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada Kejadian Trombus Atrium Kiri pada Sub Kelompok AF ………...............................................

xii


22

5.4 Variabilitas Intraobserver dan Interobserver dalam Penilaian Gradasi Trombosis Atrium Kiri …………………………………...

23

BAB 6 PEMBAHASAN …………………………………………………….

24

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………………..

27

7.1 Kesimpulan .......................................................................................

27

7.2 Saran …….........................................................................................

27

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….....

28

xiii


DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 .....................................................................................................

7

Gambar 2.2 .....................................................................................................

10

Gambar 2.3 ......................................................................................

12

Gambar 3.1 ....................................................................................................

14

Gambar 3.2 ....................................................................................................

14

Gambar 3.3 .....................................................................................................

15

xiv


DAFTAR TABEL

Tabel 2.1

......................................................................................................

6

Tabel 2.2

......................................................................................................

7

Tabel 4.1

......................................................................................................

17

Tabel 5.1

………………………………………………………………….

20

Tabel 5.2

………………………………………………………………….

21

Tabel 5.3

………………………………………………………………….

22

Tabel 5.4

………………………………………………………………….

22

Tabel 5.5

………………………………………………………………….

23

xv


DAFTAR SINGKATAN

AF

: atrial fibrillation

APC

: activated protein C

AT

: antitrombin

CAM

: cell adhesion molecule

FII

: faktor II

FX

: faktor X

FVII

: faktor VII

FBG

: fibrinogen

IL

: interleukin

LAd

: left atrial dimension

LASEC

: left atrial spontaneous echo contrast

LAVi

: left atrial volume index

mMVG

: mean mitral valve gradient

MVA

: mitral valve area

PAF

: platelet activating factor

PAR

: protease-activated receptor

PECAM

: platelet endothelial cell adhesion molecule

sICAM

: soluble intercellular cell adhesion molecule

SM

: stenosis mitral

sVCAM

: soluble vascular adhesion molecule

TF

: tissue factor

TFPI

: tissue factor pathway inhibitor

TNF

: tumor necrosis factor

xvi


1

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Stenosis katup mitral (SM) telah dikenali selama lebih dari 300 tahun sejak

Vieussens mengemukakan tentang penyakit ini pada tahun 1705. Pada saat ini prevalensi SM di negara-negara berkembang masih tinggi dan hal ini berkaitan erat dengan prevalensi demam reumatik.1, 2 SM merupakan faktor risiko terjadinya stroke, terutama pada pasien dengan fibrilasi atrium (atrial fibrillation-AF), left atrial spontaneous echo contrast (LASEC), usia >40 tahun, stenosis derajat berat, pembesaran atrium kiri, peningkatan hematokrit, dan penurunan curah jantung. Tromboembolisme pada pasien dengan SM mencapai 4% per tahun. Dalam upaya menjelaskan mekanisme dari kondisi pro-trombotik pada pasien-pasien tersebut, studi-studi mengenai trombosis, sistem koagulasi, dan sistem fibrinolisis menemukan adanya abnormalitas hemostasis yang menunjukkan terdapatnya keadaan hiperkoagulabilitas pada SM.3, 4 Goldsmith dkk5 menemukan bahwa penyakit katup mitral menyebabkan atrium kiri menyebabkan kerusakan endokardium. Mereka mengemukakan bahwa derajat kerusakan ini diasosiasikan dengan AF. Kerusakan tersebut berkontribusi terhadap risiko pembentukan trombus. Faktor lain yang terkait dengan pembentukan trombus di atrium kiri adalah aktivasi sistem koagulasi dalam atrium kiri. Pasien dengan SM memiliki kadar fibrinopeptida A, fragmen protrombin 1+2, kompleks trombin-antitrombin III, D-dimer dan faktor Von Willebrand yang cukup tinggi pada atrium kiri. Penanda biokimia ini menunjukkan adanya pembentukan trombus bahkan selama terapi antikoagulan dan terlepas dari keparahan SM atau ukuran atrium kiri. Penemuan ini sesuai dengan studi sebelumnya yang menekankan pentingnya faktor-faktor lokal pada atrium kiri.4 Kaitan antara inflamasi dan trombosis memberikan penjelasan atas temuan klinis bahwa beberapa pasien AF yang mengalami kejadian trombosis walaupun telah mendapat terapi antikoagulan. Pasien-pasien tersebut ternyata memiliki

Universitas Indonesia Hubungan kadar….., Elen, FK UI, 2013

2

kadar C-reactive protein (CRP) yang signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa trombosis.6 Fungsi endotel berkontribusi dalam memelihara permukaan yang antitrombotik dan antikoagulan. Hemostasis juga memiliki peran penting pada trombosis dengan keterlibatan sel-sel inflamasi dan sitokin. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) merupakan sel glikoprotein permukaan yang diekspresikan pada sel endotel yang memiliki peranan penting dalam respon imun dan inflamasi. Molekul adhesi yang bersirkulasi, seperti soluble intercellular adhesion molecule1 (sVCAM-1) dan soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), telah terbukti meningkat pada pasien dengan SM.7

Beberapa penelitian telah

memaparkan asosiasi ICAM-1 dan VCAM-1 dengan proses dan kejadian trombosis8-10, namun belum pernah diteliti hubungan ICAM-1 dan VCAM-1 dengan trombosis atrium kiri pada SM. Pada penelitian ini akan dicari adakah hubungan antara kadar molekul adhesi (sICAM-1 dan sVCAM-1) dengan gradasi trombosis di atrium kiri yang dinilai dengan ada/tidaknya trombus dan gradasi LASEC.

1.2

Rumusan Masalah Belum diketahuinya hubungan mediator inflamasi berupa molekul adhesi

dengan gradasi trombosis atrium kiri pada SM.

1.3

Pertanyaan Penelitian 1. Apakah terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM? 2. Apakah terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM?

1.4

Hipotesis 1. Terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM.


3

2. Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM.

1.5

Tujuan Penelitian

1.5.1 Tujuan Umum Mengetahui pengaruh ICAM-1 dan VCAM-1 terhadap proses trombosis di atrium kiri pada SM. 1.5.2 Tujuan Khusus -

Mengetahui kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM.

-

Mengetahui hubungan sICAM-1 dan sVCAM-1 dengan gradasi trombosis atrium kiri pada SM.

1.6

Manfaat Penelitian

1.6.1 Bidang Akademik - Menunjukkan peranan ICAM-1 dan VCAM-1 dalam proses trombosis di atrium kiri pada SM. 1.6.2 Bidang Klinis - Menunjukkan kemungkinan peran sICAM-1 dan sVCAM-1 sebagai faktor prognostik terhadap kejadian trombosis pada SM. - Menilai molekul adhesi sebagai kemungkinan target terapi baru terhadap kejadian trombosis pada stenosis mitral. 1.6.3 Bidang Penelitian - Memberikan tambahan data mengenai peranan ICAM-1 dan VCAM-1 dalam patofisiologi trombosis di atrium kiri pada SM.


4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Konsekuensi Hemodinamik Stenosis Mitral terhadap Atrium Kiri Konsekuensi awal dari SM adalah peningkatan gradien tekanan transmitral

saat diastol, yang tidak hanya dipengaruhi oleh area katup mitral namun juga aliran transvalvular dan laju jantung. Gradien tekanan transmitral menyebabkan peningkatan tekanan atrium kiri. Tekanan berlebihan secara kronis pada atrium kiri menyebabkan pembesaran atrium kiri, sesuai dengan tingkat keparahan dan kronisitas dari SM itu sendiri walaupun dipengaruhi variabilitas pada setiap pasien. Pembesaran atrium cenderung mendukung terjadinya fibrilasi atrium. Konsekuensi lain dari SM adalah timbulnya stasis darah pada atrium kiri dan penurunan aliran vena pulmonalis saat sistol. Tingkat keparahan stasis darah ini dapat tergambar dari kecepatan aliran yang rendah pada apendiks atrium kiri yang merupakan lokasi paling sering pembentukan trombus. Keparahan stasis pada SM juga dapat tergambar dari intensitas LASEC pada pasien dengan irama sinus.11 Stasis darah dan kecepatan aliran apendiks atrium kiri lebih terganggu lagi apabila terjadi AF atrium sehingga risiko trombosis meningkat.12

2.2

Aktivitas Sistem Koagulasi pada Stenosis Mitral Sesuai trias Virchow, pembentukan trombus tidak saja dimulai dari kondisi

aliran stasis. Namun hubungan antara terbentuknya trombus intrakardiak dan koagulabilitas darah belum sepenuhnya dimengerti pada kasus SM. Bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivitas koagulasi di atrium kiri dapat meningkat pada SM dan dapat berkontribusi terhadap patofisiologi terbentuknya trombus atrium kiri. Peningkatan aktivitas koagulasi di atrium kiri secara regional pada SM dengan LASEC juga terlihat baik pada irama sinus ataupun fibrilasi atrium, dan berhubungan dengan aktivitas koagulasi sistemik yang normal. Pembentukan trombus ini berkaitan dengan kelainan hemostasis, terutama peningkatan fibrinopeptida A, faktor platelet 4, fragmen protrombin 1+2, kompleks trombin-


5

antitrombin III, D-dimer dan faktor Von Willebrand yang cukup tinggi dalam atrium kiri. 3, 4, 13, 14

2.3

Hubungan Inflamasi dan Trombosis Tanda khas inflamasi akut secara histologis adalah infiltrasi jaringan

interstitial oleh leukosit yang pada fase awal terutama terdiri dari neutrofil dan leukosit mononuklear. Kemampuan leukosit untuk ekstravasasi pada lokasi inflamasi telah diterangkan sejak lebih dari satu abad lalu, tetapi baru dekade terakhir ini molekul yang bertanggung jawab untuk migrasi transendotel adhesi leukosit (disebut juga sebagai diapedesis, emigrasi) diidentifikasi dan mekanisme aksinya dikemukakan. Molekul adhesi sel leukosit-endotel (cell adhesion molecules-CAM) merupakan protein yang diekspresikan pada permukaan leukosit, trombosit, dan endotel permukaan pembuluh darah. Molekul tersebut memediasi interaksi adhesi antara leukosit yang bersirkulasi dan endotel yang mengakibatkan perekrutan leukosit ke dalam jaringan, dan interaksi antara trombosit dan endotel yang mengakibatkan trombosis. Peran CAM dalam alur perjalanan leukosit dalam kondisi sehat dan sakit telah ditetapkan pada percobaan in vitro dengan kultur endotel vaskular dan leukosit terisolasi dan juga pada percobaan in vivo menggunakan hewan percobaan. Sampai saat ini, CAM leukosit-endotel telah diklasifikasikan menurut struktural homologi menjadi 4 golongan, yaitu: selectin, integrin, serupa musin dan imunoglobulin (Tabel 2.1). CAM golongan imunoglobulin terdiri dari protein-protein permukaan sel yang secara struktural terkait karena memiliki beberapa domain seperti imunoglobulin, meliputi: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1, dan platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1).15 Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) merupakan sel glikoprotein permukaan yang diekspresikan pada sel endotel, dan juga ICAM-1 pada neutrofil, limfosit, monosit. ICAM-1 dan VCAM-1 memiliki peranan penting dalam respon imun dan inflamasi, dan ditingkatkan ekspresinya oleh sitokin inflamasi pada sel endotel dan


6

hematopoietik. Molekul adhesi yang bersirkulasi, seperti soluble intercellular adhesion molecule-1 (sVCAM-1) dan soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), telah terbukti meningkat pada pasien dengan SM.7 Molekul adhesi diekspresikan pada sel endotel vaskular, sel imun dan sel inflamasi. Peningkatan ekspresi molekul adhesi pada pasien SM dapat diakibatkan dari kerusakan jaringan akibat inflamasi dan tampaknya menjadi penanda inflamasi dan aktivasi endotel. Oleh karena itu, peningkatan sVCAM-1 dan sICAM-1 pada pasien SM juga dapat timbul dari mekanisme selain kerusakan jaringan akibat inflamasi. Chen dkk7 melaporkan bahwa kadar sVCAM-1 dan sICAM-1 pada atrium kiri tidak berbeda dari kadar pada atrium kanan, vena femoralis, atau arteri femoralis (p = 0,668 untuk sVCAM-1, dan p = 0,232 untuk sICAM-1). Profil mengenai ICAM-1 dan VCAM-1 ditampilkan pada Tabel 2.2.

Tabel 2.1. Molekul adhesi sel leukosit-endotel Kelompok

Anggota

Distribusi

Ligan

Selectin

E-selectin

Endotelium

PSGL-1

L-selectin

Leukosit

PSGL-1

P-selectin

Endotelium, trombosit

PSGL-1

PSGL-1

Leukosit darah

E-, L-, dan P-selectin

β1

α4β1

Monosit, limfosit

VCAM-1

β2

LFA-1

Leukosit

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

Mac-1

Monosit, neutrofil

ICAM-1, fibrinogen

p150,95

Monosit, neutrofil

?

α4β7

Limfosit

VCAM-1

ICAM-1

Endotelium, leukosit, sel epitel, fibroblast

LFA-1, Mac-1

ICAM-2

Endotelium

LFA-1

ICAM-3

Leukosit

LFA-1

VCAM-1

Endotelium, sel otot polos pembuluh darah

α4β1, α4β7

PECAM-1

Endotelium, leukosit, trombosit

PECAM-1

Serupa musin Integrin

β7 Imunoglobulin

(Dikutip dari 15)


7

Tabel 2.2. Profil ICAM-1 dan VCAM-1 ICAM-1

VCAM-1

Upregulasi ekspresi

oleh IL-1 atau TNF-α

oleh IL-1, TNF-α, interferon ¥, atau IL-4

Peranan

reseptor penting untuk adhesi neutrofil dan monosit terhadap sel endotel

reseptor penting untuk adhesi terutama monosit terhadap sel endotel (Dikutip dari 16)

Perekrutan leukosit diregulasi oleh endotel pembuluh darah, dimana pada aktivasi endotel disajikan permukaan perekat untuk leukosit menempel. Proses adhesi dan diapedesis kemudian melibatkan pengikatan CAM yang berbeda secara berurutan yang disebut sebagai "kaskade adhesi". Umumnya, CAM pada diekspresikan

secara

konstitutif,

sedangkan

endotel

pembuluh

darah

mengekspresikan CAM pada keadaan teraktivasi. Proses adhesi sel dimediasi oleh CAM dan kemoatraktan dan terjadi sebagai respon sel endotel vaskular terhadap stimulus cedera. Lima langkah kaskade adhesi sel leukosit-endotel meliputi: (1) marginasi, (2) perlekatan awal (perguliran), (3) perlekatan stabil dan adhesi, (4) migrasi transendotel (diapedesis), dan (5) migrasi interstitial dan fungsi efektor.15 Kaskade adhesi sel leukosit-endotel juga diilustrasikan pada Gambar 2.1.

Leukosit

Perlekatan awal Selectin endotel

Ligan

Sitokin permukaan endotel

Perguliran leukosit

Endotelium Integrin

Diapedesis Perlekatan stabil

ICAM-1 / VCAM-1

Sitokin pada jaringan

Gambar 2.1. Kaskade adhesi leukosit-endotel (Dikutip dari 15)


8

Marginasi Langkah pertama ini dalam adhesi leukosit-endotel secara in vivo merupakan murni fenomena hemodinamik dan acak yang tidak melibatkan pembentukan ikatan adhesi sel. Pada keadaan normal, darah yang mengalir melalui venula post-kapiler membentuk zona selular pusat yang terdiri dari sel-sel darah merah dan leukosit dan zona perifer yang tanpa sel. Pada lokasi inflamasi, sel-sel cenderung menjauh dari aliran tengah ke arah permukaan endotel (marginasi) akibat sejumlah faktor hemodinamik. Perlekatan awal / perguliran Leukosit dalam venula post-kapiler pada lokasi inflamasi tampak melambat dan bergulir. Hal ini merupakan resultan dari ikatan adhesi transien yang berulang kali terbentuk dan terpecah, antara CAM leukosit dan endotel di bawah gaya hidrodinamika yang terdapat pada aliran cairan. Perguliran leukosit pada permukaan luminal endotel vaskular yang teraktivasi ini dimediasi terutama oleh selectin, meskipun VCAM-1 juga telah ditemukan memediasi perguliran leukosit. Gaya geser pada permukaan luminal venula post-kapiler adalah sekitar 15 dynes/cm2 dan membutuhkan pembentukan ikatan yang dimediasi selektin untuk "menangkap" leukosit termarginasi. Langkah yang dimediasi selektin diperlukan untuk adhesi leukosit-endotel terjadi dan akan berujung pada perekrutan leukosit dalam kondisi patofisiologi aliran cairan. Perlekatan stabil / adhesi Perguliran leukosit yang melambat mulai membentuk ikatan adhesi yang lebih stabil sehingga perlekatan dalam posisi stasioner terjadi pada permukaan endotel meskipun terdapat gaya geser dari aliran cairan. Prasyarat yang diperlukan agar langkah ini terjadi dengan baik adalah adanya aktivasi integrin. Kemokin (misalnya IL-8) dan kemoatraktan lainnya, seperti platelet activating factor (PAF), dihasilkan di lokasi inflamasi. Perguliran leukosit bergulir pada endotel teraktivasi dapat terpapar terhadap kemokin / kemoatraktan ataupun stimulus lain yang mengaktifkan integrin leukosit sehingga membuat mereka kompeten untuk mengikat ICAM-1 dan VCAM-1. Dengan demikian, penahanan stabil terhadap


9

neutrofil dan monosit dimediasi oleh adhesi β2 integrin-ICAM-1. Leukosit mononuklear juga menggunakan integrin β1 dan β3 untuk berikatan dengan VCAM-1 sehingga terbentuk adhesi stabil pada endotel vaskular teraktivasi. Migrasi transendotel / diapedesis Leukosit teradhesi stabil selanjutnya mulai mendatar dan menyebar pada permukaan lumen endotel. Pada perbatasan interseluler, leukosit memperpanjang pseudopodia untuk bertransmigrasi ke dalam ruang ekstravaskuler. Proses transmigrasi (diapedesis) neutrofil dan monosit pada taut interseluler antara endotel normal dan teraktivasi telah terbukti dimediasi sebagian baik oleh integrin-ICAM-1 ataupun integrin-VCAM-1 disamping interaksi adhesi PECAM1 – PECAM-1. Migrasi interstitial dan fungsi efektor Leukosit yang telah teraktivasi dan terekstravasasi diinduksi untuk melaksanakan fungsi efektor masing-masing seperti sekresi sitokin, fagositosis dan degranulasi. Sebuah

studi

sebelumnya

telah

menunjukkan

bahwa

P-selectin

menyebabkan akumulasi leukosit untuk memfasilitasi deposisi fibrin, melengkapi episode trombotik.17 P/E/L-selectin, ICAM dan VCAM bertanggung jawab terhadap adhesi/perguliran/rekrutmen leukosit dalam interaksi dengan platelet dan endotel untuk meningkatkan pembentukan trombus.18 Adhesi monosit terhadap sel endotel menginduksi ekspresi tissue factor (TF). Sinyal TF ekstraseluler yang dihubungkan melalui protease-activated receptor (PAR) menimbulkan aktivasi seluler dan respon inflamasi. Sejumlah peran biologis TF berhubungan dengan aktivitas yang bergantung koagulasi dan juga yang dimediasi nonkoagulasi. Hiperkoagulabilitas TF tampaknya memicu rangkaian koagulasi-inflamasi-trombosis secara "autokrin" ataupun "parakrin", yang mendasari pada berbagai patofisiologi yang luas (Gambar 2.2).19 TF menginisiasi pembekuan darah secara ekstrinsik, yang menghasilkan sinyal ekstraseluler bergantung Ca2+ untuk mengatktifkan zimogen secara berurutan: faktor VII (FVII), faktor X (FX), dan protrombin (FII) untuk masing-


10

masing membentuk mediator koagulan (protease serin aktif): FVIIa, FXa, dan trombin (FIIa). Selanjutnya, FIIa memecah fibrinogen (FBG) menjadi monomer fibrin yang kemudian akan saling menyilang untuk menghasilkan gumpalan darah tidak terlarut. Jalur ekstrinsik memainkan peran penting dalam proses pembekuan darah dengan didukung oleh jalur intrinsik yang memastikan regenerasi FIIa dan produksi bekuan. Selain itu, FIIa mengaktifkan FXIII, FXI, FVIII, dan FV dalam memastikan propagasi lebih lanjut dalam proses pembekuan darah.19

Gambar 2.2. Inflamasi dan hiperkoagulabilitas dari tissue factor (Dikutip dari 19)

Beberapa bukti menunjukkan adanya inflamasi tergantung koagulasi secara in vivo. PAR umumnya memediasi inflamasi yang berasal dari mediator koagulan (misalnya, FVIIa, FXa, dan FIIa) dan fibrin. PAR berfungsi sebagai saklar molekul yang menghubungkan status hiperkoagulasi dengan keluaran inflamasi. Aktivasi PAR oleh peptida pengaktifnya masing-masing akan memicu inflamasi. Selain itu, kondisi kekurangan antikoagulan alami (misalnya, tissue


11

factor pathway inhibitor (TFPI), antitrombin (AT III), dan activated protein C (APC)) seringkali rentan terhadap sepsis, koagulasi intravaskular diseminata, dan peradangan. Sesuai dengan gagasan semacam inflamasi tergantung koagulasi, antikoagulasi mudah menghasilkan efek anti-inflamasi secara in vivo dan in vitro. Produksi mediator koagulan (misalnya, FVIIa, FXa, dan FIIa) generasi dan fibrin terjadi di kompartemen ekstraseluler pada transduksi sinyal PAR sedangkan produksi sitokin, molekul adhesi, faktor pertumbuhan dan komponen proinflamasi lainnya dihasilkan di kompartemen intraseluler.19 Koagulasi ekstrinsik yang diinisiasi oleh TF (panel kiri) pada dasarnya menghasilkan sinyal ekstraseluler yang kemudian membentuk protease serin aktif (mediator koagulan: FVIIa, FXa, dan FIIa) yang berasal dari aktivasi zymogennya masing-masing. FBG dipecah oleh FIIa untuk menghasilkan fibrin yang dipolimerisasi dan disilangkan untuk menghasilkan gumpalan darah tidak terlarut. Sinyal ekstraseluler TF mengaktifkan sel untuk pro-inflamasi. Melalui reseptor sel pada membran plasma, sinyal dari mediator koagulan (FVIIa, FXA, dan FIIa) serta fibrin memediasi beragam aktivasi intraseluler dan produksi mediator proinflamasi (panel kanan) termasuk sitokin, molekul adhesi, dan faktor pertumbuhan.19 Trombin menginduksi ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 endotel, adhesi monosit, dan sintesis tissue faktor endotel sehingga terbentuk siklus lingkaran trombogenik (Gambar 2.3). Hiperkoagulabilitas TF menimbulkan aktivitas trombosis langsung (1). TF juga memainkan peran konvergen dan divergen dalam siklus koagulasi-inflamasi ((2) inflamasi tergantung koagulasi dan (3) koagulasi tergantung inflamasi). Hiperkoagulabilitas TF dapat menimbulkan inflamasi yang sangat luas sebagai hasil dari pengisian bahan bakar terus-menerus terhadap suatu siklus dimana koagulasi dan inflamasi mempromosikan satu sama lain pada kondisi yang merupakan momentum awal dari inflamasi/infeksi lokal atau sistemik. Hubungan inflamasi trombosis (4) dimasukkan ke dalam siklus koagulasi-inflamasi untuk membentuk rangkaian koagulasi-inflammasi-trombosis lengkap, yang memanifestasikan beragam kondisi patologis dalam kaitannya dengan inflamasi dan trombosis.19


12

Gambar 2.3. Sirkuit koagulasi-inflamasi-trombosis (Dikutip dari 19)

2.4.

Manifestasi Trombosis di Atrium Kiri

2.4.1 Trombus Trombus didefinisikan sebagai massa yang melekat pada dinding atrium kiri dengan ekodensitas yang berbeda. Perhatian khusus dilakukan untuk membedakannya dari muskulus pektinatus 2.4.2 Left atrial spontaneous echo contrast (LASEC) LASEC merupakan gema dinamik yang menyerupai asap dengan gerakan berputar di atrium kiri. LASEC timbul akibat peningkatan ultrasonik backscatter dari agregasi komponen seluler darah pada hemostasis dalam ruang atrium. LASEC dapat divisualisasi dengan baik pada pemeriksaan ekokardiografi transesofageal. LASEC menimbulkan peningkatan risiko terjadinya pembentukan trombus lokal, tromboemboli dan penyakit serebrovaskular sehingga merupakan sebuah prediktor tromboemboli yang dapat diandalkan. Dari beberapa studi yang ada, patofisiologi pembentukan LASEC tampaknya melibatkan stasis darah (low


13

flow velocity), agregasi eritrosit, aktivasi trombosit, aktivasi leukosit, agregasi trombosit-leukosit20-22. Penelitian oleh Kamath dkk14 dan Topaloglu dkk23 menunjukkan terdapat hubungan antara ada/tidaknya LASEC dengan kompleks trombin-antitrombin, fragmen protrombin 1+2, fibrinogen, D-dimer, dan factor platelet 4 pada pasien dengan fluter atrium. Fatkin dkk24 mendapatkan adanya asosiasi peningkatan gradasi LASEC dengan penurunan kecepatan aliran pada apendiks atrium kiri. Pada kondisi adanya trombus di atrium kiri, yang pengelompokannya dipisahkan dengan pengelompokan gradasi LASEC, didapatkan juga penurunan kecepatan apendiks atrium kiri yang nilainya tidak jauh berbeda dengan kelompok gradasi tinggi. Fatkin dkk menilai LASEC melalui ekokardiografi transesofageal dengan gradasi sebagai berikut:  0 (tidak ada) : tidak adanya ekogenesitas.  1+ (ringan) : ekogenisitas minimal, terletak di apendiks atrium kiri atau terdistribusikan sedikit pada atrium kiri, dapat terdeteksi secara transien selama siklus kardiak, tak terlihat pada pengaturan gain untuk analisis ekokardiografi 2-dimensi.  2+ (ringan-sedang) : pola putaran yang lebih padat daripada 1+ dimana distribusi yang sama terdeteksi tanpa menaikkan pengaturan gain  3+ (sedang) : pola putaran padat dalam apendiks atrium kiri, umumnya disertai adanya pola dengan intensitas sedikit lebih rendah dalam atrium kiri, dapat berfluktuasi dalam hal intensitas namun terdeteksi terusmenerus sepanjang siklus kardiak  4+ (berat) : ekodensitas padat dengan pola berputar yang sangat lambat dalam apendiks atrium kiri, biasanya dengan kepadatan serupa dalam atrium kiri. Wang

dkk25

menggunakan

gradasi

LASEC

ini

dengan

menyederhanakannya menjadi menjadi ringan (0-1) dan sedang-berat (2-4). Sadanandan dkk11 mengelompokkan LASEC dengan gradasi 0 (tidak ada LASEC), +1 (LASEC tipis terlihat pada sebagian atrium kiri), dan +2 (LASEC tebal terlihat pada seluruh atrium kiri).


14

BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, DAN ALUR PENELITIAN

3.1

Kerangka Teori

Gambar 3.1. Kerangka teori

3.2

Kerangka Konsep

Gambar 3.2. Kerangka konsep penelitian


15

3.3

Alur Penelitian

Stenosis mitral Kriteria inklusi: - Stenosis mitral signifikan (MVA ≤ 1,5 cm2, mMVG ≥ 6 mmHg) Kriteria eksklusi: - Regurgitasi mitral signifikan - Terdapat riwayat: diabetes mellitus, hipertensi, keganasan, penyakit inflamasi kronis, penyakit vaskular kolagen, trombosis vena dalam, emboli paru, demam reumatik akut dalam 6 bulan terakhir atau operasi dalam 3 bulan terakhir ini.

Pemeriksaan laboratorium

Ekokardiografi transtorakaltransesofageal -

Trombus ada/tidak Gradasi LASEC

-

Kadar sICAM-1 Kadar sVCAM-1

Pengolahan data Gambar 3.3. Alur penelitian


16

BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN

4.1

Desain Penelitian Desain penelitian ini adalah studi potong lintang. Sampel penelitian

diambil secara konsekutif.

4.2

Waktu dan Tempat Penelitian Penelitian dilakukan di Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/Pusat Jantung Nasional Harapan Kita Jakarta, mulai September 2013 sampai Oktober 2013.

4.3

Subyek Penelitian Subyek penelitian adalah pasien dengan SM yang menjalani pemeriksaan

ekokardiografi transtorakal dan transesofageal di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta.

4.4

Besar Sampel Perhitungan besar sampel dilakukan dengan menggunakan rumus besar

sampel perbandingan rerata kelompok tidak berpasangan, yaitu :

 Z   Z  S  N1  N 2  N 3  2    X1  X 2  

2

Indeks kepercayaan (α) pada penelitian ini adalah 95% dengan Zα = 1,96. Kekuatan penelitian adalah sebesar 90% sehingga Zβ = 1,28. Karena pada penelitian ini akan dianalisis 2 variabel independen, maka perhitungan besar sampel dilakukan dengan hasil berikut (Tabel 4.1) :


17

Tabel 4.1. Perhitungan besar sampel S1

n1

S2

n2

S

X1 – X2

N

Referensi

VCAM-1

136

8

149

16

145

200

11

Kaplanski8

ICAM-1

36

8

17

16

25

36

10

Variabel Independen

Untuk estimasi drop out atau data tidak lengkap sebanyak 10% maka jumlah sampel yang dibutuhkan untuk tiap kelompok adalah 12 orang masingmasing untuk kelompok (kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok trombus), sehingga jumlah besar sampel sebanyak 36 orang.

4.5

Kriteria Pemilihan Sampel

4.5.1 Kriteria Inklusi - SM signifikan (MVA ≤ 1,5 cm2, mMVG ≥ 6 mmHg) 4.5.2

Kriteria Eksklusi

-

Regurgitasi mitral signifikan (diatas derajat ringan).

-

Terdapat riwayat: diabetes mellitus, hipertensi, keganasan, penyakit inflamasi, penyakit vaskular kolagen, trombosis vena dalam, emboli paru, demam reumatik akut dalam 6 bulan terakhir, atau operasi 3 bulan terakhir.

4.6

Identifikasi Variabel

4.6.1 Variabel Independen - Kadar sICAM-1 - Kadar sVCAM-1 4.6.2 Variabel Dependen - Gradasi trombosis di atrium kiri: o Non-trombus tanpa LASEC tebal o Non-trombus dengan LASEC tebal o Trombus


18

4.6.3

Faktor Perancu

- Usia - Jenis kelamin - AF - Area katup mitral (mitral valve area-MVA) - Rerata gradient katup mitral (mean mitral valve gradient-mMVG) - Dimensi atrium kiri (left atrial dimension-LAd) - Indeks volume atrium kiri (left atrial volume index-LAVi)

4.7

Cara Kerja - Pada pasien dengan SM signifikan tanpa adanya kriteria eksklusi diatas, pemeriksaan ekokardiografi transtorakal dan transesofageal dilakukan untuk menilai ada/tidaknya trombus dan gradasi LASEC. - Pada pasien yang mendapat terapi warfarin, warfarin distop 3 hari sebelum pemeriksaan ekokardiografi dan pengambilan darah untuk pemeriksaan sICAM-1 dan sVCAM-1. - Pemeriksaan ekokardiografi dan pengambilan darah untuk pemeriksaan sICAM-1 dan sVCAM-1 dilakukan dalam rentang 24 jam. - Pengambilan darah vena perifer dilakukan untuk pemeriksaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1. - Pemeriksaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 dilakukan dengan teknik enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dengan peralatan dari R&D Systems, Abingdon, United Kingdom - Pengelompokan subyek penelitian menjadi kelompok trombus, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal. - Penilaian gradasi trombosis dilakukan oleh 3 orang pengamat dan dinilai variabilitas interobserver dan intraobserver. Perbedaan interpretasi ditentukan dengan konsensus.


19

- Analisa statistik dilakukan untuk menilai hubungan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 dengan kelompok gradasi trombosis. 4.8.

Pengolahan Data Penyajian data dengan mean ± SD atau median (minimal-maksimal) untuk

data kontinyu dan proporsi untuk data kategorik. Dilakukan uji Anova atau uji Kruskal-Wallis. Batas kemaknaan p<0.05. Analisis multivariat dilakukan dengan uji regresi logistik multinomial. Analisis statistik menggunakan software SPSS versi 16.0.

4.9

Definisi Operasional SM signifikan: penyempitan katup mitral dengan MVA ≤ 1,5 cm2 dan mMVG ≥ 6 mmHg. Trombus atrium kiri: massa yang melekat pada dinding atrium kiri dengan ekodensitas yang berbeda. Left atrial spontaneous echo contrast : gema dinamik yang menyerupai asap dengan gerakan berputar di atrium kiri. LASEC dinilai melalui ekokardiografi transesofageal dengan gradasi menurut Sadanandan dkk yang dibedakan berdasarkan ada/tidaknya LASEC yang tebal/tampak pada seluruh atrium kiri.


20

BAB 5 HASIL PENELITIAN

5.1

Karakteristik Subyek Penelitian Total subyek pada penelitian ini sebanyak 39 kasus dengan usia sekitar 40

tahun dan sebagian besar perempuan. Irama jantung pada sebagian subyek penelitian berupa AF. Karakteristik dasar masing-masing kelompok tersebut ditampilkan pada Tabel 5.1. Tabel 5.1. Karakteristik dasar penelitian (n=39) Variabel

Nilai

Usia (tahun)

40,97±9,61

Jenis kelamin-perempuan

71,8%

BMI

20,43±3,11

AF

26 (67,7%)

MVA (cm2)

0,6 (0,3-1,5)

mMVG (mmHg)

12 (4-26)

LAd (mm)

50,89±7,36 2

LAVi (mL/m )

90 (33-209)

INR

1,14 (0,92-1,64)

BMI = body mass index, AF = atrial fibrillation; MVA = mitral valve area; mMVG = mean mitral valve gradient; LAd = left atrial dimension; LAVi = left atrial volume index

5.2

Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 menurut Kelompok Gradasi Trombosis Atrium Kiri Subyek penelitian ini dibagi menjadi 3 kelompok menurut gradasi

trombosis yaitu: kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal sebanyak 15,4%, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal sebanyak 35,9%, dan kelompok trombus sebanyak 48,7%. Rerata kadar sICAM-1 tertinggi didapatkan pada kelompok trombus yang kemudian diikuti kelompok non-trombus dengan LASEC tebal dan kelompok


21

non-trombus tanpa LASEC tebal secara berurutan, namun perbedaan rerata ini tidak signifikan (p=0,280). Kadar rerata sVCAM-1 juga didapatkan pada kelompok trombus yang diikuti oleh kelompok non-trombus dengan LASEC tebal dan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal. Terdapat perbedaan signifikan kadar sVCAM-1 diantara kelompok-kelompok tersebut (p=0,016). Analisis bivariat terhadap gradasi trombosis atrium kiri ditampilkan pada Tabel 5.2.

Tabel 5.2. Analisis bivariat terhadap gradasi trombosis atrium kiri Variabel

Usia (tahun)

Non-trombus tanpa

Non-trombus dengan

Trombus

LASEC tebal

LASEC tebal

(n=6)

(n=14)

(n=19)

41,67±16,52

39,64±7,56

41,74±8,69

Jenis kelamin

p

0,827 0,032*

Laki-laki

1 (16,7%)

1 (7,1%)

9 (47,4%)

Perempuan

5 (83,3%)

13 (92,9%)

10 (52,6%)

Irama jantung

<0,001*

Sinus ritme

5 (83,3%)

7 (50%)

1 (5,3%)

AF

1 (16,7%)

7 (50%)

18 (94,7%)

MVA (cm )

1,04±0,42

0,7±0,18

0,55±0,18

0,008*

mMVG (mmHg)

15 (4-20)

13,5 (8-27)

12 (8-20)

0,631

LAd (mm)

47±5,22

49,5±6,33

54,84±10,7

0,051

100,17±60,31

86,85±29,91

104,53±42,08

0,514

284,74

346,86

395,93

0,280

(218,79-321)

(125,68-698,12)

(171,44-1021,53)

729,01

1066

1158

(543,93-967,8)

(581,36-2470,6)

(668,66-2498,3)

2

2

LAVi (mL/m ) sICAM-1 (ng/mL)

sVCAM-1 (ng/mL)

0,016*

AF = atrial fibrillation; MVA = mitral valve area; mMVG = mean mitral valve gradient; LAd = left atrial dimension; LAVi = left atrial volume index *p<0,05

Pada analisis multivariat, kadar sVCAM-1 tidak signifikan mempengaruhi gradasi trombosis di atrium kiri. Pada analisis dengan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal sebagai referensi, MVA dan irama jantung berupa AF tampak mempengaruhi secara signifikan terhadap kejadian trombus sebagaimana


22

diperlihatkan pada analisis kelompok trombus. Analisis multivariat ditampilkan pada Tabel 5.3.

Tabel 5.3. Analisis multivariat terhadap gradasis trombosis atrium kiri Gradasi Trombosis Non-trombus dengan LASEC tebal

Variabel

B

Rasio odds

Indeks kepercayaan 95%

sVCAM-1 Laki-laki AF MVA LAd

0,006 -4,589 0,229 -7,506 0,135

1,006 0,010 1,257 0,001 1,145

0,999 – 1,014 <0,001 – 2,118 0,040 – 35,519 <0,001 – 15,462 0,855 – 1,532

0,100 0,092 0,897 0,151 0,364

0,998 – 1,014 0,002 – 15,062 1,293 – 3723,035 <0,001 – 0,339 0,831 – 1,497

0,145 0,425 0,037* 0,032* 0,467

Trombus

sVCAM-1 0,006 1,006 Laki-laki -1,865 0,155 AF 4,240 69,379 MVA -12,260 <0,001 LAd 0,109 1,116 Kategori referensi: non-trombus tanpa LASEC tebal *p<0,05

5.3

P

Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada Kejadian Trombus Atrium Kiri pada Sub Kelompok AF Subyek penelitian dengan irama EKG berupa AF berjumlah 26 orang.

Analisis terhadap kelompok trombus dan non-trombus menunjukkan tidak adanya perbedaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 yang signifikan sebagaimana ditampilkan pada Tabel 5.4.

Tabel 5.4. Kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 terhadap kejadian trombus atrium kiri pada sub kelompok AF Variabel sICAM-1 (ng/mL)

sVCAM-1 (ng/mL)

Non-trombus n=8 338,50 (228,92-698,12)

Trombus n=18 402,49 (171,44-1021,53)

1287,9 (653,8-2470,6)

1159,80 (668,66-2498,30)

p 0,912

0,617


23

5.4

Variabilitas Intraobserver dan Interobserver dalam Penilaian Gradasi Trombosis Atrium Kiri Penilaian gradasi trombosis atrium kiri pada penelitian ini menunjukkan

derajat kesesuaian intraobsever dan interobserver yang baik sebagaimana ditampilkan pada Tabel 5.5.

Tabel 5.5. Variabilitas intraobserver dan intraobserver dalam penilaian gradasi trombosis atrium kiri Variabel

Cronbach’s alpha

Intraclass Coefficient Correlation (Indeks kepercayaan 95%)

Intraobserver

0,9734

0,9724 (0,9473 - 0,9855)

Interobserver

0,9844

0,9844 (0,9734 - 0,9913)


24

BAB 6 PEMBAHASAN

Pada penelitian ini didapatkan tidak ada perbedaan kadar sICAM-1 diantara kelompok menurut gradasi trombosis atrium kanan, sedangkan kadar sVCAM-1 didapatkan berbeda diantara kelompok menurut gradasi trombosis tersebut. Kadar rerata sVCAM-1 meningkat sesuai urutan sebagai berikut: kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal, kelompok non-trombus dengan LASEC tebal, dan kelompok trombus. Namun pada analisis multivariat dengan kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal sebagai pembanding, didapatkan bahwa AF dan MVA yang meningkatkan trombosis. Hal ini dikonfirmasi juga dengan melakukan analisis pada sub kelompok AF yang mendapatkan tidak adanya perbedaan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada kelompok dengan trombus dan tanpa trombus. Penelitian yang menghubungkan mediator inflamasi khususnya molekul adhesi dengan SM belum banyak dilakukan. Yetkin dkk26 dan Chen dkk7 telah melakukan penelitian tentang kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada SM, namun tidak dikaitkan kadar mediator-mediator inflamasi tersebut dengan trombosis pada SM. Penelitian oleh Yetkin dkk mendapatkan bahwa kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 meningkat pada kelompok SM dibandingkan dengan kelompok kontrol normal. Tidak disebutkan data mengenai penilaian ekokardiografi transesofageal untuk menilai trombus pada penelitian tersebut. Sedangkan Chen dkk mendapatkan bahwa kadar sVCAM-1 meningkat pada kelompok pasien SM reumatik (tanpa adanya regurgitasi mitral signifikan ataupun trombus) dibandingkan dengan kelompok kontrol normal dan kelompok AF. Kadar sICAM1 tidak berbeda bermakna diantara kelompok-kelompok tersebut. Tidak adanya trombus di atrium kiri atau apendiks atrium kiri telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan TEE pada penelitian tersebut. Pada penelitian ini didapatkan perbedaan signifikan kadar sVCAM-1 diantara kelompok menurut gradasi trombosis namun tidak demikian dengan kadar sICAM-1. Hal ini dapat


25

disebabkan oleh VCAM-1 yang lebih spesifik diekspresikan oleh endotel permukaan dibandingkan ICAM-1. Beberapa penelitian telah mengaitkan VCAM-1 dengan kejadian trombosis. Pada mata tikus yang dipaparkan dengan 2-butoksietanol, fungsi VCAM-1 yang dievaluasi secara histologis dan ekspresi imunohistokimia tampak berperan dalam proses trombosis pada mata dengan memfasilitasi adhesi eritrosit pada endotelium.9 Konsentrasi sVCAM-1 juga didapatkan meningkat pada pasien DVT dibandingkan dengan kontrol normal.27 Kaplanski dkk8 melakukan penelitian mengenai sICAM-1 dan sVCAM-1 yang dihubungkan dengan derajat keparahan trombosis

pada pasien sindrom

antifosfolipid (APS) primer dan APS terkait systemic lupus erithematosus (SLEAPS). Pada penelitian tersebut digunakan teknik ELISA dengan peralatan yang sejenis dengan penelitian ini. Pada APS dengan trombosis berat (minimal 3 kali riwayat kejadian trombosis) didapatkan kadar sVCAM-1 sebesar 1270±105 ng/mL sedangkan pada APS tanpa trombosis berat didapatkan kadar sVCAM-1 sebesar 683±59 ng/mL, dimana didapatkan perbedaan signifikan antara 2 kelompok tersebut. Pada APS primer, tidak didapatkan perbedaan kadar sICAM-1 antara kelompok dengan trombosis berat dan kelompok tanpa trombosis berat (283±36 ng/mL vs 254±17 ng/mL). Hal serupa juga didapatkan pada kelompok SLE-APS dalam perbandingan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 antara kelompok dengan trombosis berat dan kelompok tanpa trombosis berat. Dari hasil tersebut, kadar sVCAM-1 didapatkan berbeda secara signifikan pada kelompok menurut derajat keparahan trombosis. APS merupakan suatu kelainan yang memiliki karakteristik berupa peningkatan persisten antibodi antifosfolipid sehingga bermanifestasi sebagai trombosis arteri dan vena berulang. Autoantibodi berupa antibodi antifosfolipid ini menyebabkan status hiperkoagubilitas dengan beberapa cara, yaitu: memproduksi antifibrinolitik;

antibodi

langsung

mengaktifkan

terhadap

trombosit,

faktor

leukosit

koagulasi dan

dan

endotel

faktor

sehingga

mengekspresikan CAM dan TF; serta mengoksidasi low-density lipoprotein.

16, 28

Faktor imunologi dan inflamasi tampak dominan dalam patogenesis trombosis


26

pada APS. Berbeda dari APS, SM memiliki kelainan hemodinamik pada atrium kiri disamping inflamasi kronis akibat penyakit jantung reumatik yang umumnya mendasari terjadinya SM. Peningkatan kadar sICAM-1 dan sVCAM-1 pada pasien SM telah diungkapkan oleh beberapa peneliti yang telah disebutkan sebelumnya, namun bagaimana hubungan mediator inflamasi tersebut dengan trombosis pada SM belum diketahui sebelumnya. Pada penelitian ini didapatkan bahwa komponen inflamasi tampaknya tidak mempengaruhi beratnya trombosis atrium kiri. Pada penelitian ini, faktor hemodinamik khususnya AF dan ukuran MVA lebih mempengaruhi trombosis pada penyakit SM. Pada penelitian-penelitian sebelumnya, proporsi pasien dengan trombus atrium kiri pada SM derajat berat yang disertai AF didapatkan sebesar 33 – 38%. SM derajat berat dengan AF meningkatkan risiko trombosis 18 kali lipat.29, 30 Keterbatasan penelitian ini adalah sulitnya memperoleh subyek penelitian karena pasien SM dengan derajat sedang sampai berat yang diikutsertakan dipilih yang tidak memiliki kelainan regurgitasi mitral yang signifikan (diatas derajat ringan). Adanya regurgitasi mitral yang signifikan menurunkan angka kejadian terbentuknya trombus dan LASEC pada atrium kiri. Dalam pengamatan didapatkan proporsi kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal didapatkan kecil sehingga jumlah subyek kelompok non-trombus tanpa LASEC tebal lebih sedikit dibandingkan kelompok lainnya.


27

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 1.

Kesimpulan Tidak terdapat perbedaan kadar sICAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM.

2.

Terdapat perbedaan kadar sVCAM-1 pada kelompok menurut gradasi trombosis atrium kiri pada SM, namun pengaruh sVCAM-1 terhadap gradasi trombosis atrium kiri dipengaruhi oleh AF dan MVA.

7.2 1.

Saran Dapat

dilakukan

penelitian

lebih

lanjut

mengenai

faktor-faktor

hemodinamik, khususnya AF dan MVA, terhadap gradasi trombosis atrium kiri pada SM


28

DAFTAR PUSTAKA

1. 2. 3.

4.

5.

6. 7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Padmavati S. Rheumatic fever and rheumatic heart disease in India at the turn of the century. Indian Heart J. 2001;53(1):35-7. Chandrashekhar Y, Westaby S, Narula J. Mitral stenosis. Lancet. 2009;374(9697):1271-83. Peverill RE, Harper RW, Gelman J, Gan TE, Harris G, Smolich JJ. Determinants of increased regional left atrial coagulation activity in patients with mitral stenosis. Circulation. 1996;94(3):331-9. Yamamoto K, Ikeda U, Seino Y, Mito H, Fujikawa H, Sekiguchi H, et al. Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis. J Am Coll Cardiol. 1995;25(1):107-12. Goldsmith I, Kumar P, Carter P, Blann AD, Patel RL, Lip GY. Atrial endocardial changes in mitral valve disease: a scanning electron microscopy study. Am Heart J. 2000;140(5):777-84. Kaski JC, Arrebola-Moreno AL. Inflammation and thrombosis in atrial fibrillation. Rev Esp Cardiol. 2011;64(7):551-3. Chen MC, Chang HW, Juang SS, Yip HK, Wu CJ, Yu TH, et al. Percutaneous transluminal mitral valvuloplasty reduces circulating vascular cell adhesion molecule-1 in rheumatic mitral stenosis. Chest. 2004;125(4):1213-7. Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier C, Marin V, Gregoire R, Gatel A, et al. Increased soluble vascular cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or systemic lupus erythematosus-related antiphospholipid syndrome: correlations with the severity of thrombosis. Arthritis Rheum. 2000;43(1):55-64. Nyska A, Moomaw CR, Ezov N, Shabat S, Levin-Harrus T, Nyska M, et al. Ocular expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in 2butoxyethanol-induced hemolysis and thrombosis in female rats. Exp Toxicol Pathol. 2003;55(4):231-6. Isogai N, Tanaka H, Asamura S. Thrombosis and altered expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) after avulsion injury in rat vessels. J Hand Surg Br. 2004;29(3):230-4. Sadanandan S, Sherrid MV. Clinical and echocardiographic characteristics of left atrial spontaneous echo contrast in sinus rhythm. J Am Coll Cardiol. 2000;35(7):1932-8. Iung B, Vahanian A. Rheumatic mitral valve disease. In: Otto CM, Bonow RO, editors. Valvular Heart Disease: A Companion to Braunwald's Heart Disease. 3 ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2009. p. 221-39. Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in nonrheumatic atrial fibrillation. Heart. 1997;77(5):407-11. Kamath GS, Herweg B, Cotiga D, Pierce W, Cohen AJ, Chaudhry FA, et al. Activation of the endogenous coagulation system in patients with atrial


29

15.

16.

17.

18.

19. 20.

21.

22. 23.

24.

25.

26.

27.

28.

flutter: relationship to echocardiographic markers of thromboembolic risk. Cardiol J. 2010;17(4):390-6. Tan P, Luscinskas FW, Homer-Vanniasinkam S. Cellular and molecular mechanisms of inflammation and thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999;17(5):373-89. Pierangeli SS, Espinola RG, Liu X, Harris EN. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, and P-selectin. Circ Res. 2001;88(2):245-50. Palabrica T, Lobb R, Furie BC, Aronovitz M, Benjamin C, Hsu YM, et al. Leukocyte accumulation promoting fibrin deposition is mediated in vivo by P-selectin on adherent platelets. Nature. 1992;359(6398):848-51. Kaplanski G, Marin V, Fabrigoule M, Boulay V, Benoliel AM, Bongrand P, et al. Thrombin-activated human endothelial cells support monocyte adhesion in vitro following expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1; CD54) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1; CD106). Blood. 1998;92(4):1259-67. Chu AJ. Tissue factor, blood coagulation, and beyond: an overview. Int J Inflam. 2011;2011:367284. Mahony C, Spain C, Spain M, Evans J, Ferguson J, Smith MD. Intravascular platelet aggregation and spontaneous contrast. J Ultrasound Med. 1994;13(6):443-50. Turchetti V, Bellini MA, Ricci D, Lapi A, Donati G, Boschi L, et al. Spontaneous echo-contrast as an in vivo indicator of rheological imbalance in dilatative cardiomyopathy. Clin Hemorheol Microcirc. 2001;25(3-4):119-25. Zotz RJ, Muller M, Genth-Zotz S, Darius H. Spontaneous echo contrast caused by platelet and leukocyte aggregates? Stroke. 2001;32(5):1127-33. Topaloglu S, Boyaci A, Ayaz S, Yilmaz S, Yanik O, Ozdemir O, et al. Coagulation, fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in patients with mitral stenosis and sinus rhythm. Angiology. 2007;58(1):85-91. Fatkin D, Kelly RP, Feneley MP. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo. J Am Coll Cardiol. 1994;23(4):961-9. Wang J, Xie X, He H, Huang J, Lu D, Yang Q. Hypercoagulability existing in the local left atrium of patient with mitral stenosis. Chin Med J (Engl). 2003;116(8):1198-202. Yetkin E, Erbay AR, Ileri M, Turhan H, Balci M, Cehreli S, et al. Levels of circulating adhesion molecules in rheumatic mitral stenosis. Am J Cardiol. 2001;88(10):1209-11. Gonzalez-Ordonez AJ, Fernandez-Carreira JM, Fernandez-Alvarez CR, Venta Obaya R, Macias-Robles MD, Gonzalez-Franco A, et al. The concentrations of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and lipids are independently associated with venous thromboembolism. Haematologica. 2003;88(9):1035-43. Salmon JE, Girardi G, Lockshin MD. The antiphospholipid syndrome as a disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant patients. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(3):140-7.


30

29. Goswami KC, Yadav R, Rao MB, Bahl VK, Talwar KK, Manchanda SC. Clinical and echocardiographic predictors of left atrial clot and spontaneous echo contrast in patients with severe rheumatic mitral stenosis: a prospective study in 200 patients by transesophageal echocardiography. Int J Cardiol. 2000;73(3):273-9. 30. Farman MT, Sial JA, Khan N, Rahu QA, Tasneem H, Ishaq M. Severe mitral stenosis with atrial fibrillation--a harbinger of thromboembolism. J Pak Med Assoc. 2010;60(6):439-43.


UNIVERSITAS INDONESIA

Recommend Documents