farmakoterapie, imunoterapie
Účinnost a bezpečnost perorálního bakteriálního imunomodulátoru OLIMUNOVAC u pacientů s častými infekcemi dýchacích cest (observační multicentrická studie) Efficacy and safety of oral bacterial immunomodulator OLIMUNOVAC in patients with frequent respiratory infections (observational multicenter study) JAROMÍR BYSTROŇ1, VÍT PETRŮ2, IRENA KRČMOVÁ3, DALIBOR JÍLEK5, JIŘINA ČERNÁ4, KATEŘINA ROZEHNALOVÁ1, EVA MALÁ3, KATEŘINA KOPECKÁ2, JARMILA ŽIŽKOVÁ5
1
Ambulance alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Olomouc Centrum alergologie a klinické imunologie Nemocnice Na Homolce, Praha 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Hradec Králové 4 Ambulance alergologie a klinické imunologie Havířov 5 Oddělení klinické imunologie a alergologie Zdravotního ústavu Ústí nad Labem 2
SOUHRN OLIMUNOVAC je perorální bakteriální lyzát z vybraných bakteriálních kmenů: Klebsiella pneumonie, Staphylococcus aureus a Propionobacterium acnes, vyvinutý na pracovištích Lékařské fakulty UP Olomouc a Fakultní nemocnice Olomouc, který je v současné době vyráběn jako potravinový doplněk podnikem Bioveta a.s. U 41 pacientů (28 žen a 13 mužů) ve věku od 4 do 72 let (průměr 32 roků) v 5 centrech (Olomouc, Havířov, Praha, Hradec Králové, Ústí nad Labem) byla u pacientů se zvýšeným počtem infekcí dýchacích cest v předchozích 6 měsících nasazena imunomodulační léčba přípravkem OLIMUNOVAC a byla sledovaná jeho účinnost a bezpečnost. V následujících 6 měsících (3 měsíce léčby a následné další 3 měsíce sledování po ukončení léčby) byla porovnána: četnost infekcí, délka trvání dnů s teplotami nad 37,5 st., dnů se subfebrilními teplotami, počet dnů s potřebou ATB léčby a symptomatické podpůrné léčby a počet dnů s pracovní neschopností či absencí školní docházky. Přípravek byl velmi dobře snášen, jen jeden pacient udával lehké zažívací potíže, které však nevyžadovaly přerušení léčby ani úpravu dávkovacího schématu. V průběhu sledovaných 6 měsíců došlo k poklesu četnosti infekcí o 62 %, snížení dnů s teplotami nad 37,5 st. o 52 % a se subfebriliemi o 35 %. Počet dnů absencí v zaměstnání či ve škole i počet dnů s omezením běžných aktivit se snížil o 61 %. Nejvýrazněji došlo k poklesu dnů s potřebou ATB léčby – o 74 %. 85 % pacientů po ukončení sledování považovalo svůj zdravotní stav za zlepšený (ze 41 pacientů 35 udávalo zlepšení, 6 považovalo svůj zdravotní stav za nezměněný a žádný se necítil zhoršený). Přípravek OLIMUNOVAC prokázal v uvedené studii velmi dobrou snášenlivost a účinnost v léčbě pacientů s častými infekcemi dýchacích cest. Klíčová slova: OLIMUNOVAC, bakteriální imunomodulátor, recidivující infekce dýchacích cest
SUMMARY OLIMUNOVAC is an oral bacterial lysate from selected bacterial strains: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus and Propionobacterium acnes developed workplaces Medical Faculty Palacky University and Faculty Hospital Olomouc, which is currently produced as a dietary supplement, and now Bioveta copany. In 41 patients (28 women and 13 men) aged 4-72 years (average 32 years) in five centers (Olomouc, Havirov, Prague, Hradec Kralove, Usti nad Labem) in patients with increased respiratory infections in the previous 6 months deployed OLIMUNOVAC immunomodulatory therapy and
58
Alergie 1/2011
farmakoterapie, imunoterapie was monitored its effectiveness and safety. In the next 6 months (3 months treatment and 3 months follow-up after cessation of treatment) were compared: the frequency of infection, duration of days with temperatures above 37.5 gr. C, days with sub-febrile temperatures, number of days with the need for antibiotic therapy and supportive care and symptomatic number of days of sick leave or absence of schooling. The product was well tolerated, only one patient denotes slight indigestion, but did not require discontinuation or dosage adjustment. During the 6-monitored decreased frequency of infections by 62 % reduction in days with temperatures above 37.5 gr. and 35 % subfebrile days. Number of days absence from work or school the number of days with limitations of current activity fell by 61%. Most notably, a decrease of days with antibiotic therapy need − by 74 %. 85 % of patients after monitoring his condition was considered as an improvement (from 41 patients, improvement was reported 35, six considered their health as unchanged, and none felt worse). Preparation OLIMUNOVAC in this study demonstrated very good tolerability and efficacy in treating patients with frequent respiratory infections. Key words: OLIMUNOVAC, bacterial immunomodulator, recurrent respiratory infections
Metody a soubor Do studie byli zařazeni pacienti, kteří navštívili ambulance alergologie a klinické imunologie v průběhu října 2009 až prosince 2010 a v průběhu předchozích 6 měsíců prodělali opakovaně ataku infekce dýchacích cest (u dospělých minimálně 2 v posledních 3 měsících nebo 3 v posledních 6 měsících, u dětí do 18 let minimálně 3 infekce v posledních 3 měsících nebo 4 v posledních 6 měsících), která vyžadovala léčbu antibiotiky anebo si vyžádala klidový režim s vynecháním školní docházky či s potřebou pracovní neschopnosti. Jako ataka infekce byl považován stav splňující alespoň 3 následující klinické projevy: náhle vzniklá subfebrilie nebo febrilie, bolesti v krku, zvýraznění rýmy, nově vzniklý kašel, bolesti hlavy, otalgie, chrapot, bolesti kloubů, bolesti svalů s diagnózou faryngitidy, rinofaryngitidy, laryngitidy, tonzilitidy, sinusitidy, otitidy, bronchitidy. Pacienti byli sledováni v 5 centrech – Olomouc (8), Praha (13), Hradec Králové (12), Havířov (3), Ústí nad Labem (5). Celkem bylo sledováno 41 pacientů, 28 žen a 13 mužů ve věku 4−72 let (průměrný věk 32 let). OLIMUNOVAC je perorální bakteriální lyzát z vybraných bakteriálních kmenů: Klebsiella pneumonie, Staphylococcus aureus a Propionobacterium acnes, vyvinutý na pracovištích Lékařské fakulty UP Olomouc a Fakultní nemocnice Olomouc, který je v současné době vyráběn jako potravinový doplněk podnikem Bioveta a.s. V prvním měsíci obdržel pacient 4 pětidenní kúry (1 tobolku ráno na lačno v pěti po sobě následujících dnech s pětidenní pauzou) a následující 2 měsíce 1 pětidenní kúra za měsíc (tj. celkem 30 tobolek) (schéma 1).
• pacienti se závažným nestabilizovaným onemocněním na základní imunosupresivní léčbě (cytostatika, systémové kortikosteroidy v dávce více než ekvivalent prednisolonu 10 mg denně, biologická léčba) • pacienti používající v posledních 30 dnech před zařazením do studie jiný imunostimulační přípravek (dialýzovaný extrakt leukocytů – Immodin, Imunor, Isoprinosin, jiný druh imunomodulátorů – lyzáty či extrakty z mikroorganismů a rostlin s propagovaným imunomodulačním účinkem, homeopatické léky a potravinové doplňky doporučované pro posílení imunity) • závažné protilátkové imunodeficity na pravidelné substituční léčbě imunoglobuliny • pacienti s podezřením na rozvíjející se nebo léčbou nestabilizované autoimunitní onemocnění Laboratorní vyšetření Bylo provedeno před zahájením podávání a po 4 měsících podávání sledovaného přípravku. Byly sledovány následující laboratorní hodnoty: FW, Leukocyty + dif, subpopulace CD3+, 4+, 8+, 16+, 56+ IgM, A, G, E, komplement C3,C4,CRP, CIK, RF, ANA výtěr krku, nosu Statistické vyhodnocení Statistické vyhodnocení bylo provedeno na Oddělení statistiky Ústavu biofyziky Lékařské fakulty Univerzity Palackého (Mgr. Langová). K posouzení hodnot sledovaných veličin „před studií“ a „při a po léčbě“ bylo použito Neparametrických párových Wilcoxonových testů založených na pořadí (rank).
Výsledky Vyhodnoceno bylo 41 pacientů v 5 centrech – Olomouc (8), Praha (13), Hradec Králové (12), Havířov (3), Ústí nad Labem (5). V souboru bylo 28 žen a 13 mužů ve věku 4–72 let (průměrný věk 32 let). V tabulce 1 jsou
Vyřazovací kritéria: • děti do 4 let • těhotné a kojící ženy
Schéma 1: Schéma imunomodulační léčby x 1 tableta ráno na lačno dle přiloženého rozpisu, celkem 30 tabl. 1 x x x x
60
2 x x x x
3 x x x x
4 x x x x
5 x x x x
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 x x x x x x x x x x
Alergie 1/2011
farmakoterapie, imunoterapie Tab. 1: Počet jednotlivých diagnóz v 6měsíčním období před zahájením léčby rinofaryngitidy angíny laryngo, tracheo, bronchitidy sinusitidy otitidy pneumonie močové infekce herpetické infekce
78 33 21 11 2 1 7 2
Graf 1: Průměrný počet infekcí před léčbou, při a po léčbě OLIMUNOVACEM
Graf 2: Počet dnů se zvýšenou teplotou do 37,5 st. C − 6 měsíců před, při a po léčbě
Graf 3: Počet dnů s teplotou nad 37,5 st. C – 6 měsíců před, při a po léčbě
Alergie 1/2011
61
farmakoterapie, imunoterapie uvedeny počty jednotlivých infekcí, dle diagnóz lékařů, v 6měsíčním období před zahájením podávání imunomodulační léčby. Průměrné počty infekcí na 1 pacienta ve sledovaném 6měsíčním období před zahájením léčby a následně v 3měsíčním období podávání OLIMUNOVACU a další 3 měsíce po ukončení léčby (tj. spolu celkem 6 měsíců od zahájení aplikace imunomodulace) jsou uvedeny v grafu 1. Průměrný počet infekcí 6 měsíců před léčbou byl 3,68 na 1 pacienta, v následných 3 měsících léčby 1,15 a v dalších 3 měsících sledování již jen 0,22, to je spolu 1,37, což je o 62 % méně a jedná se o statistický, velmi významný výsledek (p = 0,0001). Dalším sledovaným parametrem byly dny se subfebriliemi (do 37,5 st.) a dny s teplotou nad 37,5 st. Celsia – viz grafy 2 a 3. V 6měsíčním období před zahájením léčby bylo u sledovaných pacientů zaznamenáno v průměru 17,2 dnů se subfebriliemi, v následných 3 měsících léčby jen 8,15 a v následujících 3 měsících 2,27, to je spolu 10,42, což je o 35 % méně. Ještě výraznější snížení je patrné u dnů s teplotou nad 37,5 st. C. V 6 měsících před zahájením studie byly u sledovaných pacientů zaznamenány v průměru 4,4 dny s teplotou nad 37,5 st. C, kdežto ve 3 měsících léčby jen 1,68 a v následujících 3 měsících 0,22, to je spolu 1,9, což je o 52 % méně (p = 0,0003). Velmi významným sledovaným parametrem ve studiích s imunomodulátory je počet dnů, kdy si onemocnění vynutí absenci v zaměstnání případně ve škole, či v případě předškolních dětí v kolektivním zařízení, s potřebou absence rodiče v zaměstnání v důsledku péče o dítě. Rovněž jsou sledovány počty dnů, které omezují děti a dospělé v jejich běžných nepracovních aktivitách jako jsou společenské akce, sportovní činnost, turistika, zájmová činnost. Tyto výsledky můžeme vidět v grafech 4 a 5. Opět je vidět statisticky významné snížení, přičemž u absencí ve škole a zaměstnání došlo k poklesu z 15,8 resp. 28,6 u ostatních aktivit na 5,59 resp. 10,5, což činí u obou sledovaných parametrů snížení o 61 % (p = 0,0001). Dalším velmi významným sledovaným parametrem je počet dnů s potřebou antibiotické léčby ke zvládnutí infekcí. Tento parametr je vynesen v grafu 6 a je nejvýznamnějším výsledkem sledované studie. Ve sledovaném souboru bylo zaznamenáno v 6měsíčním období před zařazením do studie v průměru 17 dnů s ATB léčbou na jednoho pacienta. V průběhu 3 měsíců léčby byly zaznamenány jen 3,37 dnů s ATB léčbou a v následných 3 měsících po léčbě jen 0,93, to je spolu 4,4 dny (p = nižší než 0,0001), snížení o 74 % naznačuje, že infekce při zavedené imunomodulační léčbě probíhaly mírněji a nevyžadovaly nasazení antibiotické léčby. O mírnějším průběhu svědčí i následující graf 7, který dokumentuje používání ostatní – symptomatické léčby (analgetika/antipyretika, antitusika, expektorantia, kapky do nosu apod.). Pokles dnů s potřebou této léčby nebyl tak výrazný, ale i v tomto případě byl statisticky významný. Došlo k poklesu z 21,3 dnů na 13,4 dny, což je pokles o 63 % (p = 0,0003). Velice významným zjištěním bylo rovněž subjektivní posouzení pacientů, kteří se měli vyjádřit, jak celkově
62
léčbu OLIMUNOVACEM hodnotí. V grafu 8 je zcela jednoznačně patrno, že 85 % pacientů se cítilo zlepšeno, u 15 % se stav nijak nezměnil a u žádného nedošlo ke zhoršení jeho zdravotního stavu. Při zjištění typu onemocnění před léčbou a následně v průběhu a po léčbě OLIMUNOVACEM můžeme vidět, že došlo k výraznému poklesu u všech typů onemocnění, a to nejen onemocnění horních a středních dýchacích cest, pro jejichž prevenci je přípravek určen, ale i u „nerespiračních onemocnění“, jakými jsou infekce močových cest, i když tento přípravek není primárně určen pro zvládání těchto onemocnění (graf 9). Znamená to, že přípravek OLIMUNOVAC se uplatňuje aktivací imunitního systému komplexním způsobem a mohl by být účinně použit i u častých infekcí jiných systémů (např. urogenitálního, či kožního) což by však bylo nutno doložit dalšími studiemi. Laboratorní vyšetření Bylo provedeno před zahájením podávání OLIMUNOVACU a po 120 dnech +- 2 týdny od zahájení léčby. Provedeny odběry na následující vyšetření FW, Leukocyty + dif, subpopulace CD3+,4+,8+,16+, 56+ IgM, A, G, E, komplement C3,C4,CRP, CIK, RF, ANA výtěr krku, nosu Statistické vyhodnocení laboratorních nálezů před a po léčbě nebylo statisticky významné, sledované parametry nebyly léčbou ovlivněny.
Diskuse Bakteriální imunomodulátory – bakteriální lyzáty se v České republice (dříve v Československu) k imunomodulační léčbě recidivujících infekcí používají ve větší míře již více než 50 let. Vyráběly se původně v injekční a perorální formě jako autovakcíny a stockvakcíny ve formě mikrobiálních antigenních komplexů (MAK) vyráběných v mikrobiologických laboratořích pěstováním bakterií na půdách překrytých celofánem. V posledních 30 letech se značné oblibě u specialistů i praktických lékařů těšily komerčně vyráběné imunomodulátory Biostim, Broncho-vaxom, Ribomunyl a Luivac, o čemž svědčí i novější literární údaje, včetně placebem kontrolovaných studií o pozitivním vlivu těchto přípravků při léčbě recidivujících infekcí dýchacích cest u dětí i dospělých (1,2,3,4,5,6,7). Přestože v naší odborné veřejnosti probíhala diskuse o jejich účinnosti a bezpečnosti (8,9), obliba jejich používání přetrvává dosud. O jejich skutečné bezpečnosti a účinnosti svědčí jejich přetrvávající obliba u předepisujících lékařů, ale i výrobců. Dochází k nárůstu přípravků, které se dostávají na náš trh a jsou vyráběny na bázi bakteriálních lyzátů různého složení, případně ještě ve spojení s některými dalšími látkami s vlivem na imunitní systém (vitamín C, extrakty z hub, rostlinné imunomodulátory). V drtivé většině se jedná o potravinové doplňky (potraviny pro zvláštní výživu). Svědčí to o jejich bezpečnosti (musí být prokázána jejich neškodnost pro lidské zdraví), ale již méně o jejich účinnosti (nejsou provedeny kontrolované observační
Alergie 1/2011
farmakoterapie, imunoterapie
Graf 4: Dny absence ve škole a zaměstnání 6 měsíců před, při a po léčbě
Graf 5: Dny s omezením ostatní běžných aktivit 6 měsíců před, při a po léčbě
Graf 6: Dny s ATB léčbou 6 měsíců před, při a po léčbě
studie, které by prokazovaly jejich účinnost u přesně definovaných stavu a již vůbec se nesetkáváme s placebem kontrolovanými studiemi). Proč se s takovou situací setkáváme, je asi snadné vysvětlit tím, že klinické zkušenosti s podobnými přípravky jsou vesměs velmi dobré, pacienti za přípravky zlepšující jejich zdravotní stav rádi zaplatí, ale – a to je zřejmě nejpodstatnější fakt − registrační řízení pro schválení přípravku jako léčiva je značně náročné jak časově, tak hlavně finančně, aniž by byl zajištěn návrat vložených finančních prostředků patřičným ziskem. OLIMUNOVAC není novým přípravkem. Jedná se
Alergie 1/2011
o přípravek, který je vyroben na základě dlouhodobých zkušeností pracovišť Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci. Předcházela mu dlouhodobá zkušenost s používáním bakteriálních vakcín (vakcína s pracovním názvem Triplex respirační nebo následně Olimunostim), které mají stejné nebo velmi podobné zastoupení bakteriálních kmenů, ale lišily se v mírně odlišném výrobním postupu. V literatuře uváděné klinické efekty prováděné s bakteriálními imunomodulátory jsou dosti podobné. V placebem kontrolované studii s Broncho-vaxomem – výsledky vesměs na vysoké úrovni statistické významnosti (p =
63
farmakoterapie, imunoterapie
Graf 7: Dny se symptomatickou léčbou 6 měsíců před, při a po léčbě
Graf 8: Subjektivní hodnocení účinnosti léčby pacienty
po léčbě při léčbě před léčbou
Graf 9: Zastoupení jednotlivých infekcí před, při a po léčbě OLIMUNOVACEM
0,001) dokládají snížení četnosti infekcí horních dýchacích cest u dětí (při 12 měsíčním sledování) z 8 na 5,04 (což je snížení o 37 %), pokles dnů s ATB léčbou ze 4,46 na 2,46 (pokles o 45 %). U dospělých pracujících v rizikových podmínkách došlo k poklesu četnosti infekcí dýchacích cest z 8,5 na 5,3 (pokles o 36 %) (9,10,11,12). Rovněž ve studiích s Ribomunylem můžeme pozorovat podobné výsledky, které jsou přehledně shrnuty v me-
64
taanalýze prof. Bellantiho (13), ve které ukazuje na výsledky vyhodnocených studií, které udávají snížení četnosti infekcí dýchacích cest o 29−68 %, redukci trvání dnů infekce o 28–66 % a počet dnů s potřebou antibakteriální léčby o 29−60 %. Ve srovnání s výsledky výše uvedených studií jsou výsledky naší observační studie velmi podobné − vesměs lepší nebo srovnatelné s těmi studiemi, které uvádějí nej-
Alergie 1/2011
farmakoterapie, imunoterapie lepší výsledky. Naše studie nebyla placebem zaslepená, byla definovaná jako observační, ale snažili jsme se co nejpečlivěji definovat stavy, pro které byli pacienti zařazeni a studii jsme pojali jako multicentrickou, abychom vyloučili možnou subjektivnost hodnocení lékaře jen z jednoho centra. Z toho pohledu můžeme výsledky hodnotit velmi pozitivně. Rovněž statistická významnost výsledků ukazuje na velmi dobrou klinickou účinnost léčby. Při podrobnějším pohledu na výsledky je zcela patrné, že přestože jsou pozitivní nálezy viditelné již v prvních 3 měsících podávání sledovaného přípravku, pak následující 3 měsíce sledování vykazují ještě lepší výsledky. To potvrzuje skutečnost, že od imunomodulátorů bakteriálního původu nemůžeme očekávat výrazné výsledky ihned po jejich nasazení, ale až v průběhu jejich podávání, a maximální efekt se projevuje až po 2−3 měsících léčby. Na tuto skutečnost by měl každý lékař, který indikuje tuto léčbu, pacienta upozornit. Pokud není pacient v tomto smyslu informován, může podlehnout mylné představě o neúčinnosti přípravku, pokud v prvních 1−2 měsících k recidivě infekce dojde. Občas se stává, že z důvodu této mylné domněnky pacient sám ukončí podávání přípravku a léčba se pak nemůže uplatnit ve svém úplném efektu. Přípravek OLIMUNOVAC byl u pacientů nasazován prvoplánově k ovlivnění četnosti a průběhu především infekcí dýchacích cest. U některých pacientů však současně byly pozorovány i infekce jiných systémů či lokalit (močové infekce, herpetické infekce). Imunomodulace OLIMUNOVACEM ovlivnila rovněž četnost a průběh těchto onemocnění. Vzhledem k tomu, že soubor těchto infekcí byl malý, neprováděli jsme jejich samostatné vyhodnocení, nicméně je pro nás tato skutečnost podnětem pro využití OLIMUNOVACU i v dalších indikacích
Závěr Uskutečněná multicentrická observační studie potvrdila velmi dobrou snášenlivost přípravku OLIMUNOVAC. Nebyly pozorovány žádné významné vedlejší účinky. Jedna pacientka přechodně udávala mírné zažívací potíže, které však spontánně ustoupily bez potřeby speciální léčby, bez potřeby úpravy či vysazení léčby OLIMUNOVACEM a pacientka dokončila studii v plném rozsahu. Uskutečněná studie potvrdila vysoce statisticky významné účinky přípravku OLIMUNOVAC na všechny sledované parametry – snížení četností infekcí dýchacích cest, snížení dnů se subfebriliemi do 37,5 st. i snížení dnů s teplotami přes 37,5 st. C, snížení absencí ve škole a zaměstnání i snížení dnů s běžnými aktivitami. Velice významně byly ovlivněny dny s potřebou ATB léčby i doprovodné symptomatické léčby. Celkově byla léčba hodnocena pacienty jako přínosná (85 % pacientů uvedlo zlepšení svého zdravotního stavu v důsledku provedené imunomodulační léčby). Studie naznačila, že přípravek OLIMUNOVAC nemusí být účinným imunomodulátorem pouze k prevenci častých infekcí dýchacích cest, ale mohl by být
Alergie 1/2011
účinný i v prevenci infekcí jiných systémů (např. urogenitálního traktu či kůže), což bylo možno pozorovat na menším souboru pacientů s častějšími infekcemi močových cest nebo herpetickými kožními afekcemi. LITERATURA 1. Bystroň J. Bakteriální imunomodulátory – současné použití v klinické praxi. Remedia,20,2010,20(5), 298-304. 2. Bousquet J, Fiocchi A: Prevention of recurrent respiratory tract infections in children usány a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review. Pediatr.Drugs 2006:8(4):235-43. 3. Steurer-Stey C,Lagler L, Strub DA et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a sys-tematic quantitative review. Eur.J.Pediatr 2007,Apr,166(4):365-76. 4. Mora R,Dellepiane M,Crippa B, Salami A. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children. Int.J.Pediatr Otorinolaryngol.2007,Feb(71(2):257-61. 5. Arandjus C, Blafl PN,Poklepu et al. Oral bacterial vaccines for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. Resp Med 2006, Oct, 100(10):1671-81. 6. Soler M, Mutterlein R, Vozka G et al. Double-blind study of OM-85 in patiens with Chronic bronchitis or mild chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2007:74:26-32 7. Brado F, Tarantini F,Ghiglione V et al. Bakteria lysate in the prevention of acute exacerbation respiratory recurrent infections. Int J ChronObstruct Pulman Dis 2007 Sept, 2(3):335-345. 8. Bystroň J.:Bakteriální imunomodulátory a věda zalo-žena na důkazech. ALERGIE 2003, 5, č. 4, str. 284-290. 9. Litzman J. Bakteriální imunomodulátory – pro ale i proti. Alergie 2004, 6, No.3:180-184. 10. Gutierrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children duruing 12 months. Chest, June 1, 2001; 119(6): 1742-1748. 11. Carmona -Ramirez MA, Alvarez-Gomez V, Berber A. Use of OM-85 BV for the prevencion of acute respiratory tractinfection in occupational medicine. Journal of International Medical Research, 2002, 30(3), 325-9. 12. Schaad UB,Mutterlein R, Goffin H. Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of upper respiratory tract: double-blin, placebo-controlled multicenter study. Chest 2002, 122(6):2042-9. (B-V u dětí). 13. Bellanti J, Olivieri D, Serrano E. Ribosomal immunostimulation: assessment of studies evaluating its clinical relevance in the prevention of upper and lower respiratory tract infections in children and adults. Biodrugs 2003,17:355-367.
doc. MUDr. Jaromír Bystroň Alergologie a imunologie I. P. Pavlova 17 775 20 Olomouc e-mail:
[email protected]
65
