Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls127013/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Orlistat Polpharma 60 mg, tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje orlistatum 60 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka
Tvrdá tobolka se světle modrým víčkem a světle modrým tělem. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Orlistat Polpharma 60 mg je indikován ke snížení tělesné hmotnosti u dospělých s nadváhou (index tělesné hmotnosti, BMI ≥28 kg/m2), užívá se v kombinaci s mírně nízkokalorickou dietou s nízkým obsahem tuků. 4.2. Dávkování a způsob podávání Dávkování Dospělí Doporučená dávka přípravku Orlistat Polpharma 60 mg je jedna 60 mg tobolka užívaná třikrát denně. V průběhu 24 hodin by se nemělo užít více než tři 60 mg tobolky. Přípravek se nemá užívat déle než 6 měsíců. Pokud pacienti nejsou schopni dosáhnout snížení tělesné hmotnosti po 12 týdnech léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg, měli by se poradit s lékařem či lékárníkem. Je možné, že bude třeba léčbu ukončit. Důležitou součástí programu ke snížení tělesné hmotnosti je dieta a cvičení. Doporučuje se začít s režimem diety a cvičení ještě před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg. V průběhu léčby orlistatem má být pacient na nutričně vyvážené, mírné nízkokalorické dietě, která obsahuje přibližně 30% kalorií pocházejících z tuků (např. při dietě s obsahem 2000 kcal/den je obsah tuku < 67 g ). Denní příjem tuků, cukrů a bílkovin by měl být rozdělen do tří hlavních jídel. V režimu diety a cvičení je třeba pokračovat i po ukončení léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg.
1
Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti přípravku Orlistat Polpharma 60 mg se nemá přípravek podávat dětem ani mladistvým do 18 let věku. Starší pacienti (≥65 let) O použití orlistatu u starších osob jsou dostupné pouze omezené údaje. Avšak vzhledem ke skutečnosti, že se orlistat vstřebává jen minimálně, není u této věkové kategorie nutná žádná úprava dávkování. Pacienti s renální nebo hepatální insuficiencí Účinek orlistatu u osob se sníženou funkcí jater a/nebo ledvin se neověřoval. Avšak vzhledem ke skutečnosti, že se orlistat vstřebává jen minimálně, není u osob se sníženou funkcí jater nebo ledvin nutná žádná úprava dávkování. Způsob podávání Tobolky se zapíjejí vodou a užívají se bezprostředně před jídlem, při něm nebo do jedné hodiny po jídle. V případě vynechání jídla nebo v případě netučné diety se musí dávka orlistatu vynechat. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku Současná léčba cyklosporinem (viz bod 4.5) Chronický malabsorpční syndrom Cholestáza Těhotenství (viz bod 4.6) Kojení (viz bod 4.6) Současná léčba warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii (viz body 4.5 a 4.8). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienty je třeba upozornit, aby dodržovali doporučená dietetická opatření (viz bod 4.2). Při užívání orlistatu s jednotlivým jídlem nebo dietou s vysokým obsahem tuku se může zvýšit pravděpodobnost výskytu gastrointestinálních příznaků (viz bod 4.8). Léčba pomocí orlistatu může potenciálně snížit absorpci vitaminů rozpustných v tucích (A, D, E a K) (viz bod 4.5). Z tohoto důvodu by se měl před spaním užívat multivitaminový doplněk. Vzhledem ke skutečnosti, že snížení tělesné hmotnosti může být provázeno zlepšenou metabolickou kompenzací diabetu, měli by se pacienti, kteří užívají antidiabetika, poradit před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg s lékařem o případné úpravě dávkování antidiabetika. Snížení tělesné hmotnosti může být provázeno zlepšením hodnot krevního tlaku i hladin cholesterolu. Pacienti užívající léky proti vysokému tlaku nebo hypercholesterolémii, by se při užívání přípravku Orlistat Polpharma 60 mg měli poradit s lékařem nebo lékárníkem o případné úpravě dávkování těchto léků. Pacienti, kteří užívají amiodaron, by se před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg měli poradit s lékařem (viz bod 4.5). Při podávání orlistatu byly hlášeny případy krvácení z rekta. V případě výskytu krvácení z konečníku je třeba, aby se pacient poradil s lékařem. Doporučuje se používání další antikoncepční metody jako prevence možného selhání perorální antikoncepce, ke kterému může dojít v případě těžkého průjmu (viz bod 4.5). 2
Pacienti s onemocněním ledvin by se před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg měli poradit s lékařem, neboť užívání orlistatu může být vzácně spojeno s hyperoxalurií a oxalátovou nefropatií (viz bod 4.8). Pacienti užívající levotyroxin by se měli poradit s lékařem, než zahájí léčbu přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg, neboť orlistat a levotyroxin může být nutné užívat v různou denní dobu a dávka levotyroxinu se bude možná muset upravit. Souběžné podávání orlistatu a levotyroxinu může vést k hypotyreóze, popřípadě ke snížené kontrole hypotyreózy (viz bod 4.5). Pacienti užívající antiepileptika by se měli před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg poradit s lékařem, neboť je třeba tyto pacienty sledovat kvůli možným změnám frekvence a závažnosti křečí. V takovém případě by se mělo zvážit podávání orlistatu a léčivých přípravků proti epilepsii v různou dobu (viz bod 4.5). 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Cyklosporin Ve studii zaměřené na lékové interakce bylo zjištěno snížení plazmatických koncentrací cyklosporinu, které bylo hlášeno i v několika případech, kdy se cyklosporin podával společně s orlistatem. Toto by potenciálně mohlo vést ke snížení imunosupresivního účinku. Současné užívání přípravku Orlistat Polpharma 60 mg a cyklosporinu je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Perorální antikoagulancia Pokud se orlistat kombinuje s warfarinem nebo jinými antikoagulačními léky, mohlo by dojít k ovlivnění hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (INR) (viz bod 4.8). Současné podávání přípravku Orlistat Polpharma 60 mg a warfarinu nebo jiných perorálních antikoagulancií je kontraindikováno (viz bod 4.3). Perorální antikoncepce Ve specifických studiích na lékové interakce nebyl prokázán žádný výskyt interakcí mezi perorálními antikoncepčními přípravky a orlistatem. Někdy však může orlistat nepřímo snížit účinnost perorálních kontraceptiv a vést k neočekávanému těhotenství. V případě závažného průjmu se doporučuje použití další antikoncepční metody (viz bod 4.4). Levotyroxin K hypotyreóze popřípadě špatné kontrole hypotyreózy může docházet v případě, kdy se orlistat a levotyroxin užívají souběžně (viz bod 4.4). Příčinou může být snížené vstřebávání jodových solí popřípadě levotyroxinu. Antiepileptika U pacientů léčených souběžně orlistatem a antiepileptiky např. valproátem nebo lamotriginuem u nichž nelze vyloučit příčinnou souvislost s interakcí, byly hlášeny konvulze. Orlistat totiž může snižovat absorpci antiepileptik, což může dále vést ke konvulzím (viz bod 4.4). Vitaminy rozpustné v tucích Léčba pomocí orlistatu může vést k poruše vstřebávání vitamínů rozpustných v tucích (A, D, E a K). V klinických studiích zůstaly u převážné většiny jedinců léčených pomocí orlistatu po dobu nepřekračující 4 celé roky hladiny vitamínů A, D, E, K a beta karotenu v hodnotách normálního rozpětí. Pacientům je však vhodné doporučit, aby pro zajištění dostatečného příjmu vitaminů užívali před spaním multivitaminový doplněk (viz bod 4.4). Akarbóza Farmakokinetické interakční studie nejsou k dispozici a proto se užívání přípravku Orlistat Polpharma 60 mg u pacientů léčených akarbózou nedoporučuje. 3
Amiodaron Snížení plazmatických koncentrací amiodaronu bylo zaznamenáno při jeho jednorázovém podání omezenému počtu zdravých dobrovolníků, kterým byl současně podáván orlistat. Klinický význam tohoto účinku u pacientů léčených současně amiodaronem nebyl dosud objasněn. Pacienti, kteří amiodaron užívají, by se měli před zahájením léčby přípravkem Orlistat Polpharma 60 mg poradit s lékařem. Je možné, že během léčby tímto přípravkem bude třeba dávkování amiodaronu upravit. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Ženy v reprodukčním věku / Antikoncepce u mužů a žen Pro předcházení potenciálního selhání perorální antikoncepce, k němuž může docházet při těžkém průjmu, se doporučuje použít další antikoncepční opatření (viz body 4.4 a 4.5). Těhotenství Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích orlistatu podávaného v době těhotenství. Studie na zvířatech nesvědčí o žádných přímých či nepřímých škodlivých účincích na průběh těhotenství, embryonální či fetální vývoj, porod a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Užívání přípravku Orlistat Polpharma 60 mg během těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení Protože není známo, zda orlistat přechází do mateřského mléka či nikoliv, je jeho použití v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Sledování u zvířat neprokazují škodlivé účinky na plodnost. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Orlistat 60 mg nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí reakce na orlistat mají převážně gastrointestinální charakter a souvisejí s jeho farmakologickým účinkem zabraňujícím absorpci tuků přijatých v potravě. Gastrointestinální nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích s užíváním Orlistatu 60 mg trvajících po dobu 18 měsíců až 2 let byly obvykle mírné a přechodné. Obvykle se objevily na počátku léčby (do 3 měsíců) a u většiny pacientů se vyskytla pouze jedna epizoda. Při příjmu potravy s nízkým obsahem tuku se pravděpodobnost výskytu nežádoucích gastrointestinálních reakcí snižuje (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže a jsou rozděleny podle systémové orgánové klasifikace a četnosti. Jejich četnost je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1.000 až <1/100), vzácné (≥1/10.000 až <1/1.000) a velmi vzácné (<1/10.000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnost nežádoucích reakcí zjištěných během užívání orlistatu po jeho uvedení na trh není známa, protože reakce byly hlášeny dobrovolně populací o neznámém počtu osob. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v sestupném pořadí závažnosti. Třída orgánového systému a četnost
Nežádoucí účinek
4
Poruchy krve a lymfatického systému Není známo:
Snížená hladina protrombinu a zvýšení INR (viz body 4.3 a 4.5)
Poruchy imunitního systému Není známo:
Reakce z přecitlivělosti zahrnující anafylaxi, bronchospazmus, angioedém, svědění, vyrážku a kopřivku
Psychiatrické poruchy Časté:
Úzkost*
Gastrointestinální poruchy Velmi časté:
Olejovité špinění, plynatost spojená s únikem stolice, nucení na stolici, mastná nebo olejovitá stolice, olejovité vyprazdňování, plynatost, měkká stolice
Časté: Bolest břicha, inkontinence stolice, tekutá stolice, častější defekace Není známo: Divertikulitida, pankreatitida, slabé krvácení z konečníku (viz bod 4.4) Poruchy ledvin a močových cest Není známo:
Oxalátová nefropatie
Poruchy jater a žlučových cest Není známo:
Hepatitida, cholelitiáza, zvýšené hodnoty transamináz a alkalické fosfatázy
Poruchy kůže a podkoží Není známo:
Bulózní vyrážka
* Je pravděpodobné, že léčba pomocí orlistatu může vyvolat úzkost z očekávání nebo sekundárně v důsledku gastrointestiálních nežádoucích účinků. 4.9. Předávkování
5
Ve studii prováděné u jedinců s normální hmotností a jedinců s obezitou nevedly jednorázové dávky 800 mg orlistatu a opakované dávky do 400 mg podávané třikrát denně po dobu 15 dní k signifikantním nežádoucím účinkům. Obézním pacientům byly navíc po dobu 6 měsíců podávány třikrát denně dávky 240 mg orlistatu. Většina případů předávkování orlistatem, které byly zaznamenány v období po uvedení přípravku na trh, nebyla spojena se žádnými nežádoucími účinky nebo byly zaznamenány účinky podobné těm, které jsou popsány v souvislosti s doporučeným dávkováním. V případě, že by k významnému předávkování orlistatem došlo, doporučuje se vyhledat lékařskou pomoc a pacienta sledovat po dobu 24 hodin. Podle výsledků studií prováděných jak na zvířatech, tak na lidech by měly být jakékoli systémové účinky spojené s inhibicí lipázy působením orlistatu rychle reverzibilní. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii obezity, kromě dietetik; periferně působící léčiva k terapii obezity. ATC kód: A08AB01. Orlistat je účinný, specifický a dlouhodobě působící inhibitor lipáz zažívacího traktu. Léčebně působí v žaludku a tenkém střevě tak, že vytváří kovalentní vazbu s aktivním serinovým místem žaludeční a pankreatické lipázy. Deaktivovaný enzym tak není schopen hydrolyzovat tuk obsažený ve stravě ve formě triglyceridů na vstřebatelné mastné kyseliny a monoglyceridy. Na základě klinických studií se odhaduje, že orlistat v dávce 60 mg užívané třikrát denně zabrání absorpci přibližně 25% tuků přijatých v potravě. Podání orlistatu vede ke zvýšení obsahu tuku ve stolici již za 24 až 48 hodin. Při přerušení léčby se obsah tuku ve stolici obvykle vrací na úroveň před léčbou během 48 až 72 hodin. Účinnost orlistatu v dávce 60 mg užívaného třikrát denně v kombinaci s nízkokalorickou dietou prokazují dvě dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studie u dospělých s BMI ≥28 kg/m2. Primárním ukazatelem byla změna tělesné hmotnosti oproti výchozí tělesné hmotnosti (v době před randomizací). Tento ukazatel byl hodnocen vzhledem ke změně tělesné hmotnosti proti výchozí tělesné hmotnosti v průběhu času (Tabulka 1) a k procentuálnímu podílu jedinců, kteří dosáhli ≥5% nebo ≥10% poklesu tělesné hmotnosti oproti hodnotě výchozí tělesné hmotnosti (Tabulka 2). Ačkoliv byl pokles tělesné hmotnosti hodnocen v průběhu 12 měsíců léčby v obou studiích, k největšímu poklesu tělesné hmotnosti došlo během prvních 6 měsíců. Tabulka 1: Účinek 6-měsíční léčby na tělesnou hmotnost zjištěnou na začátku léčby Ošetřená N Relativní Průměrná změna skupina průměrná (kg) změna (%) Studie 1 Placebo 204 -3,24 -3,11 Orlistat 60 mg 216 -5,55 -5,20a Studie 2 Placebo 183 -1,17 -1,05 Orlistat 60 mg 191 -3,66 -3,59a Souhrnné údaje Placebo 387 -2,20 -2,09 Orlistat 60 mg 407 -4,60 -4,40a a p<0,001 ve srovnání s placebem Tabulka 2: Analýza pacientů reagujících na léčbu po 6 měsících
6
≥5% pokles tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě (%) Placebo Orlistat 60 mg 30,9 54,6a 21,3 37,7a 26,4 46,7a
Studie 1 Studie 2 Souhrnné údaje Srovnání s placebem: a p<0,001; b p<0,01
≥10% pokles tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě (%) Placebo Orlistat 60 mg 10,3 21,3b 2,2 10,5b 6,5 16,2a
Kromě poklesu tělesné hmotnosti léčba pomocí orlistatu v dávce 60 mg po 6 měsících potvrdila navíc další důležité přínosy pro zdraví. Průměrná relativní změna celkového cholesterolu byla -2,4% pro orlistat 60 mg (základní hodnota 5,20 mmol/l) a +2,8% pro placebo (základní hodnota 5,26 mmol/l). Průměrná relativní hodnota změny LDL cholesterolu byla -3,5% pro orlistat 60 mg (základní hodnota 3,30 mmol/l) a +3,8% pro placebo (základní hodnota 3,41 mmol/l). Pro obvod pasu byla průměrná změna -4,5 cm pro orlistat 60 mg (základní hodnota 103,7 cm) a -3,6 cm pro placebo (základní hodnota 103,5 cm). Ve srovnání s placebem byla všechna srovnání statisticky významná. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Studie prováděné u dobrovolníků s normální hmotností či s obezitou prokázaly, že množství vstřebaného orlistatu bylo minimální. Plazmatické koncentrace nezměněného orlistatu byly osm hodin po jeho perorálním podání v dávce 360 mg neměřitelné (< 5 ng/ml). Celkově lze konstatovat, že při léčebných dávkách byl nezměněný orlistat v plazmě zjišťován pouze sporadicky a jeho koncentrace byly extrémně nízké (< 10 ng/ml nebo 0,02 µmol), přičemž akumulace nebyla prokázána, což je ve shodě s minimální absorbcí orlistatu. Distribuce Distribuční objem není možné určit, protože přípravek se minimálně absorbuje a nemá žádnou definovanou systémovou farmakokinetiku. In vitro se orlistat z > 99 % váže na plazmatické bílkoviny (přičemž hlavními vazebnými bílkovinami jsou lipoproteiny a albumin). Do erytrocytů orlistat prostupuje minimálně. Metabolismus Podle výsledků studií na zvířatech se orlistat pravděpodobně metabolizuje především ve stěně gastrointestinálního traktu. Studie s obézními pacienty prokázaly v té minimální části podané látky, která byla absorbována, dva hlavní metabolity - M1 (sloučenina s hydrolyzovaným čtyřčlenným laktonovým kruhem) a M3 (M1 s rozštěpeným N-formyl-leucinovým zbytkem), které tvořily přibližně 42 % celkové plazmatické koncentrace absorbovaného podílu orlistatu. M1 a M3 mají otevřený beta-laktonový kruh a extrémně nízkou inhibiční aktivitu vůči lipáze (1000krát a 2500krát nižší než orlistat). Díky jejich nízké inhibiční aktivitě a nízkým plazmatickým koncentracím při léčebných dávkách orlistatu (v průměru 26 ng/ml a 108 ng/ml) jsou tyto metabolity považovány za farmakologicky neúčinné. Eliminace Studie prováděné u jedinců s normální hmotností a u jedinců s obezitou prokázaly, že se neabsorbovaná účinná substance vylučuje převážně stolicí. Přibližně 97 % podané látky bylo vyloučeno stolicí, z toho 83 % v nezměněné formě. Kumulativní renální exkrece látek odvozených od orlistatu byla < 2 % podané dávky. Doba potřebná pro úplné vyloučení (stolicí a močí) byla 3-5 dní. Nebyly prokázány rozdíly ve vylučování orlistatu mezi dobrovolníky s normální hmotností a obézními pacienty. Orlistat, metabolity M1 a M3, jsou vylučovány žlučovými cestami. 7
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Údaje získané z konvenčních neklinických studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při podání opakovaných dávek, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typu A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý, Natrium-lauryl-sulfát Kryt tobolky: Želatina Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti Blistry: 3 roky Lahvičky: 2 roky; po prvním otevření: 6 měsíců 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Al/PVC/PVDC blistr obsahující 42, 60, 84 nebo 90 tvrdých tobolek. Al/PVC/PCTFE blistr obsahující 42, 60, 84 nebo 90 tvrdých tobolek. HDPE lahvička zabezpečená proti manipulaci uzavřená membránou z papíru-vosku-Al-polyethylentereftalátu-PE se stlačovacím PE uzávěrem s pojistným páskem obsahující 42 a 84 tvrdých tobolek. HDPE lahvička zabezpečená proti manipulaci uzavřená stlačovacím PE uzávěrem s pojistným páskem obsahující vysoušedlo silikagel molekulová síta obsahující 42 a 84 tvrdých tobolek. HDPE lahvička zabezpečená proti manipulaci uzavřená stlačovacím PE uzávěrem s pojistným páskem obsahující vysoušedlo silikagel se širokými póry obsahující 42 a 84 tvrdých tobolek. HDPE lahvička zabezpečená proti manipulaci uzavřená stlačovacím PE uzávěrem s pojistným páskem obsahující vysoušedlo silikagel s úzkými póry obsahující 42 a 84 tvrdých tobolek. 8
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 08/245/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 25.4.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.4.2012
9
