Trombocytentransfusies
waarom, wanneer, dosis, oorzaken van slechte opbrengsten en maatregelen JLH Kerkhoffs, V Novotny, JJ Zwaginga
WAAROM ALLEEN ALS HET ECHT NODIG IS ?
Reactie
Vroeger
Nu
Koortsreactie
40%
10% (?)
Allergische reacties
10%
< 5%
TRALI
?
< 1%
Bacteriele contaminatie
?
< 0.1%
Sepsis
?
< 0.001%
HLA-immunisatie
30-60%
6%
Kosten: 5 donor PC 1 donor aferese PC
va 492 € va 726 €
WAAROM WEL ?
Plaatjes productie • • •
• •
Uit megakaryocyten in het beenmerg Gereguleerd door TPO Levensduur + 10 dagen
150 – 450 x 109/l: Hemostase Vaatwandonderhoud !!!!
Endotheeldikte en fenestratie gedurende antilichaam geluxeerde trombopenie No Fenestration
Fenestration
Å, n time
Å n trombo's
t=0h
t=9h
t = 24 h
herstel
t = 48 h
Geschat plaatjesverbruik VOOR vaatwand en endotheel integriteit: 7,000 plaatjes / μl per dag
Craig et al (Blood, 1975)
Circulerende endotheelcellsn
Chemotherapie: < plaatjes productie + vaatwandschade
WANNEER ? Triggers: aantallen vs. symptomen
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO) BLOEDINGSGRADEN Bloedings Graad 0 Geen
Type bloeding
1
Petechien, ecchymosen, occult bloed bij lichaamsvloeistoffen, beperkt vaginaal bloedverlies/ spotting
2
Evidente bloedingen zonder dat meer bloedtransfusies nodig zijn; bv. neusbloedingen, hematurie, hematemese
3
Bloedingen waarvoor transfusies van RBC nodig zijn
4
Levensbedreigende bloedingen, gedefinieerd als met hemodynamische gevolgen of bloedingen in vitale organen ( bv. Intracerebraal, pericardiaal, pulmonaal)
16-12-2010
% dagen met bloedingen
Totaal aantal dagen
Symptoom ? Àantal ?
plaatjesaantal (x 103 / μl) Gaydos, NEJM (1962)
PROFYLACTISCHE PLAATJESTRANSFUSIES: TRANSFUNDEREN ogv. PLAATJESAANTALLEN HOW LOW CAN WE GO?
GASTROINTESTINAAL BLOEDVERLIES Bloed bij ontlasting (ml) per aantal trombopene Totaal dagen* 111 ± 29 11 ± 2
Transfusie Trigger 5,000/μL
Patienten 31
10,000/μL
26
71 ± 15
6±1
20,000/μL
24
136 ± 53
10 ± 3
Data als gemiddelde ±1 S.E. *Totaal bloedverlies bij de ontlasting gedeeld door het aantal dagen met een plaatjesaantal ≤20,000/μL. 16-12-2010
Slichter SJ, et al.; Blood 1999;94(Suppl 1):376a.
PLAATJESTRANSFUSIE TRIALS : PROFYLACTISCH TRANSFUNDEREN MET “TRIGGERS” GEEN verschil tussen 10,000 VERSUS 20,000 PLAATJES/μL 10,000/μL ALS PLAATJES TRANSFUSIE TRIGGER 1e auteur
Rebulla, 1997 Heckman, 1997 Zumberg, 2002 Gil-Fernandez, 1996 Wandt, 1998 Navarro, 1998 Lawrence, 2001
Aantal Grote Patienten Bloedingen Doden (%)
53 37 78 103 58 21 77
22 14 12 18 42 15
1 0 0 3 0 0
*Grote bloedingen = graad 3 of hoger (RBC transfusie nodig)
20,000/μL ALS PLAATJES TRANSFUSIE TRIGGER Aantal Grote Patienten Bloedingen Doden (%)*
52 41 81 87 47 27 64
20 17 14 17 30 18
0 0 0 4 0 0
SAMENVATTING VAN STUDIES met het PLAATJESAANTAL ALS TRANSFUSIETRIGGER Er zijn erg weinig plaatjes nodig voor de vaatwand integriteit ; ≥ 5,000 plaatjes/μl.
Profylactisch vs Therapeutisch
THERAPEUTISCH (T)* VERSUS PROFYLACTISCH (P) PLAATJES TRANSFUSUNDEREN 161 AML PATIENTEN tijdens INDUCTIE OF CONSOLIDATIE z
25% minder plaatjestransfusies in T arm (<0.001).
Bloedingen z 2.3 x meer in de T arm. z Cerebrale bloedingen -- 7 in de T arm (meer CTs !!), geen in de P arm. z 5 minor en 2 fatale intracerebrale bloedingen in T arm.
*Patienten in de T arm kregen wel profylactische transfusies bij invasieve aspergillus infecties, sepsis en onverklaarde hoofdpijn.
Wandt H, et al.; Blood 2009;114:Abstract 20.
CONCLUSIE Therapeutisch transfunderen is waarschijnlijk niet veilig Profylactisch transfunderen = veel onnodige transfusies; want plaatjesaantallen correleren slecht met bloedingsrisico Ernstige bloedingen zullen ook andere oorzaken hebben
HOEVEEL = dosis ?
Wat is de optimale profylactische PLA-atjes Do-sis om bloedingen in trombopene patienten te voorkomen ? PLADO Trial
STUD IE ONTWERP Drie-armige RCT
Plaatjes / m2
z
Medium Dosis (MD)
2.2 x 1011
z
Lage Dosis (LD)
1.1 x 1011 (½ MD)
z
Hoge Dosise (HD)
4.4 x 1011 (2x MD)
Geen verschil in Bloedingseindpunten Geincludeerde patienten Primair Eindpunt: Tenminste 1 episode ≥ graad 2 bloeding (% patienten) Secondaire Eindpunten: z Hoogste graad bloeding (% patienten): z Geen of Graad 1 z Graad 2 z Graad 3 z Graad 4 z Hemorrhagische mortaliteit (# patienten)
LD 453
MD 449
HD 449
Total 1351
71%
69%
70%
70%
30% 58% 9% 3% 0
32% 59% 7% 2% 0
30% 60% 8% 2% 1
31% 59% 8% 2% 1
WELKE PATIENT HEEFT MEER PLAATJES NODIG ?
Refractoriteit bij plaatjestransfusies •
CCI: incrementen 109/l x lich. opp (m2) 1011 plaatjes
Refractoriteit = cci-1 uur cci-24 uur
< 7.5 (bv. een stijging van 10) < 2.5 (bv. een stijging van 4)
DEFINITION OF REFRACTORINESS
1-hour CCI / recovery
7.5
2.5
1-hour
24-hour
24-hour CCI / recovery
WELKE PATIENT HEEFT MEER PLAATJES NODIG ?
Kerkhoffs, Blood, 2006 Friedmann, TMR, 2002
CAUSES OF REFRACTORINESS
Klinische factoren >90%
10%
5%
Product factoren
? Immunological factors (10%), anti-A/B, antiHLA/HPA, auto-Ab, PTP
HLA
80%
HLA/HPA
14%
HPA
6%
CASUS
• Vrijdag 17.00 uur: een 42 jarige patiente (O+) opgenomen voor intensieve chemotherapie van haar AML • Drie opeenvolgende plaatjestransfusies laten een afname van increment zien en gaan gepaard met koude rillingen en koorts tot 39˚C • Twee zwangerschappen in de voorgeschiedenis
INTRODUCTION
Feiten The prevalentie van HLA-alloantistoffen in de algemene bevolking is ± 30% in vrouwen en ± 10% in mannen. Solitaire HPA-antistoffen zijn zeldzaam (± 2-6 %). In Nederland worden ieder jaar ± 90.000 PCs toegediend waarvan ± 2% HLA- en/of HPAgematched.
TERUG NAAR DE CASUS Overzicht over de HLA gematchte plaatjestransfusies Donor
ABO
CCI-1
1
O pos
8.0
2
A pos
2.0
3
O pos
14.0
4
A pos
2.0
5
A pos
1.0
6
A pos
0
REFRACTORITEIT ALGORITME 1-uurs CCI < 7.5 met ABO identieke PC ??
HLA-As aanwezig
HLA-As afwezig Auto As? Overweeg IVIG
Transfundeer HLA-gematchte PC
Stop medicatie en/of behandel de klinische oorzaak en transfundeer frequenter en meer
Transfundeer HLA-gematchte PC
Analyse van TRAP-studie data
Slichter, Blood (2005)
Vergelijking tussen Random en HLAidentieke PC transfusies 18
Random vs HLA-id
16
14
12
CCI-1
10
8
6 Random
4
HLA-id
2
0 1
I.
2
3
4
5
6
7
8
Leukoreductie/ inactivatie vermindert HLA immunisatie sterk maar voorkomt eea niet 100%: PR wel ???.
Trombocytentransfusies waarom, wanneer, dosis, oorzaken van slechte opbrengsten en maatregelen Toekomst = parameters voor het bloedingsrisico van een patient
16-12-2010
endotheel schade/ activatie stollingsactivatie transfusie behoefte post transfusie plaatjesfunctionaliteit
16-12-2010
WELK PRODUCT ?
Variables
DONOR
PRODUCTION
STORAGE
TRANSFUSION
ENDPOINT
M/F Drugs affecting PLT function etc
Whole blood: PRP, BC Apheresis Storage medium Storage bag Filtration Concentration gamma-irradation Pathogen reduction etc
Storage time Agitation Temperature etc
Disease Indication Spleen Fever Infection Drugs affecting PLT function Treshold
Bleeding Efficacy
4
Product-related variables: Patient-related variables: Total:
16-12-2010
2000
30 240000 240 57600000
FDA regels tav nieuwe plaatjesproducten 1. In vitro functie/ kwaliteits testen: Metabole parameters: pH, glucose, lactaat, O2, CO2 Morphologie: swirl, etc. FACs: P-selectine, GPIb, PAC-1, Annexine V Functionele testen / aggregaties/ adhesie onder flow 2. (Dierstudies…..) 3. Opbrengst en overleving van gelabelde plaatjes in gezonde vrijwilligers; 4. Hemostase efficientie / voorkomen van bloedingen in trombopene patienten;
16-12-2010
14
Surface Coverage % 12 2 dagen bewaarduur 8 dagen bewaarduur
10
%
8 6 4 2 0 Plasma
Plasma + ADP
PAS II
PAS II + ADP
PAS II + resuspensie
PAS II + resuspensie + ADP
FDA regels tav nieuwe plaatjesproducten 1. In vitro functie/ kwaliteits testen: Metabole parameters: pH, glucose, lactaat, O2, CO2 Morphologie: swirl, etc. FACs: P-selectine, GPIb, PAC-1, Annexine V Functionele testen / aggregaties/ adhesie onder flow 2. (Dierstudies…..) 3. Opbrengst en overleving van gelabelde plaatjes in gezonde vrijwilligers; 4. Hemostase efficientie / voorkomen van bloedingen in trombopene patienten;
16-12-2010
HOVON 82
+ UVA
Clinical effectiveness of pooled, random donor platelet concentrates, stored in either plasma or additive solution with and without pathogen reduction SLEUTEL VRAGEN: Kunnen we de veiligheid van een bloedproduct verbeteren met behoud J.L.H. Kerkhoffs1, 4, V.M.J. Novotny2, P.A.W. Te Boekhorst3, M. Schipperus4, J.J. Zwaginga5, 6, M. Luten6, P.C. effectiviteit? E.C.M. van Pampus2, W. vanvan Puttenklinische Huijgens7, A. Brand1, D.J. van Rhenen1 on behalf of the Dutch – Belgian HOVON cooperative group.
Kunnen we ook de verbeterde veiligheid meten ? VEEL GROTERE TRIALS NODIG ! Kunnen we dan tenminste non-inferioriteit = behoud van effectiviteit 16-12-2010 bewijzen?
In: ≥ 18 jr, ≥ 2 TRF verwacht 50 jr, 40-50% AML,
R
Ex: HLA / HPA-Ab, AITP, zwangerschap
50% inductie, 40% autoloog
Plasma
PAS-III
PR-PAS-III
n = 102
n = 101
n = 92
n = 3*
n = 7*
n =increment 99 n = (m2) 94 P• CCI: 109/l x Lich opp
n = 7*
n = 85
1011 plaatjes
TRF• Aantal n = 357 transfusies •
n = 381
Bloedingen
* Exclusion from analysis due to no TRF / HLA-Ab: 13 / 4 16-12-2010
P = Patients; TRF = Platelet Transfusions
n = 391
Primaire eindpunt: 1- uurs CCI
ITT
Plasma
PAS-III
PR-PAS-III
CCI
17.1 ± 7.3
15.3 ± 6.5
11.4 ± 5.31
9% (- 4% - 22%)
31% (18%- 43%)
Mean difference (97.5%CI) Plasma as compared to:
1p
< 0.001 vergeleken met plaatjes in plasma; 24-uurs CCI resultaten: vergelijkbare verschillen
• BC-PCs in PAS-III na pathogeen reductie geven lagere CCI.
16-12-2010
Secondaire eindpunten Plasma
PAS-III
PR-PAS-III
N = 99
N = 94
N = 85
PLT Transfusies / patient
4 ±2
4 ±3
5 ±32
RBC Transfusies / patient
4 ±3
5 ±3
4 ±3
Transfusie interval (uren)
81 ±47
77 ±44
61 ±471
Voorafgaand aan de 1e PC (%)
13
13
15
Na de 1e PC (%)
19
15
323
Infecties (%)
40
42
49
Transfusie reacties (%)
11
6
6
SAE (%)
7
3
6
Bloedingen
1p
• •
= 0.001; 2p = 0.01; 3p = 0.04 vergeleken met plaatjes in plasma
Meer bloedingen in de PR-PAS III arm. Men zou 2-3 meer BC-PCs in PR-PAS III nodig hebben gehad om dezelfde post transfusie incrementen als BC-PCs in plasma. 16-12-2010 • Geen verschillen tussen BC-PCs in PAS-III of in plasma.
16-12-2010
