TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS ÉS TOLERANCIA
Dr. Petrányi Győző KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ÉS ALLERGOLÓGIA KÖTELEZŐ TANFOLYAM ORFI 2017.02.07
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS
IDEGEN SEJTEKKEL ÉS SZÖVETEKKEL SZEMBENI IMMUNREAKTIVITÁS
ALLOIMMUNITÁS
A SAJÁT ÉS IDEGEN FELISMERÉS 600-700 millió évvel ezelőtt SZIVACSÁLLATOK ELŐ-GERINCHÚROS ÉLŐLÉNYEK
AZONOS FAJHOZ TARTOZÓ KOLÓNIÁK EGYMÁSBA OLVADNAK
KÜLÜNBÖZŐ FAJÚ KOLÓNIÁK TASZÍTJÁK VAGY ELPUSZTÍTJÁK EGYMÁST
ADAPTÍV IMMUNITÁS FEJLŐDÉSE AZ EVOLÚCIÓ SORÁN
kétéltűek hüllők RAG gének képződése genom duplikáció?
madarak emlősök
zebrahal afrikai karmos béka kígyó csirke
természetes immunitás
csontos halak
cápa
MHC I. és II. osztályú gének
porcos halak
nyálkahal orsóhal
átrendeződő receptor gének
állkapocs nélküli halak
lándzsahal
protochordaták
cephalochordaták
ascidiánok (Ciona, Botryllus)
gerincesek
urochordaták
millió év
állkapcsosok
564 528 450 360 310 222
ember
M Kasahara et al. Trends Immunol, 2004, 25, 105-111.
Fert.
Olphact.R
GEORGE SNELL
JEAN DAUSSET
BARUJ BENACERRAF
1980 ÉV ORVOSI NOBEL DIJASOK
A FŐ HISZTOKOMPATIBILITÁSI GÉNKOMPLEX FELFEDEZÉSE BELTENYÉSZTETT EGEREK H-2 ALLÉLJEI 1940-1950
George Snell CBA H-2 K/k
D/k
C57/BL H-2 K/b D/b
Jackson Memorial Laboratory
HISZTOKOMPATIBILITÁSI VISZONYOK autológ
saját antigének
syngen (isolog)
saját- és genomazonos, más egyedtől származó antigének
allogén
fajon belüli, eltérő antigének
xenogén
más fajtól származó antigének
A TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNITÁS ALAPTÖRVÉNYE
• A kilökődési reakció a hisztoinkompatibilitás függvénye. • A transzplantációs immunreakciót immunreaktivitás gének befolyásolják.
AZ ALLOIMMUNITÁS SZEREPE A VÉDEKEZÉSBEN • kórokozók (vírus, parazita, baktérium, szuperantigén) • daganatok (szolid, diffúz, metasztázis) • autoantigének (szövetekhez kötött) • magzat (placenta, embrió) • szövet- és szervtranszplantáció
Gyulladás akutfázis reakció
Túlérzékenységi reakció I. típusú
II. típusú
III. típusú
ellenanyag-komplement-mediátor közvetített allergia antitestimmunmediált komplex citotox.
IV. típusú sejtközvetített tuberkulintípusú kontakt érzékenység granulomás reakció
hormon neurotranszmitter radikalisok mediatorok leukotrienek prosztaglandinok sejtek
Transzplantáció immunreakció Tumorimmunitás Antivirális immunitás Reproduktív immunreakció Természetes immunitás Adaptív immunitás
ALLOREAKTIVITÁS
”Passenger” Limfocita Szindróma (PLS) Passenger Ly Y
Y
Y
Anti-B
C3d
Y
Y Y
AB+
Y
Y Y Y Y Y
Y Donor eredetű anti-B
Y
Recipiens vvs.
Hemolízis, PLS:
- ABO minor inkompatibilitás donor és
A+
recipiens között - donor eredetű B-limfociták által termelt antitestek okozzák a recipiens vvs-k hemolízisét
immunszuppresszió
Recipiens
Immunválasz
HVG
GVH Donor
Transzplantációt követő időszak
TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNREAKCIÓ LEZAJLÁSA fázisok
jelenség
sejtek
citokinek
afferens
antigén-feldolgozás peptidprezentálás migráció
DC Th1
IFN-g TNF IL-1
centrális
nyirokcsomó paracortex folliculus aktiváció proliferáció
DC Th1 CD4+ CD8+ B-sejt
IL-2, IL-12 IFN-g IL-4, IL-5
efferens
perifériás (target) citotoxicitás gyulladás ellenanyagmediált
Tc B Mo NK
IL-2- IL-12 IFN-g gyull. med. perforin
A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓ TÍPUSAI típus
időpont
jellemzés
hiperakut kilökődés
12-24 óra
akut fázis reakció érelzáródás
3-4 nap 10-14 naptól 2-6 hónap
ellenanyag- és sejtközvetített reakciók
1 év után
gyulladás
akut kilökődés akcelerált akut késői krónikus kilökődés
VESETRANSZPLANTÁTUM TÚLÉLÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ IMMUN- ÉS NEM IMMUNOLÓGIAI TÉNYEZŐK Immunológiai
szenzitizáció: transzfúzió, terhesség, előző graft immunreaktivitás: genetikai (MHC, citokin allotípus) vércsoport / M(m)HC: inkompatibilitás
Nem immunológiai CMV-fertőzés: nem specifikus reaktiválás dialízis időtartam: immunszuppresszió, ált. állapot hideg ischemiás idő: vese funkcionális állapot élő-cadaver vese
Transzfúziók számának összefüggése HLA- antitest termeléssel „panelreaktivitás” (PRA) alapján
Transzfúzió
HLA- antitest százalék pozitivitás%
száma
5-20
20-60
60<
negativ
0-10
20
6
0
74
10-25
8
18
8
66
25<
24
6
21
48
3.15.
With the permission of G Opelz
3.17
With the permission of G Opelz
TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA
KLINIKAI IMMUNOLÓGIA ÉS ALLERGOLÓGIA KÖTELEZŐ TANFOLYAM ORFI 2017.02.07
A TRANSZPLANTÁCIÓS TOLERANCIA FELFEDEZÉSE
Peter Brian Medawar
Nobel Dij, Fiziológiai és Orvossi, 1960 Sir Frank Macfarlane Burnet, Peter Medawar
Sir Frank Macfarlane Burnet
„HASZNOS” TRANSZFÚZIÓS HATÁS A VESETRANSZPLANTÁCIÓKNÁL I. TÖRTÉNETI SZAKASZ 1973
(Opelz et. al.) Első közlemény a transzfúzió és a meghosszabbodott cadaver vesetúlélés kapcsolatáról.
1975-85 Számos kísérletes és klinikai tanulmány támasztja alá a „hasznos” transzfúziós hatást. 1997-
(Opelz et. al.) Prospektív randomizált klinikai tanulmány újraigazolta a „hasznos” transzfúziós hatást
RELATED KIDNEY TRANSPLANTATION PROGRAM WITH DONOR SPECIFIC TRANSFUSION (DST) Patient number 57 MLC neg 44
MLC pos 13
Transplanted
DST MLC neg EAI pos 9
Transplanted
MLC pos 4
DONORSPECIFIKUS TRANSZFÚZIÓ PROTOKOLLJA ÉS HATÁSA A KEVERT LIMFOCITAKULTÚRÁRA ÉS BLOKKOLÓ ANTITEST TERMELÉSRE 3H-Thymidine
60,0
x 10 -3 incorporation (cpm)
EAI %
100%
transzfúzió előtt 80% 40,0 60%
transzfúzió után 40%
transzplantáció
20,0
20%
0,0
0% 0
2
transzplantáció előtti hetek kontroll szérum
beteg szérum
4
EAI blokk. antitest
9
0
24
48
72
transzp. után eltelt hónapok thr. transzfúzió
transzplantáció
LIVING RELATED KIDNEY GRAFT SURVIVAL graft survival % 100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3. 6. hó hó
1
2
3
4
5
6
with DST
n=9
without DST
n=9
7
8
9
10 11 12 years
MI A KIMERIZMUS? Olyan szervezet, amely azonos vagy eltérő faj különböző egyedeitől származó sejtpopulációkat tartalmaz.
A KIMERIZMUS TERMINOLÓGIÁJA makro kimerizmus = teljes hemopoezis donor eredetű mikro kimerizmus = donor és recipiens származású sejtek és szövetek különböző mértékű kevert előfordulása
komplett-, teljes-
= 100% donortípus
kevert-
= 50% donor 50% recipiens típus
mozaik-, mikro-
= egy sejtvonalon belül részben donor részben recipiens eredetű sejtek
