TRANSZGENERÁCIÓS EPIGENEZIS 2016. 03. 29. Dr. Tóth Sára Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
EPIGENETIKA
Olyan jelenségekkel foglalkozik, amelyek következtében anélkül nő a genom genetikai sokféleséget létrehozó képessége, hogy a DNS szekvenciája változna, azaz mutáció történne.
EPIGENETIKA, MINT SZOFTVER Merevlemez Genom
Zárt
Nyitott
Védett
Joern Walter (Saarland, Germany) nyomán
Programok Epigenom
A mutációk gyakran a szekvencia értelmét változtatják meg
Az epigenetikai változások az aktivitást módosítják
Epigenetika
Gén expresszió szabályozás
Genetika és epigenetika Epigenetika
Genetika
Instabil epigenetikai jelek
Stabil epigenetikai jelek Sejtdifferenciáció
DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikai jelek törlése Sejtosztódás
Genom
A jelek epigenetikai öröklődése
Epigenom
A genetika, az epigenetika és a fenotípus kapcsolata
Öröklődő epigenetikai változások
Genom Genome
fertőzések
dohányzás öregedés
Epigenom
egyedfejlődés differenciálódás
étrend
Fenotípus
környezetszennyezés
Az embert érintő epigenetikai hatások
Front. Cell Dev. Biol., 09 September 2014 | doi: 10.3389/fcell.2014.00049
Öröklött Epimutáció
Transzkripciós változások
Epigenetikai eltérések Szerzett/szomatikus Étrend Életkor Nem Gyógyszerek Fertőzések Stressz faktorok Anyai utódgondozás
DNS metiláció Hiszton módosulások Nem-kódoló RNS-ek Kromatin remodellezés
Transzgenerációs epigenetikai memória Környezeti hatás vagy az epigenetikai módosítók genetikai defektusa
Csíravonal epigenetikai változása
Testi sejtek epigenetikai változása
Egy generációs fenotípus változás
A fenotípus változás (epiallél) transzgenerációs öröklődése
A kromatin állapot stabil átvitele
Kelly Epigenetics & Chromatin 2014 7:6 doi:10.1186/1756-8935-7-6
A kromain állapot sztochasztikus reverziója
Az epigenetikai memória főbb kérdései
A/ Mitotikus memória
B/ Sejt (lineage) specifikáció
C/ Transzgenerációs epigenetikus öröklődés Development 2012;139:3891-3896
A génexpresszió sejtosztódások során át történő átadásának lehetséges mechanizmusai A/ Transzkripciós faktorok és ncRNS-ek általi génexpresszió átadás
Development 2012;139:3891-3896
B/ Templátként szolgáló DNS és kromatin
C/ Bookmarking
Epigenetikai változások és következményeik
SZOMATIKUS VÁLTOZÁSOK • Epigenetikai jelek sztochasztikus kialakulása • Környezet indukálta epimutáció • Véletlenszerű, kor-függő epimutáció
•VÁLTOZÁSOK A CSÍRAVONALBAN • Csírasejtek epimutációi • A szülői mintázat (pl. metilációs) nem teljes kitörlődése
Transzgenerációs epigenetikai öröklődés Epigenetikai variációk egy generáción belül
Példák a primer illetve szekunder epimutációkra.
Nature Reviews Cancer 15,625–634(2015)doi:10.1038/nrc4001
A korai egyedfejlődés alatti epigenetikai reprogrammozás: a konstitutív epimutációk kialakulása és letörlődése
Nature Reviews Cancer 15,625–634(2015)doi:10.1038/nrc4001
AZ EPIGENOM ÉLETHOSSZIGLAN ÉRZÉKENY A KÖRNYEZETI HATÁSOKRA
De vannak különösen érzékeny időszakok
Gluckman, P. D. et al. (2009) Epigenetic mechanisms that underpin metabolic and cardiovascular diseases Nat Rev Endocrinol
Multigenerációs vagy transzgenerációs-e az epigenetikai hatás?
Multigenerációs expozíció endogén, exogén környezeti hatások kritikus periódusok
Transzgenerációs fenotípus?
Figure 1
Többgenerációs öröklődési módok
Prenatális expozíció
Multigenerációs expozíció
Transzgenerációs öröklődés
Trends in Molecular Medicine 2015 21, 134-144
Az apai illetve anyai transzgenerációs epigenetikai átvitel lehetőségei
Nature Reviews Neuroscience 16, 332–344 (2015)doi:10.1038/nrn3818
Átviteli utak Anyai
Apai
Csíravonal sejtjei Ivarsejtek
Az intrauterin egyedfejlődés programozása
Csíravonal sejtei Ivarsejtek
F0 Epigenetikai programozó hatás
Csíravonal epigenetikai mintázat
Nőnemű utód
Hímnemű utód
F1 fenotípus
F1 fenotípus
Szomatikus epigenetikai mintázat
F2 fenotípus
Intrauterin környezet
Csíravonal epigenetikai átvitel
ncRNS-ek, prion, vírus
F2 fenotípus
Transzgenerációs átvitel a következő generációkra
Terhesség alatti komplex kölcsönhatások az anyai milieu, a placenta és a magzat között
Nature Reviews Neuroscience 16, 332–344 (2015)doi:10.1038/nrn3818
Táplálkozás
DNS metiláció
Hiszton módosulások
Nem-kódoló RNS-ek
Stressz
Endokrin károsító vegyületek (EDC)
Megváltozott génexpresszió
KÖVETKEZMÉNYEK Magzat •Növekedési visszamaradás •Anyagcsere változások •Megváltozott idegrendszeri fejlődés •Módosult hormonális rendszer
Placenta • Abnormális invázió •Tökéletlen vascularizáció •Megváltozott sejtdifferenciálódás •Gyenge növekedés
Anya •Preeclampsia •Terhességi cukorbetegség •Ismétlődő vetélések
Nem csak a terhesség időszaka számít Korlátozott fehérjebevitel a terhesség alatt
Korlátozott fehérjebevitel a terhesség és a szoptatás alatt
Csökkentett fehérjetartalmú étrend a terhesség alatt
Csökkentett fehérjetartalmú étrend a terhesség és a szoptatás alatt
Feltételezett mechanizmus: megváltozott metiláció, ami a gének megváltozott expressziójához vezet
Feltételezett mechanizmus: megváltozott metiláció, ami a glükóz metabolizmusban érintett gének megváltozott expressziójához vezet
Magas szisztolés vérnyomás és csökkent nefron szám; feltehetően magas vérnyomásra hajlamosít
Megváltozott glükóz anyagcsere ; hajlamosíthat a cukorbetegségre
Anyai hatás Terhesség alatti – születés utáni - laktációs F0 generáció Szénhidrát-dús diéta a szoptatás alatt
F1 generáció Kontroll diéta (HC anya)
Hiperinzulinémia
(Srinivasan et al Diabetes 2003)
A környezet hatása az apai epigenomra
Környezeti / életmód hatások Toxinok Endokrin diszruptorok Dohányzás Elhízás
A hatások vagy a herében a kialakulás vagy a mellékherében az érés során érhetik a spermiumot
Hiszton-kötött DNS MikroRNS DNS törések
Megváltozott génexpresszió a zigótában
Nem megfelelő embrionális növekedésű és egészségi állapotú utód
Science 15 August 2014: Vol. 345 no. 6198 pp. 756-760
A környezet általi reprogrammozás kritikus szakaszai a spermatogenezis alatt
Nature Reviews Neuroscience 16, 332–344 (2015)doi:10.1038/nrn3818
Spermium epigenetika
Nature Reviews Urology 9, 609-619 (November 2012) nyomán
30
A gametogenezis epigenetikai érintettsége
A méhen belüli alultápláltság megváltoztatja a felnőtt csírasejt metilomját In utero alultáplált
Jelmagyarázat
Terhes F0
PGC-k Oocyta Spermium
F1 felnőtt hím
Hipometilált CpG-k Nukleoszóma megtartó régió
A spermium DNS lókusz-specifikus hipometilációja
F1 spermium
Megtermékenyítés Felnőtt F2 utód • Transzkripciós szabályozási zavar • A metilációs különbségek elvesztése • Anyagcsere betegség Science 15 August 2014: Vol. 345 no. 6198
A DNS metiláció önmagában nem elég a transzgenerációs fenotípus létrehozásához Kontroll
Teljes remetiláció
Normális metiláció
Science 15 August 2014: vol. 345 no. 6198 733-734
Normális metiláció
Alultáplált
Inkomplett remetiláció
Csökkent metiláció
A környezet hatása az embriogenezisre
IVF környezet
In vivo Petevezető folyadék Kevés fehérje Bakteriális fertőzés ∆ citokin egyensúly
vagy
∆ Aminosavak, glükóz, lipidek Citokinek, növekedési faktorok O2, hőmérséklet Mechanofizikai hatások ∆ anyagcsere ∆ differenciálódás
Utódok fenotípusa ↑ Inzulin rezisztencia ↑ Vérnyomás ↑ Testsúly és –zsír
Science 15 August 2014: Vol. 345 no. 6198 pp. 756-760
Anyai táplálkozás befolyásolja petesejt tartalékképzését
Megváltozott étrend, gyulladás, toxinok
Science 15 August 2014: Vol. 345 no. 6198 pp. 756-760
A metabolikus génexpresszió apai eredetű, transzgenerációs, környezeti, reprogrammozása Alacsony fehérjetartalmú apai diéta
Cell, Volume 143, Issue 7, 2010, 1084 - 1096
Néhány bizonyíték az étrend, mint epigenetikai környezeti hatás szerepére Humán • The Dutch hunger winter 1944-45 • Svéd vizsgálat: nagyszülői alultápláltság (1890-1905) és az unokák T2D és CVD morbiditásának és mortalitásának kapcsolata
Állat (Egér/Patkány) •Aguti yellow mutáns egér: diéta függő obezitás, tumorképzés, szőrzetszín •Patkány: diéta függő hiperinzulinémia az utódokban
AZ ÉHSÉG TELE. THE DUTCH HUNGER WINTER 1944-1945
The Dutch Hunger Winter 1944-1945
AZ OBEZITÁS PROGRAMOZÁSA
O b e z i t á s
k o c k á z a t Születési súly
Emberi és állatmodell bizonyítékok AZ OBEZITÁS KOCKÁZATA MIND TÚL KICSI, MIND PEDIG TÚL NAGY SZÜLETÉSI SÚLY ESETÉN EMELKEDETT
Különbség az IGF2 DMR metilációja a születés előtt az éhínség kitett egyének és az azonos nemű testvérük között
Hipometilált
Bastiaan T. Heijmans et al. PNAS 2008;105:17046-17049
IGF2 DMR = inzulinszerű növekedési fakto 2 differenciáltan metilált régió
T2D mortalitás : csak az apai nagyszülők !
XX XY GP
Y
X
(Kaati et al 2002; Pembrey et al, 2005)
GM (Kaati et al 2002)
Az aguti egérmodell
A környezet által indukált epigenetikus állati fenotípusok
Diéta-függő metilációs változások
Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (February 2012)
Diéta és epigenetika
A hipometilált IAP agouti allél ektópiásan túlexpresszál, ezzel sárga szőrzetszínhez, obezitáshoz és fokozott tumor hajlamhoz vezet A metil-donorokban gazdag étrend helyreállítja normális fenotípust!
diet methionine
FOLIC ACID / FOLATE
methioninesynthase (MTR) Vitamin B12 methionine synthase reductase (MTRR)
tetrahydrofolate
5,10-methylenetetrahydrofolate
5-methyltetrahydrofolate
5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)
homocysteine
cystathionine Vitamin B6
S-adenosylmethionine
S-adenosylhomocysteine
b-synthase (CBS)
cystathionine DNA synthesis
DNA methylation
A környezeti hatásokra való fogékonyság „kritikus ablaka”
Nature Reviews Genetics 13, 97-109 (February 2012)
DNMT1 = fenntartó DNS-metiltraszferáz universal methyl donor = S-adenosylmethionine (SAM)
A metabolitok és a transzkripció kapcsolata a DNS metilációval és a poszt-transzlációs hiszton módosulásokkal Táplálkozás és anyagcsere
Metabolitok
Az enzimaktivitás kofaktorai vagy modulátorai
„Írók” /writers DNMT-k, HMT-k, KAT-ok, kinázok, OGT
Kapcsolódás
Nature 502, 489–498 (24 October 2013)
„Törlők”/erasers, TET-ek, KDM-k, HDAC-k, foszfatázok, OGA
Eltávolítás
Homeosztatikus transzkripciós válasz
Figure 3 Az anyagcsere és az epigenetika közötti pábreszéd
Cell Metabolism 2012 16, 9-17DOI: (10.1016/j.cmet.2012.06.001)
OGT = O-GlcNAc transzferáz SIRT1/6 = sirtuin = hiszton deacetiláz HAT = hiszton acetil-transzferáz HMT/DNMT =hiszton/DNS metil-transzferáz JHDM/TET = hiszton/DNS demetiláz
Az OGT egy olyan jelentős epigenetikus szabályozó, amely összekötheti az anyagcsere és a betegségre való hajlam epigenetikai szabályozását az X-kromoszómához kötött géndózissal
O-GlcNAc transzferáz (OGT) O-GlcNAc-áz (OGA),
A kromatin remodellező enzimek „érzékelik” a sejtanyagcsere változásait
Cell Volume 148, Issues 1–2 2012 24 - 28
Folát Fólsav B6 és B12 vitamin Kolin Betain, Alkohol
DNS és hiszton metiláció
Étrendi összetevők
Táplálkozás és epigenezis Kalóriadús diéta
Kalória megvonás
Alacsony NAD+/NADH arány
Magas NAD+/NADH arány + Resveratrol (fenolok)?
SIRT1 (hiszton deacetiláz) gátlás Acetilált hiszton (H4K16 és H3K9) Aktív transzkripció
Aktív SIRT1 Gátolt transzkripció Anyagcserével kapcsolatos fenotípusok
A táplálkozás epigenetikai szerepe fiziológiás és patológiás folyamatokban
Az utód fenotípusának egyedfejlődés alatti átprogramozása szülői elhízás/metabolikus szindróma hatására
Trends in Endocrinology and Metabolism, Volume 26, Issue 2, 2015, 84 - 90 http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2014.11.005
Endokrin-károsító vegyületek (endocrine disruptor chemicals =EDC) indukálta transzgenerációs epigenetikai öröklődés
Skinner, M. K. (2015) Epigenetic transgenerational inheritance Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2015.206
Vinclozolin kezelt F0 terhes anyák hím utódainak transzgenerációs fenotípusa A herecsatornák szövettani képe Kontroll
F3 generáció
Férfi ágon, 4 generáción át érvényesülő hatások „Endocrine disruptor”-ok & fertilitás: Apoptózis Spermium - szám - mozgékonyság
Metiláció : 25 szekvencia
Vinclozolin = anti-androgén
(Anway et al Science 2005)
DES= dietil-stilbösztrol katasztrófa 1945-1971
Ösztrogénreceptor aktiváció ösztrogénnel, -analóggal, és anti-ösztrogénekkel való kezelés után
Az anyai DES kezelés következményei a lány utódokban
1. Hüvelyrák vagy méhnyakrák (adenocarcinoma) 2. A méh és a hüvely fejlődési rendellenességei, amelyek: • Sterilitáshoz (meddőség) • Spontán vetéléshez • Koraszüléshez • Halva szüléshez • Méhen kívüli terhességhez vezethetnek
DES és az emlőtumor
DES és az emlőtumor A genetikai háttér szerepe
A különböző élőlények, illetve egyazon faj különböző alfajai/fajtái/törzsei eltérő érzékenységűek
EDC-k által az egyedfejlődés során átprogramozott gének
Nature Reviews Cancer 12, 479-486 (July 2012)
Rat
MikroRNS expresszió változások DES kezelés hatására
4 endokrin károsító vegyület transzgenerációs epigenetikai hatása
Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2010.215
Az arzén epigenetikai hatása
Példák az epigenetikus transzgenerációs öröklődésre Environmentally induced transgenerational inheritance
Reference
Vinclozolin induced epigenetic transgenerational adult onset disease in rats (F1–F4)
Anway et al. (2005)
Transgenerational response in longevity to nutrition (F0–F2)
Kaati et al. (2007)
Tumor susceptibility in Drosophila (F1–F3)
Xing et al. (2007
Nutrition induced transgenerational obesity in mice (F1–F3)
Waterland et al. (2008)
BPA-induced transgenerational testicular abnormality (F1–F3)
Salian et al. (2009)
Stem cell culture induced adult onset disease (F0–F4)
Lee et al. (2009)
Dioxin induced transgenerational uterine abnormality (F1–F4)
Bruner-Tran and Osteen (2010)
Stress induced behavior alterations (F0–F2)
Matthews and Phillips (2010)
Transgenerational glucose intolerance (F0– F2)
Pentinat et al. (2010)
Transgenerational effects of morphine or thyroxine on hypocampus, birth weight and behavior (F0–F3)
Vyssotski (2011)
Transgenerational effects of chemotherapy in mice (F0–F6)
Kujjo et al. (2011)
Transgenerational effects of obesity on female body size (F0–F3)
Dunn and Bale (2011)
Az EDC-k még az F3 generációban is hatással vannak a párválasztásra
Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Transgenerational neuroendocrine disruption of reproduction Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2010.215
A transzgenerációs epigenetikai öröklődés alternatív lehetőségei
2 Ivarsejt-független Figure többgenerációs átvitel
Trends in Molecular Medicine 2015 21, 134-144
Az anyai utódgondozás minőségének szerepe
Nat Rev Neurosci. 2009 June; 10(6): 446–457.
A hipotalamusz–hipofízis–mellékvese tengely szülői szabályozása
Nature Reviews Neuroscience 11, 651-659 (September 2010)
A környezeti hatások, stressz által kiváltott epigenetikai memória olyan fenotípust eredményezhet, amely befolyásolhatja a betegség-kockázatot
Front. Genet., 04 June 2012
A prenatális stressz és a mentális egészség kapcsolata
Neuroscience and Bioehavioral Reviews, Volume 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013
A prenatális stressz hatására fokozott a schizophrenia kialakulásának kockázata
Neuroscience and Biobehavioral Reviews, Volume 48, 2015, 70 - 91 http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2014.11.013
Kontextus-függő epigenetikai hatásátvitel
Walker, D. M. & Gore, A. C. (2011) Transgenerational neuroendocrine disruption of reproduction Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2010.215
