Transfusi Trombosit Profilaksis pada Demam Berdarah Dengue: Bermanfaat atau Merugikan?

OPINI

Transfusi Trombosit Profilaksis pada Demam Berdarah Dengue: Bermanfaat atau Merugikan? Sostro Mulyo SMF Penyakit Dalam, RSUD Siwa, Kabupaten Wajo, Sulawesi Selatan, Indonesia

ABSTRAK Komplikasi perdarahan masih menjadi penyebab kematian terbanyak kasus demam berdarah dengue (DBD). Meskipun trombositopenia bukan prediktor terhadap kejadian perdarahan pada kasus DBD, tetapi masih menimbulkan kekhawatiran. Kontroversi sampai saat ini apakah transfusi trombosit profilaksis bermanfaat atau justru merugikan. Kata kunci: DBD, trombositopenia, transfusi profilaksis

ABSTRACT Severe bleeding is still the largest causes of death in dengue hemorrhagic fever (DHF). Although thrombocytopenia is not a predictor of the incidence of bleeding in dengue cases but still raises clinician’s concerns. The controversy is whether prophylactic platelet transfusion may be beneficial or detrimental. Sostro Mulyo. Prophylactic Thrombocyte Transfusion in Dengue Hemorrhagic Fever: Beneficial or Detrimental? Keywords: DHF, thrombocytopenia, prophylactic transfusion

PENDAHULUAN Demam berdarah dengue (DBD) merupakan penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue (DENV) dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot dan/atau nyeri sendi disertai leukopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia, dan diatesis hemoragik ditambah tanda-tanda perembesan plasma berupa hemokonsentrasi atau penumpukan cairan di rongga tubuh.1 Demam berdarah dengue hingga saat ini masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang utama di Indonesia. Sepanjang tahun 2008 di Indonesia dilaporkan sebanyak 136.339 kasus dengan jumlah kematian 1.170 orang (CFR = 0,86%, dan IR = 60,06 per 100.000 penduduk). Angka insidens/incidence rate (IR) tertinggi terdapat di Provinsi DKI Jakarta (317,09 per 100.000 penduduk) dan terendah di Provinsi Maluku, sedangkan angka kematian/case fatality rate (CFR) tertinggi terdapat di Provinsi Jambi (3,67%). 2 Alamat korespondensi

948

Trombositopenia berat sering terjadi pada fase akut DBD dan merupakan dilema dalam menangani pasien DBD karena kekhawatiran terjadi perdarahan. Perdarahan dan koagulopati merupakan komplikasi yang dapat terjadi pada dengue dengan tanda bahaya dan dengue berat, akan tetapi penyebabnya multifaktorial dan bukan semata-mata akibat trombositopenia.3 Transfusi trombosit profilaksis merupakan salah satu penanganan trombositopenia. Akan tetapi, hingga saat ini masih belum ada kesepakatan batas nilai minimum trombosit untuk melakukan transfusi trombosit profilaksis. Di samping itu, risiko alloimunisasi, reaksi alergi, transmisi infeksi (bakteri, virus, dan parasit), hingga transfusion related acute lung injury (TRALI) pada transfusi trombosit dapat merugikan pasien.4 DEMAM BERDARAH DENGUE Demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue yang termasuk kelompok B Arthropod Borne Virus (Arboviroses) yang

sekarang dikenal sebagai genus Flavivirus, famili Flaviviridae, dan mempunyai 4 jenis serotipe, yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN4. Serotipe DEN-3 merupakan serotipe yang dominan dan diasumsikan banyak yang menunjukkan manifestasi klinik berat.5 Manifestasi klinis infeksi dengue dapat tanpa gejala (asimptomatik), ringan, berat, hingga mengancam jiwa.6 Saat ini telah disepakati bahwa infeksi dengue adalah suatu penyakit yang memiliki presentasi klinis bervariasi dengan perjalanan penyakit dan outcome yang tidak dapat diramalkan. Panduan terbaru World Health Organization (WHO) tahun 2009, merupakan penyempurnaan panduan sebelumnya, yaitu panduan WHO tahun 1997. Redefinisi kasus terutama untuk kasus infeksi dengue berat. Panduan WHO 1997 mengambil rujukan kasus infeksi dengue di Thailand yang tidak dapat mewakili semua kasus di belahan dunia lain. Sering ditemukan kasus DBD yang tidak memenuhi ke empat kriteria WHO 1997, namun terjadi syok.7

email: [email protected]

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

OPINI Tabel 1. Klasifikasi kasus dengue WHO 20098 Diagnosis WHO 2009

Kriteria Diagnosis

Dengue Probable

Bertempat tinggal di/bepergian ke daerah endemik dengue; demam disertai minimal 2 hal berikut: mual/muntah, ruam, leukopenia, artralgia, mialgia, dan uji tourniquet positif

Dengue tanpa Tanda Bahaya

Dengue dengan konfirmasi laboratorium disertai demam dan >2 hal berikut: mual/ muntah, ruam, leukopenia, artralgia, mialgia, dan uji tourniquet positif

Dengue dengan Tanda Bahaya

Sama seperti dengue tanpa tanda bahaya ditambah salah satu tanda bahaya berikut: Nyeri perut Muntah berkepanjangan Overload cairan (edema) Perdarahan mukosa Letargi, lemah Hepatomegali (pembesaran hati >2 cm) Hemokonsentrasi (kenaikan hematokrit disertai penurunan trombosit yang cepat)

Dengue Berat

Kriteria dengue dengan salah satu hal berikut: Kebocoran plasma yang menyebabkan syok Overload cairan dengan distress pernafasan Perdarahan hebat (sesuai pertimbangan klinisi) Gangguan organ berat (misalnya gagal jantung, gagal ginjal, gangguan hati dengan AST atau ALT ≥1000, dan perubahan status mental)

Keterangan: ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase Tabel 2. Kategori pasien dengue berdasarkan nilai trombosit awal9 Kategori

Kriteria

Risiko Tinggi

Nilai trombosit awal <20.000/mm3 dan merupakan pasien dengan risiko tinggi perdarahan. Pasien kategori ini dengan nilai trombosit <10.000/mm 3 mempunyai risiko lebih besar dan perlu menjadi prioritas dalam penalaksanaan saat epidemi atau sumber daya yang terbatas

Risiko Sedang

Nilai trombosit awal 21.000–40.000/mm3. Pasien di kelompok ini perlu transfusi hanya jika terdapat manifestasi perdarahan

Risiko Rendah

Nilai trombosit awal >40.000/mm 3 tetapi <100.000/mm 3. Kelompok ini perlu diobservasi dan dipantau hati-hati, tetapi tidak memerlukan transfusi trombosit

Tanpa Risiko

Nilai trombosit awal >100.000/mm3. Kelompok ini tidak perlu mendapatkan transfusi trombosit dan harus ditangani dengan cairan intravena yang adekuat dan terapi suportif lainnya

Makroo, dkk.9 pada penelitiannya atas 242 kasus dengue rawat inap mengkategorikan pasien dengue menjadi 4 kelompok berdasarkan nilai trombosit saat pertama kali masuk rumah sakit (Tabel 2). PATOFISIOLOGI PERDARAHAN DAN TROMBOSITOPENIA PADA DEMAM BERDARAH DENGUE Penyebab perdarahan pada pasien DBD adalah vaskulopati, trombositopenia, dan gangguan fungsi trombosit, serta koagulasi intravaskuler diseminata (KID/DIC) (Gambar 1). Kompleks virus-antibodi mengakibatkan trombositopenia dan gangguan fungsi trombosit. Selain itu, kompleks virus-antibodi ini mengaktifkan faktor Hageman (faktor XIIa), sehingga terjadi gangguan sistem koagulasi dan fibrinolisis yang memper-

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

berat perdarahan, serta mengaktifkan sistem kinin dan komplemen yang mengakibatkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan kebocoran plasma, serta meningkatkan risiko KID yang juga memperberat perdarahan yang terjadi.10 Na Nakorn, dkk. melakukan penelitian terhadap sumsum tulang pasien DBD selama tahap demam akut dan menemukan hiposeluleritas dengan penurunan megakariosit, eritroblast, dan prekursor mieloid. Temuan ini kemudian dijelaskan dengan adanya infeksi DENV secara langsung ke sel progenitor hematopoietik dan sel stroma.11 Nimmannitya, dkk. mengemukakan bahwa penyebab utama trombositopenia adalah destruksi trombosit di perifer oleh aktivasi komplemen seperti

ikatan antara trombosit dengan fragmen dan antigen DENV atau secara langsung oleh DENV. Destruksi trombosit ini terjadi di hati pada fase akut, dan di limpa pada fase penyembuhan.10 Selain mengalami defisit kuantitatif, juga terdapat gangguan fungsi trombosit. Endotel vaskuler yang teraktivasi akibat infeksi DENV memberi peluang kepada trombosit dalam sirkulasi pembuluh darah untuk berinteraksi dengan kolagen dalam lapisan sub-endotel yang kemudian memicu agregasi trombosit dan bermuara pada trombositopenia. Para peneliti telah membuktikan bahwa pada penderita aterosklerosis dan trombosis, peningkatan produksi protrombosis von Willebrand Factor (vWF) dan penurunan produksi antitrombosis prostaglandin I2 (PGI2) oleh endotel yang teraktivasi memicu agregasi trombosit. Diduga agregasi trombosit pada pasien DBD juga dipicu oleh perubahan kadar vWF dan PGI2 akibat endotel yang teraktivasi oleh sitokin yang dihasilkan oleh monosit yang mengandung DENV dan T helper-1 (Th-1) yang berfungsi sebagai stress cells.12 Peningkatan ekspresi vWF dihubungkan dengan defisiensi enzim protease pembelah vWF yang disebut a disintegrinlike and metalloprotease with thrombospondin type 1 domain 13 (ADAMTS13).13 Defisiensi ADAMTS13 dapat terjadi akibat faktor genetik, sehingga produksinya tidak memadai, atau akibat pembentukan antibodi penetralisir anti-ADAMTS13. Suplementasi ADAMTS13 dapat dilakukan dengan cara transfusi fresh frozen plasma (FFP) atau cryosupernatant.13 Beberapa penelitian menemukan tidak terdapat hubungan signifikan antara tingkat keparahan penyakit dengan jumlah trombosit.3,14,15 Meskipun trombositopenia dan hipofibrinogenemia merupakan kelainan hemostatik paling menonjol yang bertanggung jawab pada kejadian perdarahan pada infeksi DENV, trombositopenia dan koagulopati bukan merupakan prediktor terjadinya perdarahan pada infeksi DENV.16 Lye, dkk. mendapatkan insidens perdarahan terjadi pada 6% pasien dengan trombosit >150.000/ mm3, 12% pada trombosit 100-149.000/ mm3, 11% pada trombosit 80-99.000/ mm3, 10% pada trombosit 50-79.000/mm3,

949

OPINI dengan manifestasi perdarahan.17 Makroo, dkk. pada penelitiannya terhadap 225 pasien dengue melaporkan kejadian perdarahan lebih sering terjadi pada trombosit <20.000/ mm3.9 Faktor risiko terjadinya perdarahan antara lain durasi syok, pemakaian aspirin atau OAINS, pemberian plasma expander seperti dextran 40 dan Haemaccel dalam jumlah besar, dan manajemen pada fase febril dan fase toksik yang tidak tepat. Pemberian cairan intravena untuk menaikkan tekanan darah secara cepat dapat memperburuk perdarahan akibat peningkatan aliran darah sirkulasi secara tiba-tiba ke daerah yang mengalami kerusakan vaskuler seperti mukosa lambung.11 Gambar 1. Patofisiologi perdarahan pada DBD10 Trombositopenia pada DBD diduga terjadi akibat penurunan produksi oleh sumsum tulang, peningkatan destruksi di sistem retikulum endotelial (reticulum endothelial system/RES), pemakaian trombosit yang berlebihan, dan agregasi trombosit oleh endotel vaskuler yang rusak.10

11% pada trombosit 20-49.000/mm3, 13% pada trombosit 10-19.000/mm3, dan 0% pada trombosit <10.000/mm3 (p=0,22). Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa kejadian perdarahan saat masuk rumah sakit tidak tergantung nilai trombosit.3 Selain itu, pada pasien sindrom syok dengue anak, Lum, dkk.14 mendapatkan bahwa trombositopenia tidak dapat memprediksi kejadian perdarahan hebat pada analisis

Gambar 2. Mekanisme trombositopenia pada DBD10

950

univariat, yang menjadi prediktor hanyalah syok dan hematokrit rendah. Penelitian prospektif lain juga mendapatkan bahwa tidak ada hubungan antara skor perdarahan dengan nilai trombosit.15 Berbeda dengan penelitian sebelumnya, Malavige, dkk. tahun 2006 melaporkan pada pasien DBD dewasa jumlah trombosit <5.000/mm3 secara signifikan berhubungan

TRANSFUSI TROMBOSIT PROFILAKSIS PADA DEMAM BERDARAH DENGUE Prinsip terapi infeksi DENV baik dengue tanpa bahaya maupun dengue dengan tanda bahaya bahkan dengue berat adalah pemberian cairan untuk mempertahankan sirkulasi darah. Over atau undertreatment akan menghasilkan outcome tidak memuaskan, sehingga diperlukan pertimbangan klinis tepat termasuk keputusan untuk melakukan koreksi trombositopenia berat. Transfusi trombosit profilaksis didefinisikan sebagai pemberian transfusi trombosit tanpa adanya manifestasi perdarahan.3 Pemberian transfusi trombosit ini masih kontroversial, tetapi banyak digunakan oleh sebagian klinisi meskipun secara tidak tepat. Survei Whitehorn, dkk.18 terhadap 306 klinisi dari 20 negara di seluruh dunia yang sering merawat pasien dengue melaporkan bahwa 112 (37,9%) klinisi melakukan transfusi trombosit profilaksis dengan berbagai derajat trombositopenia. Sellahewa19 berpendapat bahwa transfusi profilaksis pada pasien dengue tidak mempunyai landasan dan merupakan intervensi irasional dan tidak tepat. Makroo, dkk.9 mencatat bahwa kebanyakan pemberian transfusi trombosit tidak berdasarkan alasan medis, tetapi lebih pada respons terhadap tekanan sosial oleh pasien dan keluarganya. Demikian pula Kumar, dkk.20 juga mengamati bahwa kebutuhan transfusi trombosit kebanyakan akibat reaksi panik klinisi pada epidemi demam dengue.

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

OPINI Perhimpunan Dokter Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) bersama Divisi Penyakit Tropis dan Infeksi dan Divisi Hematologi dan Onkologi Medis Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia telah membuat protokol penatalaksanaan yang tepat dengan rancangan tindakan yang dibuat sesuai atas indikasi, praktis dalam pelaksanaannya, dan mempertimbangkan cost effectiveness. Berdasarkan protokol tersebut, pemberian transfusi trombosit hanya diindikasikan pada perdarahan spontan dan massif, yaitu epistaksis tidak terkendali walaupun dengan pemasangan tampon hidung, hematemesis melena atau hematokesia, hematuria, perdarahan otak dan perdarahan tersembunyi dengan jumlah perdarahan 4-5 mL/kgBB/ jam dengan jumlah trombosit <100.000/mm3 disertai atau tanpa KID.1 Panduan transfusi trombosit oleh British Committee for Standardization in Hematology merekomendasikan pemberian transfusi trombosit profilaksis pada pasien trombositopenia stabil tanpa faktor risiko perdarahan dengan nilai trombosit <10.000/ mm3.21 Directorate of National Vector Borne Diseases Control Program, India, mengeluarkan panduan serupa, menekankan bahwa transfusi trombosit profilaksis tidak dibutuhkan pada pasien stabil meskipun trombosit <20.000/mm3.22 Panduan praktik klinik Singapura juga merekomendasikan pemberian transfusi trombosit profilaksis hanya dilakukan pada trombosit <10.000/ mm3 pada pasien dengan kegagalan fungsi

sumsum tulang tanpa adanya faktor risiko perdarahan tambahan, dan <20.000/mm3 pada pasien dengan faktor risiko perdarahan tambahan atau terjadi penurunan trombosit yang cepat.23 Eapen, dkk. memberikan tiga langkah untuk menangani pasien dengue berat:13 1. Hindari transfusi trombosit pada pasien infeksi dengue, karena lebih banyak trombosit akan menyebabkan pembentukan sumbat trombosit oleh vWF, sehingga memperberat kegagalan organ. 2. Jika transfusi trombosit sangat diperlukan pada pasien dengan perdarahan serius, sebaiknya dilakukan transfusi FFP/ cryosupernatant untuk menangani defisiensi ADAMTS13 sebelum transfusi trombosit. 3. Plasma exchange untuk mengeluarkan kelebihan vWF juga perlu dipertimbangkan pada pasien dengue berat. The Trial of Platelet Prophylaxis Study of United Kingdom mengevaluasi keamanan strategi terapi transfusi trombosit saja dengan tanpa transfusi trombosit pada trombositopenia. Pada pasien sindrom syok dengue yang mendapat transfusi trombosit profilaksis didapatkan peningkatan trombosit hanya sementara dan akan kembali ke nilai trombosit sebelum transfusi dalam 5 jam setelah transfusi.24 Penelitian Lye, dkk.3 dan Assir, dkk.16 juga menyimpulkan hal yang sama, yakni transfusi trombosit tidak dapat mencegah

perdarahan atau memperpendek durasi perdarahan yang terjadi dan justru berkaitan dengan efek samping transfusi. Penelitian terbaru25 menyimpulkan bahwa pada pasien infeksi DENV yang stabil dengan trombosit >10.000/mm3 tidak direkomendasikan untuk pemberian transfusi trombosit profilaksis. Transfusi trombosit meskipun berasal dari donor tunggal, tetap dapat menimbulkan risiko antara lain alloimunisasi dan penolakan trombosit, reaksi alergi, febrile non-hemolytic reactions, sepsis, dan TRALI serta infeksi parasit dan virus. Selain risiko reaksi transfusi tersebut, pemberian transfusi profilaksis juga akan meningkatkan biaya pengobatan.4 RINGKASAN Demam berdarah dengue merupakan penyakit infeksi DENV yang masih menjadi masalah kesehatan di Indonesia dengan insidens dan angka kematian cukup tinggi. Trombositopenia yang terjadi, terutama pada akhir fase akut febris, sering dikaitkan dengan kejadian perdarahan pada DBD sehingga menimbulkan dilema untuk mengatasinya. Sampai saat ini transfusi trombosit profilaksis pada DBD masih kontroversial dan belum ada kesepakatan indikasi nilai minimum trombosit. Dengan menimbang risiko reaksi transfusi dan biaya transfusi trombosit, transfusi trombosit profilaksis terutama pada kasus DBD stabil dan tanpa komplikasi perdarahan perlu dipikirkan dengan baik.

DAFTAR PUSTAKA 1.

Suhendro, Nainggolan L, Chen K, Pohan HT. Demam berdarah dengue. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006. p.1709-13.

2.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Informasi pengendalian penyakit dan penyehatan lingkungan. Jakarta: Direktorat Jenderal P2PL Kemenkes RI; 2009.

3.

Lye DC, Lee VJ, Sun Y, Leo YS. Lack of efficacy of prophylactic platelet transfusion for severe thrombocytopenia in adults with acute uncomplicated dengue infection. Clin Infect Dis. 2009;

4.

Kurukularatne C, Dimatatac F, Teo DL, Lye DC, Leo YS. When less is more: Can we abandon prophylactic platelet transfusion in dengue fever? Ann Acad Med Singapore 2011; 40: 539-45.

5.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Tatalaksana demam berdarah dengue di Indonesia. 3rd ed. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2004.

6.

Wright WF, Pritt BS. Update: The diagnosis and management of dengue virus infection in North America. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012; 73(3): 215-20.

7.

Sudjana P. Diagnosis dini penderita demam berdarah dengue Dewasa. Buletin Jendela Epidemiologi 2010: 21-4.

8.

World Health Organization. Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. 3rd ed. Geneva, Switzerland: WHO; 2009.

9.

Makroo RN, Raina V, Kumar P, Kanth RK. Role of platelet transfusion in the management of dengue patients in a tertiary care hospital. Asian J Transfus Sci. 2007; 1(1): 4-7.

48: 1262-5.

10. Suseno A, Nasronudin. Mekanisme perdarahan pada infeksi virus dengue. In: Nasronudin, Hadi U, Vitanata M, et al, editors. Penyakit infeksi di Indonesia solusi kini dan mendatang. 2nd ed. Surabaya: Airlangga University Press; 2011: 112-6. 11. Chuansumrit A, Tangnararatchakit K. Pathophysiology and management of dengue hemorrhagic fever. Transfus Alter Transfus Med. 2006; 8(1): 3-11. 12. Djunaedi D. Perubahan kadar sitokin dan molekul agregasi pada berbagai tingkat trombositopenia pada demam berdarah dengue. Jurnal Kedokteran Brawijaya 2005; 21: 11-6. 13. Eapen CE, Elias E, Goel A, John TJ. Hypothesis of mechanism of thrombocytopenia in severe dengue, providing clues to better therapy to save lives. Curr Sci. 2015; 108(2): 168-9. 14. Lum LCS, Goh AYT, Chan PWK, El-Amin A-LM, Lam SK. Risk factors for hemorrhage in severe dengue infections. J Pediatr. 2002; 140(5): 629-31. 15. Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, Peat RA, Rothwell SW, Reid TJ, et al. Mechanisms of hemorrhage in dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg. 2001; 65(6): 840-7.

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

951

OPINI 16. Assir MZK, Kamran U, Ahmad HI, Bashir S, Mansoor H, Anees SB, et al. Effectiveness of platelet transfusion in dengue fever: A randomized controlled trial. Transfus Med Hemother. 2013; 40: 362-8. doi:  10.1159/000354837. 17. Malavige GN, Velathanthiri VGNS, Wijewickrama ES, Fernando S, Jayaratne SD, Aaskov J, et al. Patterns of disease among adults hospitalized with dengue infections. Q J Med. 2006; 99: 299-305. 18. Whitehorn J, Roche RR, Guzman MG, Martinez E, Gomez WV, Nainggolan L, et al. Prophylactic platelets in dengue: Survey responses highlight lack of an evidence base. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6(6): 1716. doi: 10.1371/journal.pntd.0001716. 19. Sellahewa KH. Management dilemmas in the treatment of dengue fever. Dengue Bull. 2008; 32: 211-8. 20. Kumar ND, Tomar V, Singh B, Kela K. Platelet transfusion practice during dengue fever epidemic. Indian J Pathol Microbiol. 2000; 43(1): 55-60. 21. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003; 122: 10-23. 22. Dutta AK, Biswas A, Baruah K, Dhariwal AC. National guidelines for diagnosis and management of dengue fever/dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome. J Indian Med Assoc. 2011; 109: 30-5. 23. Health Sciences Authority–Ministry of Health of Singapore. Clinical practice guidelines–clinical blood transfusion. Singapore; 2011. 24. Stanworth SJ, Dyer C, Choo L, Bakrania L, Copplestone A, Llewelyn C, et al. Do all patients with hematologic malignancies and severe thrombocytopenia need prophylactic platelet transfusions? Background, rationale, and design of a clinical trial (trial of platelet prophylaxis) to assess the effectiveness of prophylactic platelet transfusions. Transfus Med Rev. 2010; 24: 163-71. 25. Prashantha B, Varun S, Sharat D, Murali MBV, Ranganatha R, Shivaprasad, et al. Prophyactic platelet transfusion in stable dengue fever patients: Is it really necessary? Indian J Hematol Blood Transfus. 2014; 30(2): 126-9. doi: 10.1007/s12288-013-0242-7

952

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015