tolerance. psychostimulanty, nikotin, ethanol, opiáty, kanabinoidy

Abusus drog molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance psychostimulanty, nikotin, ethanol, opiáty, kanabinoidy

Číňané - čaj

Vikingové - muchomůrky

Drogy jsou užívany již po staletí

Američtí indiáni - peyotl

Egypťané - pivo

Nejen lidé …

 zvířata někdy konzumují zkvašené plody (ethanol), listy koky, různé houby (lysohlávky, šupinovky, štítovky), kavyl („spací tráva“)

Studium závislostí zahrnuje tři klíčové disciplíny Drogová závislost

Motivační psychologie

Psychofarmakologie Behaviorální neurovědy

Drogová závislost – komplexní neurobiologická porucha a porucha chování Historické - dřívější zkušenost - očekávání - učení

Drogy

Prostředí - sociální interakce - stres - podmíněné podněty

Mozkové mechanismy

Chování Prostředí

Fyziologické - genetika - cirkadiánní rytmy - zdravotní stav - pohlaví

Obecné neurobiologické faktory - neurochemické (nerovnováha neurotransmiterů) - strukturálně anatomické (stejné oblasti a dráhy) - genetické (vrozené faktory ovlivňující funkci)

 Téměř polovina závislých osob trpí nějakým typem mentální poruchy (nejčastěji afektivní, neurotické, osobnostní, psychotické poruchy)

 návykové látky vyvolávají symptomy mimikující většinu forem mentálních nemocí  některé návykové látky mají podobný mechanismus působení jako léky užívané v psychoterapii … zdůvodnění autoaplikace

Chronické užívání některých návykových látek mění fungování mozku a zvyšuje tak náchylnost k mentálnímu onemocnění Látka

Porucha

Metamfetamin a kokain

Schizofrenie, paranoia, anhedonie, nutkavé chování

Stimulanty

Úzkost, panika, manie, spánkové poruchy

LSD, Extáze, psychedelické látky

Přeludy, halucinace

Alkohol, sedativa, narkotika

Deprese, poruchy nálady

PCP, Ketamin

Antisociální chování

Co je droga ?

- chemikálie, která mění jeden nebo více normálních biologických procesů

psychoaktivní, psychotropní drogy - mění chování, kognitivní funkce nebo emoce  stimulanty, depresanty, halucinogeny

Tolerance

stav snížené senzitivity k droze

- kompenzační mechanismus, který působí proti účinku drogy  křivka dávka – odpověď: posun doprava

efekt

- důsledek dlouhodobé expozice

dávka

Biologická tolerance

 dva typy

 Metabolická tolerance - tělo zvyšuje schopnost zbavit se drogy, např. zvýšením hladiny enzymů odbourávajících drogu

 Fyziologická tolerance - může zahrnovat kompenzační změny na úrovni synapsí

Závislost - stav bytí determinovaný, ovlivňovaný nebo kontrolovaný něčím jiným, subordinace někomu nebo něčemu potřebnému nebo velmi žádanému - vyžadována pro normální fyziologické nebo psychické fungování  fyzická/fyziologická/psychická

Mortalita (%)

Klasicky podmíněná tolerance k droze

První expozice heroinu

Aplikace heroinu Aplikace heroinu v novém prostředí v obvyklém prostředí

Efekt tolerance (kompenzace proti účinku drogy) je maximální, pokud je droga aplikována ve stejné situaci/prostředí - v nových podmínkách hrozí předávkování !

Stres a vznik závislostí Hypotalamus

Hypofýza

CRF

Stresová odpověď

ACTH Nadledviny

KORTISOL

UŽITÍ DROGY

Úzkost 

CRF 

(autoaplikace)

Jakou roli má stres v iniciaci užívání drog ?

STRESS Chronické užívání drogy

CRF 

CRF 

Úzkost 

Úzkost 

RECIDIVA

Co se stane při ukončení užívání drogy ?

Abstinence

Stres obnovuje vyhledávání drog Responses

Cocaine-trained rats 100 80 60 40

*

Alcohol-trained rats

Inactive Lever Active Lever

*

* *

20

Responses

0

Saline Cocaine Footshock

Water Alcohol Footshock

Nicotine-trained rats

Heroin-trained rats*

100 80 60 40

*

*

*

20 0

Saline Nicotine Footshock

Saline Heroin Footshock

(Psychopharmacology, 1996, 1998, 1999 ; J. Neurosci. 1996)

Antagonista CRF1 receptoru potlačuje stresem navozené vyhledávání drog Alcohol-trained rats Heroin-trained rats Cocaine-trained rats

45

30 15 0

Responses (3 hr)

60

*

Responses (1 hr)

60

No stress Intermittent Footshock

45 *

30

* *

15

*

0

0

15

30

0

15

30

0

15

30

CP-154,526 Dose (mg/kg, SC) From: Shaham et al. Psychopharmacology 1998; Le et al. Psychopharmacology, 2000

Dopaminergní dráhy frontal cortex

striatum

Serotonergní dráhy

hippocampus

Funkce nucleus • odměna (motivace) accumbens • potěšení,euforie • motorické funkce (jemné ladění)

• nutkání • ulpívání • rozhodování

substantia nigra/VTA

raphe

Funkce • nálada • paměť • spánek • kognice

Neuronální okruhy zapojené při vzniku drogové závislosti INHIBIČNÍ KONTROLA

MOTIVACE (význam)

PAMĚŤ UČENÍ

SYSTÉM ODMĚNY

Závislost a dopaminergní systém

opiates cocaine

nicotine

ethanol amphetamine

heroin

food sex

Všechny návykové látky ovlivňují mesolimbický dopaminergní systém  ireverzibilní změny ve fyziologii/chemii systému odměny

Nikotin stimuluje VTA neurony uvolňující dopamin

Návykové drogy zvyšují aktivitu dopaminové dráhy

Opioidy snižují aktivitu inhibičních neuronů

 dochází k dlouhodobým změnám v systému

Kokain a amfeaminy blokují odstranění dopaminu

odměny, které působí touhu po droze Neuron dráhy odměny

Odpověď systému odměny

Accumbens

1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

AMPHETAMINE DA DOPAC HVA

1

2

3

4

% of Basal Release

400

0

250

Accumbens Caudate

150 100

% of Basal Release

200

DA DOPAC HVA

100

250

NICOTINE

COCAINE

200

0

5 hr

Accumbens

300

Time After Amphetamine

% of Basal Release

% of Basal Release

Vliv drog na uvolňování dopaminu

0

1

2 3 4 Time After Cocaine

Accumbens

5 hr

ETHANOL Dose (g/kg ip)

200

0.25 0.5 1 2.5

150

100

0 0

1

2

3 hr

Time After Nicotine

0

0

1 2 3 Time After Ethanol

4hr

Principy behaviorální dynamiky  behaviorální dráhy soutěží o expresi

Prefrontální kortex

Orbitofrontální kortex

A

B C

Exprimované chování

iniciace dopaminem

 Exprese chování je determinována (i) dominancí drah (ii) sílou/schopností prefrontálního kortexu vybrat (iii) relevancí nebo významem (orbitofrontální kortex)  Aktivace dopaminergní dráhy odměny iniciuje behaviorální dráhu

B

Jak se stane chování závislým ? Důležitá role GABA a kanabinoidního systému pro správnou funkci

C A Prefrontální kortex

B

Adiktivní chování

Orbitofrontální kortex

dopamin

 Dlouhodobé užívání drog mění mozek strukturně i funkčně

B

Systém odměny normální Paměť

++++++ ++++++

drogově závislý Paměť

Centrum odměny Monitorovací buňka

Hlad Žízeň Sex Přátelství

++++++ +++++ ++++++ +++++

Centrum odměny Monitorovací buňka

Hlad Žízeň Sex Přátelství

Droga

 Uspokojování potřeb přežití a potěšení iniciuje monitorovací buňky mozku k vysílání chemických signálů do centra odměny a toto potěšení/odměna je ukládáno do paměti.  Drogy vyvolávají arteficiálni pocity potěšení, které podvědomá paměť zaznamenává jako skutečnou odměnu a opravdové signály reprezentující přežití/potěšení mohou být zcela ignorovány.

Pokles metabolismu v orbitofrontálním kortexu  ztráta schopnosti správně hodnotit

Subjekt kontrolní

závislý na kokainu

Ztráta dopaminového transportéru při zneužívání amfetaminů Subjekt

(analýza PET)

kontrolní

po těžkém zneužívání amfetaminů

 Změny v mozku související s dlouhodobým užíváním psychostimulantů (metamfetaminu) mohou poškozovat kognitivní (paměť) a motorické (zpomalená chůze, narušená rovnováha) funkce  po delší době může dojít k nápravě dopaminového deficitu, ale funkční deficit přetrvává … po dlouhodobém užívání drogy v mozku dochází k přestavbě elektrických rozvodů

Systém odměny při závislosti Větší

Kokain

Alkohol

Jídlo

Fungování systému odměny je poškozeno

závislí

METH

Menší

Denzita dopaminových receptorů (analýza PET)

 zvýšená pravděpodobnost autoaplikace kokainu (sociální dominance frekvenci autoaplikace snižuje)

Látky potenciálně vyvolávající závislost Stimulanty – amfetamin, pervitin, kokain (crack) Kanabinoidy – hašiš, marihuana Opiáty – heroin, opium, morfin, methadon Halucinogeny – LSD, psilocybin, MDMA/extáze, PCP Trankvilizéry & sedativa – barbituráty, Rohypnol Depresanty – alkohol Rozpouštědla – toluen

Alkohol (ethanol) - depresant - malá lipofilní molekula (C6H5OH) střední/vysoké dávky nízké dávky

snížení neuronálních výbojů stimulace neuronálních výbojů

 střední dávka: vliv na kognitivní funkce, vnímání, poškození verbálních schopností a motorických funkcí  vysoká dávka: bezvědomí (> 0.5 % smrt v důsledku zástavy dýchání)

 dilatace cév ( rudý obličej)  diuretické účinky

Účinky alkoholu na NT systémy GABA

agonista

sedation, svalová diskoordinace

NMDA

antagonista

ztráta paměti & kognitivní dysfunkce

5-HT

antagonista

impulzivita, násilnické chování, ospalost

DA

agonista

posílení závislosti na alkoholu

Interakce ethanolu s transportery NT  Inhibice transportéru adenosinu, noradrenalinu  Facilitace transportéru dopaminu, serotoninu

Alkohol stimuluje uvolnění endogenních opioidů (např. -endorfin)

Interference ethanolu s uvolňováním NT - zvyšuje uvolňování dopaminu v systému odměny - uvolňuje dopamin z VTA a NAc zřejmě interakcí s receptory neurotransmiterů - má přímý excitační vliv na dopaminergní neurony VTA

Ventral Tegmental Area (VTA)

Nucleus Accumbens (NAc)

Kontrola Dopamin

Ethanol

+

+

Dopamin

Ethanol jako allosterický modulátor  přímá interakce s iontovými kanály • Ethanol může potencovat účinek některých NT na jejich postsynaptické receptory (větší amplituda nebo delší trvání odpovědi)

GABA Ethanol však potlačuje aktivitu jiných kanálů

Pór iontového kanálu

barbituráty

ethanol benzodiazepiny

- glutámatové - ACh nikotinové - P2X

Cl-

? Cl-

Nepřímá interakce ethanolu s iontovými kanály Pór iontového kanálu

 interakce zprostředkované kinasami Fyn kinasa – NMDA-R PKC a PKC – GABAA-R PKA – GABAA-R

ethanol PO4

ATP

Kinasa

 Interakce ethanolu s dalšími cíly - signální systémy řízené trimerními G-proteiny, adenylyl cyklasa

Účinky  sedace  navození spánku  anestézie  svalová relaxace

Barbituráty O

H N

Fenobarbital (antikonvulsant) Pentobarbital

Nepřímí agonisté GABAA-R - prodlužují dobu otevření Cl- kanálů ( hyperpolarize)  pocity „zdrogovanosti“ následující den … dýchací obtíže  nahrazeny BENZODIAZEPINY

O

NH O

Kys. barbiturová

Benzodiazepiny  anxiolytika, sedativa  silný svalový relaxant

Nepřímí agonisté GABAA-R BARBITURÁTY - prodlužují dobu otevření Cl- kanálů ( hyperpolarize) BENZODIAZEPINY - zvyšují frekvenci otevření Cl- kanálů ( hyperpolarize)

Diazepam (Valium)  žádné pocity „zdrogovanosti“ následující den

Psychostimulanty Amfetamin Kokain Kofein

DAT

DA

Amfetamin

Amfetaminy - amfetamin (benzedrin, speed) - alfa-methylfenethylamin, metamfetamin (Pervitin), methylfenydát (Ritalin)

 působí uvolňováni dopaminu z axonálního zakončení  blokují zpětné odčerpávání dopaminu, noradrenalinu  inhibují ukládání dopaminu do váčků Účinky – snížení únavy, zrychlení srdečního rytmu, zvýšení krevního tlaku, potlačení chuti k jídlu, pocity euforie, štěstí a síly, úzkost

Fenmetrazin - stimulant, anorektikum  působí uvolňování noradrenalinu a dopaminu z nervového zakončení  blokuje zpětné odčerpávání dopaminu, adrenalinu a noradrenalin

Kokain

(crack)

- lokálni anestetikum a stimulant CNS - z lísků keře koky  blokuje zpětné odčerpávání dopaminu, adrenalinu a noradrenalin

Caudate Nucleus

VTA Nucleus Accumbens

Účinky – snížení únavy, euforie, vzrušení, potlačení hladu, bolesti hlavy, závratě, nespavost, úzkost, deprese, halucinace

Kofein - alkaloid, derivát xanthinu  kávová zrna, čajové lístky, ořechy kola a kakaové boby - antagonista adenosinu  zvýšení intenzity el. výbojů korových neuronů a neuronů v locus coeruleus ( regulace bdělosti a pozornosti)  zvyšuje pozornost  zhoršuje jemnou motorickou koordinaci  Abstinenční příznaky: bolesti hlavy, nervozita, vyčerpanost, ospalost

Nikotin - návyková psychoaktivní látka (farmakologický a behaviorální proces determinující vznik závislosti podobný jako u heroinu a kokainu)

 při dlouhodobém užívání může vzniknout fyzická závislost

Léčba závislosti Vareniklin - parciální agonista nACh-R

Lobelin

- smíšený agonista/antagonista nACh-R - antagonista -OR - ligand váčkového transportéru monoaminů

Halucinogeny - přirozeně v některých houbách, kaktusech a jiných rostlinách

 psychedelika (LSD, DMT, MDMA, meskalin, psilocybin)  disociativa (ketamin, PCP, salvinorin A)  delirianty (atropin, skopolamin, ibogain)

Psychedelika - psychoaktivní látky vyvolávající subjektivní změny vnímání, myšlení, emocí a vědomí  na rozdíl od jiných psychoaktivních látek (jako stimulanty a opioidy) neamplifikují pouze známé stavy mysli, ale indukují zkušenosti odlišné od běžného vědomí  většinou nezpůsobují závislost

Chemické struktury některých halucinogenů Ibogain

Mescalin

Psilocybin

LSD

MDMA

DMT

Ketamin

PCP

 Mnoho tryptaminů, fenethylaminů a dalších exotických chemikálií (přes svoji odlišnou chemickou strukturu) vyvolává podobné efekty  nízké dávky - smyslové deformace jako např. zkřivení povrchu, změny tvarů a barevné variace (intenzivní barevnost, opakující se geometrické tvary)  vysoké dávky - intenzivní deformace smyslovým vjemů jako synestézie nebo zkušenost dodatečných prostorových a časových dimenzí … psychedelika působí především na

5-HT2A (2B a 2C) receptory

- hlavní excitační podtyp 5-HT receptoru ( Gq/11 – PLC – DAG + IP3 – PKC + Ca2+)  může mít také inhibiční účinky v některých oblastech mozku - vizuální kotex (inhibice el. výbojů neuronů v oblasti vizuálního kortexu - příčina vizuálních halucinací)

5-HT2B/2C receptory mají extrémně strmé křivky "dávka- odpověď“  rozdíl mezi žádnou událostí a naprostým odpojením od reality může být nepatrný

PCP (fencyklidin) Ketamin

- disociativní anestetika  nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů

Atropin Skopolamin - rulík zlomocný, blín černý, durman  antagonisté mACh receptorů

Ibogain

 léčení závislostí

- antagonista nACh a částečně opioidních a NMDA receptorů - slabý agonista 5-HT2A receptorů …

Opioidy Endogenní opioidní peptidy – enkefaliny, endorfiny, dynorfiny, endomorfiny

Alkaloidy 

Přírodní

Semisyntetické heroin

morfin

Syntetické methadon

hydromorfon oxykodon

fenantyl

kodein hydrokodon

thebain

petidin

buprenorfin tramadol naloxon

Chemické struktury některých opioidů

Thebain

Morfin

Heroin (3-,6-diacetylmorfin)

Kodein

Methadon Naloxon

Opioidní receptory µ (MOR) – primární receptory všech opioidů – v CNS (všechny oblasti mozku a míchy kontrolující bolest, NAc, dýchací centrum) a GIT ( analgézie)  euforie, závislost δ (DOR) – v CNS, hlavně v míše ( analgézie)  (KOR) – v CNS, hlavně na periferii ( analgézie)  dysforie

Agonisté a antagonisté OR Čístí agonisté – morfin (slabí agonisté – kodein, methadon) Částeční agonisté a smíšení agonisté/antagonisté – buprenorfin, nalorfin Antagonisté – naloxon, naltrexon

Analgetické účinky opioidů  inhibice vedení bolestivých impulzů, změna jejich zpracování v CNS - imitace aktivace descendentního antinociceptivního systému (hypotalamus, periaqueduktální šeď, rapheální jádra), který uvolňuje serotonin (a opioidy) … blokování uvolnění substance P z presynaptického zakončení C vláken  přímá inhibice spinálních interneuronů

 vliv na zpracování pocitu bolesti v talamu a limbickém systému … morfinové opojení, hypnotické účinky, změny nálady

Závislost na opioidech většina opioidů zvyšuje dopaminergní aktivitu směřující z VTA do NAc  aktivace systému odměny (… NAc, frontální kortex)

Mechanismus opiátové tolerance a závislosti  up-regulace cAMP signální dráhy

Molekulární mechanismus vzniku opiátové tolerance a závislosti

TH – tyrosin hydroxylasa

Kanabinoidy

 omnineurorgulátory

 2-Arachidonoylglycerol (2-AG)  Anandamid (N-arachidonoylethanolamine)  THC (9-Tetrahydrokanabinol)

 CB1 receptory – všudypřítomné, hlavně v CNS  CB2 receptory – především v imunitních buňkách na periferii  endogenní kanabinoidy (2-AG) – retrográdní signalizace  terapeutický vliv agonistů CB1 receptorů na oblasti CNS související s projevy nevolnosti/zvracení, chuti, neuropatické bolesti

Omnineuromodulace  endocanabinoidy působí opačným způsobem než klasické neurotransmitery – fungují jako retrográdní synaptické přenašeče Efekt na neuronální signalizaci je primárně zřejmě inhibiční, ale síťové efekty mohou být komplexní a v principu modulační CESAMET™ (nabilon) – syntetický analog THC – působí na presynaptické CB1 receptory podobně jako přirozené nebo “endo”-kanabinoidy – inhibuje uvolnění excitačních (např. glutamát) a inhibičních (např. GABA) neurotransmiterů

1. NT uvolněný z váčků v presynaptickém neuronu aktivuje postsynaptický neuron 2. Aktivace postsynaptického neuronu vede k biosyntéze a uvolnění endokanabinoidu 3. Endokanabinoid difunduje a váže se na presynaptický CB1 receptor 4. CB1 receptor aktivuje G-protein, což vyvolá řadu následných presynaptických dějů (např. vliv na iontové proudy), které vedou k inhibici uvolňování NT  Exogenní CB působící jako omnineuromodulátory obcházejí tento několikakrokový proces přímou aktivací CB1 receptorů a stimulují tak endogenní CB systém

Antiemetické účinky kanabinoidů Příčiny nevolnosti a zvracení - virová onemocnění - rakovina - chemoterapie - radioterapie

 Jádro solitérního traktu (NST, Nucleus of the Solitary Tract) v dorzálním komplexu

vagu dostává informace o: - emeticích v krevním řečišti přes “chemoreceptorovou zpouštěcí zónu“ mozkového kmene - podráždění žaludku aferentními drahami vagu

 NTS neurony projikují do mozkového kmene, kde je koordinován proces zvracení

Dorzálni komplex vagu jádro solitérného traktu (NST)

Vyšší oblasti kortexu a limbický systém (důležité v modulaci komplexních zkušeností jako chuť, čich, zrak, bolest, paměť a emoce)

mohou potlačit nebo vyvolat nevolnost/zvracení prostřednictvím sestupných spojení s emetickým okruhem v mozkovém kmeni Kanabinoidy vyvolávají své antiemetické efekty zřejmě primárně působením na CB1 receptory v NTS a vyšších kortikálních a limbických oblastech (inhibice uvolňování serotoninu, dopaminu, substance P)

Kortex Limbický systém

Emetický okruh mozkového kmene

Dorzálni komplex vagu jádro solitérného traktu (NTS)

Hypotalamická potravní smyčka

Kanabinoidy mohou stimulovat chuť a zvýšit příjem potravy působením na CB1 receptory: - v hypotalamu (klíčová role v homeostatické regulaci energetické rovnováhy)

Dráha odměny NAc

- v nucleus accumbens (NAc) a aktivovat důležitou dráhu odměny (spojující VTA a NC), což zvyšuje atraktivitu/potěšení z jídla (a tedy pohnutky k jídlu)

VTA

 Kanabinoidy pohánějí

leptin

Potenciální účinky kanabinoidů při kachexii

kanabinoidní systém hypotalamu ke stimulaci příjmu potravy a obcházejí tak částečně negativní kontrolu cirkulujícího faktoru sytosti leptinu

Kanabinoidy mohou také podporovat příjem potravy působením na CB1 receptory v enterickém nervovém systému a modulovat tak signály sytosti GIT, jako cholecystokinin

Kanabinoidy mohou působit na CB1 receptory v adipocytech a zvyšovat tak lipogenezi (a indukovat váhové přírůstky)

Adipocyty

 Kanabinoidy působí v oblasti PAG, RVM a laterálního tegmentálního NA systému tlumení signály

bolesti ze spinální míchy

PeriAqueductal Gray matter (PAG)

 Kanabinoidy zřejmě snižují uvolňování inhibičního neurotransmiteru GABA,

Lateral Tegmental Noradrenergic (NA) Cell System

- dochází tak k aktivaci (disinhibici) těchto přirozených sestupných

Rostral Ventromedial Medulla (RVM)

antinociceptivních drah

 Kanabinoidy zeslabují vstupující informace bolesti potlačením škodlivé podnětem evokované aktivity v VPL talamu a snižují tak citlivost k bolesti Ventral Posterolateral Nucleus (VPL)

 Analgetické působení kanabinoidů prostřednictvím amygdaly

Amygdala

může zmenšit nepříjemné emoční zkušenosti, které jsou složkou bolesti

 Kanabinoidy produkují antinocicepci v míše modulací evokovaných odpovědí primárních senzorických vláken (nociceptorů) v zadních rozích míchy, presynaptickým působením na DRG neurony

Nociceptor Peripheral Terminals

Spinal Cord (SC)

Dorsal Root Ganglion (DRG)

 Kanabinoidy působí na CB1 receptory a inhibují uvolnění glutamátu z nociceptorů v míše - redukují tak excitační signalizaci (via NMDA-R), která zprostředkuje centrální sensitizaci k bolesti  Kanabinoidy mohou inhibovat přenos bolesti působením na CB1 receptory v periferních zakončeních primárních senzorických neuronů (nociceptorů)

 Kanabinoidy mohou také působit na CB2 receptory na okolních buňkách imunitního systému a snižovat tak zánět a excitaci nociceptorů, snižovat citlivost k bolesti

Synergické účinky kanabinoidů a opioidů Neuropatická bolest – způsobena primárně lézemi nebo dysfunkcí nervového systému, obecně chronická (málo odpovídá na tradiční analgetika)

 kombinace kanabinoidů a opioidů může být účinným přístupem pro léčbu neuropatické bolesti - oba tyto systémy zřejmě pracují synergicky proti bolesti, vytvářejí analgetické účinky pokrytím drah mozku různými mechanismy - aktivují sestupné antinociceptivní dráhy v RVM a PAG blokováním inhibičních GABA podnětů  opioidní analgetika jsou méně účinná pro léčbu neuropatické bolesti než bolestí při zánětu (deplece opioidních receptorů v páteřní míše po poranění periferních nervů)

 upregulace CB1 receptorů v talamu může zvýšit analgetický účinek kanabinoidů v podmínkách chronické bolesti

Zjednodušené schema akutního působení návykových látek na VTA-NAc

Zjednodušené schema chronického působení návykových látek na VTA-NAc

Hypotetické primární dráhy, kterými stres a návykové látky vyvolávají recidivu a vyhledávání drog Návykové látky Glu

Prefrontální kortex Stres

HPA osa

Glu Kort

Glu

Amygdala

VTA

DA

NAc

CRF ? recidiva

Podněty spojené s drogami