Toksikologi analisis
MANFAAT DATA FARMAKOKINETIK DALAM INTERPRETASI DATA ANALISIS TOKSIKOLOGI
toksikologi forensik adalah analisis racun
dari bukti fisik dan menerjemahkan temuan analisisnya ke dalam ungkapan apakah ada atau tidaknya racun yang terlibat dalam tindak kriminal, yang dituduhkan, sebagai bukti dalam tindak kriminal (forensik) di pengadilan toksikologi klinik adalah analisis racun pada kasus keracunan, yang bertujuan untuk memastikan diagnose klinis, dimana diagnose ini dapat dijadikan dasar dalam melakukan terapi yang cepat dan tepat, serta lebih terarah, sehingga ancaman kegagalan pengobatan (kematian) dapat dihindarkan.
I M. A. GELGEL WIRASUTA
Langkah Analisis Toksikologi Forensik
Farmakodinamik dan Farmakinetik
Penyiapan Sampel Analisis:
Dalam menginterpretasikan temuan analisis test) didukung oleh bidang ilmu lain: Uji Penapisan (Screening Uji Pemastian (Determination test) -Farmakologi-toksikologi (farmakodinamik) -Farmakokinetik dan Biotransformasi (Toksokinetik)
Data Analisis Interpretasi
Farmakodinamik adalah bidang ilmu yang menelaah interaksi
xenobiotika dengan reseptor serta mengamati efek (perubahan baik mental maupun fisik) yang ditimbulkan pada individu diakibatkan interaksi tersebut
Farmakokinetik mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan
eliminasi (ekskresi dan metabolisme) dari xenobiotika
Penulisan Laporan (Bukti Surat / Surat Keterangan / Keterangan Ahli)
Proses Farmakokinetik
Toksokinetik (Farmakokinetik)
Proses Invasi masuknya toksikan dari tempat kontak menuju sirkulasi sistemik
Proses invasi
Beberapa contoh rute pemakaian obat-obat terlarang
Tanspor dan Distribusi
Rute
Drugs (Obat-Obat terlarang)
Eliminasi
Oral
cannabinoide, opiate, LSD, meskalin, benzodiazepin, barbiturate, anti depresan tri-siklik, ecstasy
Inhalasi
pelarut-pelarut perangsang (terpentin, kloroform, eter, dll), alkaloid dengan titik didih yang rendah (nikotin, kokain, amfetamin)
Merokok
marijuana, daun ganja, Crack ”kokain”, metamfetamin,
Intravenus
heroin, morfin, kokain, metamfetamin, fensilidin
Intranasal
kokain, heroin, methamfetamin
Dermal
fentanyl, nikotin.
1
Toksokinetik (Farmakokinetik)
Toksokinetik (Farmakokinetik)
Tansport dan Distribusi
Eliminasi proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme
Transpor
Transport Konveksi Difusi
biotransformsi (metabolisme) eksresi melalui:
Distribusi
ginjal bersama urin saluran pencernaan bersama feses paru-paru kelenjar keringat kelenjar mamai
Jalur metabolisme kokain di dalam tubuh manusia Biotransformasi: Transformasi biokimia yang dialami oleh xenobiotika
TAHAPAN REAKSI BIOTRANSFORMASI
Reaksi Fase I
Reaksi Fase II
Metabolit Fase II
Metabolit Fase I
Xenobiotika
Oksidasi Reduksi Hidrolisis
Konjugasi dengan: - asam glukoronat - sulfat - asetat - glutation
Parameter Farmakokinetik Clearance (CL) adalah satuan kemampuan dari
organisme (organ tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi awalnya Volume distribusi (Vd) adalah volume virtual, dimana kelihatannya suatu xenobiotika terdistribusi atau di mana dianggap xenobiotika tersebut terlarut
Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi Merunut balik senyawa induk yang
dikonsumsi Menghitung balik waktu paparan
terakhir xenobiotika Menghitung konsentrasi pada saat
kejadian
2
Jalur metabolis dan pirolisis produk kokain
Merunut balik senyawa induk yang dikonsumsi Diperlukan pengetahuan reaksi
biotransformasi dari xenobiotika Pemahaman pemodelan farmakokinetik Pemahaman metabolit kinetik Pemanfaatan parameter farmakokinetik
dalam simulasi farmakokinetik
Jalur metabolisme Diazepam
Jalur metabolisme metadone
Metabolit Kinetik (Kompartemen 1, orde reaksi 1)
Metabolisme Heroin dan Acetylkodein di dalam tubuh manusia OH
OCOCH3
OCH3
O
O
O
N
N
Heroin
6-Monoacetylmorphin
Acetylcodein Gol III
Gol I OH
OH
Morphin Gol II
OH OH
6-Monoacetylmorphin
O
O
OCH3
O
Morphin OH Gol II
COOH
OH
OH OH
AH =DoH. e –keH.t [H]b = DoH /VdH. e –keH.t UH = kuH/keH .DoH . e –keH.t
6-MAM
N
OH
Codein Gol III
OH
A6− MAM =
OH
(
k m ( H −6 MAM ) DHo e − keH t − e ke 6 − MAM t
(k e6 MAM
− k eH )
)
O
O
N
O N O
Morphin-3-Glucuronid
Heroin Gol I
O
OH
O OH
OCOCH3
OCOCH3
N
COOH
N
N
OH
O
O
O
O
OCH3
N
O
OCOCH3
Heroin,
OH
OCOCH3
N
OCOCH3
OCOCH3
N O OH
Morphin-6-Glucuronid
COOH OH OH
O
N
O
COOH
OH OH OH
Codein-6-Glucuronid
O OH
N O
Morphin-3-Glucuronid
O
COOH
OH
Morphin-6-Glucuronid
OH
Morfin
OH
AM =
[
k m (6 MAM − M ) k m ( H − 6 MAM ) DH (k eM − k e6 MAM )e − keH t − (k eM − k H )e − ke 6 MAM t − (k eH − k e 6 MAM )e − kM t
(k eM
− k e 6 MAM )(k eM − k H )(k eH − k e6 MAM )
]
3
Model independen-farmakokinetik Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)
L{ f (t )} = f (s ) (t) Original Bereich
(s) Bildraum
∞
f ( s ) = ∫ f (t )e − st dt n
3
0
2
αi i =1 (s + λi ) n
[c](t ) = I (t )∑ α i e −λit
[C ](s) = I ( s)∑
i =1
n
input
output
1
[C ](t ) = I (t ) * fd (t )
Rücktransformation mit Hilfe des „Scientist® 2.0“
n
fd (t ) = ∑ α i e − λi t
Laplace-Transformation
i =1
Interpretasi waktu dedah “time intake” Pendekatan simulasi farmakokinetik dengan model kompartemen 2 terbuka
Metabolit Kinetik
Model matematis fungsi konsentrasi As(V) di darah pada intake oral n α i As ( v ) [ As (v)](s) = DAspo( v ) FAs ( v ) fa As ( v ) ( s) ∑ i =1 (s + λi As ( v ) )
Fungsi Input Metabolit
I 6− AM ( s ) = FH _ 6−AM CL H ΨH _6− AM ( s ) [ H ]( s )
{ { { {
CLH is the total clearance of heroin, FH_6-AM the fraction of heroin metabolized to the 6-AM ψH_6-AM (s) is the transit time density corresponding to the formation of 6-AM from heroin
Persamaan [6-AM] (t)
{
[As(v)] (s) Dpo AS (v) FAs faAs(s) αi dan λi
= = = = =
Konsentrasi As(v) di darah sebagai fungsi waktu Dosis oral dari Asenik (V) Ketersediaan Hayati pada pemakaian oral Fungsi laju absorpsi As(V) dari saluran cerna parameter hibrida dari diposisi As2O3
Model matematis fungsi konsentrasi As(III) di darah a) peroral n α i As ( III ) [ As ( III )]oral (s) = DAspo( III ) FAs ( III ) fa As ( III ) ( s ) ∑ i =1 (s + λ
i As ( III )
2 α i 6− AM [6−AM ](s) = I 6− AM (s) ∑ i =1 s + λi 6− AM
(
)
b) metabolit dari AS(V) n α i As ( III ) [ As ( III )]input As ( v ) (s) = I As ( III − AsV ) ψ As ( III ) ( s ) ∑ i =1 (s + λi As ( III ) )
Konsentrasi As(III)di darah = As(III)
{ {
Waktu paruh As(V)=0,98 jam Waktu paruh As(III)=200 jam (akibat inhibisi enzim pemetabolit)
peroral
+ (As(III)
metbolit As(v)
Simulasi konsentrasi Arsen di darah korban
35
konsentrasi Asenik
Data Farmakokinetik
)
30
As(V) As(III)
25 20 15 10 5 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
waktu (jam)
4
Menghitung balik waktu paparan terakhir xenobiotika
Seorang toksikolog forensik di negara maju (seperti di Eropa, Amerika Amerika atau Australia) dalam memberikan kesaksiannya sebagai saksi ahli dalam kasus toksikologi forensik, biasanya dipersidangan muncul pertanyaan: pertanyaan: berapa lama waktu diperlukan sejumlah X xenobiotika yang telah dikonsumsi menjadi “a” konsentrasi di darah pada saat sampling Driving under the influences of drugs kasus kecelakaan kendaraan bermotor di jalan raya akibat menurunnya menurunnya kemampuan mengendarai kendaraan dibawah pengaruh efek obatobat-obatan psikotropika atau narkotika, perkiraan waktu antara kapan obat tersebut tersebut di konsumsi sangat mempengaruhi konsekuensi hukum
Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi
Menghitung balik waktu paparan terakhir xenobiotika [MG]/[M]
Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi
25 20 15 10 5 0 0
60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
waktu (min) Gambar: Gambar: KurvaKurva-ratioratio-waktu antara konsentrasi morfin glukuronida (MG) dan morfin (M) setelah injeksi intravenus heroin. Jika pada suatu analisis toksikologi forensik, positiv dideteksi opiat, dengan menurunkan ratio konsentrasi [MG]/[M] dan dengan membandingkan tingkat ratio tersebut tersebut terhadap kontrol, maka akan dimungkinkan memperkirakan kapan waktu awal paparan terjadi.
Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi
Menghitung konsentrasi pada saat kejadian
ln[C ]t = ln[C ]ts +
0,693 (ts − t ) t1 / 2
[C]t = konsentrasi pada saat kejadian “t waktu” waktu” [C]ts = konsentrasi pada saat sampling “ts waktu” waktu” t½ = waktu paruh
5
