TINJAUAfI PUSTAKA. Pada umumnya untuk menghilangkan koto ran dalam sua. tu k rista l h asil sin tesis yaitu dengan cara melarutkan

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

BAB I I

TINJAUAfI PUSTAKA

1. Hn.lauan tentang .proses r e k r is ta lis a s i Pada umumnya untuk menghilangkan koto ran dalam sua tu k r is ta l h a s il s in te s is yaitu dengan cara melarutkan k r is t a l tersebut dalam se d ik it pelarut yang panas

dan

larutan didingink^n, sehingga diperoleh k r is ta l yang murni. Dalam pelarut yang digunakan, kotoran harus

le

bih laru t dibandingkan zat utama (h a s il s in t e s is ).

Ta-

hapan in i dikenal sebagai proses r e k r is ta lis a s i ( 9 ) » Dalam perkembangannya, terutama dalam tahapan p r e - , formulas! proses r e k r is ta lis a s i tidak hanya ditujukan untuk pemurnian dari kotoran tetapi juga untuk memper oleh m odifikasi k r is t a l yang berbeda dari k r is ta l semula . Karena suatu m odifikasi k r is ta l suatu bahan obat d& pat mempunyai kelarutan 5 - 1 0 k a li lebih besar dan bio a v a ila b ilita s yang lebih baik ( 2 ) . Pada proses r e k r is ta lis a s i guna memperoleh suatu m odifikasi k r is t a l yang baru umumnya dipengaruhi

oleh

beberapa fa k tor, antara. la in : ( 8 ) 1 .1 . Derajat kejenuhan. Tahap yang paling menentukan pada proses

re

k r is t a lis a s i adalah derajad kejenuhan. Makin tin g gi derajad kejenuhan suatu larutan kemungkinan un tuk terbentuknya k r is ta l secara spontan makin

be

sar. Untuk memperoleh m odifikasi k r is ta l yang mem-

5 SKRIPSI

PENGARUH PROSES REKRISTALISASI TERHADAP MODIFIKASI KRISTAL PADA SINTESIS ASAM ASETIL SALISILAT

ANNA SOESANTI

6


punyai kelarutan tinggi umumnya k r is t a lis a s i secara spontan in i yang diperlukan. 1 .2 , Pelarut. Kelarutan suatu bahan dalam berbagai macam pe .

larut berbeda. Makin besar kelarutan suatu zat

da

lam suatu pelarut b erarti a fin ita s pelarut terhadap zat tersebut makin besar. Makin besar a fin ita s pela rut terhadap zat tersebut b erarti makin s u lit untuk mendapatkan terjadinya keadaan k r is t a lis a s i spontan, 1.3* Kecepatan pendinginan. Pendinginan mendadak diperlukan untuk memper oleh keadaan larutan diraana derajad kejenuhan tin g gi dan cepat. Pada keadaan in i maka proses k ris ta li, sasi akan te rja d i dengan cepat, spontan dan mendadak sehingga umumnya diperoleh m odifikasi yang tak sta b il. M odifikasi k r is t a l s t a b il, umumnya di dapat kan dengan cara pendinginan perlahan-lahan dari laru t an zat yang dipanaskan. Untuk mencapai ke tiga

hal

tersebut di atas umumnya k r is t a lis a s i dilakukan pa da larutan jenuh dan panas (suhu didih p e la ru t), ke mudian didinginkan. Kecepatan pendinginan sangat d i tentukan oleh volume larutan, makin k e c il volume 1£ rutan maka proses pendinginan akan lebih cepat. 2, ftsam a s e til s a l i s i l a t 2 .1 . S ifa t fis ik a dan kimia. Rumus bangun :

SKRIPSI


ANNA SOESANTI


7

2. As am a s e til s a l i s i l a t 2 .1 . S ifa t fis ik a dan kimia. Rumus bangun :

ys/ ’ 0 .A -s —

0H

vv

0- —

-0 —

CH3

Asam a s e til s a l i s i l a t merupakan hablur tak berwarna atau hablur putih, tidak berbau atau hamp ir tidak berbau, rasa asam ( 10 ) . Kelarutan lam a ir 1 : 300 , dalam alkohol 1 : 6 ,

da-

dalam k lo ro -

form 1 : 17 dan laru t dalam eter ( 11 )• Asam a s e t il s a l i s i l a t mengalami peruraian d idalam a ir mendidih, juga apabila dilarutkan dalam larutan a lk a li hidroksida. Adanya za t-za t yang mengandung a ir k r is t a l, asam a s e t il s a l i s i l a t

juga

mengalami peruraian.( 1 ) . 2 .2 . Khasiat dan penggunaan ( 12 ) . Di dalam bidang penobatan, asam a s e t il s a lis i. la t berkhasiat sebagai analgesik, a n iip ire tik

dan

an tiin flam asi. Sebagai analgesik kekuatannya leb ih rendah da r i analgesik narkotik* Nyeri yang dihilangkan

ia -

lah yang b er-in ten sita s rendah misalnya sakit

ke-

pala, sakit g ig i, m ialgia dan n e u ritis. Asam a s e t il s a l i s i l a t juga menurunkan suhu de mam, efek in i je la s te rlih a t pada penderita

yang

demam. Pada, orang sehat efek in i tidak jftlas. Asam a s e til s a l i s i l a t juga telah lama dipakai

SKRIPSI


ANNA SOESANTI

8


sebagai pengobatan reumatik dan reumatoid a r t r it is karena obat in i mempunyai efek antiinflam asi.

3. Tin.iauan tentanc sin te s is asam a s e t il s a l i s i l a t Dalam s in te s is asam a s e til s a l i s i l a t didapatkan be berapa metoda s in te s is diantaranya s in te s is asam s a lis i la t dengan k a ta lis basa ( 13 )» dengan k a ta lis asam ; ( 13 , lif, 15 ) , dan k a ta lis pelarut organik ( 16 ) . 3 .1 . S in tesis asam a s e t il s a l i s i l a t dengan k a ta lis basa. -

Dalam reaksi in i dibandingkan pengaruh

dari

dua buah k a ta lis basa pada proses e s t e r ifik a s i. Ka t a lis yang digunakan yaitu : patrium asetat dan pi, rid in a . Ke dalam dua tabung reaksi dimasukkan

ma-

sing-masing tabung 1 g asam s a l i s i l a t dan 2 ml anhidrida a setat. Ke dalam tabung pertama ditambah kan 0,2 g natrium asetat dan tabung kedua ditambak kan 5 mikro tetes p irid in a . kemudian kedua tabung tersebutdiletakkan ke dalam gelas p ia la yang

ber-

i s i i i i r panas selama 5 menit. Larutan dalam masing masing tabung dituang ke dalam dua buah erlenmeyer 125 cc yang b e r is i 50 ml a ir . Labu erlenmeyer te rsebut didiamkan di dalam pemandian es sampai k r is ta lis a s i s e le s a i. 3 .2 . S in tesis asam a s e til s a l i s i l a t dengan k a ta lis asam. Dalam reaksi in i k a ta lis yang digunakan ada lah asam fo s fa t , asam su lfa t pekat dan asam Lewis misalnya BF^.

SKRIPSI


ANNA SOESANTI


9

3 .2 .1 . S in tesis asam a s e til s a l i s i l a t dengan k a ta lis asam fo s ia t ( 1^ ) . Ke dalam. labu erlenmeyer diinasukkan 2 g

asam

s a l i s i l a t kemudian ditambahkan 5 ml anhidrida asetat dan 5 tetes asam fo s fa t 85

Labu erlenmyer

ter-

sebut dipanaskan selama lima menit pada suhu

85° -

95°C. Kemudian ditambahkan ke dalam erlenmeyer te r sebut 20 ml a ir dan dibiarkan pada suhu kamar

sam-

pai k r is t a lis a s i dimulai. Pada saat k r is t s l mulai timbul labu diletakkan dalam pemandian es k r is t a lis a s i sempurna.

sampai (

3.2*2. S in tesis asam a s e t il s a l i s i l a t dengan k a ta lis

asam

s u lfa t pekat ( 15 )• lUmasukkan 10 g asam s a l i s i l a t dan 15 g (14 ml) anhidrida asetat ke dalam labu erlenmeyer. Kemudian ditambahkan lima tetes asam su lfa t pekat, Labu te r o sebut dipanaskan selama 15 menit pada suhu 50 60°C. Campuran dibiarkan dingin ditambahkan ke

da-

lamnya 150 ml a ir diaduk dengan baikdan disarin g. Setelah asam a s e til s a l i s i l a t diperoleh d ire k rista lis a s i dengan pelarut e ta n o l-a ir. 3.2.3* S in tesis asam a s e t il s a l i s i l a t dengan asam Lewis. ( 13 ) . Ke dalam tabung reaksi dimasukkan 1 g asam sa l i s i l a t dan 2 a l anhidrida asetat. Ke dalam tabung ditambahkan lima mikro tetes karbon flu o rid a . Kemudian tabung diletakkan di dalam gelas p ia la

SKRIPSI


yang

ANNA SOESANTI

10


b e r is i a ir panas selama lima raenit. Larutan

dalam

tabung dituang ke dalam erlenmeyer yang b e ris i 50 ml. Labu erlenmeyer teisebut didiamkan di dalam peman dian es sampai terbentuk k r is t a l. 3 .3 . S in tesis asam a s e t il s a l i s i l a t dengan k a ta lis pelarut organik ( 16 ) . Ke dalam labu alas bulat dimasukkan 5 S assm sa l i s i l a t , 35 ml benzena dan k g anhidrida asetat.

La-

rutan dididihkan selama 1,5 jam ke.-:iudian dituang

ke-

dalam gelas p ia la . Larutan dalam gelas p ia la tersebut didinginkan sambil diaduk sampai terbentuk k r is t a l. K rista l yang diperoleh d ir e k r is ta lis a s i dengan pelarut e ta n o l-a ir.

4. Tin.iauan tentang m odifikasi k r is ta l Untuk memperoleh suatu bahan obat yang bermutu, penentuan s ifa t -s i'fa t fisik a-k im ia suatu bahan obat merupakan suatu tahapan penting, sebelum proses formulasi berlangsung. Agar sediaan obat yang dihasilkan memberikan sta b ili.ta s daB efek yang diharapksn. Salah satu si--< fa t fis ik a kimia yang penting adalah bentuk kristal/m o d ifik a s i k r is ta l ( k ) . Sejak tahun 1969 telah dilakukan pen elitian

tea-

tang polim orfisa dan penggunsannya dalam farmasi, tet& pi masih belum didapat kesepakatan kata is t ila h yang tepat untuk membedakan pengertian m odifikasi k r is ta l dengan pengertian p olim orfisa . Pada skema berikut

SKRIPSI


da-

ANNA SOESANTI


11

pat d ilih a t perbedaan antara "h a bit” dan m odifikasi kri£ ta l zat padat ( 2 ) . 1

Senya\ra kimia

'habit'*

struktur in tern al

k r is ta l

senyawa tunggal polim orf

amirf

senyaira majemuk solvate

Gambar 1 : Skema perbedaan ’’ habit'1 dan m odifikasi

k r is ta l

senyawa kimia. l Khusus untuk penelitan i n i , yang dimaksud dengan

mo

d ifik a s i k r is t a l isilah bentuk k r is t a l yang mempunyai per bedaan pada struktur internalnya,dimana perbedaan tersebut dapat teramati berdasarkan perbedaan s i f a t fisikan ya.

Se-

p erti telah diketahui zat padat dapat mempunyai beberapa modifikasi k r is t a l yang memiliki s i f a t - s i f a t fis ik a sepert i kelarutan, t i t i k le le h , densitas, s if a t o p tis dan elekt r is dan tekanan uap yang berbeda ( 3 ) • Suatu senyawa yang s ta b il secara kimia dapat berada dalam lebih dari satu macam m odifikasi k r is t a l. Pada suhu dan tekanan tertentu ada satu bentuk m odifikasi k r is ta l yang s t a b il, sedangkan ben tuk yang lain atau bentuk m etastabil secara lambat atau ce pat cenderung beruoah menjadi bentuk s ta b il ( 2 ,3 ,4 )•

SKRIPSI


ANNA SOESANTI

12


Bentuk m odifikasi k r is ta l m etastabil raempunyai t i t i k leleh lebih rendah dan kelarutan lebih tinggi dibandingkan

ben

tuk stabilnya, sehi.igga penggunaan m odifikasi k r is ta l

me

ta sta b il lebih menguntungkan. Terutama untuk bahan yang kecepatan melarutnya merupakan tahap penentu

obat dalam

proses absorbsinya, dengan kelarutannya yang besar kecepat an absorbsinya meningkat ( 4,17 ) . Berdasar.rpada isifa t fis ik a tersebut, terutama s ifa t kelarutan dari beberapa m odifikasi k r is t a l, maka pemilihan bentuk m odifikasi k r is ta l yang tepat dalam suatu formulasi adalah sangat penting. Banyak pen elitian yang telah dilakukan terhsdap modi fik a s i k r is ta l dari1 bahan obat y a n g s t a b il secara kimiawi. Sebagai contoh bahan obat yang mempunyai m odifikasi

k r is

ta l te r lih a t pada tabel I ( 3*18 ) . Tabel I M odifikasi k r is ta l dari' beberapa senyawa bahan obat yang s ta b il secara kimia.

Bahan obat

Jumlah m odifikasi k r is ta l

1. Kloramfenikol palmitat

k

2. 3. 4. 5.

Novobiocin Progesteron Asetaminofen Sulfaguanidin

2

6. Sulfabenzamid

7 6

5 3 5

7. S u lfa p irid in

M I LI K perpustakaan

I

" U N I V E R S 1TAS A l R L A N G G A * I SKRIPSI

PENGARUH PROSES REKRISTALISASI TERHADAP s u MODIFIKASI KRISTAL PADA SINTESIS ASAM ASETIL SALISILAT

r a b

ANNA SOESANTI

a y a ___

I


8. Sulfametasin 9. S u lfa tia s o l 10. Barbital

13 2 2 10

4.1* Metoda id e n tifik a s i m odifikasi k r is ta l Terdapati beberapa cara id e n tifik a s i m odifikasi k r is t a l, antara la in suhu lebur, spetrofotom etri in fr a merah, D iffe r e n tia l Scanning Calorimetry. 4.1*1* Suhu lebur. Suhu lebur adalah suhu dimana fasa k r is ta l da r i suatu senyawa berada dalam keseirabangan

dengan

fasa cairnya ( 14 )•

* Umumnya senyawa organik murni mempunyai

lebur tajam dengan jarak lebur tidak le b ih

suhu dari

0 ,5 - 1 ,0 ° . Ketajaman suhu lebur tidak hanya dipe ngaruhi oleh kemurnian suatu za t, tetapi -juga dipengaruhi antara la in bentuk k r is t a l, ukuran k r is t a l, kecepatan pemanasan atau adanya pengotoran zat la in ( 14 ) . Kotoran yang tidak larut akan menyebabkan peleburan yang tidak nyata.sehingga mengakibatkan pemi runan suhu leburnya. Perbedaan suhu lebur yang ditunjukkan oleh maeing-masing m odifikasi k r is ta l keraungkinan disebabkan oleh perbedaan bentuk k r is ta l atau adanya pengo toran dari zat la in .

SKRIPSI


ANNA SOESANTI


lif

4 .1 .2 . Spektrofotometer in fr a merah. Spektrum elektromagnetik yang termasuk

dalam

daerah In fra merah yaitu m eliputi panjang gelombang 0,75 -

300JJ-*

Umumnya yang digunakan untuk

senyawa organik terbatas pada panjang

analisa gelombang

2 ,5 - 15^ atau bilangan gelombang 4000 - 600 cnT'K Apabila molekul penyerap sinar in fra merah de ngan panjang gelombang tertentu,imaka akan te rja d i perubahan tingkat energi vibrasi dari molekul. Puncak ataupun spektra akan terja d i apabila

perubahan

v ib ra si tereebut d ise rta i dengan peruuahan

raomen

dvri kutub. Terjadinya puncak absorbsi pada frekuens i atau panjang gelombang tertentu, sangat dipengaruhi oleh massa r e la t lf atom^kekuatan gaya

ikatan

dan susunan georaetrik atom ( 19,20,21 ) . Untuk mengidentiflkasi m odifikasi k r is ta l tersebut

hanya .

..

.dapat dilakukah

dengan

sampel padat gecaratehnik "Nujol Mull" ataupun pelet KBr. Karena perbedaan m odiiikasi k r is ta l hanya dalam keadaan padat, sehingga dalam bentuk larutan selalu meraberikan spektra yang identik ( 3 ) . 4.1,3* D iffe re n tia l Scanning Calorimetry. Pada proses pemanasan atau pendinginan bahan organik ataupun an-organik akan

suatu

raengalami

beberapa perubahan tidak hanya dalam bentuk

(fasa)

tetapi en ta lp i, berat, dimensi dan tahanan l i s t r i k nya juga berubah. Instrumen yang erat sekali hubung

SKRIPSI


ANNA SOESANTI


15 nya dengan keadaan atau perlstiwa di atas adalah A nalisis Termal. A nalisis termal adalah serangkaian tehnlk pengukuran s l f a t - s i f a t fis ik a dari suatu bahan atau slstim sebagai fungsi suhu, Bahan atau sistlm tersebut dikontrol dalam , suatu program pemanasan ( 22 ) . Parameter fis ik a ( f ( t ) ) tersebut direkam sebagai fungsi suhu yang dlnamis, Berdasar pada pengertian a n a lisis tersebut maka, apab ila parameter fis ik a yang diamati adalah perbedaan suhu yang te r ja d i antara sampel dan pembanding ( T(Ts - Tr) ) , maka alat tersebut disebut sebagai D iffe re n tia l Thermal Analysis ( 22 ) . D iffe r e n tia l Scanning Calorimetry (DSC; merupakan tehnik baru dari D iffe re n tia l Thermal Analysis ( DTA)♦ Beaa t (perbedaan suhu antara sampel dan pembanding) yang disebab kan karena reaksi endotermik ataupun eksotermik, dlkompensasikan secara e le k t r is , DSC dapat secara iangsung dan k u a n tita tif mengukur besarnya energi yang menyertai setiap perubahan yang berturutan dari suatu senyav/a sebagai akibat perubahan suhu, Dengan demikian DSC dapat dipakai

untuk

merekam setiap perubahan energi baik perubahan endotermik sep erti peleburan, sublim asi, desolvasi maupun perubahan eksotermik seperti k r is t a lis a s i atau transformasi

k r is ta l

dari bentuk m etastabil ke bentuk s ta b il ( 4,21+ ) ,

SKRIPSI


ANNA SOESANTI

16


Perbedaan termograin disebabkan perbedaan sunu lebur dari! masing-roasing m odifikasi k r is ta l maupun r adanya transformer! dari satu bentuk m odifikasi \

k r is ta l ke 'bentuk la in , f I 4.1.4* Tinjauan tehtang kecepatan d iso lu si ( 2? ) . Kecepatan melarut suatu obat mempengaruhi

ab-

sorpsi dari obat tersebut, terutama untuk bahan l obat yang sukar la ru t. Oleh karena itu pemeriksaan kecepatan melarut suatu sediaan padat raerupakan hal i

yang cukup penting. ' Disolusi' diartikan sebagai proses terlarutnya zat dalam pelarut tertentu, sedangkan kelarutan’ adalah konsentrasi dari zat terlaru t di dalam

la -

rutan jenuh pada temperatur tertentu. Kecepatan me laru t adalah kecepatan perubahan bentuk padat menjadi bentuk larutan dalam suatu media setia p .sa tu an waktu tertentu. Bila suatu. p a rtik el padat berada dalam

suatu

pelarut maka partikel itu akan d ik e lilin g i oleh mo lekul-raolekul pelarut dan d is e k e lilin g partik el akan terbentuk suatu lap'.san yang mempunyai kete balan tertentu yang disebut lapisan d ifu s i.

Bila

la r-ta n tersebut diaduk akan menyebabkan lapisan d ifu si berkurang keteoalannya. Antara permukaan par tik e l dengan larutan terdapat perbedaan konsentsasi'ya n g dapat raenyebabkan terjadinya proses d ifu si dari molekul-molekul yangterlarut ke dalam larutan.

SKRIPSI


ANNA SOESANTI


17

Kecepatan a is o lu si bsnyak faktor yang mempenga ruhi an. .tara lain suhu, pengadukan, pH, ukuran part ik e l. Laraanya penyimpanan dan kondisi penyicpanan dapat raempengaruiii s i f a t - s i f a t sediaan.

Sediaan

yang disirap'an lama raungkin mempunyai kecepatan

d i-

so lu si yang' berbeda dengan sediaanyang sama yang di 1

buat baru. Pengaruh wsktu dan kondisi penyimpanan tcrhadap kecepatan d is o lu s i, tergantung yang te r ja d i. Faktor jfabrikasi juga akan mempengaruhi kece patsn disolu si* 1+.2. Tin.lauan tentong m odifikasi k r is ta l dari asan a s e t il

s a lis ila t*

'

Asam a s e t il s a l i s i l a t menurut pustaka mempunyai le'oih dari satu m odifikasi k r is t a l. Ada beberapa pendapat tentang jumlah m odifikasi k r is ta l dari asam ase t i l s a l i s i l a t { 2 , 3,5 ) . I 'i'awashi ( 5 ) menemukan dua bentuk k r is ta l i

dari

asam a s e til s a l i s i l a t . M odifikasi k r is ta l I diperoleh |

dari r e k r is ta lis a s i perlanan-lahan larutan. jenuh asam a s e t il s a l i s i l a t dalam etanol y 5 % pada suhu kamar. I Hasil k r is t a l yang diperoieh mempunyai suhu iebur I U4.30 - 144°C (diientukan dengan "K ofler Hot-Stage Mi cr o sc o p e "). M odifikasi k r is t a l i i diperoleh dari

re

k r is t a lis a s i perlahan-lahan menggunakan pelarut n-hek sana pada suhu kainar, dan mempunyai suhu lebur 123° I I25 °c. Dari pen elitian tersebut juga disimpulakn bahwa m odifikasi k r is ta l I I mempunyai kecepatan melarut

SKRIPSI


ANNA SOESANTI

18


yang le b ih besar dibanoingkan m odifikasi k r is ta l 1. M odifikasi k r is a t l yang diperoleh dari re k ris ta lis a s i csngan pelrrut etanoi 95 % iden tik dengan asam a s e til s a l i s i l a t yang beredar dalam hal suhu lebur dan kece patan raelarut. Summer dkk* ( 6 ) menyatakan bahwa jumlah

modi-

1'ikasi k r is ta l dari asam a s e til s a lis ila t ada enam bentuk yang didassrkan pada suhu lebur yang ditentu kan dengan DSC dan "Hot Stage Kcroscope", transformasi fasa dalam larutan dan densitas. Tetapihanya memberikan sed ik it perbedaan pada pola dirraksi sinar X. Mulley dkk. ( 6 ) menyatakan oahwa h asil rek risI t a lis a s i asam a s e t il s a l i s i l a t raengandung asam salis|. la t sebagai pengotor dalam jumlah yang bervariasi. Oleh karena itu disarankan bahwa pen elitian tentang m odifikasi k r is ta l asam a s e til s a l i s i l a t sebaiknya di. jelaskan juga kadar asam s a l i s i l a t . M itchell dkk. ( 6,7 ) menyatakan bahwa rek rista l i s a s i asam a s e til s a l i s i l a t dengan pelarut etanoi 95 % dan n-heksana memberikan bentuk k r is ta l yang bejr beda. Bentuk prisma heksagonal diperoleh dari pelarut etanoi 95

sedangkan bentuk jarum diperoleh

dari

pelarut n-heksana. Pemeriksaan kedua macam k r is ta l tersebut dengan spektrofotom eter in fra merah, aifrak tometer sinar X dan kecepatan melarut tidak menunjukkan adanya perbedaan.

SKRIPSI


ANNA SOESANTI

TINJAUAfI PUSTAKA. Pada umumnya untuk menghilangkan koto ran dalam sua. tu k rista l h asil sin tesis yaitu dengan cara melarutkan

Recommend Documents