TNOPreventieenGezondheid
Nederlandse Organisatie voor toegepast-natutirwetenschappelijk onderzoek/Netherlands Organisation for Applied Scientific Research
TH« DivisieJeugd Wassenaarseweg56 Postbus221S 2301CELeiden
TNO-rapport
www.tno.nl
2001.156
T 071 518 18 18 F 0715181915
[email protected]
Rapportage van de screening opfenylketonurie bij kinderen geboren in 2000 Verslag van deLandelijke Begeleidingsconraussie
Datum
Oktober2001
Auteurs
Cl. Lanting P.H.Verkerk
©2001 TNO
Auteurs:
CL Lanting P.H.Verkerk Projectnummer
60070 ISBNnummer
90-6743-840-5
Deze uitgave is te bestellen door het overmaken van ƒ26,25 (incl. BTW) (€ 12) op postbankrekeningnummer 99.8899 ten name van TNO PG teLeiden onder vermelding vanbestelnummer PG/JGD/2001.156.
TNO-rapport |2001.156
3/23
Samenvatting DedeelnameaandePKU-screeningblijft hoog.In2000werdbij 206.400(99,43%)van de207.579levendgeborenen eenhielprikafgenomen. Hetpercentagedeelnameis 99,72%indiendekinderen dievoordescreeningsleeftijd overledenzijnbuiten beschouwingwordengelaten.Tussendeentadministraties varieerdehetpercentage deelnamevan98,97%(Amsterdam)tot 100%(Liniburg). Hetpercentageonvoldoendemetbloedgevuldefiltreerpapierstrookjesbedroeg0,48%, hetgeenhogerisdan voorgaandejaren.Tervergelijking, in 1999wasditpercentage 0,26. Vanaf 1995wordtdefenylalanineconcentratie nietmeerbepaaldmetdeGuthrie-test (eenmicrobiologische ensemi-kwantitatieve test),maarmeteen kwantitatieve analysemethode.Dezemethodeisgebaseerd opdeenzymatischeomzettingvanhet fenylalanine doorhetenzymfenylalaninedehydrogenase enhetco-enzymNAD.Zover thansnagegaankanworden, voldoetdezemethodegoed.In 1995leekdoorde introductievandezemethodehetaantaldubieuzeuitslagenlichttoetenemen,maarin 2000ishetaantaldubieuzeuitslagen afgenomen tot30(0,015%). Eind 1993isdeaanbevolen leeftijd voorhetuitvoerenvandehielprikmetééndag vervroegd.In 1998werdaanbevolen dehielprikuittevoeren opdeleeftijd van5toten met7dagen,waarbijdegeboortedagalsdagOgeldt.Midden 1999isdeaanbevolen leeftijd opnieuwmet 1 dagvervroegd.Dankzij deinspanningen vandemedewerkers vandeentadministratiesendejeugdgezondheidszorgheeft dezewijziging indepraktijk zelfsgeleidtoteenvervroegingmet3,0dagen.Degemiddeldeleeftijd bij dehielprikis afgenomen van8,1dagenin 1993tot5,1(sd 1,0) dagenin2000. Hettotaleaantalnaareenkinderarts verwezenkinderen is22.Vandeze22kinderen wasbij 13(10metPKUen3metHPA)eenfenylalanine-beperkt dieet noodzakelijk. Hetstroomdiagramgeeft inhetkorthetbeloopvandescreeningin2000weer: 13(1e hielprik afwijkend)
10PKU 1 geen PKU/HPA 2 HPA metdieet
206.400 1e hielprik
207.579 levendgeborenen 1179A nietgescreend
30 — (Ie hielprik dubieus)
'waarvan 592overleden voorde screeningsleeftijd.
9 (2ehielprik — dubieus/afwijkend)
1 HPA metdieet 5 HPAzonder dieet 2 geen PKU/HPA 1 galactosaemie
TNO-rapport 12001.156
4/23
Betekenisvanafkortingen en termen 'afwijkende'uitslag
Uitslag waarbij directe verwijzing naar de kinderarts geïndiceerdis
'dubieuze'uitslag
Uitslagwaarbij eentweedehielprikgeïndiceerdis
entadministratie
Instantie betrokken bij de organisatie en uitvoering van de screening op PKUen CHT in het kader van de Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten (verderzijn zij bijvoorbeeld betrokken bijhetRijksvaccinatieprogramma endescreening en vaccinatie ophepatitisB)
fout-negatief
Een kind dat wel behandeling met een fenylalaninebeperkt dieet of met BH4 nodig heeft, maar dat op grond van de screeningsuitslagen nietvoorverwijzing inaanmerkingkomt
fout-positief
Een kind dat geen behandeling met een fenylalaninebeperkt dieet of met BH4 nodig heeft, maar dat op grond van de screeningsuitslagen wel voor verwijzing in aanmerking komt herhaalde IehielprikIndien bij de eerste hielprik sprake is van onvoldoende of onbetrouwbare vulling dient de hielprik herhaaldteworden.Ommisverstanden meteentweedehielprik te voorkomen wordt in dergelijke gevallen gesproken van een herhaaldeeerstehielprik.
HPA
Hyperphenylalaninemie
LBC-PKU
Landelijke Begeleidingscommissie PKU. Coromissie ingesteld door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde met als taak het nauwkeurig toezien op en het adviseren over de uitvoering van delandelijke screening opPKUen het opstellen vanrichtlijnenvoordiagnostiek enbehandeling, waarvan zij de resultateneveneenskritischdienentevolgen.
medisch adviseur
De medisch adviseur (voorheen Provinciale Arts Jeugdgezondheidszorg) is de verantwoordelijk geneeskundige verbondenaandeentadministratie.
'negatieve'uitslag onvoldoende vulling
'Normale'uitslag Van onvoldoende vulling is sprake indien op het fïltreerpapier van een hielpriksetje te weinig bloed is verzameld (of wanneer de bloedafname kwalitatief onvolwaardig is) om een betrouwbarelaboratoriumbepaling mogelijk temaken.
TNO-rapport12001.156
5/23
PKU
Phenylketonurie
tweedehielprik
Indien bijdeeerstehielprik sprake is vaneen 'dubieuze'uitslag dienteentweedehielprikverrichtteworden. Vervolgonderzoek kan bestaan uit een tweede hielprik of uit eenverwijzing naareenkinderarts
vervolgonderzoek
TNO-rapport 12001.156
6/23
Inhoudsopgave 1
Inleiding
2
Deelnameaan descreening
3 3.1 1.2 1.3
Beloopvandescreening Deuitvoeringvandescreening Screeningsuitslagen enverwijzingen Onvoldoendemetbloed gevuldefiltreerpapierstrookjes
10 10 10 13
4 4.1 4.2 4.3
Depopulatievervrezenkinderen Geregistreerdemeldingen Tijdsduren Diagnosen
15 15 15 16
5
Demethodevanscreening
21
6
Literatuur Bijlage(n) A Uitslagen enverwijzingen bijPKU-screening in 2000
7 8
23
TNO-rapport 12001.156
7/23
Inleiding Inditrapport wordt verslaguitgebracht vandescreening opPhenylketonurie (PKU) bij allein 2000inNederlandgeboren kinderen.Dewijze van verslaglegging is grotendeels gelijk aandievanvorigejaren. De screening wordt sinds 1974 toegepast en voldoet aan de verwachtiung. Jaarlijks worden ongeveer 7 tot 15 kinderen met de aandoening opgespoord die in een vroeg stadiumopeenfenylalanine-beperkt dieetworden ingesteld. Sinds 1995 wordt de fenylalanineconcentratie bepaald met een kwantitatieve analysemethode, waarbij het fenylalanine door het enzym fenylalaninedehydrogenase en het co-enzym NAD wordt omgezet in NADH, dat vervolgens met behulp van een kleurreactie (colorimetrisch)bepaald wordt. Dank wordt gebracht aan allen die meewerkten aan deze neonatale screening, speciaal aan de uitvoerders van dehielprik, de provinciale en grootstedelijke entadministraties, de artsen werkzaam in de jeugdgezondheidszorg, de screeningslaboratoria, de huisartsen en de kinderartsen van de universitaire pediatrische centra voor stofwisselingsziekten. Slechtsdoordemedewerking van velen, verenigd in een goede landelijke organisatie,zijn descreeningopPKUenderapportageervan mogelijk.
TNO-rapport12001.156
8/23
Deelnameaandescreening De gegevens van dit hoofdstuk zijn ontieend aan de kwartaalhjsten van de provinciale en grootstedelijke entadministraties. Bij 206.400 (99,43%) van de 207.579 levendgeborenen werd in 2000 de hielprik afgenomen. Wanneer kinderen, die vóór de screeningsleeftijd overleden zijn buiten beschouwing worden gelaten, werd 99,72% onderzocht. De redenen van niet-deelname worden hieronder weergegeven in vergelijkingmetenkelevoorgaandejaren (tabel 1).Bij enkelekinderen wordtopgegeven dat geen hielprik verricht is, omdat de ouders vertrokken zijn. Een kind wordt in deze categorie ondergebracht wanneer de ouders niet blijken te wonen op het aangegeven adres of wanneer de ouders verhuisd zijn naar het buitenland. Het is daarom aannemelijk datenkele van dezekinderen eldersinNederland of inhetbuitenland toch gescreend zijn. Tabel1 Redenenvanniet-deelnameaandePKU-screeningin1994totenmet2000 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Redenen % % % % % % n Weigeringen bezwaar 0,07 0,06 0,06 0,06 0,05 0,06 Overleden 0,06 0,32 0,15 0,26 0,28 0,26 Vertrokken 0,05 0,04 0,04 0,04 0,04 0,02 Onbekend 0,09 0,07 0,04 0,08 0,10 0,06 Totaal 0,28 0,46 0,52 0,33 0,39 0,40 Totaalaantal 195.630 191.250 193.200 191.412 199.752 202.477 pasgeborenen
2000 % 134 0,06 592 0,29 127 0,06 326 0,16 1179 0,57 207.579
In dejaren 1993-1994 daalde deniet-deelname door overlijden. Vanaf 1994nam deze weer toe tot 0,29% in 2000.Dit komt niet overeen met de gegevens van het CBS.De verklaring voor deze discrepantie is een registratie-artefact. Gedurende enkele jaren werd niet meer door alle entadministraties het aantal kinderen geregistreerd dat overleden isin deperiode tussen degeboorteendeafname van dehielprik. De stijging in het percentage overleden kinderen vanaf 1996 komt doordat toen alle entadministraties weerweldeoverleden kinderen gingen registreren.Figuur 1geeft het percentage niet-deelname in 2000 vergeleken met dat van de voorgaande jaren. De percentages indezefiguurzijn berekend ten opzichtevanhetaantalnogin leven zijnde pasgeborenenbijdehielprik. Conclusie: het percentage niet-gescreenden in 2000 is laag, maar nam iets toe ten opzichtevanvoorgaandejaren.
TNO-rapport12001.156
9/23
2.00 1.50 % 1.00 0.50
ÏÎÏ7.
0.00
I
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Geboortejaar Figuur1Niet-deelnameaandePKU-screening in 1974 totenmet 2000 (percentages berekend ten opzichtevanhetaantalnoginlevenzijndeIdnderenbijdehielprik) Tabel 2 toont de deelname naar provinciale en grootstedelijke entadministratie. Het percentageniet-gescreenden (excl.overleden kinderen) varieerde van0%(Limburg)tot 1,03%(Amsterdam). Tabel2
Deelnameenredenenvanniet-deelnameaandePKU-screeningnaarentadministratiein2000 Niet-gescreend'^ Redenenvannietdeelname Weigering/ Overleden Vertrokken Onbekend Entadministratie Geborenen Gescreend n % bezwaar Groningen 6585 4 6580 4 (0.06) 1 0 0 Friesland 8107 1 0 3 26 8077 4 (0.05) Drenthe 0 0 5893 5864 2 27 2 (0.03) Overijssel 2 14952 0 17 48 14885 (0.13) 19 Flevoland 2 1 5119 5 13 5098 8 (0.16) Gelderland 25374 21 49 23 92 25189 (0.37) 93 Utrecht 16040 11 0 5 59 15965 16 (0.10) Nrd-HoUand 7 23166 65 22994 19 81 91 (0.39) (excl.A'dam) Amsterdam 36 67 11142 12 19 11008 (1.03) 115 Zuid-Holland 35 36196 19 89 133 35920 187 (0.52) (excl. R'dam) Rotterdam 18 1 7459 2 2 7436 21 (0.28) Zeeland 4360 6 0 5 4344 11 (0.25) 5 Nrd-Brabant 30814 5 0 30673 11 125 16 (0.05) Limburg 0 12372 0 0 12367 5 0 (0) Nederland
207579 206400 '^exclusiefdeoverledenkinderen
587
(0.28)
134
592
127
326
TNO-rapport 12001.156
10/23
Beloopvandescreening Na een korte weergave van de uitvoering van de PKU-screening in Nederland (2.1) wordthetbeloopvandescreeningbesprokenaandehandvandeuitslagen vaneersteen tweedehielprikendeverwijzingen (2.2).In2.3wordtnaderingegaanophetpercentage onvoldoendemetbloedgevuldefiltreer-papierstrookjes. 3.1
Deuitvoeringvan descreening De hielprik wordt uitgevoerd door de verpleegkundige ouder- en kindzorg (voorheen aangeduid met wijkverpleegkundige), verloskundige, huisarts, of dooreen medewerker van het kraamcentrum of ziekenhuis. De vier cirkels op het filtreerpapier behoren geheel metbloed gevuld te worden. Tot eind 1993wasde aanbevolen leeftijd voorhet verrichten vandeprikdeleeftijd van 6totenmet8dagen (degeboortedaggeldt daarbij alsdag0).Vanaf eind 1993tot midden 1999werd aanbevolen dehielprik te verrichten op de leeftijd van 5 tot en met 7 dagen (geboortedag geldt als dag 0). Vanaf midden 1999wordtaanbevolen dehielprik teverrichten opdeleeftijd van4tot enmet7dagen (geboortedag geldt als dag 0). Hierbij geldt dat bij voorkeur geprikt moet worden op dag 4. De setjes worden naar één van de vijf Nederlandse screeningslaboratoria gestuurd. Voor 1 januari 1995 waren er nog aparte laboratoria voor de PKU-, en de CHT-screening. Vanaf deze datum wordt al het laboratoriumwerk in een regio uitgevoerd in één screeningslaboratorium. Nederland is opgedeeld in vijf regio's, te weten Noord-Oost (Groningen, Friesland, Drenthe en Overijssel), Midden (Gelderland en Utrecht), Noord-West (Noord-Holland en Flevoland), Zuid-West (Zuid-Holland en Zeeland)enZuid-Oost (Noord-BrabantenLimburg). Vóór 1januari 1995 werd de fenylalanineconcentratie bepaald met behulp van een microbiologische en semi-kwantitatieve test volgens Guthrie (1963). Vanaf 1januari 1995 zijn de laboratoria overgegaan op een analysemethode die gebaseerd is op de enzymatische omzetting van het fenylalanine door het enzym fenylalaninedehydrogenase enhet co-enzymNAD.Hierbij wordtNADH gevormd, dat vervolgensmetbehulpvaneenkleurreactie (colorimetrisch)bepaald wordt. Isdefenylalanineconcentratie groterdan of gelijk aan0,48 mmol/1(=480 jmiol/1),dan is deuitslag 'afwijkend' (vóór 1994werddit aangeduid met determ'positief) en is dit een indicatie voor directe verwijzing naar een universitaire afdeling Kindergeneeskunde. Bij een gehalte aan fenylalanine groter dan of gelijk aan 0,24 en kleiner dan 0,48 mmol/l is de uitslag 'dubieus' en moet een tweede hielprik worden verricht. Is na een tweede hielprik de uitslag wederom 'dubieus', dan wel 'afwijkend', danisditeveneenseenindicatietot verwijzing.
3.2
Screeningsuitslagen en verwijzii^en Tabel 3 geeft een beknopt overzicht van de uitslagen na de eerste en tweede hielprik. Voor een uitgebreider overzicht wordt verwezen naar bijlage 1. Bij 13 (0,(X)6%) kinderen werd een afwijkende uitslag vastgesteld. Bij alle 13werd nader diagnostisch onderzoek verricht. Er waren 30 (0,015%) kinderen met een dubieuze uitslag bij de eerstehielprik.Bijalle30kinderen meteendubieuzeuitslagbij deeerste hielprik werd een 2' hielprik verricht. Na de eerste hielprik was er bij 990 (0,48%) kinderen sprake van onvoldoende vulling'. Van deze 990 waren er 12 waarbij geen 2*hielprik kon worden verricht omdat ze inmiddels overleden of omdat de ouders verder onderzoek
TNO-rapport12001.156
11/23
weigerden.Bij 1 kind was eenherhaaldehielprik nodig omdat dehielprik tevroegwas afgenomen. Er kwamen dus 979 (990 - 1 2 + 1 ) kinderen in aanmerking voor een herhaalde eerste hielprik. Na de tweede hielprik werden 9 kinderen verwezen. Er werden geen kinderen verwezen na een 3' of4' hielprik.Hettotale aantal venvijzingen isdus22. In deeerstejaren van het screeningsprogramma was het percentage dubieuze uitslagen bijdeeerstehielprik hethoogst(figuur 2).In 1975lagdetop.Toen hadbijna 0,4%van de gescreenden een dubieuze uitslag. De laatste jaren ligt dit percentage aanzienlijk lager. In 1995 was er weer sprake van een toename (0,04%). In 1995 zijn we in Nederland overgestapt op de Quantase methode.Dat heeft even geleid tot een geringe toename van het percentage dubieuzen. In de loop van 1996 zijn de Quantasestandaarden gehercalibreerd ten opzichte van de (door het RIVM gemaakte) European Working Standard for Phenylalanine-01 (EWS-Phe-01). Dit heeft geleid tot lagere waarden en daardoor tot een wat lager percentage dubieuzen. In 2000 was het percentagedubieuzeuitslagen0,02%. Tabel3 Uitslagen en verwijzingen na de eersteen tweede hielprik in 1994tot en met2000 (ziede bijlagevooreenvolledigoverzichtover1999) 1997 1998 1999 Uitslag 1994 1995 1996 NaIehielprik: Negatief Dubieus Afwijkend Onvoldoendevullmg Bepalingmislukt/ tevroeggeprikt Naherhaalde Ieen 2ehielprik: Negatief Dubieus'^+ afwijkend Verwezen Gescreend
2000
%0
%c
%0
%0
%0
%0
%0
996,92 0,10 0,06 2,23 0,69
994,40 0,41 0,08 4,32 0,78
996,66 0,19 0,07 2,94 0,14
997,00 0,09 0,12 2,72 0,07
996,35 0,10 0,09 3,45 0,02
997,18 0,14 0,08 2,57 0,02
994,81 0,15 0,06 4,80 0,19
2,92 0,04 0,10 195.084
5,39 0,07 0,15 190.619
3,18 0,06 0,13 192.438
2,83 0,03 0,15 190.654
3,48 0,04 0,12 198.830
2,62 0,05 0.14 201.421
4,98 0,04 0,11 206.400
'^eneerstehielprikeveneens'dubieus'
TNO-rapport12001.156
12/23
4.5 4 3.5 3 2 . 5 0/00 2 1 .5 1 0.5 O ;
llitll,!,!,!^,,^.,,^
"
I
r
^,»,,ii,B,,.n,»i,»-.,»,,
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Geboortejaar • d u b i e u s o a f w ijkend
Figuur2 Dubieuzeenafwijketuie uitslagenbijdescreeningopPKUvanaf1974totenmet 2000 Tabel4 toont deuitslagen en de verwijzingen na de eerste,herhaalde eerste en tweede hielprik naar entadministratie. Het percentage onvoldoende vullingen ten opzichte van het aantal gescreenden varieerde van 0,10 (Flevoland) tot 1,13 (Rotterdam). Tabel 5 toont deze gegevens naar verzorgingsgebied van het laboratorium. Het percentage 'onvoldoende vullingen' is in de regio's Zuid-West en Zuid-Oost hoger dan in de overigeregio's. Tabel4 Screeningsuitslagen en verwijzingen na entadministratie
eerste en tweede (herhaalde eerste) hielprik in 2000 ruiar
1"hielprik Entadministratie
gescreend
neg.
dub.
afw.
onvold .vulling
n
%*
mislukt/ tevroeg geprikt
Herhaalde l ' e n 2 ' hielprik
Verwezen
neg.
dub. + afw.
n
%*
Groningen
6580
6561
1
0
18
(0.27)
0
17
1
1
(0.02)
Friesland
8077
8037
1
1
38
(0.47)
0
37
1
2
(0.02)
Drenthe
5864
5836
0
0
22
(0.38)
6
28
0
0
(0.00)
Overijssel
14885
14853
1
1
30
(0.20)
0
31
0
1
(0.01)
Flevoland
5098
5092
1
0
5
(0.10)
0
6
0
0
(0.00)
Gelderland
25189
25079
6
3
100
(0.40)
1
98
3
6
(0.02)
Utrecht
15965
15896
3
1
65
(0.41)
0
65
0
1
(0.01)
Nrd. Holland
22994
22885
3
0
98
(0.43)
8
108
1
1
(0.00)
0
47
(0.43)
0
48
2
2
(0.02)
2
222
(0.62)
2
219
0
2
(0.01)
(1.13)
21
104
0
2
(0.03) (0.05) (0.00)
Amsterdam
11008
10958
Zuid-Holland
35920
35692
3 2
Rotterdam
7436
7329
0
2
84
Zeeland
4344
4325
1
2
16
(0.37)
0
17
0
2
N.Brabant
30673
30451
7
0
215
1
1
12367
12334
1
I
30
0 1
218
Limburg
(0.70) (0.24)
31
0
1
(0.01)
Nederland
206400
205328
30
13
990
(0.48)
39
1027
9
22
(0.01)
*Tenopzichtvanhetaantalgescreenden
TNO-rapport12001.156
13/23
Tabel5 Screeningsuitslagen bijdePKU-screening na eerstehielprik naar verzorgingsgebied van de laboratoria in2000 Verzorgingsgebied laboratorium
Noord-Oost Midden Noord-West Zuid-West Zuid-Oost Totaal
33
1'hielprik gescreend
neg
35406 41154 39100 47700 43040 206400
n 35287 40975 38935 47346 42785 205328
afw.
dub % (99.66) (99.57) (99.58) (99.26) (99.41) (99.48)
n 3 9 7 3 8 30
% (0.01) (0.02) (0.02) (0.01) (0.02) (0.01)
Mislukt/tevroeg geprikt n % (0.02) 6 1 (0.00) (0.02) 8 23 (0.05) (0.00) 1 (0.02) 39
onvold.vulling
n 2 4 0 6 1 13
n
% (0.01) (0.01) (0.00) (0.01) (0.00) (0.01)
108 165 150 322 245 990
% (0.31) (0.40) (0.38) (0.68) (0.57) (0.48)
Onvoldoendemetbloed gevulde filtreerpapierstrookjes Verloop Figuur3geeft hetverloopvanhetpercentage 'onvoldoendevullingen' vandescreening opPKUenvandescreeningopCHT.
1.5
0.5
nüE MteriltoiMii l
l
l
l
l
l
l
l
l
i
i
I
I
1
I
I
t
T
1
i
I
I
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Geboortejaar • PKU n C H T
Figuur3 OnvoldoendemetbloedgevuldefiltreerpapierstrookjesbijdescreeningopPKU enCHTvanafde invoering van beidescreeningsprogramma's tot enmet2000 OpPKUwordtgescreend vanaf 1september 1974enopCHTvanaf 1januari 1981.Bij hetbegin vanbeidescreeningsprogramma's washetpercentage 'onvoldoende vullingen' hoog.In de periode 1982 tot en met 1986 was hetpercentage 'onvoldoende vullingen' bij de PKU-screening vrijwel gelijk aan dat bij de CHT-screening. Vanaf 1987 is het percentage 'onvoldoende vulhngen' bij de PKU-screening steeds lager dan dat van de CHT-screening, omdat de laboratoria bij onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjes starten met de PKU-bepaüng. In 1992-1994 was het percentage onvoldoende met bloed gevuldefiltreerpapierstrookjeshet laagst sinds de start van de screening. In deperiode 1995-1999 varieerde hetpercentage 'onvoldoende vulling' bij de PKU-screening van 0,26% (1999) tot 0,43%(1995) (zie ook tabel 3).In 2000 was het 0,48%.Eris dus sprake van een toename in vergelijking met afgelopen jaren.Een mogelijke verklaring voordetoenamevanhetpercentage^onvoldoende vulling' zoude invoering van de landelijke screening op AGS medio 2(X)0kunnen zijn. De prioriteit
1
i
I
14/23
TNO-rapport 12001.156
vandeuitvoeringvandeanalyseswerdopdatmomentgewijzigd van eerstPKUendan CHTnaareerstAGS,danCHTentenslottePKU,
OnvoldoendevullingenbijdePKUen CHTscreeningnaarverzorgingsgebiedvande laboratoria Hettotaleaantalonvoldoendevulhngenbij dePKU-enCHT-screeningineenregiozal vooreendeelbepaald wordendoordegenendiehetbloedafiiemen envooreendeel doordewerkwijze inhetlaboratorium.Figuur4geeft depercentages onvoldoende vullingen (OV)bijdePKUenCHTscreeningnaarverzorgingsgebied vande laboratoria.Inderegio'sMidden enZuid-Westzijn deverschillen inhetpercentageOV tussendePKU-,enCHT-screening gering.Indeoverigeregio'sishetpercentage onvoldoende vullingenmetnamehoogbijdeCHT-screening.Een verklaringzou kunnenzijn datondankshetfeitdathiervooreenprotocolbestaatertochdoorde laboratoria verschillend wordtomgegaan metsetjes dieonvoldoendemateriaalbevatten voorallebepalingen.Hierbijkanmeespelen datinhetenelaboratoriumvoorsommige bepalingen gewerktwordtmetééngrotepons,terwijl anderelaboratoria werkenmet tweekleineponsjes. 1.5 1 0.5 O
j-j:j_=tzi: N-Oost
Midden
N-West
Z-West
Z-Oost
• PKU nCHT Figuur4 PercentageonvoldoendemetbloedgevuldefiltreerpapierstroookjesbijdePKUenCHT-screeningnaarlaboratorium in2000 Conclusie: 1 Het percentage onvoldoende met bloed gevulde filtreerpapierstrookjesisin 2000 gestegeninvergehjking metdatinvoorgaandejaren. 2 Inderegio'sZuid-WestenZuid-Oostishetpercentage 'onvoldoendevullingen' bij dePKU-screeningbeduidendhogerdanindeandereregio's.
15/23
TNO-rapport 12001.156
Depopulatieverwezenkinderen In dit hoofdstuk worden dekinderen beschreven die voor diagnostisch onderzoek naar een kinderarts werden verwezen. Aan de orde komen het aantal geregistreerde meldingen (3.1),detijdsduren(3.2)endediagnosen(3.3). 4.1
Greregistreerde meldingen In2000werdbij22kinderennaderdiagnostisch onderzoek verricht.
4.2
Tijdsduren Vanaf midden 1999isde aanbevolen leeftijd voorhet afnemen van dehielprik metéén dag vervroegd. Sindsdien wordt aanbevolen dehielprik te verrichten op de leeftijd van 4 tot en met 7 dagen (geboortedag geldt als dag 0). Bij 2 van de 22 kinderen bij wie nader diagnostisch onderzoek werd verricht, is de datimi van de eerste hielprik niet bekend.Bij deoverige 20(91%)kinderen, vond descreening plaats opde leeftijd van 4 tot en met 7 dagen. In 1998, 1997, 1996, 1995 en 1994 waren deze percentages respectievelijk 95,93, 100,93en 67.Gezien dekleine aantallen dienen deze percentages voorzichtig geïnterpreteerd teworden.De screening opCHT wordt tegelijk metde screeningopPKUuitgevoerd.Bijdescreening opCHTishetaantalverwezen kinderen aanzienlijk hoger endus zullen schattingen van deleeftijd bij dehielprik gebaseerd op de verwezen kinderen bij de CHT-screening betrouwbaarder zijn dan die gebaseerd op dePKU-screening. Ookvolgens schattingen gebaseerd opdeverwijzingen bij deCHTscreening is er een duidelijke vervroeging van de leeftijd bij de hielprik opgetreden (figuur 5). De gemiddelde leeftijd bij de hielprik was in 2000 5,1 dagen; in 1999 5,3 dagen; in 19986,1 dagen;in 1997 6,2 dagen; in 19966,5 dagen en in 1995 6,3 dagen, (opmerking:bijhetberekenen vandezegemiddelden zijn leeftijden ouderdan21dagen buitenbeschouwinggelaten).
c ^^ u Ç 01
10 c CD
•o
o
8 6
cn ca
"O
•q
E CD
87
89
Geboortejaar
Figuur5 Gemiddeldeleeftijd bijdehielprikin1981 totenmet2000 De verstreken tijd mssen het moment waarop de entadministratie de huisarts meldtdat een kind verwezen moet worden en het diagnostisch onderzoek was bekend bij 19 kinderen.Bij 4kinderen (21%) wasdezetijdO dagen,bij 10kinderen (53%) 1 dag,bij 2kinderen(11%)2dagen,bijnogeens2(11%)kinderen 3dagenenbij 1 kind6dagen.
TNO-rapport 12001.156
16/23
In 2000wasdetijdtussen hetmomentwaaropdeentadministratie dehuisarts meldtdat een kind verwezen moet worden en het diagnostisch onderzoek dus in 84% van de gevallen0-2dagen. Vanalle22verwezen kinderen isdedatumvanhet diagnostisch onderzoek bekend.Bij 71% werd het diagnostisch onderzoek verricht vóór de 14e dag en bij 95% werd dit onderzoekverrichtvoorde21*dag.Bij 1 kindvondhetonderzoekplaatsopde23*dag. Demeestekinderenwordendelaatstejarenvóórde21edagbehandeld (figuur6).
%
7475
7879
8283
8687
9091
9495
9899
Geboortejaar Figuur6 Percentage PKU-patiënten waarbij de leeftijd bij start van de behandeling groterwasdanofgelijkaandriewekennaargeboortejaar Conclusie: 1 De vervroeging van de leeftijd bij de hielprik met één dag midden 1999brengt de gemiddeldeleeftijd waaropdeeerstehielprikplaatsvindt metééndagtemg. 2 De laatstejaren worden vrijwel alle patiënten met PKU behandeld voor de leeftijd van21dagen. 4.3
Diagnosen Door de Landelijke Begeleidingscommissie (LBC)-PKU wordt PKU als volgt gedefinieerd: • een concentratie van fenylalanine in het serum bij de onbehandelde patiënt van > 0,50mmol/1 (^ 500jmiol/l); • een tolerantie voorfenylalanine in het dieet op de leeftijd van éénjaar < 50mg/kg lichaamsgewicht; • de aanwezigheid van grote hoeveelheden fenylalaninemetabolieten bevestigt de diagnose. Van HPA is sprake indien bij de onbehandelde patiënt de fenylalanineconcentratie > 0,24 mmol/1 (> 240 |xmol/l) bedraagt en tevens niet aan de criteria voor de diagnose PKU wordt voldaan.Nietbij allepatiënten metHPAis een fenylalanine-beperkt dieet noodzakelijk. De verantwoordelijkheid voor het stellen van de diagnose ügt bij de behandelend kinderartsvanhetacademischcentrum.
TNO-rapport12001.156
17/23
Tabel 6 toont enige screenings- en diagnostische gegevens van de 13 patiënten die behandeld worden met een fenylalanine-beperkt dieet of die een stoornis hebben in de BH4-cofactor. Het betreft 10patiënten met PKU en 3patiënten met HPA. Tabel6
Kinderen met PKU of HPA behandeld met een fenylalanine-beperkt dieet of met een stoornis indeBH4-cofactor, geboren in2000 1°screening 2'screening 1°diagnostischonderzoek beh TNO gesl Ift fenylIft fenylIft fenyltyrofenyl- BH4 Ift diagnose reg.nr. m/v dg alanine dg alanine dg alanine sine alanine test dg ^mol/1 ^mol/1 (imol/1 ^mol/l metab.
AmsterdamAMC 1 0013 v AmsterdamVU Groningen 2 0001 m 3 0012 v 4 0018 m Leiden 5 0022 V Maastricht Nijmegen 6 0003 V 7 0009 m 8 0015 V Rotterdam 9 0004 V 10 0011 V 11 0016 m Utrecht 12 0014 V Gent(België) 13 0020 m
1140
4 5 4
650 1100 350
X
X
X
X
12
450
10
2175
76
11 PKU
7 7 15
450 1563 370
49 58
8 HPA 8 PKU 16 HPA
1140
6 X
4
4 5 X
910 1200 680
X
1228
X
X
X
X
X
X
1500 1140 1000
X
8 10 7
1086 1485 613
X
X
X
X
1295 1282 1157
>1200
X
X
1702
1000
X
768
X
X
8
72 X
+
116
X
53 58 84
X
PKU
9 PKU 11 PKU 8 HPA 7 8 7
PKU PKU PKU
45
8
PKU
75
9
PKU
X
+
X=gegevenontbreekt/nietverricht Tabel 7 tcwnt enige screenings- en diagnostische gegevens van de 9 verwezen kinderen, waarbij de behandeling met een fenylalanine-beperkt dieet niet geïndiceerd was. Bij 1 (nr. 9)patiënt werd galactosaemie vastgesteld.
TNO-rapport12001.156
18/23
Tabel 7
Kinderen, geboren in2(X)0 en verwezen bijdescreeningopPKU, waarbijde behandeling methetfenylalanine-beperkte dieetnietgeïndiceerd was 1 screening 2 screening 1 diagnostisch onderzoek TNOreg. gesl Ift fenylIft fenylIft fenyl- BH4 diagnose nr. m/v dg alanine dg alanine dg alanine test [ixDoVl ^mol/1 ^mol/l
AmsterdamAMC 1 0002 m 2 0021 V AmsterdamVU 3 0008 m Groningen 4 0019 m Leiden Maastricht Nijmegen 5 0005 V 6 0006 V 7 0007 m 8 0010 m Rotterdam 9 0017 V Utrecht
5 5
250 380
9 10
310 340
HPA HPA
23 247 13 245
6
260
HPA
410 14 315
4
260
11
geenPKU/HPA
270 13 164
6 5 5 5
240 250 490 360
X
4
330
290 300
17 20
X
X
X
14
600
8
510
13
X
16
211 288 70 525
-
geenPKU/HPA HPA geenPKU/HPA HPA
13
50
X
galactosaemie
X X
X=gegevenontbreekt Tabel 8 toont de diagnosen van de in 2000 bij de screening verwezen kinderen naar entadministratie.
TNO-rapport12001.156
19/23
Tabel8 Diagnosen naar entadministratie vandewoonplaats bijdePKU-screening geboren in 2000 Regioentadmmistratie PKU/HPAmet HPAzonder Geen (Nog)geen Onbekend Totaal dieet/BH4dieet PKU/HPA concl.mgl. synth-def. Groningen
1
0
0
0
0
1
Friesland
1
0
1
0
0
2
Drenthe
0
0
0
0
0
0
Overijssel
1
0
0
0
0
1
Flevoland
0
0
0
0
0
0
Gelderland
2
2
2
0
0
6
Utrecht
1
0
0
0
0
1
Noord-Holland
0
1
0
0
0
1
Amsterdam
0
2
0
0
0
2
Zuid-Holland (excl. Rotterdam)
2
0
0
0
0
2
Rotterdam
2
0
0
0
0
2
0
0
2
0
1
(excl. Amsterdam)
Zeeland
2
0
0
Noord-Brabant Limburg
0
0
1
0
1
0
0
0
0
1
Buitenland
0
0
0
0
0
0
Onbekend
0
0
0
0
0
0
Totaal
13 In de periode 1 september 1974 tot en met 31 december 20(K) zijn 273 patiënten geboren met PKXI. Wordt 1974 buiten beschouwing gelaten dan varieerde het aantal patiënten per jaar van 5 (1978 en 1990) tot en met 18 (1997) (figuur 7a). Gemiddeld werden in de periode 1975 tot en met 2000 10,5 patiënten perjaar geboren. Uitgaande van een poissonverdeling zijn de 95%betrouwbaarheidsintervalgrenzen van het aantal geboorten per jaar 5 en 18. Met andere wcwrden toeval is waarschijnlijk de oorzaak voor de variatie inhet aantal PKU-patiënten dat perjaar geboren wordt. In 2000 was het aantal patiënten met PKU 10. Figuur 7b toont de prevalentie van PKU naar geboortejaar.
22
20/23
TNO-rapport 12001.156
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Geboortejaar Figuur 7a AantalPKU-patiënten naar geboortejaar
0/00
0.00
llllllllllllllllllllllllll I
I
I
I
I
I
74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 Geboortejaar Figuur 7b Prevalentie vanPKUruiar geboortejaar
TNO-rapport12001.156
21/23
Demethodevanscreening Onder screening wordt verstaan een eenvoudig uit te voeren test waarmee onderscheid kanworden gemaaktineengroepdiedegezochteziektemogelijk weleneengroepdie deziektezeerwaarschijnlijk niet heeft. Deuitvoeringvandescreeningisbeschreven inparagraaf 2.1. Een goed inzicht in de effectiviteit van de screeningstest wordt verkregen door het nagaan van de sensitiviteit, de specificiteit en depositief voorspellende waarde. Onder desensitiviteit vaneentestverstaatmendekansdatdegenemetdegez(K;hteziekteeen positievetestuitslag heeft en onderdespecificiteit dekansdatdegenediedeziekteniet heeft een negatieve testuitslag heeft. De positief voorspellende waarde is de kans op ziekteindien detestuitslagpositief is. In het geval van de PKU-screening waarbij sommige kinderen, namelijk degenen met een dubieuze uitslag, nogmaals getest worden, zal onder een positieve testuitslag verstaan worden: alle screeningsuitslagen waarbij verwijzing geïndiceerd is.Uitslagen, waarbij verwijzingnietgeïndiceerdis,wordenalsnegatief beschouwd. Totdegenenmetdegez<x:hteziektewordengerekend: • patiëntenmetPKU; • patiënten met HPA, waarbij de behandeüng met een fenylalanine-beperkt dieet geïndiceerdis; • patiënten meteentekortvandeco-factor tetrahydrobiopterine (BH4); • patiënten metBH4-responsiveHPA/PKU. Tabel 9 geeft een overzicht van de diagnose naar verwijsindicatie. Het aantal terechtpositievenis 13(zieooktabel6)enhetaantalfout-positieven 9(zietabel7). Totopheden zijn noggeenkinderenbekendmeteenfout-negatieve uitslagdiegeboren zijn in 2000. Pas na enige jaren kunnen hierover betrouwbare uitspraken gedaan worden. Vanaf de start van de screening in 1974 is nu van 6 kinderen bekend dat er sprakeisvanPKUterwijl ditbijdescreeningnietwerdgevonden (tabel10). Het aantal terecht-negatieven is 206.378namelijk 206.400 (het aantal gescreenden,zie hoofdstuk 1) minus 22 (het aantal terecht-positieven + fout-positieven + foutnegatieven). Nemen we aan dat het aantal fout-negatieven O is (pas over enige jaren bestaat hierover enige duidelijkheid) dan kan de sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellendewaardealsvolgtberekend worden: • sensitiviteitis 100%(13/(13+0)) • specificiteit is99,995%(206.378/206.387) • positief voorspellende waardeis59%(13/(13+9)). Ter vergelijking: in een overzichtsartikel over 20jaar screenen op PKU in Nederland wordt een sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde gemeld van respectievelijk 98%,99,99%en50% (Verkerk 1995).
TNO-rapport12001.156
22/23
Tabel9 DiagrMsenaar verwijsindicatie bijdescreening opPKUin2000 Verwijzinggeüidiceerd PKU/HPAmetfenylalanine-beperkt dieet/stoornisindeBH4-co-factor Totaal Ja Neen 22 Ja 13 9 206.378 Neen O 206.376 206.400 Totaal 13 206.387 Tabel10 Enkele gegevens van de zes PKU-patiënten die niet werden gevonden bijde screening indeperiode 1974-2001 phe-concbijdiagn.onderz. TNO-reg.nr. geslacht geboortejaar jaarvanopsporing ()imol/l) 8410 v 2037 1984 1986 v 8527 1985 1729 1992 8714 m 2000 1987 1989 8813 v 1074 1988 1988 9222
V
1992
1995
1508
0106
v
1998
2001
500
Conclusie:De screeningsprocedure opPKUheeft een zeerhoogdiscriminerend vermogen. Ondanks derelatieflage prevalentie is het aantal fout-positieven gering. Sinds de startvandescreeningisnuvanzespatiëntenbekenddatzijgemistzijnbijdescreening.
TNO-rapport 12001.156
23/23
Literatuur ELVERS LH, DIEPENDAAL GAM, BLONK HJ, LOEBER JG. Evaluatie van de Quantase Phenylalanine bepaling en het Millipore Multiscreen Assay System als methode voor de screening van pasgeborenen op PKU. Bilthoven: RIVM, 1994. Rapportnr. 199003029. ELVERS LH, DIEPENDAAL GAM, BLONK HJ, LOEBER JG. Phenylketonuria screening using the Quantase phenylalanine kit in combination with a microfilter systemandthedyeTartrazine.Screening 1995;3:209-23. GUTHRIER,SUSIA.Asimplephenylalaninemethodfordetectingphenylketonuria in largepopulationsofnewborninfants.Pediatrics 1963;32:338-43. IGZ.DraaiboekneonatalescreeningopPKUenCHT, 1998,3euitgave. LOEBER JG, ELVERS LH, ENDERT E, ENGEL H, LANDEGHEM AAJ van, VERHEUL FEAM.Rapport over de analytische vergelijking van de CHT-laboratoria. Landelijk bevpUdngsonderzoek op congenitale hypothyreoïdie. Bilthoven: RIVM, 1* kwartaal 1981-4*kwartaal1998. MAASWINKEL-MOOn PD, KIST-VAN HOLTHE TOT ECHEEN JE, MAATKEEVn JA.Fenylketonurie ondanks screening.NedTijdschr Geneesk 1993;137:17279. SCRIVER CR, KAUFMAN S, WOO SLC. The Hyperphenylalaninemias. In: Scriver CR,BeaudetAL,SlyWS,ValleD,reds.Themetabolicbasis ofinherited disease.New York:McGraw-Hill,1989:495-546. SENGERS RCA. De vroege opsporing van fenylketonurie in Nederland, 1977-1979: tweede verslag van deLandelijke Begeleidingscommissie PKU.Ned Tijdschr Geneesk 1981; 125:2135-40. VERBRUGGE HP. Fenylketonurie: screening van pasgeborenen een juist besluit? MedischContact 1983;38:958-60. VERKERK PH. De screening op Phenylketonurie en congenitale hypothyreoïdie. Tijdschrift voorVerloskundigen 1994; 19:386-91. VERKERKPH,BOEKENKRUGER-MANGUNKUSUMO RS.Leeftijd bijdehielprik aanzienlijk vervroegd [letter].Tijdschrift voorVerloskundigen 1994;19: 586. VERKERK PH. De verpleegkundige rol bij de hielprik. Verpleegkunde professioneel 1994;1:4-6. VERKERK PH,ZAALMAEVAN.Rapportage van descreening opfenylketonurie bij kinderen geboren in 1995. Verslag van de Landelijke Begeleidingscommissie PKU. Leiden:TNO-PG, 1996.Publ.nr.96.068. VERKERK PH.Twintigjaar landelijke screening opfenylketonurie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2302-5.
BelageA
TNO-rapport 12001.156
A
Uitslagen enverwijzingen bij PKU-screening in2000 Tabel 1 Uitslagen en verwijzingen na 1' en 2 ' (herhaalde 1') hielprik in 2000
Na Iehielprik: Negatief Dubieus Afwijkend Onvoldoendevulling Anders(i Verwezen Niet-verwezen (welgeindiceerd)& Naherhaalde Ieen2ehielprik: Nietverricht(welgeindiceerd)& Negatief w.v.bij Iehpdubieus w.v.bij IehpOV/anders Dubieus w.v.bij Iehpeveneensdubieus w.v.bij IehpOV/anders Afwijkend w.v.bij Iehpdubieus w.v.bij IehpOV/anders Dubieus'^-i- afwijkend Onvoldoendevulling w.v.bij Iehpdubieus w.v.bij IehpOV/anders Anders® Verwezen Niet-verwezen (welgeindiceerd)& Verwezenna Ieen2ehielprik 3'of 4ehielprik w.v.verwezen Totaalverwezen Totaalgescreend * Vanhet totaleaantal gescreende zuigelingen '^ en Iehielprik eveneens dubieus @ Bijv. tevroeggepriktofbepaling mislukt & Bijv. ouders weigeren ofkind overleden OVonvoldoende vulling
n
%0
205328 30 13 990 39 13 0
994.81 0.15 0.06 4.80 0.19 0.06 0.00
12 924 19 905 7 7 0 2 2 0 9 10 1 9 1 9 0 22 32 0 22 206400
0.06 4.98 0.09 4.38 0.03 0.03 0.00 0.01 0.01 0.00 0.04 0.05 0.00 0.04 0.00 0.04 0.00 0.11 0.16 0.00 0.11
