TESIS
HUBUNGAN EKSPRESI EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) DENGAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA KEPALA LEHER BAGIAN ANTERIOR DAN POSTERIOR, STADIUM KLINIS DAN GRADE HISTOPATOLOGIS
I NYOMAN DIWIYA ABDI NURATNA NIM 0914028206
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
i
HUBUNGAN EKSPRESI EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) DENGAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA KEPALA LEHER BAGIAN ANTERIOR DAN POSTERIOR, STADIUM KLINIS DAN GRADE HISTOPATOLOGIS
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
I NYOMAN DIWIYA ABDI NURATNA NIM 0914028206
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2015
ii
Lembar Persetujuan Pembimbing TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 September 2015
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Dr.dr.I Wayan Sudarsa, Sp.B(K)Onk
dr. Ida Bagus Made Surya Wisesa, SpB(K)Onk
NIP. 195810151985101001
NIP. 196503151990031016
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc,Sp.GK
Prof.Dr.dr. Anak Agung Raka Sudewi, SpS(K)
NIP.195805211985031002
NIP. 195902151985102001
iii
Lembar Penetapan Panitia Penguji Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 21 September 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, Nomor 3236/ UN14.4/ HK / 2015 Tanggal 1 Oktober 2015
Ketua
: Dr. dr. I Wayan Sudarsa, Sp.B(K)Onk
Anggota
:
1. dr. Ida Bagus Made Surya Wisesa, SpB(K)Onk 2. Prof. Dr. dr. Ida Bagus Tjakra Wibawa Manuaba MPH, Sp.B(K)Onk 3. Dr. dr. Tjok Gde Bagus Mahadewa, M.Kes, Sp.BS(K)Spinal 4. Dr.dr. Ketut Widiana, Sp.B(K)Onk
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama
:
dr. I Nyoman Diwiya Abdi Nuratna
NIM
:
0914028206
Program Studi
:
Magister Ilmu Biomedik (Combine - Degree)
Judul
:
Hubungan
Ekspresi
Epidermal
Growth
Factor
Reseptor (EGFR) dengan Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Bagian Anterior Dan Posterior, Stadium Klinis dan Grade Histopatologis. Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang – undang yang berlaku.
Denpasar,…………………………….. Yang membuat pernyataan, Materai (dr. I Nyoman Diwiya Abdi Nuratna)
v
UCAPAN TERIMA KASIH Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Sang Hyang Widi Wasa, karena atas karunia-Nya maka karya akhir ini dapat terselesaikan dengan baik. Penulis menyadari bahwa tanpa bimbingan, pengarahan, sumbangan pikiran, dorongan semangat dan bantuan lainnya yang sangat berharga dari semua pihak, karya akhir ini tidak akan terlaksana dengan baik dan lancar. Oleh karena itu, pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terima kasih yang setulus-tulusnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada: Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K) yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas pada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan program pendidikan dokter spesialis I di Universitas Udayana. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan kedokteran klinik (combined degree). Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree), Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna P, M.Sc,Sp.GK yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pasca Sarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined degree).
vi
Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian/SMF Ilmu Bedah dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar. Kepala Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, SpBS(K), yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis I di bagian/SMF Ilmu Bedah FK UNUD/RSUP Sanglah dan telah memberikan dukungan, semangat serta masukan selama pembuatan karya akhir ini. Kepala SMF Bedah Umum FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar dr. I.B. Darmaputra, SpB-KBD atas kesempatan yang telah diberikan dalam menyelesaikan karya akhir ini. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS-I) Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, dr. I.Ketut Wiargitha, SpB(K) Trauma,
yang
telah
memberikan
kesempatan, bimbingan dan dukungan sejak awal sampai akhir pendidikan penulis. Pembimbing pertama Dr. dr. I Wayan Sudarsa Sp.B(K)Onk yang telah banyak memberikan dorongan, semangat serta meluangkan waktu dan pemikiran dalam penyusunan karya akhir ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik. Pembimbing kedua dr. Ida Bagus Made Suryawisesa Sp.B(K)Onk yang memberikan saran selama penyusunan karya akhir ini sehingga terlaksana dengan baik.
vii
Kepada Prof. Dr. dr. Ida Bagus Tjakra Wibawa Manuaba Sp.B(K)Onk, MPH yang telah banyak meluangkan waktunya untuk membimbing, memberikan saran dan bantuan sehingga karya akhir ini dapat selesai dengan baik. Kepada dr. Herman Saputra Sp.PA(K) yang telah meluangkan waktunya untuk membimbing dan melakukan pemeriksaan imunohistokimia EGFR, sehingga penelitian ini dapat terlaksana dengan baik. Kepada dr Arif Winata Sp.B dan dr Artawan M.Epid yang telah banyak membantu dalam proses pengolahan data penelitian ini, sehingga karya akhir ini dapat selesai dengan baik. Seluruh staf Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan dorongan saat penyusunan karya akhir ini. Rekan sejawat PPDS I Bagian/SMF Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, atas pengertian, bantuan dan kerjasama yang baik selama masa penulisan karya akhir ini. Ayah dan Ibu, dr. I Made Nuratna Sp.B FINACS dan Ni Nyoman Suparmi yang tanpa lelah mengasuh dan mendidik saya, mendoakan dan memberikan dukungan tanpa kenal lelah sehingga saya dapat menyelesaikan karya akhir ini. Saudara-saudaraku, I Putu Gede Khrisna Arie Nuratna ST. MT, Nyoman Nila Dewi ST. MT, dr. I Made Rai Yogi Nala Nuratna, dr. Juslaksmi Darmaphala Sp.An yang selalu memberikan dukungan penuh kepada penulis.
viii
Istri dan anak-anakku yang tercinta dr. Made Hermina Laksmi dan Putu Abhijata Nandita Nuratna dan Made Anjani Prameswari Nuratna atas kesetiaan, dukungan dan doanya yang tak henti-hentinya diberian kepada penulis. Terakhir kepada semua sahabat, rekan paramedis dan non paramedis yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan dan bantuan yang telah diberikan. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya akhir ini jauh dari sempurna. Dengan segala kerendahan hati, penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan karya akhir ini.
Denpasar, September 2015
Penulis
ix
ABSTRAK HUBUNGAN EKSPRESI EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) DENGAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA KEPALA LEHER BAGIAN ANTERIOR DAN POSTERIOR, STADIUM KLINIS DAN GRADE HISTOPATOLOGIS
Kasus Karsinoma sel skuamosa kepala leher (KSSKL) semakin banyak dijumpai, pasien banyak datang dengan stadium lanjut sehingga penanganan yang dilakukan sering tidak optimal dan bersifat paliatif, semakin banyak penelitian tentang genetika molekuler diharapkan dapat memberikan penanganan yang lebih baik pada KSSKL, salah satu diantaranya penelitian tentang Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) yang berperan penting dalam proses karsinogenesis dan memiliki nilai yang tinggi pada KSSKL, sehingga over ekspresi EGFR tersebut dapat menjadi celah pengobatan dengan mempergunakan obat anti EGFR. Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain Cross Sectional analitik untuk melihat hubungan antara nilai over ekspresi EGFR dengan KSSKL bagian anterior dan posterior, stadium klinis dan grade histopatologis. KSSKL dibagi menjadi bagian anterior dan posterior berdasarkan garis ohngrein, dan sampel penelitian adalah pasien di RS Sanglah yang secara klinis dan histopatologis didiagnosa sebagai KSSKL dan sesuai kriteria inklusi dan ekslusi. Pada penelitian ini dari total sampel 48 orang, nilai EGFR (+) sebanyak 45 orang (93,7%), pada bagian anterior ekspresi rendah 6 orang (25%), ekspresi tinggi 18 orang (75%), sedangkan bagian posterior ekspresi rendah 10 orang (41,7%) dan ekspresi tinggi 14 orang (58,3%). Kemudian tidak didapatkan perbedaan proporsi antara EGFR dengan KSSKL bagian anterior dan posterior (p=0,221), demikian juga dengan stadium klinis KSSKL bagian anterior (p=0,625), Stadium klinis KSSKL baian posterior (p=0,283), grade histopatologis KSSKL bagian anterior (p=0,33) dan grade histopatologis KSSKL bagian posterior (p=0,371). Meskipun tidak ada perbedaan proporsi EGFR tetap dianggap berperan dalam proses karsinogenesis, dan penelitian ini dapat menjadi dasar untuk penelitian selanjutnya. Kata kunci: Epidermal growth factor receptor, Karsinoma sel skuamosa kepala leher, Lokasi, Stadium, Grade histopatologi
x
ABSTRACT CORRELATON BETWEEN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) WITH HEAD AND NECK SQUAMOUSE CELL CARCINOMA ANTERIOR AND POSTERIOR , CLINICAL STAGE AND HISTOPATOLOGICAL GRADE
There were lot of head and neck squamouse cell carcinoma (HNSCC) cases, and the patients came with advanced stage, so the treatment usually only palliative, so many mollecular genetic reseach were done and we hope we can give the patient better therapy, Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) have very important role in carcinogenesis proces, and over expression of EGFR give us opportunity in HNSCC targeting agent therapy. This reseach is observasional reseach with design cross sectional analitic for observe correlation between EGFR and HNSCC anterior and posterior, clinical stage and grade histopatology.HNSCC devide in two part, anterior and posterior region based on ohngrein’s line, and our sample is all patient in Sanglah Hospital whom already diagnosed clinicaly and histopatologicaly and fulfill the inclusion and exclusion criteria. We have total 48 sample, with EGFR (+) 45 patients (93%) and then in anterior region low expresion 6 patients (25%) and high expression 18 patients (75%) and then in posterior region we found low expression 10 patients (41,7%) and high expression 14 patients (58,3%). There is no difference beetwen EGFR and HNSCC anterior and posterior (p=0,221), no difference as well with clinical stage HNSCC anterior (p=0,625), Clinical stage (p=0,283), histopatological stadium HNSCC anterior (p=0,33) and histopatological stadium HNSCC posterior (p=0,371). Although there is no difference in proportion, EGFR stil have important role in carcinogenesis proces. Key word: Epidermal growth factor receptor, Head and neck Squamouse cell carcinoma, location, Clinical stage, grade histopatologic
xi
DAFTAR ISI SAMPUL DALAM........................................................................................ i PRASYARAT GELAR.................................................................................
ii
LEMBAR PERSETUJUAN..........................................................................
iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI............................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT..............................................
v
UCAPAN TERIMA KASIH.........................................................................
i
ABSTRAK..................................................................................................... x ABSTRACT................................................................................................... xi DAFTAR ISI……………....……………......……….................................... v DAFTAR GAMBAR………………............………………………….........
ix
DAFTAR TABEL…...…………………..............…………………………. x DAFTAR SINGKATAN...............................................................................
xii
DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................. xiv BAB I PENDAHULUAN 1.1.Latar Belakang….........………........…………...……………………….
1
1.2.Rumusan Masalah…......……............…………...………...………….... 4 1.3.Tujuan Penelitian ……………........................…....……………..….....
5
1.3.1
Tujuan Umum..............................................................................
5
1.3.2
Tujuan Khusus.............................................................................
5
1.4 Manfaat Penelitian…......…………………….....................………........
6
1.4.1 Manfaat Ilmiah................................................................................ 6 1.4.2 Manfaat Klinis................................................................................. 6 BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Epidemiologi Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher bagian Anterior dan Posterior........................ ...................................................................
8
2.1.1. Epidemiologi Karsinoma Sel Skuamosa Rongga Mulut...............
8
2.1.2. Epidemiologi Karsinoma Nasofaring............................................
11
2.1.3. Epidemiologi Karsinoma Orofaring............................................. 13
xii
2.2. Anatomi Kepala Leher............................................................................ 13 2.3. Pathogenesis dan Biologi Molekuler Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher.......................................................................................................
15
2.4. Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher bagian Anterior................................................................................................... 19 2.4.1. Etiologi Kanker Rongga Mulut...................................................... 20 2.5. Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher bagian Posterior...................... 20 2.5.1. Kanker Orofaring..........................................................................
20
2.5.1.1. Infeksi Human Papilloma Virus ...................................... 21 2.5.2 Karsinoma Nasofaring.................................................................... 21 2.5.2.1 Etiologi Karsinoma Nasofaring.......................................... 22 2.5.2.2. Infeksi EBV pada Karsinoma Nasofaring......................... 23 2.6. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)........................................... 25 2.6.1. EGFR pada KSSKL Anterior dan KSSKL Posterior.................... 32 2.6.2. Manajemen Terapi pada KSSKL.........................................................
34
BAB III KERANGKA PENELITIAN 3.1. Kerangka Berfikir ………………………...............................………...
37
3.2. Kerangka Konsep ………………………….…….................................. 38 3.3. Hipotesis...................................………….…………………………….
39
BAB IV METODE PENELITIAN 4.1. Rancangan Penelitian ………………………................................…..... 40 4.2. Lokasi dan Waktu Penelitian .………………………………………....
40
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian ………………………………….........
40
4.4. Variabel Penelitian ……………………………………………………. 42 4.5 Definisi Operasional ………………………………………...................
43
4.6. Prosedur Penelitian ……………………………………………………
44
4.7. Alur Penelitian ………………………………………………...........…
45
4.8. Analisa Data ……………………………………………………........... 47
xiii
BAB V HASIL PENELITIAN 5.1. Karakteristik Subyek Penelitian.............................................................. 48 5.2 Perbedaan Ekspresi EGFR Pada Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Bagian Anterior dan Posterior.................................................................. 58 5.3 Hubungan Antara Ekspresi EGFR dengan Stadium Klinis KSSKL Bagian Anterior........................................................................................ 59 5.4 Hubungan Antara Ekspresi EGFR dengan Grade Histopatologi KSSKL BagianAnterior......................................................................................... 60 5.5 Hubungan Antara Ekspresi EGFR dengan Stadium Klinis KSSKL Bagian Posterior....................................................................................... 61 5.6 Hubungan Antara Ekspresi EGFR dengan Grade Histopatologi KSSKL Bagian Posterior...................................................................................... 62 BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Pembahasan.............................................................................................. 64 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan..............................................................................................
74
7.2 Saran........................................................................................................
74
DAFTAR PUSTAKA....................................................................................
76
DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................. 78
xiv
DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Insiden Oral Cancer.................................................................... 11 Gambar 2.2 Insiden Nasopharyngeal carcinoma.......................... ................
12
Gambar 2.3 Ohngren’s line............................................................................. 14 Gambar 2.4 Anatomi kepala leher potongan sagital dan lidah.......................
15
Gambar 2.5 Model progresi genetik...............................................................
17
Gambar 2.6 Gambaran perubahan fenotip dan perubahan molekuler............
19
Gambar 2.7 Perubahan Siklus Sel Akibat Infeksi HPV.................................
20
Gambar 2.8 Peran EBV terhadap perkembangan NPC..................................
24
Gambar 2.9 Efek pathogenic dari LMP-1 terhadap siklus sel........................
25
Gambar 2.10 Interaksi EGFR-Ligand............................................................. 34 Gambar 2.11 Molecular signaling pathway dan target agent untuk KSSKL. 37 Gambar 5.1. Histogram Usia Sampel KSSKL................................................ 49 Gambar 5.2 KSSKL bagian anterior (lidah) dengan nilai EGFR +4..............
55
Gambar 5.3 KSSKL bagian posterior (nasofaring) dengan nilai +4................ 55 Gambar 5.4 Histogram Distribusi Ekspresi EGFR Berdasarkan Lokasi Tumor........................................................................................... 58 Gambar 6.1 Hubungan pathway-pathway yang berpengaruh terhadap pertumbuhan tumor pada KSSKL............................................... 73
xv
DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Karakteristik Klinis dan Biologis Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher HPV (+) dan HPV (-)..............................................
19
Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher............................................................................................... 50 Tabel 5.2 Karakteristik Penderita Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Berdasarkan Ekspresi EGFR........................................................... 54 Tabel 5.3 Karakteristik Penderita Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Berdasarkan Kelompok Ekspresi EGFR......................................... 54 Tabel 5.4 Karakteristik Penderita Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Bagian Anterior Berdasarkan Kelompok Ekspresi EGFR.............. 55 Tabel 5.5 Karakteristik Penderita Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Bagian Posterior Berdasarkan Kelompok Ekspresi EGFR.............
55
Tabel 5.6 Ekspresi EGFR Berdasarkan Lokasi Tumor.................................... 56 Tabel 5.7 Perbedaan Ekspresi EGFR Pada Karsinoma Sel Skuamosa Kepala Leher Bagian Anterior dan Posterior............................................... 57 Tabel 5.8 Hubungan Antara Kelompok Ekspresi EGFR dengan Stadium Klinis KSSKL Bagian Anterior....................................................... 58 Tabel 5.9 Hubungan Antara Kelompok Ekspresi EGFR dengan Grade Histopatologis KSSKL Bagian Anterior......................................... 59 Tabel 5.10 Hubungan Antara Kelompok Ekspresi EGFR dengan Stadium Klinis KSSKL Bagian Posterior...................................................... 60 Tabel 5.11 Hubungan Antara Kelompok Ekspresi EGFR dengan Grade Histopatologis KSSKL Bagian Posterior........................................ 61
xvi
DAFTAR SINGKATAN AKT
: Anti Apoptosis Kinase
CDK
: Cyclin D Kinase
CNV
: Copy Number Variations
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
EGF
: Epidermal Growth Factor
EGFR
: Epidermal Growth Factor Receptor
EBV
: Ebstein Barr Virus
EBNA
: Epstein Barr Nuclear Antigen
GDP
: Guanosine Diphospate
GTP
: Guanosine Triphospate
GAP
: GTPase Activating protein
HPV
: Human Papilloma Virus
HE
: Hematocyclin Eosin
IgA
: Immunoglobulin A
IgG
: Imunoglobulin G
KSSKL
: Karsinoma sel skuamosa kepala leher
LMP
: Latent Membran Protein
LOH
: Losses of Heterozygosity
MAPK
: Mitogen Activated Protein Kinase
NPC
: Nasopharyngeal Carcinoma
OL
: Oral Leukoplakia
Rb
: Retinoblastoma
RNA
: Ribonucleic Acid
SCC
: Squamous Cell Carcinoma
xvii
TGF-ά
: Transforming Growth Factor Alpha
xviii
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik..................................................................78 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian............................................................................79 Lampiran 3. Datasheet EGFR Abcam....................................................................80 Lampiran 4. Datasheet Antibodi Sekunder Startrek...............................................81 Lampiran 5. Data pasien.........................................................................................82 Lampiran 6. Hasil Analisa SPSS 21.1.....................................................................83
xix
