TEKNIK
Terapi MRI-guided High-intensity Focused Ultrasound untuk Mioma Uteri Citra Aryanti Puskesmas Helvetia, Medan, Sumatera Utara, Indonesia
ABSTRAK Tingginya komplikasi miomektomi dan pengorbanan fertilitas akibat histerektomi pada terapi mioma uteri mendorong dikembangkannya modalitas terapi non-invasif. MRgFUS (MRI guided high intensity focused ultrasound surgery) telah banyak mendapat perhatian dalam manajemen mioma uteri. Efektivitas dan keamanan prosedur cukup menjanjikan. Namun, penelitian lanjutan harus tetap dilakukan untuk menjadikan high intensity focused ultrasound (HIFU) sebagai prosedur standar terapi mioma uteri. Kata kunci: Mioma uteri, MRgFUS, MRI guided high intensity focused ultrasound surgery
ABSTRACT The high complications of myomectomy and fertility impact of hysterectomy has encouraged the development of non-invasive treatment modality for uterine fibroid. MRgFUS (MRI guided high intensity focused ultrasound surgery) has received much attention in the management of uterine myomas. The effectivity and safety of MRgFUS (MRI guided high intensity focused ultrasound) is promising. Further research is still needed to establish high intensity focused ultrasound (HIFU) as a standard procedure in the treatment of uterine fibroid. Citra Aryanti.. MRIguided High-intensity Focused Ultrasound Therapy for Uterine Fibroid Keywords: MRgFUS, MRI guided high intensity focused ultrasound surgery, uterine fibroid PENDAHULUAN Mioma uteri adalah tumor jinak klonal sel otot polos yang sering ditemukan pada wanita usia reproduktif.1-3 Tatalaksana utama mioma uteri adalah miomektomi sampai histerektomi. Hal yang perlu diperhatikan adalah durasi perawatan mencapai 3-5 hari dan penyembuhan lebih dari 6 minggu. Selain itu, yang paling utama adalah preservasi fertilitas. Oleh karena itu, berbagai terapi noninvasif terus dikembangkan seperti embolisasi arteri uterina sampai pemanfaatan focused ultrasound.4 HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) HIFU (high intensity focused ultrasound) telah banyak mendapat perhatian dalam manajemen mioma uteri.5-7 Prinsip HIFU adalah menggunakan modalitas gelombang ultrasound 1-1,5 MHz terfokus berbasiskan transduser phased array.8-10 Pada tahun 1942, Lynn, et al, telah menggunakan energi ultrasonik terfokus yang diarahkan ke titik fokal, yang akan menyebabkan ablasi jaringan secara spesifik.11 Teknik ini terus berkembang Alamat Korespondensi
sampai digunakan energi ultrasonik terfokus berintensitas tinggi.5,12 Mekanisme Kerja HIFU HIFU adalah alat yang memfokuskan gelombang suara intensitas tinggi untuk menghasilkan panas pada titik spesifik, yang disebut titik fokal, sehingga sinar tepat menghancurkan jaringan target tanpa mendestruksi jaringan lain (Gambar 1).9,13 Destruksi jaringan dapat terjadi melalui efek termal (pemanasan), kavitasi (penyebaran air intraseluler, berkontraksi akibat tekanan akustik dan menghasilkan gelombang listrik) serta kerusakan langsung vaskuler.5 Pada HIFU, digunakan frekuensi 600 kHz sampai 7 MHz tergantung cakupan, jenis, dan kedalaman jaringan. Gelombang ultrasound dan fluktuasi tekanan akan memicu konversi menjadi energi termal yang memiliki efek destruksi dan radiosensitisasi.15 Bila telah mencapai ambang batas 60° Celcius, akan terjadi denaturasi protein kemudian nekrosis.14 Gelombang sonifikasi linear ataupun non-
linear yang melewati jaringan akan bervariasi menimbulkan tekanan yang mengablasi jaringan dengan prinsip perubahan energi mekanik menjadi termal.16
Gambar 1. Transduser HIFU14
email:
[email protected]
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
463
TEKNIK Sumber lain pemanasan adalah induksi kavitasi. Kavitasi muncul ketika komponen negatif gelombang akustik menyebabkan komponen cairan hilang, membentuk gas atau gelembung. Pada amplitudo yang cukup, gas dari kavitas (predominan di permukaan jaringan) akan terbagi menjadi kavitas stabil dan inersial. Kavitasi stabil menyebabkan osilasi gelombang intak, kavitasi inersial menyebabkan ekspansi cepat gelombang sehingga akan ruptur atau kolaps berat, berhubungan dengan pelepasan emisi akustik. Gelombang yang berosilasi dan ruptur akan menyebabkan destruksi jaringan sekitar. Ambang batas kavitas adalah 1000 W/m2 untuk 1 MHz dan 2800 W/cm2 untuk 3 MHz. Pemanasan akan terjadi melalui absorpsi energi ini, sehingga menyebabkan deposisi energi akustik.8 MRgFUS (MRI Guided High Intensity Ultrasound Surgery) Efek destruksi HIFU yang besar harus dituntun dengan alat canggih untuk mengarahkan titik fokal yang tepat. Tuntunan untuk mencapai presisi lokasi pada prosedur HIFU dapat dilakukan dengan USG yang disebut USgFUS (Ultrasound Guided HIFU Ablation) atau MRI yaitu MRgFUS. Jika negara maju lebih memfokuskan perhatian pada MRgFUS, USgFUS lebih difokuskan di negara berkembang.9 MRI kadang diperlukan untuk konfirmasi diagnosis, menentukan lokasi, ukuran, volume mioma, hingga nekrosis, dimanfaatkan sebagai tuntunan terapi non-invasif HIFU. Metode ini disebut MRgFUS. MRgFUS diterima sebagai pedoman terapi di AS pada tahun 2004 dan transrektal HIFU untuk kanker prostat pada tahun 2002 di Eropa.8 Sampai tahun 2013, terdapat 10.000 prosedur MRgFUS telah dilakukan pada mioma uteri.17 MRI menyediakan orientasi radiologis bidang sagital, aksial, dan koronal, sehingga gelombang ultrasound terfokus akan disampaikan tepat dengan presisi tinggi setelah penentuan titik fokal melalui pengukuran suhu jaringan pada gambaran MRI (Gambar 2).17 Gambaran yang dinilai adalah potongan multiplanar T2W1 dan T1W1 sebelum dan sesudah administrasi gadolinium chelate.11 Peningkatan suhu meningkatkan pergerakan Brownian molekul air dan memecahkan ikatan hidrogen yang
464
menyediakan peningkatan frekuensi resonansi frekuensi proton air yang dapat terdeteksi oleh MRI (Gambar 2).18 Prosedur MRgFUS Prosedur MRgFUS adalah sebagai berikut: daerah abdomen dibersihkan, dicukur dari segala rambut yang dapat menganggu pancaran gelombang atau mengganggu fokus gelombang.20 Kemudian, dipasang kateter urin dan kateter intravena. Pasien dibaringkan telungkup dengan dinding abdomen anterior bawah menempel pada gel pad (Gambar 4). Transduser dibungkus plastik kemudian dimasukkan ke bak berisi air deionisasi untuk diarahkan ke perut pasien. Tungkai pasien dibungkus dengan stoking kompresi untuk mengurangi risiko trombosis vena dalam. Pasien harus nyaman dengan headphone untuk komunikasi dan keadaan darurat.18 Prosedur dilakukan dalam kondisi sedasi dan titrasi analgesia.18,21 MRI diposisikan untuk mendapatkan akuisisi gambar T2 resolusi tinggi pada tiga bidang ortogonal pelvis, sagital, aksial, dan koronal.18,22 Titik fokal ditentukan dengan gambaran koronal 1 cm dari permukaan serosa. Volume juga harus ditentukan pada bidang aksial dan sagital. Setelah penentuan, dilakukan tes
dengan sonifikasi berenergi rendah (50-100 W atau 50-100 J/s) pada titik fokal.21,23 Setelah konfirmasi titik fokal,24 energi sonifikasi dihantarkan dalam pola perlahan meningkat selama dosis termal terapeutik mencapai 60°C.18 Setiap durasi sonifikasi bervariasi dari 20 sampai 30 detik, diikuti periode pendinginan 24-90 detik untuk mendinginkan jaringan di luar dan anterior zona terapi. Sonifikasi dapat dipantau pada bidang aksial, koronal, atau sagital.21 Parameter energi, durasi, ukuran spot, dan frekuensi sonifikasi dapat diubah, tergantung repsons terapi sebelumnya, adanya nyeri atau ketidaknyamanan.25 Setelah terapi selesai, dilakukan T1WI dengan kontras untuk konfirmasi area non-enhancement pada mioma uteri, yang menunjukkan nekrosis jaringan. Prinsip terapi untuk mencapai rasio non-perfused volume (NPV) yang lebih banyak. Luasnya mioma yang berhasil diablasi biasanya dinilai dengan rasio NPV. Terapi terbatas pada 50% volume mioma (33% bila submukosal) atau 150 cm3 volume maksimal (180 menit). Kegagalan diindikasikan bila gagal terapi setelah lebih dari 10 sonifikasi.26,27 Pasien yang tidak dapat menjalani prosedur
Gambar 2. Gambaran mioma uteri pada MRI : (a) sagital; (b) aksial; (c) koronal18
Gambar 3. Prinsip terapi MRgFUS19
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
TEKNIK
Gambar 4. Posisi pasien pada terapi MRgFUS. Pasien tengkurap di atas meja pasien. Gelombang suara difokuskan di dalam tubuh, mirip seperti kaca pembesar memfokuskan sinar matahari.21
MRgFUS adalah pasien dengan anemia (Hb <10 g/dL), anemia hemolitik, penyakit serebrovaskuler berat seperti CVA (cerebrovascular accident), sedang dalam terapi antikoagulan atau memiliki gangguan perdarahan, gangguan kardiovaskuler, klaustrofobia, kehamilan, obesitas berat, dan pasien dengan alat metalik.20,21 Mioma letak di posterior lebih dari 12 cm dari kulit dinding abdomen anterior atau lebih dari 20 cm dari transduser tidak dapat diterapi. Begitu juga jaringan mioma yang terletak <4 cm dari spina anterior, karena berisiko tinggi kerusakan saraf. Mioma dengan gambaran radiologis kalsifikasi, non-perfusi, accoustic shadow, memerlukan modifikasi perubahan intensitas gelombang.23,31 Efektivitas MRgFUS dalam Terapi Mioma Uteri Beberapa penelitian menunjukkan bahwa MRgFUS cukup aman dan efektif untuk terapi mioma uteri simptomatik. Kelebihan MRgFUS adalah dapat dilakukan pada setting rawat jalan, pasien hanya disedasi, preservasi fertilitas, durasi hospitalisasi berkurang, dan komplikasi minimal. Lebih dari 400 wanita dapat kembali bekerja 24 jam pasca-terapi MRgFUS. Penelitian juga menunjukkan terapi ini memperbaiki gejala pada 70-80% wanita dengan mioma uteri.28,29 Beberapa penelitian telah menganjurkan MRgFUS sebagai terapi lini pertama mioma uteri. Penelitian fase I/II oleh Zaher, et al, (2009)
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
menunjukkan MRgFUS aman dan efektif dengan parameter patologis.30 Penelitian multisenter fase III Stewart, et al, (2007) menunjukkan bahwa mayoritas pasien (71%) mencapai perbaikan gejala dalam 6 bulan pasca-terapi, dan 51% bertahan sampai 12 bulan pasca-terapi. Percobaan fase III dengan protokol kurang restriktif, menghasilkan NPV lebih banyak (25,8 vs 16,7%) dan pengurangan volume mioma yang signifikan.28 Penelitian fase IV Machtinger, et al, (2013) menunjukkan ada perbedaan rasio NPV yang signifikan antara ras kulit hitam dan kulit putih pada awal terapi (40,6% ± 25,4% vs. 29,9% ± 23,8%, p = 0,03), tetapi hasil ini tidak berbeda pada akhir terapi. Begitupun, pada kedua ras, volume mioma uteri pasca-terapi MRgFUS menunjukkan penurunan signifikan (p=0,002 pada ras kulit putih dan p<0,0001 pada ras kulit hitam).26 Penelitian prospektif Rabinovici, et al, (2007) menunjukkan 69% (24 dari 35) pasien mioma uteri mengalami perbaikan gejala setelah terapi MRgFUS. Volume mioma turun 12% pada bulan pertama dan 15% pada bulan keenam. Efek samping ditemukan minimal.32 Funaki, et al, (2009) menunjukkan median NPV sebesar 36% pada 6 bulan setelah prosedur dan 39% setelah 12 bulan prosedur. Follow up 12 bulan oleh Okada, et al, (2012) menunjukkan NPV mencapai 54%.33 Penelitian retrospektif Gorny, et al, (2011) pada 130 wanita menunjukkan perbaikan gejala sebanyak 86% 3 bulan setelah prosedur, 93% setelah 6 bulan, dan 88% setelah 12 bulan.34
Tingkat Kehamilan setelah MRgFUS Salah satu alasan pengembangan terapi noninvasif pada mioma uteri adalah preservasi fertilitas. Namun, beberapa penelitian menunjukkan MRgFUS berhubungan dengan komplikasi pada kehamilan dan persalinan. Efek preservasi fertilitas setelah MRgFU ditemukan bervariasi.35 Penelitian Rabinovici, et al, (2010) menunjukkan waktu untuk mencapai konsepsi adalah 8 bulan setelah terapi. Persalinan hidup ditemukan pada 41% dari kehamilan dengan 93% berhasil menuju persalinan. Usia rerata pasien saat bersalin adalah 37,7 +/- 4,5 tahun. Terdapat 28% kejadian abortus spontan, 11% terminasi elektif kehamilan, dan 20% kehamilan yang sedang berlangsung di atas 20 minggu. Berat badan bayi lahir berkisar 3,3 kg dan 64% bayi berhasil dilahirkan dengan persalinan normal. Sebanyak 57% kehamilan tidak memiliki komplikasi apapun. Hanya 1 pasien yang mengalami komplikasi serius dalam kehamilan dengan kasus atonia uteri, perdarahan, dan DIC (disseminated intravascular coagulation).32 Meta-analisis Bohlman, et al, (2014) menunjukkan angka kehamilan pada 12 penelitian dengan total populasi 579 wanita yang menjalani MRgFUS untuk mioma uteri adalah 17,4% (101 kehamilan). Tingkat abortus ditemukan sebesar 17,8%. Sebanyak 5,9% mengalami persalinan preterm, dan 33,3% membutuhkan seksio sesarea. Hanya 48,5%
465
TEKNIK (49/179) wanita yang berhasil mencapai kehamilan cukup bulan.24 Keamanan Prosedur MRgFUS Keamanan prosedur ini juga konsisten dalam berbagai penelitian. Hanya ada beberapa efek samping serius yang dilaporkan pada analisis FDA seperti luka bakar dan cedera saraf superfisial yang terpapar radiasi.36 Bila mioma terlalu dekat dengan sakrum, absorpsi energi termal radiasi yang berlebihan akan berisiko terhadap cedera saraf skiatik.23,28 Kerusakan
saraf biasanya akan reversibel setelah beberapa tahun, kecuali bila suhu radiasi >50 derajat celcius akan cenderung menyebabkan kerusakan saraf permanen.21 Dalam beberapa kasus, dilaporkan adanya risiko cedera organ sekitar, seperti perforasi usus.37 Sampai saat ini tidak ada indikasi intervensi bedah darurat akibat efek samping akut ataupun komplikasi jangka panjang pada terapi MRgFUS.27 Risiko lain yang perlu diperhatikan adalah reaksi alergi terhadap zat kontras.21 Namun, sampai sekarang, belum ada kejadian mengancam
nyawa sampai kematian akibat MRgFUS.36 SIMPULAN MRgFUS efektif dalam tatalaksana mioma uteri dengan keamanan yang dapat diterima. Namun, harus tetap dilakukan penelitian lanjutan untuk membuat HIFU sebagai prosedur standar dalam terapi mioma uteri. Diperlukan pula pemahaman klinis yang lebih banyak mengenai HIFU.
REFERENSI : 1.
Ryan G, Syrop CL, Van Voorhis BJ. Role, epidemiology, and natural history of benign uterine mass lesion. Clin Obstet Gynecol. 2005;48(2):312-23.
2.
Baziad A. Pengobatan medikamentosa mioma uterus dengan analog GnRH. Endokrinologi ginekologi. 3rd ed. Jakarta: Media Aesculapius FKUI; 2008. p. 215- 23.
3.
Cunningham G, Carrick KS, Heinzmann AB, Hoffman B. Pelvic mass. In: Schorge J, Schaffer J, Halvorson L, Hoffman B. Williams gynecology. 1st ed. United States: McGraw-Hill; 2008. Ch. 9
4.
Iverson RE, Chelmow D, Strohbehn K, Waldman L, Evantash EG. Relative morbidity of abdominal hysterectomy and myomectomy for management of uterine leiomyomas. Obstet Gynecol. 1996;88(3):415-21.
5.
Cheung VYT. Sonographically guided high-intensity focused ultraslund for the management of uteirne fibroids. J Ultrasound Med 2013; 32: 1353-8.
6.
Hynynen K. Demonstration of enhanced temperature elevation due to nonlinear propagation of focussed ultrasound in dog’s thigh in vivo. Ultrasound in Medicine & Biology 1987;13(2): 85–91.
7.
White PJ, Clement GT, Hynynen K. Longitudinal and shear mode ultrasound propagation in human skull bone. Ultrasound Med Biol. 2006; 32:1085–96.
8.
Haar GT, Coussios C. High intensity focused ultrasound: physical principles and devices. Int J Hyperthermia. 2007;23(2):89–104.
9.
Pron G, Bennett J, Common A, Wall J, Asch M, Sniderman K. The ontario uterine fibroid embolization trial: Uterine fibroid reduction and symptom relief adter uterine artery embolization for fibroids. Fertil Steril 2003; 79: 120-7.
10. Himabindu Y, Sriharibabu M, Nyapathy V, Mishra A. Early evaluation of magnetic resonance imaging guided focused ultrasound in the treatment of uterine fibroid. Indian J Med Res. 2014; 139: 267-72. 11. Tempany CMC, McDannold NJ, Hynynen K, Jolesz fa. Focused ultrasound energy in oncology: Overview and principles. Radiology 2011; 259(1): 39-56. 12. Jagannathan J, Sangvhi NK, Crum LA, Yen CP, Medel R, Dumont AS, et al. High intensity focused ultrasound surgery (HIFU) of the brain: A historical perspective with modern applications. Neurosurgery 2009; 64(2): 201-11. 13. Mahmoud MZ, Alkhorayef M, Alzimami KS, Aljuhani MS, Sulieman A. High intensity focused ultrasound surgery (HIFU) in uterine fibroid treatment: Review study. Pol J rADIOL 2014; 384-90. 14. Kohler M. Sonification methods and motion compensation for magnetic resonance imaging guided focused ultrasound. Espoo 2009. 15. Hynynen K. Biophysics and technology of ultrasound hyperthermia. In: Gautherie M, editor. Methods of external hyperthermic heating. New York: Springer-Verlag; 1990. p. 61-115. 16. Wharton IP, Rivens IH, Ter Haar GR, Gilderdale DJ, Collins DJ, Hand JW, et al. Design and development of a prototype endocavitary probe for high-intensity focused ultrasound delivery with integrated magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2007;25(3):548-56. 17. Bohlmann M K, Hunold P, Rabe T. Ahrendt HJ, Römer T, Wallwiener M, et al. Hochintensiver fokussierter Ultraschall. Neue diagnostische und therapeutische optionen bei patientinnen mit myomen. J Reprod Endokrinol. 2013;10:266–72. 18. Fennesy FM, Tempany CM. An update on magnetic resonance guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) of uterine fibroids. Cur rad Rep. 2013; 1: 136-46. 19. Fassler E. A physician’s guide to Ex AblateR 2000 magnetic resonance guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for uterine fibroids. Current Radiology Reports 2013;1:136-46 20. Spies JB, Coyne K, Guaou Guaou N, Boyle D, Skyrnarz-Murphy K, Gonzalves SM. The UFS-QOL, a new disease-specific symptom and health-related quality of life questionnaire for leiomyomata. Obstet Gynecol 2002; 99(2): 290-300. 21. Abdullah B, Subramaniam RV, Omar SS, Wragg P, Ramli N, Wui A, et al. Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) treatment for uterine fibroids. Biomed Imaging and Interv J. 2010; 6(2):15. doi: 10.2349/biij.6.2.e15 22. Funaki K, Sawada K, Maeda F, Nagai S. Subjective effect of magentic resonance-guided focused ultrasound surgery for uterine fibroids. J Obstet Gynaecol Res. 2007; 33(6): 834-9. 23. Smart OC, Hindley JT, Regan L, Gedroyc WM. Magnetic resonane guided focused ultrasound surgery of uterine leiomyomas: A feasibility study. Radiology 2003; 226: 897-905. 24. Bohlmann MK, Hoellen F, Hunold P, David M. HIFU ablation of uterine fibroids-potential impact on fertility and preganncy outcome. Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74(2): 139-45. 25. Pilatou MC, Stewart EA, Maier SE, Fennessy FM, Hynynen K, Tempany CM, et al. MRI-based thermal dosimetry and diffusion-weighted imaging of MRI-guided focused ultrasound thermal ablation of uterine fibroids. J Magn Reson Imaging 2009; 29(2):404-11. 26. Machtinger R, Fennessy FM, Stewart EA, Missmer SA, Correia KF, Tempany CMC. MR-guided focused ultrasound (MRgFUS) is effective for the distinct pattern of uterine fibroids seen in African-American women: Data from phase III/IV, non-randomized, multicenter clinical trials. J Therapeutic Ultrasound 2013; 1: 23-8. doi: 10.1002/jmri.21688.
466
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
TEKNIK 27. Hindley J, Gedroyc WM, Regan L, Stewart E, Tempany C, et al. MRI guidance of focused ultrasound therapy of uterine fibroids: Early results. AJR Am J Roentgenol 2004; 183(6):1713-9 28. Stewart E, Gostout B, Rabinovici J. Sustained relief of leiomyoma symptoms by using focused ultrasound surgery. Obstet Gynecol. 2007;110(2(1)):279-87. 29. Walker CL, Stewart EA. Uterine fibroids: The elephant in the room. Science 2005;308(5728):1589–92. 30. Zaher S, Gedroyc WM, Regan L. Patient suitability for magnetic resonance guided focused ultrasound surgery of uteirne fibroids. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 143: 98-102. 31. Kamp J E, David M, Scheurig-Muenkler C, Hengst S, Beck A. Clinical outcome of magnetic-resonance-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) in the treatment of symptomatic uterine fibroids. Rofo. 2013;185:136–43. doi: 10.1055/s-0032-1325512 32. Rabinovici J, Inbar Y, Revel A, Zalel Y, Gomori JM, Itzchak Y, et al. Clinical improvement and shrinkage of uterine fibroids after thermal ablation by magnetic resonanceguided focused ultrasound surgery. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:771–7 33. Funaki K, Fukunishi H, Sawada K. Clinical outcomes of magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery for uterine myomas: 24-month follow-up. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34(5):584–9. 34. Gorny KR, Woodrum DA, Brown DL, Henrichsen TL, Weaver AL, Amrami KK, et al. Magnetic resonance guided focused ultrasound of uterine leiomyomas: review of a 12-month outcome of 130 clinical patients. J Vasc Interv Radiol. 2011;22:857–64. doi: 10.1016/j.jvir.2011.01.458. 35. Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB, Fujimoto VY. Fibroids and reproductive outcomes: A systematic literature review from conception to delivery. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:357–66. 36. FDA Executive Summary. Laparoscopic power morcellation during uterine surgery for fibroids. FDA 2014; 1-64. 37. Hesley GK, Gorny KR, Henrichsen TL, Woodrum DA, Brown DL. A clinical review of focused ultrasound ablation with magnetic resonance guidance: an option for treating uterine fibroids. Ultrasound Q. 2008; 24(2):131-9. 38. Harding G, Coyne KS, Thompson CL, Spies JB. The responsiveness of the uterine fibroid symptom and health-related quality of life questionnaire (UFS-QOL). Health Qual Life Outcomes 2008; 6:99. doi: 10.1186/1477-7525-6-99.
CDK-241/ vol. 43 no. 6 th. 2016
467
