Tartalom. a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége hivatalos lapja. Az elsõ 40 év...2

a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége hivatalos lapja

Tartalom

MOTESZ

Alapító fõszerkesztõ: Dr. Szabó Zoltán egyetemi tanár

Az elsõ 40 év… . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

Fõszerkesztõ: Dr. Vécsei László egyetemi tanár

Profizmusukat a nemzetközi színtéren is elismerik (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

Felelõs szerkesztõ: Krasznai Éva

A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal kutatásfejlesztési stratégiája (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Az egészségügyi reform kapcsán 5 törvény és különbözõ végrehajtási rendeletek születtek (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 Sebészet 2007 (Dr. Horváth Örs Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Neoadjuváns kezelés a sebészetben (Dr. Horváth Örs Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 A nyelõcsõrákok neoadjuváns kezelése (Dr. Papp András) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Neoadjuváns terápia gyomorrákban (Dr. Kalmár Katalin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 A máj primer és áttéti daganatai neoadjuvans kezelésének hatása a sebészi stratégiára (Dr. Jakab Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Rectum carcinomák neoadjuváns kezelése (Dr. Köves István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 A multimodális terápia jelentõs hatása a gastrointestinalis tumorok sebészi kezelésére Gastrointestinalis stromalis tumorok sebészi kezelése (Dr. Tihanyi Tibor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 Probiotikumok 1. (Dr. Csiki Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 A kutatás szabadsága, magánfinanszírozás és közérdek – az orvosbiológiai kutatások Bermuda háromszöge? (Dr. Oberfrank Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Az EU 7. Kutatási és Technológiafejlesztési Keretprogramjának egyszerûsítésére irányuló változásai (Pörzse Gábor, Temesi Alfréda) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48 Brief Introduction of Peking University Health Science Center . . . . .52 A vese világnapja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 Tudományos rendezvények pontértékei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55

Szerkesztõ: Mezei Judit Szerkesztõ Bizottság tagjai: Dr. Balogh Sándor Dr. Csaba Károly Dr. Császár Albert Dr. Ertl Tibor Dr. Hajnal Ferenc Dr. Kiss István Dr. Magyar Kálmán Dr. Oberfrank Ferenc Dr. Somogyi Anikó Dr. Temesi Alfréda Tudományos Tanácsadó Testület tagjai: Dr. Bánóczy Jolán Dr. Bodó Miklós Dr. Doszpod József Dr. Janecskó Mária Dr. Kiss József Dr. Medve László Dr. Mészáros Tamás Dr. Mikola István Dr. Nékám Kristóf Dr. Paragh György Dr. Paulin Ferenc Dr. Riesz Tamás Dr. Simon Zsolt Dr. Sótonyi Péter Dr. Süveges Ildikó Dr. Szegedi János Dr. Szemere György Kiadja, és terjeszti: Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ) Szerkesztõség címe: 1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: 312-3807, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Internet: www.motesz.hu Felelõs Kiadó: Dr. Szalma Béla fõigazgató Elõfizetés a kiadó címén Hirdetésfelvétel: Szalma Szilárd Telefon: 332-4556, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail: [email protected] Szedés, tördelés, tipográfiai terv, nyomás: Innova-Print 1027 Budapest, Fõ u. 68. Telefon/Fax: 201-7083 MOTESZ Magazin 2007. ISSN 1216-7533 Minden jog fenntartva!

1

MOTESZ

magazin

Az elsõ 40 év… A

z elmúlt év decemberében lezajlott évzáró Szövetségi Tanácsülés különleges eseményre nyújtott alkalmat: a Szövetség alapításának 40. évfordulóját ünnepeltük. A mögöttünk hagyott négy évtized egy-egy fontosabb momentumát, emlékezetes rendezvényét megörökítõ fotókból, tárgyakból, dokumentumokból rendezett kiállítás a jelenlévõk közül sokakat késztetett visszaemlékezésre, némi nosztalgiának is helyet adva. Felidézték régi kongresszusok, rendezvények jeles eseményeit, emlékezetes szakmai vitákat, eszmecseréket, és emlékeztek azokra is, akikkel mindez már csak gondolatban lehetséges. A kiállításon végigsétálva, a múltbeli események mellett a legutóbbi hónapok munkáinak dokumentumaival is megismerkedhettünk, elsõként említve ezek között a nemzetközi munkánk izgalmas pillanatait bemutató fotókat, tárgyakat. Az ünnepi alkalomból számos nemzetközi orvosszervezet vezetõ-

je, képviselõje tisztelte meg jelenlétével a MOTESZ Szövetségi Tanácsülését, öröm volt számunkra, hogy megoszthattuk velük is visszaemlékezéseinket és jövõbeni terveinket. Az ülés résztvevõi elsõként Meskó Attila professzor úr, a Magyar Tudományos Akadémia fõtitkára elõadását hallgathatták meg a tudomány szerepérõl a tudás alapú társadalom szolgálatában. Az elõadás már a jövõ lehetõségeit és feladatait vázolta, a 21. század tudományának jellemzõit taglalta azon megállapítás mentén, hogy az informatika rendkívüli gyors fejlõdése nagymértékben elõsegítette azt a változást, hogy a tudomány vált a gazdasági és társadalmi folyamatok alapjává. A tudomány szerepérõl, jelentõségérõl elhangzott elõadást követõen Prof. Dr. Sótonyi Péter elnök úr a MOTESZ elmúlt két évi munkájáról készített beszámolót ismertette, kiemelve a jelentõsebb feladatokat, s azok teljesítését. A rész-

Kiállítás a MOTESZ 40 éves évfordulójának alkalmából

2

letes beszámolót minden résztvevõ kézhez kapta, így inkább azokat a feladatköröket emelte ki Professzor Úr, amelyek a jövõ szempontjából is biztatóak, következetes, szívós munka árán jó eredménnyel kecsegtetõek. Az elmúlt két esztendõ sikerágazataként értékelhetõ a Szövetség nemzetközi munkája, két nagy nemzetközi szervezet alelnöki tisztét tölti be magyar delegált, és a WMA-ban is dolgozik magyar képviselõ, valamennyien a MOTESZ Nemzetközi Bizottságának tagjai. Kínai kapcsolataink pedig már nemcsak a „nyugati típusú” orvoslást képviselõ szövetséggel, hanem a Hagyományos Kínai Orvoslás Szövetségével, valamint e terület oktatását és kutatását mûvelõ egyik nagyhírû kínai egyetemmel is szorosabbá váltak. Professzor Úr beszámolójában kiemelte a Szövetség rendezvényszervezõ tevékenységét, külön is szólt a REHA Hungary, valamint a Pro Medicina rendezvényrõl, a

magazin

Az elnöki asztal

MOTESZ interdiszciplináris programjáról, a 2005-ben szervezett országos rezidens fórumról. Az elmúlt évben – a MOTESZ kezdeményezésére – számos szakma összefogásával, rendkívül rövid idõ alatt, megfeszített munkával – létrejött a Szív és Érrendszeri Betegségek Megelõzésének és Gyógyításának Nemzeti Programja. A munkában részt vevõ szakembereknek Elnök Úr köszönetét fejezte ki a Szövetségi Tanács nyilvánossága elõtt. A kétéves munkáról szóló elnöki beszámoló egyben azt is jelentette,

MOTESZ

A Szövetségi Tanácsülés résztvevõi

hogy véget ért egy elnöki ciklus, az Elnökségben eddig jövendõbeli elnökként dolgozó Dr. Vécsei László professzor úr aktív elnökként folytatja munkáját, és a Szövetségi Tanács új jövendõbeli elnököt választott Dr. Kiss István fõorvos úr személyében. Dr. Ertl Tibor professzor urat alelnökké, Dr. Berta András professzor urat elnökségi taggá választotta a testület. A Szövetségi Tanácsülésen Dr. Dobozy Attila professzor úr átvette a 2005. évi MOTESZ-Díj kitüntetést, ezt követõen pedig külföldi vendégeinknek és a Szövet-

ség érdekében kiemelkedõ munkát végzõ személyeknek, valamint a hivatal néhány munkatársának jubileumi emléklapot adott át Elnök Úr. Kellemes meglepetés volt valamennyiünk számára Dr. Sótonyi Péter professzor úr elnöki beszámolójának „különkiadása”, aki ezúttal is megmutatta nekünk, hogy humorral, derûvel és vidámsággal könnyebb a nehézségeken felülkerekedni. Az Elnökség és a Hivatal munkáját rajzokkal, karikatúrákkal megörökítõ tablót most megosztjuk a Magazin olvasóival.

A MOTESZ Elnöksége és a Hivatal munkatársai

3

MOTESZ

4

magazin

magazin

MOTESZ

5

MOTESZ

6

magazin

magazin

MOTESZ

7

MOTESZ

magazin

Profizmusukat a nemzetközi színtéren is elismerik A

z Országos Gyógyszerészeti Intézetnek mindig is bõségesen volt tennivalója, de hazánk Európai Uniós tagságával a korábbiaknál szigorúbb feltételeknek kell megfelelni, ami nem egyszerûsítette le az OGYI amúgy sem könnyû dolgát. Mindehhez az egészségügyi reform keretében az intézmény feladatköre sokban módosult, hatás- és jogköre tovább bõvült. A változásokról Dr. Paál Tamás professzorral, az OGYI fõigazgatójával beszélgettünk. – Az utóbbi idõben történt változás a gyógyszer engedélyezés területén? – Miután az Unióban az engedélyezés hogyanja és mikéntje rendkívül szigorúan szabályozott, és mi EU-s tagként évek óta ennek szellemében dolgozunk, itt semmi újdonságról nem számolhatok be. De a gyógyszerészeti módszertan területérõl egy érdekességgel találkoztam, amikor Dr. Molnár Lajos egészségügyi miniszter – néhány korábbi elõdjével ellentétben – felfedezte, hogy nemcsak létezik az OGYI, de itt a gyógyszerekhez értõ szakemberek dolgoznak. Vagyis nem hívott össze különbözõ bizottságokat, hanem azt mondta, amikor gyógyszerkérdés van terítéken, akkor ahhoz a szakértelmet az Országos Gyógyszerészeti Intézet adja. – Mit jelentett ez a gyakorlatban? – Többször, több kérdésben is hallgattak a véleményünkre. Például amikor politikai döntés született bizonyos patikaszerek gyógyszertáron kívülre kerülésérõl, hogy mi az, amit nem szabad kiengedni, ott nemcsak a véleményünket kérték, de az általunk mondottakat el is fogadták.

8

Márpedig nincsenek fantomgyógyszerek

– Önök mire mondtak nemet? – Például a metamizol tartalmú készítmények gyógyszertáron kívüli forgalmazására, ami az Algopyrin vénykötelessé tétele kapcsán óriási sajtóvisszhangot kapott. A média munkatársai különbözõ öszszeesküvés-elméleteket gyártottak. Miközben semmi egyébrõl nem volt szó, minthogy dönteni kellett, mi lesz vényköteles, mibõl lesz OTC, illetve gyógyszertárból kivihetõ készítmény, akkor mi több dossziényi irodalmat gyûjtöttünk össze. Éppen a meghatározáson dolgoztunk, amikor a sanofi-aventis jelezte, szeretnék a metamizol tartalmú szerüket vénykötelessé tenni. Ehhez mi több száz irodalmi anyagot átnéztünk, pro és kontra elemeztük az európai gyakorlatot. De példaként említhetem az orrcseppeket, amiknél elhangzott, hogy orrcseppet patikán kívül is kell forgalmazni, akkor mi az orrnyálkahártyát legkevésbé károsítót választottuk ki, és annak javasoltuk a szabadpiaci értékesítését, amit azután az illetékesek el is fogadtak.

– Az orvosok, patikusok körében – amihez a média óriási hangon asszisztált is – meglehetõsen nagy port kavart a gyógyszer-helyettesíthetõséghez szükséges szoftver kérdése. A valóságban milyen gubanc történt azzal kapcsolatosan? – Amikor az OEP a szükséges szoftverekkel elkészült, Miniszter Úr az OGYI-tól azt kérte, a gyógyszerek helyettesíthetõségét tartalmazó besorolási listát nézzük végig és értékeljük. A munka óriási, teljesen máig nem készültünk el vele, hiszen folyamatosan kapunk újabb és újabb feladatokat, amiknek igyekszünk nagyon becsületesen eleget tenni. A listához nagyon sok hozzászólásunk volt. Mindenekelõtt hangsúlyoztuk: nemcsak a szoftver milyensége a lényeg, hanem, hogy azt hogyan töltik fel, miként mûködtetik és tartják karban. Természetesen az is fontos, hogy a benne lévõ adatok milyenek. Nem panaszkodom, de rengeteg munkát jelent ez nekünk, hiszen az intézetünknek korábban ilyen feladata nem volt. – A média sokat foglalkozott a fantomgyógyszerekkel. Vajon azok mit jelentenek, illetve az Ön által vezetett intézetnek mi köze ehhez az egészhez? – Igen. Az újságírókon kívül máig emlegetik az orvosok és a gyógyszerészek ezt a fogalmat, noha nincs „mögötte fedezet”, csak felkapták és szeretik használni, én pedig most örömmel válaszolok a felvetésre. Mások csak felvetéseket közöltek, ezek alapján ítélkeztek is, de nem kérdeztek rá az igazságra. Nos, lássuk, mit érthetünk a kifeje-

magazin zés alatt, mit mondanak a jogszabályok? A paragrafus értelmében egy gyártónak szállítási problémáit akkor kell bejelentenie, ha azok három hónapnál tovább tartanak, ellenkezõ esetben nincs értesítési kötelezettsége. De az is elõfordulhat, hogy bejelenti, õ bizony három hónapon túl sem tud szállítani, illetve egyelõre bizonytalan, mikor jelenik meg ismét a termékével. Ilyenkor egy uniós harmonizált jogszabály értelmében mi mindössze annyit tehetünk, hogy az információt közzétesszük a honlapunkon, ugyanis három évig az OGYI-nak nincs joga fellépni vele szemben. Másként fogalmazva ez annyit jelent, ha a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyt kapott ugyan, de a cég nem megy az OEP-hez árat és támogatást kezdeményezni, akkor a hiedelmekkel ellentétben a gyógyszere az orvos számára nem létezik, nem lehet „fantomgyógyszer”, mert semmiféle OEP listán nem szerepel! – Nem értem, hogyan keveredhetett az a nagy purparlé? – A médiában egy gyártó készítménye szerepelt, mondván nem létezik, vagyis fantomgyógyszer. Olyan szerrõl volt szó, ami már csak azért sem lehetett a tb-listán, mert a gyártó nem kért miatta forgalmazási eljárást, így nem volt ára. Ami pedig a három hónapon túl szállítani képtelen cégeket illeti, a bejelentésüket követõen mi az információt feltesszük a honlapra. Az én olvasatomban mindez azt jelenti, hogy a nem kapható patikaszert az OEP portált karbantartónak a rendelési szoftverrõl le kellene szednie. Nem gyõzõm hangsúlyozni, a hiány jelzése a tisztünk, a szoftver-karbantartás a biztosító dolga. Az más kérdés, ha valaki 1-2 hétig nem tud szállítani – ilyen bármikor, bárkinél elõfordulhat –, akkor az én olvasatomban olyan szoftverre van szükség, amelyen a többi helyettesítõ készítmény közül probléma nélkül lehet választani.

– Mindezek mennyire ismertek az orvosok, a gyógyszerészek elõtt? – Nem akarok minõsíteni, éppen a héten történt, több kórház egy szer külföldrõl történõ beszerzésének engedélyét kérte, mondván, itthon az nem kapható. Erre felhívtam a gyártó-, forgalmazó céget, ahol semmiféle hiányról nem tudtak. Mindössze annyi történt, hogy a készítménybõl két nagykereskedõ nyolc hónapra való készletet felvásárolt. Lassacskán a gyógyszerészeknek is igazodniuk kell a korhoz, vagyis tudniuk, hogy míg korábban két-három nagykereskedõvel dolgoztak, napjainkban számuk elérte a hetvenet, s bizony-bizony elõfordulhat, hogy a keresett gyógyszerért a korábbiaknál többeket fel kell hívni. – Nem mondja komolyan, hogy akár mind a hetvenet végig kell a patikusnak tárcsáznia? – Feltételezem, a nagykereskedéseknek is van internetes honlapja, valahogy mégiscsak kommunikálnak a gyógyszertárakkal. Ezt hívják kereskedelemnek! Nem ártana adott gyógyszerrõl csak akkor kijelenteni, hogy hiányzik, ha folyamatosan egyetlen nagykereskedõtõl sem szerezhetõ be. – Ki ellenõrzi, hogy az egészségbiztosítóban az ominózus szoftvert az Önök jelzése után naprakészen karbantartják-e vagy sem? – A felpanaszolt listát valóban mi minõsítettük, a feltöltésnél rámutattunk az elütésekre, és adtunk néhány ötletet ahhoz, hogy a jövõben hogyan tartsák karban a dolgokat. Nem gyõzöm hangsúlyozni, tanáccsal szolgáltunk, hiszen akkor született a szoftver… – Lépjünk tovább, milyen feladataik vannak még? – A gyógyszer-engedélyezés a 90%-a a feladatunknak, az Európai Uniós eljárások szerint folyamatos ez a munkánk. És az, hogy hány nap alatt kell adott készítményt elbírálnunk az mindig az eljárás milyenségének függvénye. Ha ugyan-

MOTESZ

is nemzeti eljárásról van szó, akkor 210, mert másutt még nem bizonyított, ha uniós országokban már elfogadott gyógyszerrõl van szó, akkor közösségi eljárás használható és nekünk 90 nap áll rendelkezésünkre, plusz 30 nap a magyar nyelvû iratok elintézésére. De megannyi egyéb dolgunk is van, mint például a gyógyszergyártási engedélyek, a gyógyszer-nagykereskedelmi engedélyek kiadása. Ugyanakkor elkerült tõlünk a gyógyszerismertetés felügyelete, ami a közelmúltban alakult Egészségbiztosítási Felügyelet munkája lett, a szakhatósági teendõk azonban nálunk maradtak. Másként fogalmazva, a Felügyeletnél a mi szakvéleményünk alapján hoznak döntéseket. – Önöknek a témában „csak” véleményezési joguk van? – Nézze, a szakhatóságnál jobbára jogászok dolgoznak, s ha egy gyógyszerismertetõ anyagról feltételezik, hogy az hibás, akkor elküldik nekünk, ugyan már állapítsuk meg, igazuk van-e. Mi a szakhatósági véleményünkben leírjuk, milyen is az ismertetõ, s az általunk megfogalmazottakon a Felügyelet nem változtathat! A szakhatósági vélemény lényege, hogy azt kötelezõ átemelni, az OGYI véleményét senki nem vonhatja kétségbe. Egyébként attól, hogy a jogi processzus elkerült tõlünk, nem sokkal lett kevesebb a feladatunk. – Apropó, mi van a lakossági gyógyszerreklámmal, aminek a nyomon követése szintén Önökre tartozik? – Most éppen ezen a területen nem történt lényegi változás, a módosulások az elmúlt évre datálódnak. A lakosságnak szóló gyógyszer reklámmal kapcsolatosan még 2006 elején a fogyasztóvédelem mellett szakhatóságként dolgoztunk, majd az év vége felé igazi hatósági jogkört kaptunk, azóta nemcsak a fogyasztóvédelem bírságol-

9

MOTESZ

magazin

hat, hanem mi is. Persze értesítjük egymást, nehogy paralel eljárást folytassunk. – Maguknak bírságolási joguk is van? – Bizony. A legújabb szabály alapján indokolt esetben fél és 5 millió forint közötti bírságot szabhatunk ki.

A leépítések elkerülték õket – Manapság a közszférából csak úgy hullanak ki az emberek, elbocsátás elbocsátást követ. Önöket is utolérte a „racizás”? – Köszönöm mind a 210-en megvagyunk, a leépítések elkerültek egyelõre bennünket miután a feladatkörünk nem csökkent. Sõt, ahogy fentebb említettük az Európai Uniós gyógyszer-engedélyezésnek egyrészt rendkívül szoros a határideje, másrészt hihetetlenül szabályozott a folyamat. Az elõírt idõk és a pontosság betartása komoly szakembergárdát kíván. Gondolja végig. Az engedélyezési folyamat egy belsõ uniós internetes rendszeren indul, rendkívüli precizitással rögzítették, hogy jogvesztõ hatállyal mit kell csinálni például az 50., majd az azt követõ 75. napig. Vagyis mondjuk 2 nappal késõbb már azt mondhatok, amit csak akarok, hiába mondanék nemet, a megtagadást lekéstem, tehát a negatív vélemény már senkit nem érdekel, megy minden tovább! Egyébként létezik olyan engedélyezési eljárás, amelyben még a háromszáz valahányadik napon is leírták, hogy kinek mit kell csinálnia, mit tehet, mihez szólhat, illetve kell hozzászólnia.

Csúcsdöntõ referáló az OGYI – A határidõk betartását valaki ellenõrzi? – A gyógyszer-engedélyezési kérelem számítógépes rendszerbe ke-

10

rül, amit a nemzetközi gyógyszerhatóságok éppúgy nyomon követhetnek, mint az OGYI illetékesei. Ha idõben nem észrevételezünk valamit, akkor a folyamat automatikusan megy tovább, késedelemnél senkit nem érdekel egy nemleges válasz, miért nem szóltunk idõben. Amennyiben késedelmesen indulunk, abból akár nemzetközi botrány is lehetne… Szóval ehhez a munkához megfelelõ tudású és létszámú gyógyszerész, orvos, vegyész, biológus, sõt médiaszakember szükségeltetik. Az egyik osztályunknak például a határidõk figyelése és betartatása a dolga. Sok kollégám a közösségi gyógyszer-engedélyezésen munkálkodik, ami azt jelenti, hogy hazánkat az Európai Unió különbözõ országaiban 30-40 munkacsoportban képviselik. – A beszélgetésünk során nyilvánvalónak tûnik, rendkívül szerteágazó, izgalmas feladataik vannak. Ön szerint, a lakosság a médián keresztül miért nem hall ezekrõl eleget? – Miért foglalkoznának külön velünk, ha minden megy a maga útján? Nekünk a feladataink teljesítése az életünk, ne vegye nagyképûségnek, de ez természetes. Itt van például ez a közösségi engedélyezés, az Unió hallatlanul erõsen leszabályozott területe, aminek megismerése, a munkában való részvétel rengeteg tanulást igényel. Nagyon sok a szabály, tudni kell a szakmát és azt, hogy mi az államigazgatás. Egyetemen is dolgozom, így máshova is van kitekintésem. Az ottani kollégáimnak szoktam mondani, hogy nagy a különbség az egyetemi tudomány és az itteni munkám között, hiszen ott gyûjtöm az anyagot, cikket írok, de itt a végén vagy igent, vagy nemet, de ki kell az egyiket mondani, az OGYI-tól nem lehet „is-is” a felelet. Másként fogalmazva, vagy engedélyezek, vagy tiltok, azután a döntés ellen a másik fél bíróságra mehet. Éppen a beszabályozás miatt nagyon nehéz, több a munka,

és nagyobb a felelõsség. Tudniillik máshol is honosítják a gyógyszerünket és ha nem értenek egyet a döntésünkkel, akkor uniós döntés születik, amit azután minden tagállamnak tudomásul kell vennie. Tehát amennyiben az OGYI nem fogad el egy máshol forgalomban lévõ készítményt és perre viszi az EU-ban, a számunkra pozitív ítéletet követõen a szert mindenütt ki kell vonni a forgalomból. Ha pedig mi bukunk bele egy eljárásba, akkor Magyarországon ugyanúgy tudomásul kell venni az ítéletet. Mindez hallatlan odafigyelést, erõs kontrollt jelent, mi sem szigorúbb, sem engedékenyebbek nem lehetünk, mint a többiek. – A szigor bár kellemetlen, de a leszabályozottság a nyugodtabb alvást segítheti… – Attól függ, honnan nézzük, mert amikor a mi gyógyszerünk honosítása zajlik, csak a folyamat lezárulását követõen lehet békés az álmunk. Szerencsére eddig minden „nekifutásunk” sikerrel járt. És, ha már a dicsekvésnél tartok, nem hagyhatom ki az Unió úgynevezett centralizált engedélyezését, ami azt jelenti, hogy adott gyógyszert valamennyi tagországában forgalmazni engedélyez – pontosan leszabályozott, hogy milyen típusú gyógyszerek lehetnek ezek –, nemzetközi gyógyszerbizottság dönt, s ebben minden tagállamból a saját hatóságának tudását képviselõ szakértõ van jelen. Általában egy gyógyszer minõsítését két szakértõnek adják ki referálásra, majd az általuk mondottak alapján alkot véleményt az illetékes uniós bizottság. Az új tagállamok közül Magyarország eddig nyolc esetben kapott referálásra felkérést, más meg legfeljebb kettõt. A mi referálási számunk európai csúcsnak számít! Vagyis, az Országos Gyógyszerészeti Intézet szakembergárdájának tudását nemzetközi színtéren is elismerik, profinak tartják. Krasznai Éva

magazin

MOTESZ

A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal kutatásfejlesztési stratégiája A

nemzeti innovációs rendszer megreformálásának egyik elsõ lépéseként hívták életre a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatalt (NKTH). Boda Miklós elnök, néhány éve azt mondta, a szakemberek szerint a hazai innováció helyzete katasztrofális, a rendszerváltás elõtt a high-tech ipar csupán lemásolta, vagy kompatibilis formában készítette el a divatos, nyugati készülékeket hazánkban, s a piac is ennek megfelelõen mûködött (rosszul). Hol tartanak ma és mi a közeljövõ? – ezt Dr. Vass Ilonától az NKTH általános elnök-helyettesétõl kérdeztük. – Az NKTH kutatás-fejlesztési stratégiája három alappilléren nyugszik. Az elsõ a fókuszálás, a második a hasznosíthatóság, a harmadik pedig a regionalitás. Az utóbbi célja olyan regionális tudásközpontok kialakítása Magyarországon, amelyek idõvel – színvonalukkal és a legjobb szakemberek idevonzásával – európai központokká építhetõk. A gazdasági versenyképességhez elengedhetetlen a jól mûködõ innovációs rendszer, ahhoz pedig stabil pénzügyi háttérre van szükség. Ennek elõsegítésére jött létre 2003-ban a Kutatási és Technológiai Innovációs Alapról szóló törvény. Az Alapnak két forrása van: az egyik a gazdasági társaságok által befizetett innovációs járulék – a gazdasági társaságok nettó árbevételük százalékában fizetik be az alapba – a másik az állam ugyanilyen mértékû költségvetési hozzájárulása. Az összeg segítségével hajtható végre a Kormány tudomány és technológiapolitikai stratégiája, hiszen az így létrejött pénzt a hivatal a kutatás-fejlesztési pályázatok formájában visszaforgatja a gazdaságba. Az uniós csatlakozást követõen hazánk elõtt is megnyíltak az Európai Unió támogatási forrásai, azok, amelyek az európai gazdasági, társadalmi kohézió erõsítésének és a regionális különbségek csökkentésének legfontosabb közösségi eszközei. 2004-2006 között a Strukturális Alapokból mintegy 500 milliárd forintot, a Kohéziós Alapból pedig csaknem 250 milliárd forintot kaphatott Ma-

gyarország. Ezek a források kiegészítik a hazai támogatásokat, vagyis enynyivel több forrás állt rendelkezésre a citált idõben. – Milyen ütemben és céllal vehetõk igénybe ezek az összegek? – A közösségi szintû kutatás-fejlesztési együttmûködés fõ formáját a tagállamok által megvalósított négyéves kutatási-, technológiafejlesztési és demonstrációs keretprogramok jelentik. Céljuk, hogy a tagállamok közti kutatási együttmûködések erõsítésével, az erõforrások koncentrálásával olyan kutatások valósuljanak meg, illetve valóra váltását segítsék, amelyek az európai ipar tudományos és technológiai alapjait erõsítik, javítják Európa nemzetközi versenyképességét és elõsegítik a társadalmigazdasági fejlõdést. – A magyar innovációpolitika 2002-2003 során megújult. Milyen szerepet kapnak az innovációs rendszerben a tudásközpontok? – A kormányzat jelentõs változásokat kezdeményezett az innováció kormányzati struktúrájának és finanszírozási rendszerének átalakítása, valamint az innováció feltételeinek biztosítása érdekében, és megkezdõdött az innováció nemzeti rendszerének kialakítása. A változtatás célja: az innováció gazdasági hasznosulásának elõsegítése. A magyar nemzeti innovációs rendszer kialakítása során nagy figyelmet kap a tudásbázis minõségi fejlesztése, az itt megszületõ tudományos eredmények gazdasági

hasznosítása és ebbõl következõen a tudományos és gazdasági szféra együttmûködésének segítése. E feladatok megoldásában szerepet kap az egyes régiók felsõoktatási intézményei és kutató központjai. Rendkívül fontos a tõkeszegény hazai tudásközpontokhoz, nagy egyetemi és kutatóintézeti centrumokhoz csatlakozó – a helyi tudást hasznosító – ipari beruházások élénkítése, az ipar és a kutatás-fejlesztési területek közötti szinergiák erõsítése. (A tapasztalatok azt mutatják, hogy a vállalatok akkor helyezik kutató-fejlesztõ egységeiket az egyetemek, fõiskolák közelébe, ha ott adott a fejlett tudásbázis, magasan képzett emberi erõforrás és megfelelõ minõségû infrastruktúra áll rendelkezésre.) Fontos továbbá a szélesen értelmezett innovációs infrastruktúra megléte: innovatív gazdasági környezet, a regionális innovációs kereslet, a kooperációs készség, finanszírozási-, információs-, hálózati-, szociális infrastruktúra. Az innovációs folyamatokban jelentõs szerepet töltenek be a személyes kapcsolatok, a hagyományos és a személyes közelségen alapuló szociális hálózatok. Mint ahogy fontosak lehetnek a kiemelkedõ személyiségek, ismert tudósok, kormányzati, üzleti vezetõk, akiket a régióba csalogatva, vagy ott megtartva velük jelentõs sikerek érhetõk el. Az eredményt produkáló regionális innovációs központok kialakítása hosszú idõt vesz igénybe, és csak több évtizednyi mûködésük után érzékelhetõ a haszon. Ennek ismeretében kell a felsõoktatási intézményeknek hosszú távon gondolkodniuk, különbözõ képesítésû szakembereket, kutatókat kiképezniük és megtartaniuk. Nem gyõzöm hangsúlyozni, hogy az egyetemek szerepe rendkívül fontos. Az együttmûködés kiváló helyszíne lehet az egyetemi tudásközpontok környezete. Elengedhetetlen továbbá, hogy a régiók maguk mérjék fel a területük, népességük lehetõségeit, adottságait és annak ismeretében alakítsanak ki innovációs stratégiát, ami a régió innovációs jellemzõire fókuszálva, decentra-

11

MOTESZ

magazin

lizált rendszerként épül ki többek között a kistérségek közötti együttmûködést is serkentve. – Azt hiszem, a terjedelmi korlátok miatt, teljes részletességgel nem foglalkozhatunk a programokkal. Ha kérhetem, ezúttal a 7. Keretprogramról, illetve annak hátterérõl beszélgessünk. – A közösségi szintû kutatás-fejlesztési együttmûködés fõ formáját a tagállamok által megvalósított, – a 7. Keretprogram esetében az EU költségvetésével megegyezõ, 7 éves – kutatási-, technológiafejlesztési és demonstrációs keretprogramok jelentik. Céljuk, hogy a tagállamok közti kutatási együttmûködések erõsítésével, az erõforrások koncentrálásával olyan kutatások valósuljanak meg, amelyek az európai ipar tudományos és technológiai alapjait erõsítik, javítják Európa nemzetközi versenyképességét és elõsegítik a társadalmigazdasági fejlõdést. A 7. Keretprogram négy specifikus programon keresztül – ötletek, emberek, kapacitások, kooperáció – nyújt támogatást kutatás-fejlesztési projektekhez. Az ötletek specifikus program az alapkutatást, az emberek specifikus program a humán erõforrás fejlesztést, a kooperáció a kollaboratív kutatást, az európai technológiai kezdeményezéseket, illetve a nemzeti programok koordinációját, a kapacitások program pedig Európa kutatási és innovációs kapacitását kívánja növelni és optimális kihasználását biztosítani. – Az egészségüggyel kapcsolatosan melyek a Keretprogram prioritások? – Európai forrásból európai polgárok egészségének javítása, az európai egészségügyhöz kötõdõ ágazatok, vállalkozások versenyképességének növelése és innovációs képességének fokozása, világszintû egészségügyi problémák – egyebek között az újonnan fellépõ járványok – megoldásának keresése. Mindemellett hangsúlyt kapnak a transzlációs kutatások, ezen belül az alapkutatás felfedezéseinek klinikai alkalmazásokba való átültetése, beleértve a kísérleti eredmények tudományos alátámasztását is. Ugyanígy fontos az új terápiák kifejlesztése és validálása, valamint az egészség elõsegítését és a megelõzést célzó módszerek – ideértve a gyermekegészségügy elõmozdítását és az egészséges öregedés elõsegítését –, az ezekhez szükséges diagnosz-

12

tikai eszközök, gyógyászati technológiák kidolgozása, valamint a fenntartható és hatékony egészségügyi rendszerek. Felhívások alapján együttmûködési projekteket, koordinációs és támogatási fellépéseket lehet támogatni. Az elsõ célja tudományos együttmûködés keretében új tudás, technológia, -termékek kifejlesztése. Ezek között két csoportot – kis-, vagy középméretû projekteket maximum 3 millió eurós támogatással, illetve nagyméretû integrált projekteket 612 millió euró között – különböztetünk meg. A koordinációs és támogatási fellépések koordinációs – itt cél a kutatási tevékenységek és szakpolitikák koordinációja – típusba, illetve támogatási – a keretprogram megvalósításához való hozzájárulás, a jövõbeni közösségi K+F politikai elõkészítése és más politikákkal való szinergiájának fejlesztése – típusba sorolhatók. A kiválósági hálózatok támogatására idén munkaprogram alapján nem kerül sor. A felsorolásból ne felejtsük ki az ötletek támogatását sem, amik közül 40% az élettudománnyal foglalkozik. Az ötletek specifikus program teljes költségvetése 7 évre 7,5 Mrd euró. – Az egészségügy területén melyek a Regionális Tudásközpontok prioritásai? – A Debreceni Regionális Egyetemi Tudásközpontban 1 700 000 eFt a támogatás összege, amibõl saját forrás 99 612 eFt, a projekt összköltsége 2 799 612 eFt. Az összegért mindenekelõtt intenzív innovációs tevékenység kezdõdött, illetve folytatódik a metabolikus szindróma diagnosztikájában, -terápiájában felhasználható molekulák és módszerek kifejlesztése; a „molecular farming”, valamint egyéb növény-biotechnológiai módszerek kifejlesztése és alkalmazása; gyógyszerjelölt és funkcionális élelmiszerek fejlesztése stb.; végül mérésmetodikai nanotechnológiai fejlesztési programok elindítása folyik. A Szentágothai János Tudásközpont SE támogatási összege 1 600 000 eFt, emellett saját forrás 186 200 eFt, a projekt összköltsége pedig 1 786 200 eFt. Multidiszciplináris programja a gyógyszerfejlesztés – egyéni genetikus alapú gyógyszerterápiák bevezetése; biológia-motiválta információs technológiákkal info-bionikus eszközök és bionikus protézisek ipari bevezetésének megalapozása; végül a civi-

lizációs betegségek és a tumorok megelõzését elõsegítõ prediktív genetikai mintázatok felderítése, szûrõvizsgálatokra való elõkészítése a pályázat által finanszírozott feladat. A Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont Szegedi Tudományegyetem támogatási összege 1 700 000 eFt, ebbõl saját forrás 388 242 eFt, projekt összköltség 2 088 242 eFt. Cél a neurológiai betegségek új, hatékony és jól tolerálható diagnosztikai, kezelési módszereinek, gyógyszereinek felfedezése és fejlesztése. Egyébként a szegedi régió kiemelkedõ tudományos eredményeit felhasználva komoly és sokat ígérõ kutatási programot valósítanak meg. A gyógyszerkutatás valamennyi fázisában részt vesznek a felfedezéstõl a preklinikai, klinikai kísérletig. A MEDIPOLISZ Tudásközpont – Dél-Dunántúli Regionális Egyetemi Tudásközpont Pécsi Tudományegyetem támogatási összege 1 200 000 eFt, saját forrása 554 000 eFt, a projekt összköltsége 1 7540 000 eFt. Meganynyi kutatási programjából a gyógyszerkutatást emelem ki, ami 8 altémát ölel fel, ennek keretében hangsúlyos szerepet kap a farmakológusképzés és új kutatói laboratóriumok kialakítása. A másik alprogram a diagnosztikai eljárások fejlesztését tûzte célul a gyógyszeres terápia és egyéb gyógyító eljárások hatékonyságának javítására. Ez utóbbi témakörbe egyébként 7 altéma tartozik, mint a klinikai biokémikus és genetikai szakirányú képzés bevezetése stb. Végül a Budapesti Tudásközpont Eötvös Loránd Tudományegyetem a sejtkommunikációs zavaraira visszavezethetõ betegségek kutatásán alapuló új technológiák fejlesztésére vállalkozott. A munka támogatási összege 300 000 eFt, saját forrás 100 000 eFt, a projekt összköltsége 400 000 eFt. A tudásközpont fõ tevékenységeként szakemberképzést, metodikaés technológiai transzfert, valamint az exploratív fázisnak megfelelõ patomechanizmus kutatást folytat és szolgáltat. – A támogatások mértéke az egyes országok által befizetett összeg függvénye? – A keretprogramokban a tagállamok által elnyerhetõ támogatás öszszege nem a tagállamok befizetéseinek mértékétõl, hanem a pályázatok és a pályázók kiválóságától függ. Krasznai Éva

magazin

MOTESZ

Az egészségügyi reform kapcsán 5 törvény és különbözõ végrehajtási rendeletek születtek a valamikor, hát az utóbbi idõben H senki sem állíthatja, hogy „uborkaszezon” van a magyar egészségügy életében, hiszen az évtizedek alatt megkövesedett állapotokat elõször a Kormány, majd a Parlament által elfogadott, végül a köztársasági elnök szignóját is elnyerõ öt törvény végrehajtása fenekestül felforgatja. Az alábbiakban ezekrõl adunk rövid összefoglalót.

A Gyógyszer-gazdaságossági törvény (2006. dec. 29.) A gyógyszerkassza túlköltekezését hivatott visszaszorítani. A törvénnyel az eddig nyitott gyógyszerkasszát – aminek tavalyi többletkiadása az 56 milliárd forintot is meghaladta – zárttá tették, így a költségvetésen keresztül minden magyar lakos függetlenül saját felhasználásától, gyógyszerre 5 600 forintot fizetett pluszként. A törvény értelmében az orvostól a legolcsóbb megfelelõ gyógyszer felírását, a biztosítótól a generikus program kiszélesítését és a szigorodó ellenõrzést várják. Mindemellett a befogadási szabályok módosulásával is számolni kell. Január 16tól az EÜ 100 gyógyszerek ára 300 forintra változott, s ez az 5500-nál több szerbõl csaknem 700-at érint. Ami a gyógyszerforgalmazást illeti, a patikaalapítás korlátait eltörölték, a gyógyszerbiztonságot szem elõtt tartva csaknem 300 vény nélkül kapható készítmény kikerülhetett a patikából, és ügyelnek arra, hogy a kistelepülések patikahálózata rendben mûködjön. Végül, de nem utolsó sorban a reklámozást és a gyógyszerismertetést újraszabályozták.

A kamarákról szóló törvény (2007. jan. 1.) Az idei év elsõ napjától az egészségügyi szakmai kamarák – MOK, MGySz, MESz – önkéntes alapon szervezõdhetnek, ugyanakkor továbbra is köztestületek maradtak, igaz közhatalmi feladataik köre csökkent, az állam belsõ szervezetük alakításába továbbra sem szól bele.

Egészségbiztosítási Felügyelet létrehozásáról szóló törvény (2007. jan. 1.) A Felügyelet az egészségügyi miniszter irányítása alatt álló központi hivatal.

Hatásköre a kötelezõ és az önkéntes egészségbiztosítási szektor egészére kiterjed. Elnökét, Dr. Kovácsy Zsombort Gyurcsány Ferenc miniszterelnök január 20-án nevezte ki. Munkáját a Felügyeleti Tanács segíti. A tárca a Felügyelet létrehozásával kapcsolatosan egyszeri, 400 millió forintos költségvetési támogatással kalkulált. Az új hivatal feladata lett egyebek között az egészségügyi szolgáltatást igénybevevõk védelme és a szolgáltatók mûködésének vizsgálata, honlapján a várólisták közzététele, és persze a felügyeleti ellenõrzés. Mindemellett teendõihez tartozik az egészségbiztosítási szolgáltatások kapacitásának biztosítása, az Egészségbiztosítási Alappal és a költségvetéssel kapcsolatos tervezõ, értékelõ, javaslattevõ szerepkör, végül hatósági feladatok ellátása.

Az egészségbiztosításról szóló törvény (2007. jan. 1.) Ebbõl a törvénybõl február 15-i hatállyal lépett életbe a vizitdíj és a napidíj, mindkettõnek az egyéni felelõsség növelése, az orvosok indokolatlan igénybevételének csökkentése, a hálapénz visszaszorítása, és miután a bevétel a szolgáltatóknál marad, így az ellátás minõségének javítása a célja. A fizetés alól mentességet mintegy 2,1 millió lakos kap. A lakosság által továbbra sem jár többletköltséggel a katasztrófa-egészségügy, a kötelezõ népegészségügyi ellátás, a járványügyi tevékenység, meghatározott szûrõvizsgálatok esetén, valamint a terhesgondozás, a gyermekágyas anyák gondozása, és szülészeti ellátás. Az egészségügyi szolgáltatások a 18 év alatti gyermekeknek és fiataloknak változatlanul ingyenesek. Nem kell vizitdíjat fizetniük a tartós gyógykezelésre szorulóknak, a dialízis-, az onkológiai-, és a kúraszerû ellátásban részesülõknek, a hajléktalanoknak. A vizitdíj miatt kompenzáció mintegy 2 millió lakost érint, a szociálisan rászorulók a különbözõ jogcímeken folyósított ellátásaik – nyugdíj, gyes stb. – megemelésével évente legalább 12 vizitre jutó kedvezményt kapnak. Az önkormányzatok, saját hatáskörben, minden rászorulónak adhatnak támogatást. A vizitdíj befizetésérõl szóló számlákkal, a 21. alkalomtól fizetett vizitdíj összege a helyi önkormányzatoktól visszaigényelhetõ. Kórházi tartózkodás esetén, éves szin-

ten a 20 ellátási nap a felsõ határ, vagyis azt követõen ápolási díjat már nem kell fizetni. Kötelezõvé vált a teljesítésigazolással egybekötött, magyar nyelvû tájékoztató számlaadás is. A beteg aláírása nélkül a biztosító csak az összeg 90 százalékát fizeti ki, és a dolgot kivizsgálja. Ez a törvény a különbözõ ellátási csomagokat is meghatározza. A Kormány a szolidaritás és az öngondoskodás elveinek egyidejû érvényesítésére három csomagot különböztet meg. Az úgynevezett Alapcsomag biztosítási jogviszonytól függetlenül minden jogszerûen Magyarországon tartózkodónak jár. A Biztosítási csomagba az az ellátási kör tartozik, amit a biztosítottak térítésmentesen vagy részleges térítés mellett vehetnek igénybe. Végül a Kiegészítõ csomagba az önkéntes díjfizetés, biztosítás útján megvásárolható többletszolgáltatások kerültek. Ez a törvény rögzíti a várólista rendszer kialakítását is. Kimondja, a várólistára a kezelõorvos teteti fel a beteget. A várólista ugyan nyilvános, de személyes adatokat nem tartalmaz, a betegek azonosító kód alatt szerepelnek. A sorrendet a felkerülés sorrendje határozza meg, ettõl csak megfelelõ, és kellõen dokumentált indokkal lehet eltérni. A páciens pénzért sem kérheti a várólista szerinti rendtõl való eltérést, de a Felügyeletnél kérheti más szolgáltatótól az ellátást. Az intézményi várólistákat az intézmények, a központi várólistákat a Felügyelet honlapján kell hozzáférhetõvé tenni. A mûvi meddõvé tétel feltételeit is szabályozza – a jogszabályalkotást öt párti egyeztetés elõzte meg, a parlamenti vitában érdemi észrevételt és módosítást senki nem fogalmazott meg – a törvény. Eszerint a beavatkozást 18 év felettiek kérelmezhetik, a 18-26 év közöttieknek a fokozott garanciák biztosításáért kétszer hat hónapnyi, a náluk idõsebbeknek kétszer három hónapnyi várakozási idõt ír elõ. És kimondja, az érintettet a beavatkozás következményérõl részletesen írásban és szóban kell tájékoztatni.

A kórházfejlesztési törvény (2007. jan.-júl. 1.) Ez az ötödik törvény az ellátási intézményeket új struktúrába, hierarchikus rendszerbe – háziorvosi-, járóbeteg ellátás, területi kórházak, kiemelt kórhá-

13

MOTESZ

magazin

zak – szervezi. Meghatározza az egyes szintek ellátási kötelezettségeit, a kiemelt kórházak körét és a régiók államilag finanszírozott kapacitását központilag adják meg.

Végrehajtási rendeletek A Hungarotransplant felszámolásáról és a várólisták kezelésérõl A szabályozás célja a nem sürgõs betegellátásban az átláthatóság, a nyilvánosság ellenõrzésének megteremtése, az igazságosság érvényesítése, a bizalom erõsítése, a méltányos hozzáférés és forráselosztás. Ennek eszköze a szabályozott kialakítású-, mûködésû, ellenõrzött és nyilvános várólista rendszer, valamint a Felügyelet. A várólistára a kezelõorvos teteti fel a beteget, a sorrendiséget a felkerülés idõpontja határozza meg, amitõl eltérni az ellátás szakmai indokoltsága (sürgõsség), továbbá az ellátás várható eredménye (alkalmasság, alkalmatlanság) alapján lehet. A beteg pénzért sem kérheti a várólista szerinti rendtõl való eltérést, de a Felügyeletnél az ellátást más szolgáltatótól kérheti. Az eltérést indokolni és dokumentálni kell. A végrehajtási rendelet részletesen szabályozza a várólisták honlapon történõ nyilvánosságra hozatalának módjait, így azt, hogy a nyilvános várólistán a betegek a maguk választotta azonosító kóddal szerepelnek. Egyébként a honlapon a szoftver leírását is közzé kell tenni. Az intézmények adatvédelmi szabályzatát ez év januárjától 30 napon belül a szükséges módosításokkal ki kell egészíteni. A rendelet három mellékletet tartalmaz, ami részint a transzplantációra való alkalmasság megállapításának-, részint a várható eredmények alapján történõ eltérések megállapításának-, részint pedig a várólisták honlapon való megjelenítésének szabályairól rendelkezik.

A kötelezõ egészségbiztosítási törvény módosításairól Az utazási költségtérítés szabályozását pontosítja. Eszerint költségtérítés a beutaló orvos által kiállított utazási utalvány és a felhasznált menetjegy bemutatásával csak készpénzben fizetett támogatásként vehetõ igénybe, továbbá igazolni kell a beteget kísérõ utazását is. A módosítás célja, hogy támogatásként csak a valóban felmerült költségeket fizesse ki a biztosító.

14

A beutalási rend szabályai módosulnak, vagyis a bõrgyógyászati, a nõgyógyászati, az urológiai, a pszichiátriai és az addiktológiai szakellátáson kívül minden egyéb csak beutalóval vehetõ igénybe. A törvény szerint járóbeteg-ellátásnál, ha a beteg az ellátást nem a beutalóban szereplõ szakrendelõben, hanem másutt-, vagy a beutalóhoz kötött ellátást beutaló nélkül veszi igénybe, akkor azt február 15-étõl dupla összegû vizitdíjért teheti meg. Az orvosválasztás feltételeinek szabályozása szerint, orvosválasztásról a betegnek írásban kell nyilatkoznia, amit minden érintettnek szükséges megkapnia. Az Országgyûlés által december 11-én megszavazott törvény értelmében 2007. január 1-jétõl a betegnek akkor kell úgynevezett részleges térítési díjként a finanszírozási költségek 30%-át, de maximum 100 ezer forintot kifizetnie, ha nem az intézmény munkarendje szerinti orvost választja. Kivételes átmeneti szabályként azonban június 30-ig ilyenkor sem kell részleges térítési díjat fizetni akkor, ha a biztosított ugyanabban az intézményben, ugyanannál az orvosnál 2007. január 1-je elõtt igénybe vett ellátáshoz kapcsolódó további ellátást kap. Másként fogalmazva tehát például, ha a várandós annál a kórházi szakorvosnál kíván szülni, akihez ugyanabban a kórházban terhes-gondozásra járt, akkor a munkarendtõl függetlenül nem kell fizetnie a szülésért, feltéve, hogy június 30-ig világra jön a gyermek. Emellett a kórházi ellátásnál akkor is részleges térítési díjat kell fizetnie a betegnek, ha a nem sürgõsségi ellátást beutaló nélkül veszi igénybe. (A beutalási rend szabályai egyelõre nem módosulnak!) Az elszámolási nyilatkozattal kapcsolatosan tudni kell, hogy a vizitdíj bevezetésével párhuzamosan kötelezõvé válik a teljesítésigazolással egybekötött tájékoztató számlaadás is 2007. január 1-jétõl. A beteg magyar nyelvû elszámolási nyilatkozatot kap, ami alapján ellenõrizni tudja, hogy a szolgáltató milyen beavatkozást, kezelést kíván a biztosító felé elszámolni, és ezért milyen összeget igényel. Ha a szolgáltató saját hibájából nem íratja alá a nyilatkozatot, akkor csak a finanszírozási összeg 90%-ára jogosult. Két tanú aláírásával igazolhatja, hogy a beteg saját elhatározásából távozott, mielõtt a nyilatkozatot aláírathatták volna vele, illetve a beteg nyilatkozhat úgy írásban, hogy szándékosan nem írta alá, mert a benne foglalt ellátások teljesítését nem ismeri el.

A gyógyászati ellátások társadalombiztosítási támogatások arányainak szabályozásával kapcsolatosan tudni kell, hogy a támogatás százalékos mértékben állapítható meg. A gyógyászati ellátások társadalombiztosítási támogatásának szabályai aszerint alakulnak át, hogy a támogatás-kezelés fajtánként százalékos illetve fix mértékû-e. Az extrém sportok meghatározásával kapcsolatosan közmegegyezés született abban, hogy a társadalombiztosítás rendszerének biztosítási alapon kell mûködnie, márpedig ez nem képzelhetõ el anélkül, hogy úgy a biztosítottaknak, mint a biztosítónak és a szolgáltatónak ne legyen egyértelmû, hogy a befizetett járulékért cserébe milyen szolgáltatás jár. Az állami felelõsség teljesülésének is feltétele, hogy az alapvetõ, az emberi jogokból levezethetõ egészségügyi szolgáltatások körét és finanszírozását pontosan rendezzék. A Kormány a szolidaritás és az öngondoskodás elveinek egyidejû érvényesítésére három csomagot javasolt meghatározni. Nevezetesen az Alapcsomagot, ami valamennyi, jogszerûen Magyarországon tartózkodónak biztosítási jogviszonytól függetlenül jár; a Biztosítási csomagot a biztosítottak térítésmentesen vagy részleges térítés mellett vehetik igénybe; a Kiegészítõ csomagot az önkéntes díjfizetés, a biztosítás útján megvásárolható többletszolgáltatásként értékesítik. Ugyanakkor a biztosítási csomagból a vizisízés, a jet-ski, a vadvízi evezés, a hegy és sziklamászás az V. foktól, magashegyi expedíció, a barlangászat, a bázisugrás, a mélybe ugrás (bungee jumping), a falmászás, a roncsautó (autocrash) sport, a rally, a hõlégballonozás, a félkezes és nyílttengeri vitorlázás kikerült. A térítési díj ellenében igénybe vehetõ egyes egészségügyi szolgáltatások térítési díjairól szóló kormányrendelet módosítása értelmében a külsõ nemi jellegek megváltoztatásáért részleges térítési díj fizetendõ, a lõfegyver tartási engedélyhez szükséges alkalmassági vizsgálat 1020 ezer forintba kerül. Kortól és fokozattól függõen a gépjármû vezetõi engedélyhez nélkülözhetetlen alkalmassági vizsgáért 15 ezer forintot kell fizetni. Ugyanígy pénzbe kerül – 10-20 ezer forint – a detoxikálás, véralkoholszint mérés és a kábítószeres állapot kezelése is. A hajózási alkalmassági vizsgálat tarifája 7-20 ezer forint. Az orvosszakértõi vizsgálat 10 ezer, a sportolók sportegészségügyi vizsgálata 15 ezer forint. Végül az egyéb sportegészségügyi szakvizsgálat tarifáját külön jogszabályban határozták meg. Krasznai Éva

magazin

MOTESZ

Sebészet 2007 SZAKMAI ÖNÉLETRAJZ Dr. Horváth Örs Péter 1972-ben végzett a Szegedi Orvostudományi Egyetemen. Végzés után 20 évig a Szegedi Egyetem I. sz. Sebészeti Klinikáján dolgozott. 1985-86-ban Humboldt Ösztöndíjat nyert el és Münchenben, a Mûszaki Egyetem Sebészeti Klinikáján végzett klinikai és állatkísérletes kutatómunkát. Kandidátusi disszertációját 1983-ban, doktori disszertációját 1994-ben védte meg. Mindkét munka a nyelõcsõsebészettel foglalkozott. 1992-ben kinevezték a Pécsi Orvostudományi Egyetem I. sz Sebészeti Klinikájának élére. Fontosabb kitüntetések, elismerések: Pro optimo merito in pancreatico – onkológiai díj Széchenyi Ösztöndíj Hajnal Imre Emlékelõadás Verebély Tibor Emlékelõadás Hetényi Géza Emlékelõadás Fontosabb társasági tagságok: EAES (European Association for Endoscopic Surgery) I.S. D.E. (International Society for Diseases of Esosophagus) Sebész Szakmai Kollégium elnöke 2000-2004. Magyar Sebész Társaság elnöke 2005Magyar Sebész Társaság alelnöke 1997-1999. MST Endoscopos Sectio elnöke 1997-2001. Kongresszusi Elnökség: Kísérletes Sebész Kongresszus Pécs 1995. 7th International Thoracic Surg. Congress Pécs 1999. MST Kongresszus Társelnök 2004. MST Kongresszus Elnök 2006. ISDE Világkongresszus Társelnök 2008. Kutatási és érdeklõdési terület: gasztroenterológiai sebészet sebészeti onkológia endoscopos sebészet Dolgozatok száma: 228

Bevezetõ

A

daganatos halálozásban világszerte a gastrointestinalis rákok megközelítõleg 50%-ban vesz-

Impakt faktor: 71,942

nek részt. Ennek megfelelõen jelentõségük rendkívül nagy. Ezen rákok kezelésében a sebészetnek mindig nagy szerepe volt. Az eredmények korábban azonban nagyon

lehangolóak voltak. A 60-as, 70-es években az 5 éves túlélés egyik gastrointestinális rákban sem érte el az 50%-ot ha az eredményt a teljes beteganyagra számították ki. Az eredmények javításának akkor az egyetlen lehetõsége volt a minél agresszívebb sebészi kezelés. Ekkor fejlesztették ki a legtöbb rákra a radikális lymphadenectomiát, amivel szignifikáns javulást lehetett elérni (ilyen pl. a nyelõcsõrák kezelése hárommezõs lymphadenectomiával). A mûtéti radikalitás azonban egy szinten túl már nem volt fokozható, egyrészt mert az a szövõdmények szaporodásához és az életminõség romlásához vezetett, másrészt nem volt várható további túlélés-javulás ettõl. A radikális mûtétek elterjedését gátolta még az a tény is, hogy ilyen radikális mûtétet csak a kifejezetten képzett és gyakorlott sebészek tudtak csak biztonsággal elvégezni. Az újabb fejlõdést a gastrointestinális rákok kezelésében két tényezõ segítette elõ. Egyik az, hogy az onkológiai módszerek jelentõsen fejlõdtek – így a nagyteljesítményû sugárforrásokat kezdték alkalmazni és új támadáspontú és hatásosságú cytostaticumok kerültek kifejlesztésre. Másrészt szemléletváltozás következett be a multimodális terápia alkalmazásában. A szemléletváltozás lényegét a neoadjuváns terápia jelentõségének elõtérbe helyezõdése és pontos indicátiójának körvonalazódása jelentette. A neoadjuváns kezelés hatására ma már evidenciaként elmondható, hogy a kezelést eredményesen befolyásolják, ami túlélés-javulásban is megmutatkozik már. Errõl szólnak a jelen újságban megjelenõ dolgozatok. Levelezési cím: Dr. Horváth Örs Péter egyetemi tanár PTE ÁOK Sebészeti Klinika 7624 Pécs, Ifjúság útja 13. Tel: 06-72 536-126 Fax: 06-72 536-127 E-mail: [email protected]

15

MOTESZ

magazin

Neoadjuváns kezelés a sebészetben Dr. Horváth Örs Péter Pécsi Tudományegyetem Sebészeti Klinika, Pécs

A

z elmúlt 10 évben folyamatos javulás észlelhetõ a daganatok kezelési eredményeiben, melynek legfontosabb mutatója a túlélés (7). Korábban a legtöbb daganatnak szinte kizárólag csak sebészi kezelési lehetõsége volt. A jelentõs javulást egy alapvetõ szemléletváltozás határozta meg, mégpedig az, hogy a kezelés az onkológia fejlõdésével a kizárólag sebészibõl multimodálissá vált. Ezen belül is a legnagyobb változást az hozta, hogy elõtérbe került a praeoperatív vagy neoadjuváns kezelés alkalmazása (7). A neoadjuváns kezelés elõnyeit az adjuváns kezeléssel szemben az alábbiakban lehet összefoglalni: 1. Korai szisztémás kezelést alkalmazunk olyan daganatra, amelynek az osztódási üteme magas, oxigenizációja optimális és kevésbé heterogén a sejtpopuláció. Ha a kezelést posztoperatíve adjuk, a daganat vérellátása már csökken, nem jut olyan koncentrációban a chemotherapeuticum a daganatba, mint jó vérellátás esetén és nincs környéki hegesedés, ami szintén a vérellátást rontja. A jó vérellátás a sugárterápia effektivitását is fokozza. 2. A kezelés hatása jól megítélhetõ, mert a beteg akkor kapja, amikor még jól mérhetõ daganatmennyiség van a szervezetében. Ez a sugárterápia tervezését is megkönnyíti. 3. A mûtét elõtt a betegek sokkal jobban tolerálják a chemotherapiát és a chemo-radiotherapiát, mint a mûtét után. Nyelõcsõ és gyomormûtétek után a betegek nagy része fél év alatt testsúlyuk 10%-át is elvesztik. A nemrégen

16

4.

5.

6.

7.

publikált MAGIC tanulmány bemutatta, hogy a betegek 88%a jól tolerálta a praeoperatív ECF chemotherapiát, míg a posztoperatív terápiát mindöszsze 40%-uk (1). Az egyik lényeges elõnye a posztoperatív terápiával szemben az, hogy csökkenti a daganat nagyságát (downsizing), és esetleg a stádiumát (downstaging) ezáltal javul az RO resectio lehetõsége, amely alapvetõ a túlélés (esetlegesen a gyógyulás) szempontjából (7). Feltételezetten csökkenti a micrometastasisok elõfordulását. Kimutatták, hogy bármelyik stádiumú daganatban elõfordulnak keringõ daganatsejtek a szervezetben. Az egyik bizonyítéka a korai daganatszóródásnak az, hogy radikális gastrectomia után a kiújulás helyileg 30-35%, míg 6065%-ban távoli metastasisok vagy távoli és lokális metastasisok együtt okozzák a beteg halálát (4). Szervmegtartó mûtétek végzését teszi lehetõvé, azaz például felsõ harmadi nyelõcsõ tumorok esetén megkímélhetõ a gége vagy alsó harmadi rectum tumorok esetén megtartható az analis sphincter (2). Legfontosabb elõnye azonban az, hogy növelve a resecabilitást, növelve az R0 resectiok arányát, csökkentve a helyi kiújulást szignifikánsan javítja most már evidenciaként a túlélést (7).

Stádium megállapítás Minden sebészi kezelésre váró daganatos beteg kivizsgáláshoz három alapvetõ dolog tartozik: – a daganat hisztológiai meghatározása, – a pontos stádium megállapítás és

– a sebészi beavatkozás rizikófaktorainak felbecsülése. A daganat szövettani bizonyítása szükséges a mûtéti indikáció felállításához továbbá egyéb terápiás és prognosztikai következményei vannak, melyeket jelen dolgozatban nem érintünk. Neoadjuváns kezelés indikációjának felállításához és megtervezéséhez a stádium megállapítás elengedhetetlen (7). A staging vizsgálatokhoz tartozik a képalkotó eljárások (ultrahang, CT, MRI), flexibilis endoscopia és intraluminalis ultrahang vizsgálat. Legújabban a pozitron emissziós tomographia (PET) került a fegyvertárba, amely információt ad a daganatok glucose metabolizmusáról és ezáltal segít a daganat és az áttétek lokalizációjában (5). Sebészi szempontból a legfontosabb kérdés, hogy a daganat R0-ra operálható-e? A fent említett vizsgálatok segítségével nagy valószínûséggel meg tudja állapítani a gyakorlott onkológus sebész a daganat stádiuma alapján, hogy a daganat R0-ra eltávolítható-e vagy sem. Ez a lokális resecabilitásra vonatkozik természetesen. A második legfontosabb feladata a praeoperatív stádium meghatározásnak a távoli metastasisok feltérképezése. Korábban a CT és az MR volt a legfontosabb fegyver ezen a területen. A PET vizsgálatok nagyban hozzájárulhatnak és hozzájárulnak a szisztémás metastasisok megtalálásához. Különösen a PET és a CT kombinációja együttesen nagyon megjavíthatja a távoli metastasisok meghatározásának pontosságát. Neoadjuváns kezelés szempontjából tehát a T stádium és az M stádium meghatározása a fontos és ezt tudjuk nagy valószínûséggel megállapítani. Nyirokcsomó metastasisok meghatározásának pontossága még a mai módszerekkel is

magazin rendkívül alacsony, mintegy 5060%-os akár CT-vel akár endoscopos UH-val. Emiatt az N stádium meghatározása jelentõsen nem befolyásolja a döntést, hogy a beteget azonnal operáljuk vagy neoadjuváns kezeléssel kezdjük a terápiát. Különösen nem számít a nyirokcsomó megnagyobbodás vagy feltételezett metastasis olyan helyen, amelyet adequat lymphadenectomiával el lehet távolítani. Természetesen a nagy és konglomerátumban elhelyezkedõ, más szervekkel összekapaszkodó nyirokcsomó metastasisok jelenlétét figyelembe kell venni (3, 7). Alapvetõ megállapítás az onkológiában, hogy a staging vizsgálatoknak csak úgy van értelme és jelentõsége, ha abból terápiás következtetéseket lehet levonni. Amennyiben a daganat a gastrointestinalis traktusban a mucosára vagy a submucosára lokalizálódik, akkor elõzetes antineoplasticus terápia nélkül sebészi kezelést kell folytatni, ami lehet tradicionálisan nyitott vagy minimális invazív sebészi beavatkozás. A jövõt jelentheti az, hogy gastrointestinalis daganatok esetén is meg lehet határozni a sentinel nyirokcsomó daganatos voltát és ilyen korai esetben meg lehet elégedni minimálisan invazív terápiával, azaz például gyomorcarcinoma esetén wedge resectioval. Amennyiben a sentinel nyirokcsomó pozitívnak bizonyul, akkor gastrectomiát és D2 lymphadenectomiát kell végezni. Ha a kivizsgálás távoli metastasist mutat ki, akkor a sebészi beavatkozás ritkán indokolt (6). Kivételt jelenthet elzáródás és vérzés, egyebekben nem sebészi beavatkozás, így stent implantáció lehet az életminõség javításának a legfontosabb eszköze. Amennyiben távoli metastasist nem találunk és a daganat elõrehaladott stádiumban van (T3, T4), akkor a kivizsgálás alapján nehezen eldönthetõ, hogy R0 resectio kivitelezhetõ-e, ezért ezen esetekben minden vitán felül áll, hogy neoadjuváns kezelést kell bevezetni. A neoadjuváns kezelés hatására a daganat méretben megcsökkenhet, eltûnhetnek a regionális nyi-

rokcsomó metastasisok és nagyobb valószínûséggel végezhetõ az R0 resectio, amely egyetlen remény arra, hogy a beteg a daganatából meggyógyuljon (3). Neoadjuváns kezelés kapcsán gyakran használt kifejezés a downstaging vagy stádiumcsökkenés. Ez egy új stádiumot jelenti, amelyet a patológus ír le neoadjuváns kezelés után és yTNM-nek nevezzük. Az yTNM sikeres neoadjuváns kezelés után gyakran alacsonyabb, mint a preoperatív tumorstádium, azaz cTNM. A neoadjuváns kezelés után kialakult stádium azonban csak leírónak tekinthetõ és nem bír egyértelmûen prognosztikus jelentõséggel. A betegség prognózisának megállapításához és méréséhez az eredeti stádium a mérvadó, ugyanakkor egyre több közlemény jelenik meg arról, hogy a kezelésre jól reagálók (responderek) túlélési kilátásai szignifikánsan jobbak a kezelésre nem reagálókénál (non responderek) (7). A másik vitatott kérdés az, hogy helyes-e a downstaging kifejezés és helyette a downsizing-ot ajánlják, mert a tumor méretbeli csökkenése – még akár 90%-os is – nem jelent biztosan stádium csökkenést, mert például tumor sejtek maradhatnak subserosusan, ami azt jelenti, hogy a daganat T3 marad akkor is, ha a nagy része a mucosából és a submucosából eltûnt. Amíg a staging vizsgálatok T stádiumra 90% körül pontosak, addig a restaging vizsgálatok szervektõl függõen ugyan, de közel sem ilyen pontosak. A legnagyobb gondot a restaging vizsgálatoknál a nyelõcsõ daganatok okozzák, mert a nyelõcsõ falában fibrosis alakul ki, akár szûkülettel és lényeges falvékonyodás nélkül és sem ultrahang vizsgálattal, sem CT-vel biztonsággal megállapítani nem lehet, hogy a megvastagodott falban daganat van-e vagy sem. A restaging vizsgálatok pontosabbak gyomor és rectum daganatok esetén. Irodalmi adatok és saját tapasztalatunk szerint a klinikai javulás jól mutatja a neoadjuváns kezelés eredményességét még a restaging vizsgálatok elõtt. Nyelõcsõráknál

MOTESZ

gyakran mérséklõdik, vagy megszûnik a dysphagia, rectum daganatok esetén pedig megszûnik a véres széklet, és a gyakori, kínzó székelési inger és mindhárom daganatnál elõfordul, hogy teljesen panaszmentessé válik a beteg. A teljes panaszmentesség azért veszélyes, mert a betegek egy része a felajánlott mûtéttõl elzárkózik. A mûtétrõl való lemondás komplett remissziónál elvileg elfogadható lenne, azonban a komplett remiszszió tényét klinikai vizsgálatokkal csak valószínûsíteni lehet, de biztosat csak a részletes hisztológiai vizsgálat tud adni. Nagy sebészi beavatkozások elõtt fel kell mérni az egyéni kockázatot, ezzel csökkenteni a posztoperatív morbiditást és mortalitást.

A neoadjuváns kezelés hatásosságának lemérése A kezelés hatásosságát le lehet mérni klinikai tünetek alapján (például dysphagia, score, székletszám, étvágy, testsúly), vagy laboratóriumi paraméterek (tumormarkerek, tápláltságot jellemzõ vizsgálatok) mérésével. Teljesen egyértelmû, hogy egy stabil betegség vagy a betegség elõrehaladása a neoadjuváns kezelés alatt klinikai tünetekben is megnyilvánul. Változás a tumor méretében elsõsorban olyan daganatoknál jön szóba, mint máj, pancreas, ahol a terület pontosan lemérhetõ. A fal vastagságának és a daganat hosszirányú kiterjedésének lemérése jön szóba nyelõcsõ, gyomor és rectum rák esetén. A százalékos változás ilyenkor nem arányos a remisszió vagy pedig a válasz fokával. A legpontosabb, legmegbízhatóbb módszert a kivett specimen patológiai feldolgozása alapján az élõ és elpusztult sejtek aránya adja. Komplett remisszió alatt a teljes, összes daganatsejt elpusztulását értjük. Nagyon jó válasznak tûnik, amikor az élõsejtek aránya 10%-nál kisebb. 50% feletti sejtpusztulás már részleges remissziónak számít csak (8). Ha a daganatsejtek elpusztulása kevesebb, mint 50% akkor azt nem

17

MOTESZ

magazin

tartjuk hatásos kezelésnek (stable disease). Solid tumorok neoadjuváns kezelésének eredményességének lemérésére alakították ki az ú.n. „recist” kritériumokat, amelyek alapján komplett remissziót, részleges remissziót és stabil betegséget és progresszív betegséget különböztetünk meg (9).

Neoadjuváns kezelés hátrányai Ha olyan beteg kapja a neoadjuváns kezelést, aki kezelés nélkül is meggyógyítható lett volna, így a mucosára és a submucosára lokalizálódó daganatok esetén fölösleges az adása, nem javít az eddigi tanulmányok alapján a túlélésen, ugyanakkor az agresszív chemotherapiának magának is van morbiditása (3). Hátrányos, ha olyan beteg kap kezelést, akinek a kezelésre daganata nem reagál, és így a betegség elõremegy az alatt az idõ alatt, amíg a neoadjuváns kezelés folyik, így a mûtétre késedelmesen kerül sor. Az onkológia egyik legnagyobb kihívása és feladata, hogy meghatározza azt a betegségcsoportot, amelyek elõreláthatólag válaszolnak a kezelésre, és kiszûrni azokat, akik nem reagálnak, mert a nem válaszolók kezelése a betegnek hátránnyal jár. Számos molekulár biológiai paramétert kipróbáltak a válaszadás elõrejelzésére, de egyelõre ezek még kísérleti stádiumban vannak (9). A nem reagálók minél koraibb stádiumban történõ kiszûrésére a legalkalmasabb módszernek a PET tûnik, amelyet két héttel a kezelés megkezdése után végeznek el és ha a glucose metabolismus nem csökken legalább az eredeti 30%-ára, akkor nagy valószínûséggel eredménytelen lesz a kezelés és ezen betegeknél a kezelést érdemes abbahagyni. A kezelés eredményének elõrejelzése betegérdek is, ugyanakkor a kórháznak és az egészségügynek anyagi érdeke is (5). A posztoperatív szövõdményráta a neoadjuváns kezelés után a legtöbb szerzõnél emelkedik (3).

18

Saját beteganyagunkban a nyelõcsõmûtétek mortalitása neoadjuváns kezelés után kb. 16% volt, míg kezelés nélkül csupán 8%, amíg 45 Gy sugárdózist alkalmaztunk. A dózis 35 Gy-re való lecsökkentése után a halálozás megegyezik a kezelés nélküliek halálozásával. A rectum daganatok neoadjuváns kezelés hatására a középsõ és alsó harmadi rectum tumoroknál az ileostoma felhelyezésének aránya kb. a 2-3-szorosára emelkedik a nem kezeltekkel összehasonlítva. Ugyanakkor az ileostoma védelemben kialakult insufficientiák aránya is emelkedik és saját tapasztalat az, hogy az ilyen ileostoma mellett szubklinikus formában kialakult insuffitientiák gyakran fél-háromnegyed év alatt gyógyulnak csak be. Hátránynak tekinthetõ nyelõcsõdaganat neoadjuváns kezelése kapcsán, hogy a sugárterápia – amennyiben chemoradiotherapia a neoadjuváns kezelés – a mediastinumban olyan gyulladásos jelenségeket okoz, ami miatt a precíz lymphadenectomia kivitelezhetõsége nehezebbé válik. Emiatt néhány japán munkacsoport le is mond a neoadjuváns kezelésrõl és precíz lymphadenectomia után adjuváns kezelésben részesíti a beteget és arról számolnak be, hogy a szövõdmények és a túlélés nem változtak ha a két kezelési módszert összehasonlították (10).

3. Lordick F., Stein H. J., Perschel C., Siewert J. R.: Neoadjuvant therapy for oesophagogastric cancer. British J. Surg. 91, 540-551. 2004. 4. Macadam R., Sarela A., Wilson J. és mtsai: Bone marrow micrometastases predict early post-operative recurrence following surgical resection of oesophageal and gastric carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 29:450-4, 2003. 5. Ott K., Fink U., Becker K. et al.: Prediction of response to preoperative chemotherapy in gastric carcinoma by metabolic

imaging

results

of

a

prospective trial. J. Clin. Oncol. 21. 4604-4610. 2003. 6. Schlag P. M., Bembenek A., Schulze Z.: Sentinel node biopsy in gastrointestinal-tract cancer. Eur. J. Cancer. 40. 2022-2032. 2004. 7. Siewert J.R. Stein H.J., Burkhard H. A. von Rahden: Multimodal treatment of gastrointestinal tract tumors: Consequences for surgery. World J. Surg. 29. 940-948. 2005. 8. Smith F.M., J. V. Reynolds, N. Miller, R. B. Stephens, M. J. Kennedy: Pathological and molecular predictors of the response of rectal cancer to neoadjuvant

radiochemotherapy.

EJSO 32. 55-64. 2006. 9. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. és mtsai: New guidlines to evaluate the response to treatment in solid

Irodalom

tumors. J. Natl. Canc. Inst. 92: 20516, 2000.

1. Allum W., Cunningham D., Weeden

10.Tsurumaru M., Kajiyama Y., Uda-

S.: Perioperative chemotherapy in

gawa H., Akiyama H.: Outcomes of

operable

lower

extended lymph node dissection for

oesophageal cancer: a randomised,

squamous cell carcinoma of the tho-

controlled trial (the MAGIC trial,

racic esophagus. Ann. Thorac. Car-

ISRCTN 93793971). Proc. ASCO 998.

diovasc. Surg. 7:325-9, 2001.

gastric

and

(abstract) 2003. 2. Horváth Ö. P., Cseke L., Kalmár K., Varga G., Horváth G.: Larynx preserving

pharyngo-esophagectomy

after chemoradiation in the treatment of cancer of the pharyngo-esophageal junction. Ann. Thor. Surg. 72:2146-7, 2001.

Levelezési cím: Dr. Horváth Örs Péter egyetemi tanár PTE ÁOK Sebészeti Klinika 7624 Pécs, Ifjúság útja 13. Tel: 06-72 536-126 Fax: 06-72 536-127 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

A nyelõcsõrákok neoadjuváns kezelése Dr. Papp András Pécsi Tudományegyetem Sebészeti Klinika, Pécs

E

gy 2003-ban megjelent és a gasztrointesztinális daganatok epidemiológiájával foglalkozó cikk szerint Európában a nyelõcsõrákok a malignus gasztrointesztinalis daganatok 5,9%-át teszik ki, a férfi/nõi arány 3:1, a betegség életkor szerinti megoszlás alapján 60-80 éves kor között a leggyakoribb. Ugyanezen cikk adatai szerint Magyarországon évente 829 új esetet regisztrálnak és emellett 709-en halnak meg. A betegség prognózisa még napjainkban is rendkívül rossz, noha mind a sebészi kezelés minõsége, mind az anesztézia és intenzív terápia, valamint az onkológiai kezelés rendkívül sokat fejlõdött és javult az utóbbi években. Sajnos mindezek ellenére a stádiumtól független átlagos 5 éves túlélés továbbra is alacsony, kb. 3-20% (5). Az elmúlt évtizedekben a fejlett nyugat-európai országokban és az Egyesült Államokban az adenocarcinomák számának jelentõs növekedése figyelhetõ meg a laphámrákok számának stagnálása mellett, így mára e területeken az adenocarcinómák alkotják a nyelõcsõtumorok több mint felét. Noha a nyelõcsõ adenocarcinómák incidenciája világszerte növekszik, – és ez a tendencia Magyarországon is megfigyelhetõ az utóbbi években – hazánkban Japánhoz és egyes ázsiai országokhoz hasonlóan továbbra is a laphámrák maradt a domináns szövettani típus. Ennek az ad különös jelentõséget, hogy a laphámrákok prognózisa ismerten roszszabb, mint az adenokarcinómáké. (7) Ez a szövettani arányokban kimutatható változás saját klinikai beteganyagunkban is nyomon követhetõ volt. A PTE ÁOK Sebészeti

Klinikáján 1992-2005. szeptember között 382 reszekciót végeztünk nyelõcsõ tumor miatt (a cardiatumorok ebben a vizsgálatban nem szerepeltek). Amíg az elsõ 3 évben (1992 és 1994 között) a laphámrákok aránya 92,3% volt, ez az arány az utolsó 3 év tekintetében (2003-2005) 79%-ra csökkent. Ezen hazai sajátságot figyelembe véve az összefoglalás további részében csak a nyelõcsõ laphámrákok neoadjuváns kezelésének kérdéseivel foglakozunk. Eddigi ismereteink szerint a nyelõcsõrákok kuratív kezelése sebészi. Mûtét esetén a prognózist a TNM stádium mellett elsõsorban a reszekció radikalitása határozza meg (5 éves túlélés T3-T4-es daganatok esetén R0 reszekció: 2031% R1-R2 reszekció: 0%). A betegség felismerésének pillanatában a páciensek közel egyharmada nem alkalmas semmilyen kuratív kezelésre, míg a fennmaradó kétharmad egy jó részének már lokálisan elõrehaladott betegsége van, ami pusztán helyi kezeléssel (sebészi reszekció) nem gyógyítható. Ennek egyik oka, hogy a nyelõcsõ izomzatának elasztikus tulajdonságai révén könnyen kompenzálja a lumen részleges obstrukcióját és a jellemzõ tünetként számontartott dysphagia általában csak a lumen méretének 50%-ot meghaladó csökkenése után jelentkezik. A másik anatómiai tényezõ, mely felelõssé tehetõ a rossz prognózisért az, hogy a nyelõcsõ (az intraabdominalis szakasz kivételével) nem rendelkezik tunica serosaval. Ezen barrier hiánya lehetõvé teszi a daganat gyors, korai terjedését a környezõ szövetekre, szervekre, mely fõleg a mellkasi és nyaki szakaszon okoz komoly problémát a kiterjesztett, magas mortalitású és morbiditású mûtétek szükségessége miatt. Az elõbb említett sajátos-

ságok, és az erre a betegcsoportra általában jellemzõ rossz compliance eredménye, hogy a betegség felismerésekor az eseteknek már több mint 70%-a T3, T4 stádiumú. Ezen lokálisan elõrehaladott stádiumú nyelõcsõrákok sebészi kezelésének eredményei azonban roszszak. Ilyenkor ugyanis a gyakori környezeti infiltráció valamint a 75-90%-ban jelenlévõ nyirokcsomóáttétek miatt az esetek kevesebb, mint 50%-ában érhetõ el csak hosszú távú túlélést biztosító R0 reszekció. A megfelelõ sebészi kezelést akadályozó tényezõ szintén a nyelõcsõ anatómiai elhelyezkedésébõl adódik. A felsõ szakaszra lokalizálódó daganatok esetén ugyanis a korrekt lymphadenectomia elvégzése (mely az R0 reszekció alapvetõ feltétele) technikailag lényegesen nehezebb és több szövõdménnyel jár, mint az alsó szakaszon (v. azygos szintje alatt) és valószínû ez a magyarázata annak a korábbi megállapításnak, hogy nyelõcsõrákok prognózisa lokalizáció alapján felfelé haladva romlik.

Kezelési módok A fenti szegényes kezelési eredmények miatt világszerte erõteljes kutatások folynak a prognózis javítására a sebészi kezelés, a sugárkezelés és a kemoterápia különbözõ kombinációjával. A tápcsatornában elõforduló elõrehaladott daganatok kezelésében az utóbbi évtizedekben világszerte elterjedtté vált a preoperatív alkalmazott (neoadjuváns) onkológiai kezelés (4). Nyelõcsõ tekintetében a nem sebészi, palliatív célú kezelések korábban egyet jelentettek a sugárkezeléssel. Azonban mára a Cochrane Adatbázis vizsgálatai is alátámasz-

19

MOTESZ

magazin

tották a kemoterápiával kombinált sugárterápia elõnyét a korábban kizárólagos szereppel bíró radioterápiával szemben (10). Ha a sugárterápiát magában kombináljuk a sebészi kezeléssel, a randomizált tanulmányok adatai azt mutatják, hogy sem neoadjuváns, sem adjuváns módon alkalmazva nem okoz túlélésbeli javulást. A preoperatív alkalmazott kemoterápia hatásossága kérdéses, az irodalomban erre vonatkozólag ellentmondásos eredményeket találni (3, 9). Míg egyes tanulmányok szerint e kezelési mód nem bizonyult igazán hatásosnak, más nagy beteganyagot feldolgozó, randomizált, prospektív tanulmányok a preoperatív kemoterápia alkalmazásával reszekabilitás és túlélésbeli javulásról számoltak be. Itt kell megjegyezni azt a tényt, hogy a cardia környéki daganatok szövettanilag döntõ részt adenocarcinómák. Márpedig ezen eltérõ szövettani csoportok tumorbiológiájuk, a kezelésre adott válasz és gyakorlatilag minden kezeléssel összefüggõ jellemzõjük alapján lényegesen különböznek egymástól (7). Éppen ezért a döntõen nyelõcsõ alsó szakaszát érintõ adenocarcinómák neoadjuváns kezelése mára már világszerte inkább a gyomornál alkalmazott protokollok szerint történik csak kemoterápia pre-operatív alkalmazásával sugárterápia hozzáadása nélkül. Ez is szolgálhat magyarázatként a nyelõcsõrákok neoadjuváns kemoterápiájának hatásosságát vizsgáló tanulmányok eltérõ eredményeire, ugyanis ezekben a tanulmányokban szereplõ betegek szövettanilag általában nem homogén csoportok voltak. A kezelések sorában a kemoterápia és sugárterápia kombinálása már a kezdetektõl jobb eredményeket hozott mint az a külön-külön kezelések alapján várható lett volna. A két kezelési mód együttes alkalmazása esetén ugyanis ezek synergista módon erõsítik egymás hatását és ezek alapján nyelõcsõ laphámrákok esetén mára ez a választandó onkológiai kezelési mód (3, 4, 9, 10). Az onkológiai kezelés változásának részletezése nélkül

20

1. ábra. Neoadjuváns kezelés összehasonlítása történelmi kontroll csoporttal. A neoadjuváns kezelés szignifikánsan javítja a túlélést (p: 0,0042)

azt mondhatjuk, hogy az általánosságban használt protokollban napjainkban 35-45 Gy besugárzási dózis mellett a szimultán alkalmazott platina bázisú és 5-Fluorouracillal kombinált kemoterápia szerepel (3).

Neoadjuváns terápia A neoadjuváns terápiának általánosságban az az elõnye a postoperatív (adjuváns) kezelésekkel szemben, hogy ép vér- és nyirokkeringésû szövetekre hatva effektívebben fejti ki hatását, ezzel csökkentve a mikrometasztázisok számát és a daganat méretét. Mindezek hatására a mûtét közbeni tumorszóródás esélye csökken, a reszekabilitás és az R0 reszekciók aránya nõ és ezek összegzõdéseként javul a túlélés. Mára ez a kezelés vált elfogadottá a lokálisan elõrehaladott, de távoli metasztázissal nem rendelkezõ nyelõcsõ laphámrákok tekintetében. Ennek igazolására már evidenciákkal is rendelkezünk. Urschel és Vasan 2003-ban megjelent cikkében, reszekábilis nyelõcsõrákok esetén alkalmazott preoperatív CRT hatásosságának felmérésére végzett randomizált prospektív tanulmányok meta-analízisét végezte el internetes adatbázisok felhasználásával. Ennek során összesen 9 randomizált tanulmányból 1116 beteg adatait elemezték. A két fõ megállapítása ennek a meta-analízisnek egyrészt az, hogy a neoadjuváns

kezelés hatására nõ az R0 reszekciók száma, másrészt pedig az, hogy a preoperatív CRT javítja a 3 éves túlélést a csak sebészi kezeléssel szemben. Ez utóbbi megállapítás azonban csak akkor igaz, ha a CRT szinkron módon történik, a sequentialis kezelések esetében ez az elõny nem figyelhetõ meg (9). Azóta már több internet alapú metaanalízis is történt, melyek szintén hasonló eredményre jutottak. Az irodalomban található pozitív eredményeket saját beteganyagunkon is igazoltuk. PTE ÁOK Sebészeti Klinikáján 1992 és 2005 szeptembere között 382 reszekció történt nyelõcsõ malignoma miatt. Magyarországon elõször intézetünkben került bevezetésre a neoadjuváns kezelés 1997 novemberében felsõ és középsõ harmadi, lokálisan elõrehaladott (cT3-4cN0-1cM0) nyelõcsõ laphámrákok esetén. 2005 szeptemberéig 71 esetben végeztünk reszekciót preoperatív kemoradioterápiát követõen. Ezen betegek túlélési adatait összehasonlítva a korábbi idõszakban hasonló stádiumú de preoperatív kezelés nélkül reszekción átesett 113 beteg eredményével, a multimodális kezelés esetén szignifikánsan jobb túlélést tapasztaltunk (1. ábra). Az is egyre inkább látható a randomizált, prospektív tanulmányok eredményeibõl, hogy primeren operabilis esetekben ez a multimodális kezelési séma az emelkedett morbiditási és mortalitási számok mellett nem eredményez olyan mértékû túlélésbeli javulást,

magazin mely miatt standard eljárássá kéne tenni. A jelenleg még csak kísérleti fázisban lévõ újabb kemoterapeutikumok bevezetése azonban még változtathat ezen (taxánok, gemcitabin).

A neoadjuváns kezelés buktatói Négy fõ probléma van, mellyel neoadjuváns kezelés esetén szembe kell néznünk: 1. Kiket kezeljünk? (kiket és hogyan operáljunk?) 2. Hogyan értékeljük a kezelést? 3. Hogyan csökkenthetõ a perioperatív mortalitás? 4. Kik profitálnak a multimodális kezelésbõl? Természetesen a daganatos betegek kezelésében is egyre inkább az egyénre szabott kezelés válik a „gold standard”-á, mely a beteg általános állapotához, a daganat stádiumához igazítva határozza meg a lehetõ legoptimálisabb terápiát. Nyelõcsõrákok esetén a kivizsgálási protokoll mára egyértelmûvé és általánosan elfogadottá vált. Tartalmazza a kontrasztos nyelés röntgenvizsgálat mellett az endoszkópiát és biopsziát (szövettani diagnózis alapvetõ szerepe!), endoszkópos ultrahang vizsgálatot (a legpontosabb a T stádium meghatározásában), CT vagy MR vizsgálatot (távoli metasztázisok felderítése), légcsõtükrözést, és amennyiben lehetõség van rá a PET vizsgálatot. Mindezen vizsgálatok segítségével felállítható a klinikai stádium (cTNM), mely alapján a multimodális kezelés szükségessége eldönthetõ. Jelen helyzetben világszerte a nyelõcsõ fal külsõ rétegét elérõ, vagy azt áttörõ és a környezõ szerveket infiltráló (cT3-4) távoli metasztázissal nem rendelkezõ (cM0) tumorok esetén tarjuk a neoadjuváns kezelést szükségesnek különösen, ha a daganat a nyelõcsõ felsõ, vagy középsõ harmadában helyezkedik el. A nyirokcsomó státusz felmérése ugyan komoly prognosztikai szereppel bír, de mivel a megfelelõ lymphadenectomia a

mûtét obligát része, így a neoadjuváns kezelés indikációjában szerepe nem olyan lényeges. Mivel a nyelõcsõreszekció technikája mára már jól meghatározott és standard módon történik a neoadjuváns kezelés erre nincs hatással. Azonban a multimodális kezelés bevezetése a perioperatív mortalitás és morbiditás emelkedését eredményezte a standard sebészeti technikai alkalmazása ellenére (3, 9, 10). Ennek valószínûleg az a magyarázata, hogy ezt a normál körülmények között is nagy megterhelést okozó mûtétet egy az onkológiai kezelés miatt már immunológiailag legyengített, és a betegségbõl kifolyólag eleve rossz általános állapotú betegen kell elvégezni, a sugárkezelés okozta lokális hátrányok mellett (hegesedés, fibrotikus szövetek, sugárterápia okozta lokális gyulladás). Ennek a megemelkedett mûtét utáni szövõdményrátának a csökkentésére egyre nagyobb szerepet kap a rizikó analízis, mely a beteg általános állapotát hivatott felmérni. A lényege, hogy az általánosságban az operabilitás kérdését eldönteni hivatott klinikai vizsgálatok (laborvizsgálat, kardiológiai vizsgálat, légzésfunkciós vizsgálat stb.) eredményeit felhasználva pontrendszereket lehet felállítani. Ezek segítségével a betegek multimodális kezeléssel kapcsolatos rizikója megjósolható és magas, közepes és alacsony rizikójú csoportba osztja a betegeket. Kiszûrve a magas rizikójú csoportot ezen eseteknél definitív, kuratív célú onkológiai kezelés történik mûtét nélkül (emelt dózisú sugárkezelés /60-65Gy/ és lehetõség szerint magasabb dózisú vagy ismételt kemoterápia). Ezen módszer alkalmazásával többen jó eredményekrõl, a mûtét körüli halálozás lényeges csökkenésérõl számoltak be (1). Ha neoadjuváns kezelésrõl beszélünk a nyelõcsõrákokkal kapcsolatban semmiképp nem kerülhetjük el a restaging problematikáját (yTNM meghatározás). A kezelés hatására bekövetkezõ reakciók következtében (sugár okozta gyulladás, fibrózis, hegesedés) a keze-

MOTESZ

lésre adott válasz nem ítélhetõ meg objektívan. Azaz a vizsgáló nem tudja megállapítani, hogy a látott kép aktív, élõ daganatszövetet mutat, vagy már csak elhegesedett, elpusztult tumormasszát környezõ fibrózissal. A tumor regressziójának megítélésében segítségünkre lehetnek szubjektív tényezõk, mint például a nyelési funkció javulása, a tumoros szakasz hosszának rövidülése. Azonban igazán objektív módszerként talán csak az utóbbi idõben széles körben vizsgált és egyre gyakrabban alkalmazott metabolikus reszponz vizsgálat szolgálhat. Ennek lényege, hogy a kezelés elõtt mért PET aktivitást hasonlítják össze a kezelést követõ értékekkel és ennek az aktivitásának a csökkenése szolgál objektív paraméterként a kezelés megítélésében (2). A restaging során ugyanis elsõdleges cél a kezelésre adott válasz megítélése alapján a reszekabilitás eldöntése, hiszen e kezeléssel a korábban nem vagy kérdésesen reszekábilis daganatok válnak reszekábilissá. Azonban még ez a vizsgálat sem képes objektív képet adni a tumor regressziójának pontos mértékérõl. Ugyanis az esetek kb. 70-80%-ában megfigyelhetõ a tumor méretének csökkenése, de az esetek kb. 20%-ában létrejövõ teljes remissziók elkülönítése már csak szövettani vizsgálattal lehetséges. Ezen csoportok szétválasztása azért fontos, mert az eddigi tanulmányok alapján úgy tûnik, hogy szignifikáns túlélésbeli javulás csak komplett patológiai remisszió (pCR) esetén várható (3). Ezt a megállapítást a saját anyagunk feldolgozása is alátámasztja (2. ábra), de már itt utalnék arra, hogy a saját tanulmányunkban a felsõ harmadi daganatok esetén szignifikánsan több esetben észleltünk pCR-t, noha kezelésre reagáló esetek aránya hasonló volt a két csoportban (táblázat). Mivel egyébként reszekábilis esetekben a kezelésre nem reagáló betegek túlélési esélye rosszabb, mint ha csak sebészi kezelésben részesültek volna, fontos a prognosztikai faktorok kutatása, melyek alapján a terápiára adott válasz megjósolható és ezzel nem reagáló

21

MOTESZ

magazin

2. ábra. A komplett és a részleges remisszió túlélésre gyakorolt hatása. Komplett remisszió esetén a túlélés szignifikánsan jobb (p:0,049) A kezelésre adott válasz a neoadjuváns kezelés során

Felsõ harmadi csoport (n:40)

Középsõ harmadi csoport (n:62)

Komplett remisszió

14

3

Részleges remisszió

14

40

Stabil betegség

8

8

Progresszió

4

11

esetekben a felesleges, drága és mellékhatásoktól sem mentes onkológiai kezelés elhagyható és a sebészi kezelés idõveszteség nélkül elvégezhetõ. Az irodalomban ezzel kapcsolatban nagyon sok közlemény található, de ez is jelzi, hogy még nem sikerült általános érvényû, egyszerû és a mindennapi klinikai gyakorlatban is használható faktort azonosítani. Bíztatónak tûnik a PET vizsgálat során objektíven mérhetõ aktivitás csökkenés prognosztikai szerepe, de egyelõre továbbra is csak a pCR számít egyértelmûen pozitív faktornak, azonban ennek nagy hátránya, hogy csak szövettani vizsgálattal igazolható (3, 4, 9). A prediktív értékû, prognosztikai faktorok kutatása szintén azt a célt szolgálja, hogy individuális kezelést tudjunk létrehozni a megfelelõ betegszelekció alapján. Különösen megnõ ennek a jelentõsége, hiszen az újabb vizsgálati eredmények már a korábban egyedüli kuratív kezelést jelentõ mûtét szüksé-

22

gességét is megkérdõjelezik. Ezekben a definitív, magasabb sugárdózist tartalmazó kuratív céllal alkalmazott kemo-radioterápia eredményességét hasonlítják össze a multimodális terápiával elõrehaladott stádiumú nyelõcsõrákok esetén. Stahl és munkatársai prospektív randomizált tanulmány keretében vizsgálta a kérdést lokálisan elõrehaladott stádiumú felsõ és középsõ harmadi nyelõcsõ-laphámrákok esetében. Azt találta, hogy a sebészi kezelés ugyan javítja a lokális tumor kontrollt (vagyis a betegségmentes túlélés jobb ebben a csoportban), de az átlagos túlélés viszonylatában nem jelent elõnyt. Prognosztikailag pozitív faktorként szerepelt mindkét csoportban, ha a daganat reagált az indukciós kemoterápiára. Mindezek alapján azt a következtetést vonják le, hogy a sebészi kezelésnek a késõbbiekben csak a kezdeti, indukciós kezelésre nem reagáló esetekben lesz szerepe (8). Ezen megállapításokkal azonban több okból is vitatkozni lehet.

Az ugyanis ismert, hogy a kombinált kezelési csoportban (CRT+ sebészi) a komplett remissziót elérõ betegek túlélése szignifikánsan jobb akár a részleges remissziót mutatókkal szemben is. Márpedig ez két gondolatot is felvet. Egyrészt a komplett remisszió igazolása jelenlegi ismereteink szerint csak a reszekátum szövettani feldolgozása alapján lehetséges, mely viszont feltétlenül szükségessé teszi a mûtétet. Másrészt így a mûtét nélkül ez a csoport elveszti a lehetõséget a kivételesen jó túlélésre, hiszen a mûtét elhagyásával a kezelésre a legjobban reagáló csoporttól vennék el a reszekció által biztosított magasabb szintû lokális tumor kontrollt.

A neoadjuváns kezelés elõnyei sebészeti szempontból A nyelõcsõ sebészettel foglalkozók elõtt jól ismert az az általános nézet, hogy a felsõ harmadi lokalizációjú daganatok esetén a betegség prognózisa rosszabb. Ennek egyik oka a már korábban is említett anatómiai tény, hogy ezen szakaszra lokalizált betegség esetén a hoszszú távú túlélés szempontjából alapvetõen fontos korrekt lymphadenectomia elvégzése sokszor technikailag nagyon nehéz, másrészt a környezõ szervek infiltrációja (trachea, aorta, garat) a mûtét extrém kiterjesztését teszi szükségessé. Emellett az onkológiai elvek alapján, miszerint a reszekció síkjának a daganattól minimum 2 cm-re proximálisan kell lennie, már önmagában is magas morbiditással és mortalitással járó kiterjesztett mûtétek válnak szükségessé (laryngopharyngo-oesophagectomia). Éppen ezért lényeges a saját beteganyagon észlelt tény, hogy a felsõ harmadi daganatok esetén szignifikánsan több pCR volt megfigyelhetõ (táblázat). Így ugyanis amenynyiben a daganat a kezelés hatására reszekábilissá vált, szervkímélõ mûtétek elvégzésére nyílt lehetõségünk úgy, hogy a túlélés nem kü-

magazin

4.

5.

6.

3. ábra. Túlélési vizsgálat lokalizáció szerint. Lokalizáció szerinti bontás esetén nincs különbség a túlélésben (p:0,7159) 7.

lönbözött az egyéb lokalizációjú daganatokhoz viszonyítva (3. ábra). Nevezetesen, amennyiben a daganat a nyelõcsõbemenet szintjére lokalizálódott és a kezelés hatására a garat felõl a nyelõcsõ felé húzódott vissza, gégemegtartó mûtétet tudtunk végezni, amennyiben pedig a nyelõcsõ területérõl tûnt el a daganat, akkor nyelõcsõreszekció nélkül laryngo-pharyngectomia volt a mûtéti eljárás. Utóbbi esetben a tápcsatorna folytonosságát mikrosebészeti technika alkalmazása mellett szabad jejunum transzplantációval állítottuk helyre (5, 35).

Összefoglalás Elõrehaladott nyelõcsõrákok esetén a neoadjuváns kezelés a korábban irreszekábilis esetek reszekábilissá tételével növeli a reszekciós rátát és ezen belül is az R0 reszekciók arányát. Ezért a regressziót mutató esetekben a mûtét a választandó eljárás, mivel ez magasabb szintû tumor kontrollt biztosít és komplett patológiai regresszió esetén a túlélésre gyakorolt pozitív hatása bizonyított. A kezelés hatására szervkímélõ mûtétek végezhetõk és saját beteganyagunk alapján megállapítható, hogy megszûnik a lokalizációból adódó prognózis különbség (gégemegtartó mûtét, felsõ harmadi tumorok esetén észlelt szignifikánsan több komplett re-

misszió). A preoperatív kemo-radioterápia okozta és a multimodális kezelés fõ negatívumaként számontartott megemelkedett perioperatív mortalitás beteg orientált kezeléssel csökkenthetõ, melynek alapja a pontos staging és re-staging, valamint az alapos betegszelekció (rizikó analízis). Természetesen mindehhez szükséges a nagyfokú jártasság a nyelõcsõ sebészetében (kezeléssel összefüggõ technikai problémák) és a megfelelõ team-munka. A társszakmák (radiológus, onkológus, aneszteziológus, patológus) szerepe a multimodális kezelések során felértékelõdött. Az új eljárások bevezetése – mint a PET vizsgálaton alapuló reszponder szûrés, vagy a minimál invazív sebészet – valamint az új tumorellenes készítmények alkalmazása a jövõben remélhetõleg még további javulást hozhat.

Irodalom 1. Bartels H. et al Risk analysis in esophageal surgery Recent Results Cancer Res 2000; 155:89-96. 2. Bruecher B. L. et al Responders benefit from neoadjuvant radiochemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma: results of a prospective phase-II trial Eur. J. Surg. Oncol. 2004;30:963-971. 3. Geh J. I., Bond S. J., et al Systematic overview of preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy trials in oesophageal cancer: evidence of a

8.

9.

10.

MOTESZ

radiation and chemotherapy dose response Radiother. Oncol. 2006 Mar;78(3):236-44. Horváth Ö. P., Papp A., Kalmár K., Cseke L., Yousuf A. F., Ésik O.: A neoadjuváns kezelés eredményezte fejlõdés a gasztrointesztinális daganatok sebészetében Magy. Seb. 2006;59: 333-341. M. R. B. Keighley Gastrointestinal cancers in Europe Aliment Pharmacol Ther 2003;18(Suppl.3):7-30. Pavlovics G., Cseke L., Papp A., Tizedes G., Tabar B.A., Horvath P.O. Esophagus reconstruction with free jejunal transfer Microsurgery. 2006;26(1):73-77. Siewert J. R., Stein H. J., Feith M., Bruecher B. L., Bartels H., Fink U. Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western world. Ann. Surg. 2001; 234(3): 3607; discussion 368-9. Stahl M., Stuschke M., Lehmann N., Meyer H. J., Walz M. K., Seeber S., Klump B., Budach W., Teichmann R., Schmitt M., Schmitt G., Franke C., Wilke H. Chemoradiation with and whitout surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus J. Clin. Oncol. 2005;23(10):2310-17. Urschel J. D., Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am. J. Surg. 2003;185(6):538-43. Wong R., Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with radiotherapy alone in localised carcinoma of the esophagus (Cochrane Review), in the Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford, Update Softwer

Levelezési cím: Dr. Papp András egyetemi tanársegéd PTE ÁOK Sebészeti Klinika 7632 Pécs, Ifjúság u.13. Tel: 06-72 536-126 Fax: 06-72 536-127 Email: [email protected]

23

MOTESZ

magazin

Neoadjuváns terápia gyomorrákban Dr. Kalmár Katalin

Pécsi Tudományegyetem Sebészeti Klinika, Pécs

Összefoglalás

A

gyomorrák változatlanul szerepel a világon a vezetõ 5 malignus halálok között. A tudomány mai állása szerint a gyomorrák gyógyítására az egyetlen esélyt a kuratív célú sebészi reszekció jelenti. Az esetek jelentõs része elõrehaladott stádiumban jelentkezik, a daganat teljes eltávolítására a frissen diagnosztizált esetek alig felében van lehetõség. A kuratív céllal, sikeresen operált esetek 5 éves túlélése sem haladja meg a 37-47%-ot. A sebészet tehát önmagában nem képes elbánni a feladattal, multimodális kezelés alkalmazására van szükség. A neoadjuváns kemoterápia a daganat megkisebbítésével reszekábilissá tehet lokálisan elõrehaladott, irreszekábilis daganatokat. Reszekábilis daganatok elõkezelésével esetleg növelhetõ a mûtét utáni túlélés. A téma irodalmában elérhetõ tudományos bizonyítékokat tárgyaljuk.

Rövidítésjegyzék ECF: epirubicin – cisplatin – 5-fluorouracil ELF: epirubicin – adriamicin – 5-fluorouracil DCF: doxorubicin – cisplatin – 5-fluorouracil CT: Computertomográfia MRI: Magnetic Rezonance Imaging – Mágneses Rezonancia Leképezés WHO: World Health Organization – Egészségügyi Világszervezet RECIST: Response Evaluation Criteria for Solid Tumors – A válasz felmérésének kritériumai szolid tumorokban

24

Bevezetés A gyomorrák férfiaknál a második, nõknél a negyedik legmagasabb incidenciájú rosszindulatú daganat, a világ rákos halálozásában mindkét nemben a második helyen szerepel. Elõfordulási gyakorisága a II. világháború óta egyenletesen csökken, ma Magyarországon évi 2400-2500 halálozásért felelõs. A gyomorrák kezelése az elmúlt évtizedekig kizárólag sebészi volt. A sebészi radikalitás fokozásával daganatmentessé (R0-ra) operálhatók a nyirokcsomó áttéttel rendelkezõ esetek, illetve a cardiára, nyelõcsõre, sõt a szomszédos szervekre terjedõ daganatok egy része is. Mindez azonban nem változtatja meg jelentõsen a kezelés eredményeit. A gyomorrákkal diagnosztizált betegek mintegy 40-50%-a sajnos már felismerésekor irreszekábilis stádiumban van. A mûtétre kerülõ betegek közel 10%-ánál mûtéti explorációkor derül fény távoli áttétre, carcinosisra vagy lokális inoperabilitásra, ami a reszekciót kizárja. A reszekábilis betegek csoportjában specializált centrumokban sem több mint 70-80%-os a kuratív (R0) reszekciók aránya. A reszekción átesõ betegek 5 éves túlélése 36%, ezek közül az R0 reszekáltaké, azaz a sebészi kezelésbõl legtöbbet profitáló betegcsoporté 47%, ami azt látszik alátámasztani, hogy a sebészet önmagában nem birkózik meg a feladattal (6). A közelmúltban épp ezek a szerény eredmények vezettek több kutatócsoportot is arra, hogy multimodális kezeléssel kíséreljék meg javítani a gyomorrák terápiájában elért szerény eredményeket.

Kemoterápia gyomorrákban Gyomorrákban számos kemoterápiás szer illetve kombináció (5-fluorouracil, cisplatin, mitomicin, ECF, ELF, DCF stb.) került kipróbálásra.

Ezen fázis-II tanulmányokból levonható tanulságok, hogy az alkalmazott szerek jelentõsebb toxikus szövõdmény nélkül tolerálhatóak gyomorrákos betegek számára, alkalmazásuk a posztoperatív morbiditást nem vagy csak mérsékelten emeli és a kezelésre jól reagálók szignifikánsan hosszabb túlélést érnek el, mint a kevésbé reagálók (például 45 vs 19,1 hónap medián túlélés p=0,008-as szignifikanciával Schumacher és mtsai tanulmányában) (7). Ennél magasabb szintû evidenciát csak egyetlen tanulmány nyújt a témában, a MAGIC tanulmány, egy prospektív randomizált tanulmány az ECF kemoterápia neoadjuváns alkalmazására gyomorrákban (1). Ebben a tanulmányban 503 gyomorrákos betegen, akiknek a daganata II. vagy elõrehaladottabb stádiumban volt, alkalmazták a kezelést, majd mûtétet, majd további kemoterápiát. A 2 éves betegségmentes túlélés a kezelt csoportban szignifikánsan hosszabbnak bizonyult. Ez az elsõ tanulmány, amely megbízhatóan igazolta, hogy a mûtét elõtti kemoterápia javítja a gyomorrákos betegek túlélését a csak mûtéti kezeléshez viszonyítva.

Indikáció Úttörõ tanulmányok, klinikánkon éppúgy, mint a világon másutt, az elsõ kemoterápiás próbálkozásokat mûtétre alkalmatlan eseteken tette. Neoadjuváns céllal, azaz további mûtét tervével, ez a valamivel reménytelibb nem metasztatikus betegcsoportban végezhetõ, így az elsõ indikációs csoport a nem metasztatikus, de lokálisan inoperábilis gyomorrák volt. Mai napig Magyarországon elsõsorban ebben a csoportban elfogadott a kezelés. Nagy prospektív, randomizált tanulmányok az elõrehaladott gyomorrákot jelölik meg indikációs csoportként,

magazin

MOTESZ

azaz a nyirokcsomó pozitív és/vagy T3-T4-es azaz a serosát infiltráló, illetve szomszédos szervekbe törõ primer tumort, függetlenül attól hogy ezek jó része primer reszekcióval is eltávolítható lenne. Az ezen csoportokon végzett tanulmányok jelentõs része nem mutatott ki elõnyt a neoadjuváns kezelés javára, de a MAGIC tanulmány, ahogy a fentiekben részleteztük igen.

Staging - restaging A stádium megállapítás sarkalatos pontja a neoadjuváns kezelésnek. A fenti valamely indikációs kört alkalmazva a stádiummegállapító (staging) vizsgálatok – endoszkópia, hasi ultrahang, CT esetleg MRI, endoszonográfia – eredményétõl függõen döntünk hogy a beteg neoadjuváns kezelést, primer mûtétet vagy palliatív kezelést kapjon. A fenti vizsgálatokkal a staging megbízhatósága 60-80%, azaz elég alacsony. Ez növelhetõ diagnosztikus laparoscopia, ad absurdum exploratív laparotomia alkalmazásával. A laparoscopia jó kompromisszum, nem túl megterhelõ a betegnek és biztos információt ad carcinosis jelenlétérõl, kis felszíni májmetasztázisok is látszanak, megállapítható, ha a daganat áttöri a mesocolont. A neoadjuváns kezelést 4-6 hét szünet után a stádiummegállapító vizsgálatok megismétlése – restaging – követi.

Válasz A kezelés elõtti és utáni stádiumot – gyakrabban a daganat mérhetõ paramétereit – összehasonlítva kalkulálható a válasz. A WHO ajánlások három, a RECIST ajánlások két dimenzióban mérik a daganat méretét CT vagy MRI felvételen. Az utóbbi a modernebb és klinikailag könnyebben alkalmazható (8). Ennek alapján teljes válasz (Complete Resonse), részleges válasz (Partial Response), stabil betegség (Stable Disease) és progresszív betegség (Progressive Disease) kategóriákba soroljuk a betegeket.

1. ábra. A gyomor nyirokrégiói. D1 disszekció az 1-6-os, D2 disszekció az 1-12-es és D3 disszekció az 1-tõl 20-as nyirokrégiók eltávolítása

Sebészi elvek a gyomorrák kezelésében Magát a mûtétet neoadjuváns kezelés után ugyanazon elvek szerint végezzük, mint kezelés nélkül. Teljes gyomoreltávolítás indokolt a cardia és a corpus ventriculi daganataira, az antrum daganatait lehet distalis subtotalis gyomor-reszekcióval is radikálisan eltávolítani (3). A proximális rész-reszekció nem elfogadott, mert mellette nem végezhetõ eléggé kiterjedt nyirokcsomó-diszszekció, ezenkívül súlyos epés nyelõcsõgyulladást eredményezhet. A kiterjesztett reszekciók elfogadottak, amennyiben általa radikális (R0) reszekció érhetõ el. A kiterjesztés direkt daganatos invázió esetén jön szóba, a lépre, nyelõcsõre, hasnyálmirigyre, májra, harántvastagbélre, rekeszre, esetleg a bal mellékvesére. A lép eltávolítása felsõ harmadi daganatoknál mindenképpen ajánlott, a hilusában található nyirokcsomók eltávolítása végett. A gyomor nyirokelvezetését en-bloc távolítjuk el a daganatos gyomorral. Az eltávolított

nyirokrégiók szerint D1 és D2 (esetleg D3) disszekcióról beszélhetünk (1. ábra). Általános szabály, hogy eggyel magasabb disszekciót kell végezni, mint amilyen az N stádium. D1 disszekció során a gyomor körüli nyirokcsomók (kis cseplesz, nagy cseplesz és ligamentum gastro-lienale nyirokcsomói) kerülnek eltávolításra, D2 esetén ezeken túl még a truncus coeliacus ágait – a lép, a máj és a bal gyomor artériát – kísérõ nyirokcsomók is. Annak eldöntésére, hogy érdemes-e fokozott radikalitást alkalmazni a nyirokcsomó-disszekció terén, két jelentõs multicentrikus randomizált tanulmányt is végeztek, melyek mindegyike azt igazolta, hogy a kiterjedtebb D2 disszekció magasabb morbiditással jár, miközben nem növeli a túlélést (2, 4). A tanulmányokat számos kritika érte és a mai napig a világ bármely gastroenterológiai centrumában, az onkológiai szemléletû gastrointestinális sebészek D2 diszszekciót végeznek a gyomorrák mûtétében, nem kivétel ez alól a neoadjuváns kezelés utáni gyomormûtét sem.

25

MOTESZ

magazin

A mûtét kiterjesztését illetõen speciális, a neoadjuváns kezelés bevezetése óta felmerült kérdés, hogy a mûtét kiterjesztését a kezelés elõtti vagy utáni stádium alapján kell meghatározni. Az eredeti ajánlások szerint a kezelés elõtti stádiumnak megfelelõ kiterjesztésû mûtétet kell végezni. Ez az elv magától értetõdõen kivitelezhetetlen a kiinduláskor irreszekábilis daganatoknál. Ebbõl tanultuk meg – habár evidencia alapúnak még nem nevezhetõ a megfigyelés – hogy bent hagyható a korábban a daganat által infiltrált szövet, ha abból a daganat visszahúzódik. Ez lehetõséget ad kompromiszszumos reszekciókkal a mûtéti rizikó csökkentésére, a posztoperatív életminõség javítása érdekében, például laparotomia végezhetõ thoracolaparotomia helyett a nyelõcsövet eredetileg infiltráló daganatnál, illetve csökkenthetõ a mûtét kiterjesztése, elkerülhetõ a lépeltávolítás, pancreas reszekció stb.

ne, ma sem operálnák a colorectalis rák májáttéteit, ami ma onkológiai ajánlás és átlag 24 hónappal meghosszabbítja a túlélést. A gyomorráknál ilyen szép eredményekrõl egyelõre nem tudunk beszámolni. Egyelõre nagy tanulmányok nem, csak esettanulmányok, kisebb eset sorozatok érhetõk el a témában. Jó tapasztalatok vannak gyomorrák solitaer vagy oligo-metasztázisainak reszekciójával, javasolható a Kruckenberg tumor eltávolítása, carcinosis esetén elszánt szerzõk peritonectomiát végeznek (9). A metasztatikus gyomorrák is reagál neoadjuváns kezelésre, eltávolítható metasztázisok esetén tehát ugyanúgy kezelhetõ, mint a nem metasztatikus. Legújabb tapasztalatok szerint a carcinosis is reagálhat, elsõsorban a taxán-alapú kombinált kemoterápiás kezelésekre.

Metasztatikus gyomorrák

1998-ban bevezettük lokálisan irreszekábilis beteganyagunkon az ECF kemoterápiás sémát. Negyvennégy lokálisan elõrehaladott gyomorrákos beteget kezeltünk. Három beteg kilépett a kezelésbõl a kemoterápia alatt, kettõ a restaging után nem vállalta a mûtétet. Az epirubicin, cisplatin 3 hetenkénti adásával kiegészített 12 hetes folyamatos 5-fluorouracil infúziós kezelésre a betegek

A metasztatikus gyomorrák az onkológiai protokollok alapján sebész kezébe nem való, palliatív kemoterápia vagy tüneti kezelés alkalmazható ilyen esetekre. A tudomány azonban úgy fejlõdik, hogy az elérhetõ újabb módszereket kipróbáljuk „tiltott” csoportokon is. Ha ez nem így len-

2. ábra. A T és az N stádiumban bekövetkezett változás neoadjuváns kezelés hatására

26

Saját tapasztalatok

53%-a reagált regresszióval (2. ábra). Harminchárom betegnél végeztünk mûtétet, huszonkettõnél reszekciót. A reszekciókból 16 volt radikális, kuratív R0 reszekció (72%), kettõ R1 és négy R2. A legjobb átlagos túléléseket az R0 reszekción átesett betegek illetve a jó választ adó betegek (reszponderek) csoportjában értünk el (1. táblázat, 3. ábra). Metasztatikus gyomorrákban eredményeink változóak, de a tüneti kezelésnél mindenképpen jobbak (2. táblázat, 4. ábra).

Diszkusszió Kemoterápia a gyomorrák sebészi kezelésének kiegészítésére adható a mûtéti kezelés után vagy elõtt (adjuváns illetve neoadjuváns). Az adjuváns kezelés irodalmi adatok szerint kétes hatékonyságú. Nincs igazán nagy betegszámú, kontrollcsoportként csak sebészi kezelésben részesülõ betegekrõl beszámoló tanulmány. Jelenlegi álláspont szerint hatásossága gyomorrákban nem igazolt. Az Egyesült Államokban végzett fázis III randomizált tanulmány, mely a postoperatív radio-kemoterápia hatékonyságát kívánta igazolni (5), számos kritikát kapott a sebészi radikalitás elfogadhatatlanul alacsony szintje miatt. A legtöbb tanulmányból, melyben gyomorrák neoadjuváns kezelésével foglalkoznak, kizárják a meta-

1. táblázat. Átlagos túlélés a válasz és a reszekció radikalitása függvényében

magazin

3. ábra. Neoadjuváns kezelésre jól reagáló beteg CT és nyelés röntgen képei (a) kezelés elõtti CT, b) kezelés utáni CT, c) kezelés elõtti nyelés röntgen, d) kezelés utáni nyelés röntgen)

statikus eseteket, tekintettel arra, hogy a távoli áttét, különösen a peritoneális carcinosis, a kezelésre nem reagál. A peritoneális áttét ultrahangon, CT-n csak akkor látszik, ha már ascites termelõdéssel jár együtt. Biztos kizárásához direkt vizualizálás (exploratio, laparoscopia) szükséges. Elvileg elfogadjuk a metasztatikus esetek kizárását, néhány betegnél mégis kivételt tettünk és a velük elért eredmények a fenti elv átgondolására késztetnek. A kemoterápiára adott válasz megítélése sarkalatos pontja az onkológiai kezelésnek. A gyomorrák

neoadjuváns kezelésével foglalkozó tanulmányok sajnos meglehetõsen eltérõ definíciókat alkalmaznak. Vannak tanulmányok, melyek megkülönböztetnek szimptomatikus választ és objektív választ. Elõbbi alatt a beteg panaszainak változását (dysphagia, fájdalom, hányinger, hányás) értik, utóbbi alatt a radiológiai leképezés által észlelt reakciót. Mások klinikai válasznak nevezik a radiológiai vizsgálatokkal igazolt reakciót és patológiai válaszról beszélnek, ami alatt a pTNM stádiumban bekövetkezett változást értik. Megint mások patológiai válaszként daganatszövet-

MOTESZ

ben az élõ tumorsejtek százalékos arányának változását definiálják. A TNM jó mutatója a gyomorrák elõrehaladottságának, nagy T4-es daganatok azonban még jelentõs regresszió után is T4-esek maradhatnak miközben reszekábilissá válnak, a TNM önmagában tehát nem elegendõ a válasz felmérésére. Az egységes besorolást segítik a WHO illetve a RECIST ajánlások. Mi a CT lelet alapján a RECISTnek megfelelõen számítottuk a választ, valamint a stádiummegállapító vizsgálatok alapján meghatároztuk a TNM stádiumban bekövetkezett változást. Teljes válaszreakciónak csak a szövettani vizsgálattal tumor negatívnak (T0N0M0) bizonyult eseteket neveztük. A kezelésre adott válasz felmérésén kívül további megoldandó problémák merülnek fel a neoadjuváns kezeléssel kapcsolatban. A preoperatív stádiummegállapítás még diagnosztikus laparoscopia igénybevételével is tökéletlen. A preoperatív stádiummegállapítás pontossága pedig sarokköve a megfelelõ betegválasztásnak. A T stádium meghatározására az endoszonográfia a legalkalmasabb módszer. Ennek sajnos korlátozott a hozzáférhetõsége. Az N1-es nyirokcsomókat endoszonográfia igen megbízhatóan látja. Az N2 nyirokcsomókról a CT kevesebb mint 50-60%-os pontossággal tud nyilatkozni, diagnosztikus laparoscopia laparoscopos ultrahanggal a legprecízebb, de az N3-as nyirokcsomókhoz ez az eszköz sem tud közel férkõzni, nem szólva arról, hogy a nagy nyirokcsomó még nem bizonyosan jelent daganatos nyirokcsomót. A távoli áttéteket illetõen a májáttéteket a CT kb. 5 mm-es határig megbízhatóan felismeri, a laparoscopia emellett a felszínen kisebb léziókat is felismer, rejtettek maradnak azonban a felszín alatti, kis májléziók. A peritoneális carcinosist, mint fentebb már kifejtettük laparoscopos vagy nyitott exploráció tudja felismerni. Beteganyagunkban a stádiummegállapítást elsõsorban CT-re és laparoscopos/laparotomiás explorációra alapoztuk. Így biztonsággal kizártuk a peritoneális áttétet, a T és

27

MOTESZ

magazin

2. táblázat. Neoadjuváns kezelésen átesett metasztatikus gyomorrákos eseteink

A multimodális kezelés ígéretes út a gyomorrák kezelési eredményeinek javítására, megoldásra vár még azonban a megfelelõ betegválasztás javítására a precízebb stádium-megállapítás, a kemoterápiára érzékeny betegcsoport megjóslása és hatékonyabb kemoterápiás kombinációk kidolgozása.

Irodalom

4. ábra. Multiplex májmetasztázisok reakciója neoadjuváns kezelésre (a) kezelés elõtti CT, (b) kezelés utáni CT

N stádiumról azonban csak a CT megbízhatóságának megfelelõ pontosságú adataink voltak. Nem minden gyomorrák érzékeny a neoadjuváns kezelésre. A válaszarány, amit ECF kemoterápiával beteganyagunkon elértünk jónak mondható. De így is több mint a betegek fele nem reagált, azaz feleslegesen kapta a kezelést. Annak megjóslása, hogy melyik beteg fog jól reagálni egyelõre kísérleti stádiumban van. A

28

fluorouracil alapú kemoterápiákra adott válasz jóslására sokan vizsgálták a gyógyszer metabolizmusában szerepet játszó timidilát-szintáz, valamint a dihidro-pirimidin-dehidrogenáz szintjét több-kevesebb sikerrel. Egyesek összefüggést véltek találni a daganatszövet p53 expressziója és a válasz között. Késõbb ez nem igazolódott. Kísérletek folynak a kemoszenzitivitás tesztelésére a daganatszövet és a kemoterápiás szer inkubálásával.

1. Allum W., Cunningham D., Weeden, S.: Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: a randomised, controlled trial (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971). Proc. ASCO. 2003, 998. (abstract) 2. Bonenkamp J. J., Hermans J., Sasako M. és mtsai: Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N. Eng. J. Med. 1999, 340, 908-914. 3. Bozetti F., Marubini E., Bonfanti G. és mtsai: Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann. Surg. 1999, 230, 170-178. 4. Cushieri A., Fayers P., Fielding J. és mtsai: Patients survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long term results of the MRC randomised controlled trial. Surgical Co-operative Group. Br. J. Cancer. 1999, 79, 1522-30. 5. Macdonald J. S., Smalley S. R., Benedetti J. és mtsai: Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N. Eng. J. Med. 2001, 345, 725-730. 6. Roder J.D., Böttcher K., Siewert J.R. és mtsai: Prognostic factors in gastric carcinoma. Results of the German gastric carcinoma study 1992 Cancer. 1993, 72, 2089-2097. 7. Schuhmacher C.P., Fink U., Becker K. és mtsai: Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced gastric carcinoma with etoposide, doxorubicin, and cisplatinum. Closing results after 5 years of follow-up. Cancer. 2001, 91, 918-27. 8. Terasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. és mtsai: New guidelines to evaluate response to treatment in solid tumors. J. Nat. Cancer. Inst. 2000, 92, 205-215. 9. Yonemura Y., Bandou E., Sawa T. és mtsai: Neoadjuvant treatment of gastric cancer with peritoneal dissemination. Eur. J. Surg. Oncol. 2006, 32, 661-665.

Levelezési cím: Dr. Kalmár Katalin egyetemi tanársegéd PTE ÁOK Sebészeti Klinika 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. Tel: 06-72 536-126 Fax: 06-72 536-127 E-mail: [email protected]

magazin

MOTESZ

A máj primer és áttéti daganatai neoadjuvans kezelésének hatása a sebészi stratégiára Dr. Jakab Ferenc ´´ Fovárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórház, Budapest

Bevezetés

A

máj elsõdleges és áttéti daganatainak sebészi kezelése az elmúlt 30 év során a bizonyítékokon és a hoszszútávú túlélés eredményein alapulva széleskörû klinikai elfogadottságot nyert. A máj primer daganatainak sebészetén részint a reszekció és a transzplantáció osztozik, a milánói, majd újabban a san franciscoi kritériumok alapján. Az áttéti daganatok vonatkozásában a CRC eredetû áttétek sebészi eltávolítását 1 A szintû evidenciák igazolják. A májdaganatok sebészi kezelését illetõ óriási fejlõdés napjainkban is folyamatos, a szemlélet állandóan változik. Az ezredforduló után általánossá vált az onkológia térhódítása, és a multidiszciplináris megközelítés (9). A szûrõprogramok és a protokoll szerint végzett betegkövetés rendszerében igazolt tény, hogy a vastag és végbélrákos betegek 50%-ában észlelhetõ májáttét a kezelés folyamán. A metasztázis R0 sebészi reszekciója az egyetlen kuratív értékû, hosszú távú túlélést biztosító lehetõség. Ez a beavatkozás a közelmúltig azonban a betegek mindössze 10%-ában (!) volt sikerrel elvégezhetõ. Az új évezredben az irreszekábilis áttéti májdaganatok komplex kezelésének homlokterébe a downstaging elérése és az így már sikerrel elvégezhetõ R0 sebészi reszekciók arányának növelését biztosító új lehetõségek kutatása és sikeres alkalmazása került. A szinkron vagy aszinkron májáttéttel kísért colorectalis carcinoma

betegség (CRC) természetes lefolyásának ismerete feltétlen szükséges ahhoz, hogy megértsük az onkosebészeti intervenció szükségességét. Nem kezelt esetben a túlélés 6-12 hónap, a csak kemoterápiával kezelt reszponderek maximális túlélése 24 hónap. A májáttét(ek) jelenlegi kezelésének terápiás végpontja a sebészi R0 reszekció.

Rövidítésjegyzék LV = Leukovorin CRC = Colorectalis carcinoma FA = Fólsav VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor OAS = Over All Survival

Májsebészeti alapelvek és az R0 reszekció A „hacsak lehet reszekálj” posztulátuma mikroszkopikusan minden irányban tumormentes szabad széllel végzett R0 reszekció érdekében kiegészült a „hacsak tudod, tedd reszekabilissá” …(downstaging, downsizing) és „annyiszor reszekálj, ahányszor csak lehet” elvével és gyakorlatával, miután az evidenciák meggyõzõen igazolták ezen elvek helyességét döntõen és alapvetõen a hosszútávú (>5, >10, >15 év) túlélés eredményeiben. A teljes „tumor clearing”-re törekvés radikális szemlélete szerint az áttéti májdaganatok R0 reszekciójának önmagában nem formális kontraindikációja a primer tumor eltávolítható recidivája, vagy olyan jelenlévõ extrahepaticus áttét(ek) (tüdõ, aortocavalis, artéria hepatica melletti nyirokcsomó) amely(ek) radi-

kálisan eltávolítható(ak). Az így bizonyítható 5 éves túlélés (OAS) 12%-37%. A reszekabilitás növelését szolgálja számos új eszköz és módszer: a fejlett 3D képalkotók (intraoperatív UH, FDG-PET, MR, CT) segítségével pontosan leképezhetõ és lokalizálható az elváltozás(ok), és a volumen meghatározás a funkcionális vizsgálatokkal együtt lehetõséget nyújt a máj megmaradó ép volumene nagyságának és a funkció meghatározására (4). A 3D képalkotás, a májfunkcionális rezerv kapacitásának megítélésére alkalmas volumetriás vizsgálatok, a kellõen mérlegelt betegkiválasztás, a multimodális citotoxikus és biológiailag aktív szereket alkalmazó neoadjuvans kezeléssel elért downstaging, és az egyre kiteljesedõ sebészeti technika (laparoscopos eszköztár, UH), valamint a módosuló szemlélet (two-stage, multiple repeat és a multivisceralis beavatkozások, kiegészítõ ablatív technikák) az áttéti májdaganatok R0 reszekciójának arányát 20%-ra növelne az öt éves öszszesített túlélést (OAS) 60%-hoz közelíti. Ezzel az elmúlt 10 évben az áttéti májdaganatok sebészi kezelésének eredményessége csaknem megkétszerezõdött.

Tumor megkisebbítés (downstaging downsizing) Az új kemoterápiás és biológiai válaszmódosító szerek alkalmazásával elérhetõ ténnyé vált a tumor megkisebbítés (downstaging, downsizing), amely új kérdéseket vetett fel a reszekabilitás, és a staging vonatkozásában a májsebészetnek (9). A reszekabilitás növelésének alapvetõ kérdései a multimodális onkológiai kezelés tükrében:

29

MOTESZ

magazin

1. A neoadjuvans kezelés az egyetlen lehetõség a downstaging elérésére? 2. Hogyan minõsíthetõ vagy mérhetõ a downstaging? 3. Melyek a downstaging alkalmával bekövetkezett változások sebészi vonatkozásai? Az irreszekábilis metasztatikus májtumoros betegek kezelésében korábban alkalmazott fluorouracil és leucovorin alapú neoadjuvans kemoterápia alig a betegek 20%ában fejtett ki hatást, azzal, hogy 8 hónapról, mindössze 12 hónapra növelte az átlagos túlélést. Ezen terápiás környezetben érthetõ, hogy az American Joint Committee on Cancer megítélése szerint a primer tumor regionális nyirokcsomóiban kimutatható áttéte a betegség IV. stádiumát jelentette. A múlt ezen morfológiai kritériumokon nyugvó

megítélése az elmúlt 10 évben megváltozott. A primer CRC eltávolítását követõen a metasztázist hordozó máj kuratív céllal történõ sikeres reszekciója ma azt jelenti, hogy a sebész mikroszkópikusan tumormentes, szabad széllel végez R0 kimetszést úgy, hogy a maradvány daganatmentes, mûködõképes, ép májszövet a teljes májvolumen minimum 20%-a. Új onkológiai és sebészeti eszközök kerülnek bevetésre az áttéti CRC májdaganatok kezelésében a terápiás végpontot jelentõ R0 reszekció kivitelezése tétele érdekében (4) (1. ábra). Az 5FU és folsav adásával kombinált Oxaliplatin és/ vagy Irinotecan alapú kombinált kezelés 10%-30% pozitív válaszadást mutatott az irreszekábilis áttéti CRC májtumorok esetében (1, 2, 3. táblázat). Amennyiben a

citotoxikus drogok adminisztrációját kiegészítjük más, biológiailag aktív szer (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ellenes rekombináns humán antitest és az Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) blokkoló monoklonális antitest) adásával, akkor a bevacizumab és cetuximag additív hatásával a CRC

1. ábra. R0 reszekció

1. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia. Oxaliplatin 5FU / FA

Szerzõ

Betegszám

Protokoll

Pre-op CT ideje (hónapok)

Reszekciós betegszám

5 éves túlélés

Bismuth 88-94

330

L-OHP 5FU-/FA

8

53 (16%)

40%

Giacchetti 88-94

384

L-OHP 5FU-/FA

5,5

77 (20%)

50%

Adam 86-96

700

L-OHP 5FU-/FA

10,66

95 (14%)

39%

Rivoire 96-97

131

L-OHP 5FU-/FA

4

57 (43%)

37%

4-11

14-3%

37-50%

2. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia Irinotecan 5FU / FA

Vizsgálat

Betegszám

CPT11

Reszekció

Pozzo et al.

40

180

33%

Ducreux et al. Asco 2003#1278

55

260

31%

Slater et al.

32

180

Clavero-Fabri Asco 2003#1365

46

Piedbois et al.

31

Comella et al.

1095/15

Adam AFC 2003

34% 71%

180

35% 33%

274

51

81%

3. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia: 3-as kombináció: Oxaliplatin – Irinotecan -5FU/FA

Vizsgálat

Betegszám

CPT11

Oxaliplatin

5FU/FA

RR

Reszekció

Túlélés

Falcone 02

42/42

175

100

3800/200

71%

26%

26 hónap

Comella 02

40/46

175

110

800-250

50%

*

*

Ychou 02

13/16

180

85

400+2400/400

80%

69%

*

* Vizsgálat folyamatban

30

magazin eredetû, irreszekábilis metasztatikus májtumort hordozó betegek 20%-a él 4 év múltán. A terápiás válaszadás (response rate) 70%, és a korábban irreszekábilis májmetasztázissal bíró betegek 12,5%-ában a máj metasztatikus daganata reszekábilissá válik – az elért downstaging eredményeként (5,6,10). A neoadjuvans onkoterápia hatására bekövetkezõ downstaging-re és az ezt követõen elvégezhetõ R0 reszekcióra vonatkozó – 6-60%-os eredményességet mutató – irodalmi adatok széles sávú ingadozást mutatnak. Ennek oka a vizsgálati protokoll eltérõ szempontrendszerében keresendõ. Az azonban bizonyított és nyilvánvaló, hogy a neoadjuvans kezelésre adott terápiás válaszadás arány a reszekábilitással mérhetõ, és az így elérhetõ túlélési mutatók közelítenek a primeren R0 reszekciót követõ túlélési adatokhoz. Egyes intézetekbõl származó közlemények (single institute report) 7% radiológiailag komplett válaszadásról tesznek említést, mely eredmények a továbbiakban újraértékelést kívánnak. Saját anyagunkban 1995 és 2006 között 617 CRC eredetû májmetasztázisban szenvedõ beteg között 42 betegen történt kiértékelésre alkalmas, tudományos igénnyel, komplett képalkotó vizsgálatokkal, mûtéti staginggel és mértékadó szövettani vizsgálatokkal (immunhisztokémia, Multidrog Resistencia és lymphatic mapping) nyomonkövetett beteg neoadjuvans kezelésre (4. táblázat) 10 betegen pozitív válasz (képalkotó, radiológiai) volt észlelhetõ. Reszekabilissá 4 beteg (nem egészen a kezelt betegek 10%-a!!!) vált, míg 13 betegen onkológiai progresszió volt bizonyítható.

látó, ipsilaterális véna portae ág preoperatív embolizációja (PVE) (vagy mûtéti ligatúrája) a kontralaterális máj szegmentumok kompenzatórikus hipertrófiáját okozza (2a,b, 3a,b ábra). Ezzel növeli a máj funkcionális rezerv kapacitását és lehetõvé teszi a két lépésben törté-

MOTESZ

nõ (two-stage resection) R0 reszekciót (5. táblázat). Lygidakis közlése szerint a CRC eredetû májáttétek lokoregionális kemoimmunoterápiára adott válasza 75%-ban pozitív, szemben a szisztémás kezelésre adott 52%-os pozitív válaszszal (8).

4. táblázat. Neoadjuvans kemotherápia IV. stádiumu CRC-ben Uzsoki u. Kórház 1995- 2006. (617 eset)

1. LV 5 FU + oxaliplatin 2. LV 5 FU + irinotecan 3. LV 5 FU majd LV 5 FU + CPT11 4. LV 5 FU + CPT11 majd LV 5 FU + oxaliplatin 5. LV 5 FU + oxaliplatin majd LV 5 FU + CPT 11

10 16 12 3 1

Stabilizáció Downstaging (+válasz) Reszekálható Onkológiai progresszió: Összes

19 10 4 13 42

2/a ábra. CRC májmetasztázis a IV., V., VI., VII., VIII. szegmentumban

2/b ábra. Volumenmeghatározás Tumor: 1376 cm3, Ép májszövet: 795 cm3

3/a ábra. u. a. beteg: Véna portae jobb ág lekötés után 6 héttel

3/b ábra. Volumenmeghatározás véna portae jobb ág lekötése után 6 héttel Tumor: 1389 cm3, Ép májszövet: 1059 cm3 R0 reszekcó történt, eseménytelen mûtét utáni idõszak

Downstaging és v. portae fõág lekötés v. embolizáció (PVE) Az új sebészeti szemlélet gyakorlati alkalmazása további lehetõség a reszekábilitás növelésére. A tumort hordozó máj szegmentumokat el-

31

MOTESZ

magazin thought”) az obligát intraoperativ UH vizsgálattal kiegészített mûtéti staging-, restaging hozza.

Ismételt májreszekció Izolált, recidiv májáttét esetén 1040%-ban végezhetõ ismételt reszekció. Az ismételt reszekciókkal szemben támasztott elvárások a primer mûtét követelményeivel azonosak. A beteg kora önmagában – a komorbiditás gondos mérlegelése mellett – nem képez mûtéti ellenjavallatot. Az ismételt májmûtétek eredményeinek statisztikai analízise a primer R0 reszekciókkal összevethetõ eredményességet mutat. 5 éves OAS 32%, betegségmentes túlélés (Disease Free Survival – DFS) 1.-2.-3. évben 60±16%, 60±16, 45±17%. A downstaging mértékének, illetve a reszekábilitás lehetõségének megítélése komplex tevékenység. A preoperatív képalkotó vizsgálatok (UH, CT, angio MRI, PET CT) és a máj funkcionális rezerv kapacitásának megítélése (komorbiditás, a rezidualis máj parenchima funkcionális állapota) kiegészül a kontroll tumor marker vizsgálatokkal. A végsõ döntést („second

Downstaging szövõdményei A kemoterápia májkárosító hatásának ténye (peri sinusoidalis fibrosis, fibrosis okozta vénás occlusio) ismert, mérlegelendõ ennek klinikai hatása: fokozza-e a szövõdményt, változtat-e a kezelési elképzeléseken. A CASH (Chemotherapy Associated Steato Hepatitis) a resectios aktivitást feltétlenül korlátozza (4. ábra). Az EORTC 40983 számú 2005-ös vizsgálat adatai szerint 5FU, leukovorin és oxaliplatin 6 szériában történt pre- és posztoperatív adását követõen a májmûtétek preoperatív mortalitása 1% alatti, és a reverzibilis szövõdményráta elfogadható. Steatohepatosist a betegek 20%ában észleltek. Tudjuk tehát, hogy a neoadjuvans kemoterápiának van nem kívánatos következménye. En-

5. táblázat. Downstaging (downsizing) és reszekálhatóság véna portae fõág ligaturát követõen

Szerzõ

N

Ligatúra és reszekciós közötti idõ (nap)

Reszekció %

De Baere et al. 1996

22

32

77

Azoulay et al. 2000

30

63

63

Kokudo et al. 2001

18

24

100

Elias et al. 2002

68

30

88

4. ábra. Chemotherapy Associated Steato Hepatitis szöveti képe (CASH)

32

nek megfelelõen: a neoadjuvans kezelés és az azt követõ mûtét idõzítése gondos mérlegelést igényel! Nem szabad vállalni az elhúzódó kemoterápia esetleges negatív, a reszekciós mûtét elvégezhetõségét negatívan befolyásoló hatását, hanem eredményes downstaging esetén elektíven operálni kell! (7) A biológiai választ módosító szerek adása megváltoztatja az elõrehaladott CRC betegek kezelését. A VEGF ellenes rekombináns humán antitest – Bevacizumab – mellékhatásként fokozza az üreges hasi szervek perforációjának veszélyét, a mûtét parenchymás vérzést és adagolásával párhuzamosan csökkent sebgyógyulási hajlamot figyeltek meg.

A kiújuló májáttét A primer májreszekciót követõen a recidiv áttéti májtumor megjelenésének gyakorisága a 12-18 hónapban mutat emelkedést (25-35%). Ennek oka lehet a betegség biológiai viselkedése, illetve a korábbi mûtétnél nem észlelt, de már meglévõ mikrometasztázis növekedése, vagy az a tény, hogy a korábbi reszekciós szél nem volt tumormentes. Az ablatív sebészi technikák (kemoabláció, RFA) fokozzák a radikalitást és additiv jelleggel növelik a túlélést. Prospektív vizsgálat keretében, multivariáns analízissel összehasonlítva a neoadjuvans kezelés nélkül (I. csoport) és a neoadjuvans kezelést követõen operált (II. csoport) CRC eredetû metasztatikus májbetegek perioperatív mortalitásra, túlélésre és a betegség kiújulására vonatkozó paramétereit megállapítható: 1. kórházi halálozás nulla 2. 3 éves OAS nem különbözik szignifikánsan (p=0.232) 3. 3 éves betegségmentes túlélés I. csoport: 55,5%, II. csoport: 21% (p=0.001) 4. intrahepaticus recidiva arány I. csoport: 66,4%, II. csoport 94%!! (p=0.001) 5. extrahepaticus áttét I. csoport: 55%, II. csoport 78% (p=0.016) 6. betegségmentes túlélést befolyásoló független tényezõ. R0 reszekció (RR:0.2, p<0.001)

magazin Downstaging és recidiva A neoadjuvans kezeléssel elõkészített betegek esetében észlelt rendkívül magas recidíva arány megerõsíti azt a koncepciót, hogy az arra alkalmas legkorábbi idõpontban R0 reszekciót (repeat-, multiple repeat beavatkozás, pluri-, multisegmentectomia, haránt hepatectomia) kell végezni (2). Felvetõdik a kérdés, hogy értelmezzük a neoadjuvans kemoterápiára – ideális válaszként – bekövetkezõ teljes radiológiai remiszsziót. Nordlinger ezen kérdés vizsgálatakor felhívja a figyelmet arra, hogy 31 komplett remissziót mutató CRC májáttétes beteg 1 éves követése alkalmával 23 esetben észlelt in situ recidívát, valamint arra, hogy 66 radiológiai remissziót mutató beteg esetében 55-nél (83%) volt bizonyított in situ recidíva (1). Korábbi állásfoglalásunk érvényes e vonatkozásban is: „tedd reszekábilissá a tumort és annyiszor reszekáld a májat, ahányszor csak lehet!” Komplett radiológiai válaszadás nem jelent teljes gyógyulást. R0 reszekció, a tumormentes szabadszéllel végzett reszekció a cél. Megfogalmazható mindennek ellenére az új stratégiai cél: a neoadjuvans terápia végpontjának reszekabilitás (R0 reszekció) elérésének kell lennie (3).

Nemzetközi együttmûködés Az Európai Unióban felmerült az az igény a European Colorectal Metastases Treatment Group részérõl, hogy paneurópai konszenzus szükséges a májmetasztázisok kezelésére éppen az elõzõekben taglalt új tényezõk és bizonyítékok alapján. A konszenzus kialakításához ajánlások készültek. Közülük kiemelendõ az új staging rendszer szükségessége és egységessége. Jelentõs fordulatra utal a munkacsoport azon ajánlása, hogy a neoadjuvans kezelés új klinikai végpontja a reszekabilitás elérése legyen. A korábbiakban elemzettek alapján a

reszekció értelemszerûen R0 reszekció lehet csak. Figyelemreméltó ajánlás az ú.n. synchron májmetasztázisok (a primer CRC reszekciójával egyidõben észlelt májmetasztázisok > 1 év/6 hónap) kemoterápiás kezelésének szerepe. További vizsgálandó terület, hogy van-e szerepe a neoadjuvans kezelésnek a reszekabilis májmetasztázisok mûtéti elõkészítésében. Meghatározandó, hogy a cytoxikus és célzott, biológiai válaszmódosító kezelések befolyásolják-e a reszekabilitási arányt. Végezetül a genetikus válaszmódosítók kutatása fontos a jövõre vonatkozóan (3).

Összefoglalás A CRC eredetû áttéti májdaganatok kezelésére vonatkozó határozott, evidenciákon alapuló állásfoglalásunk mellett maradnak nyitott kérdések: 1. Mi a lehetséges teendõ a kezelésre nem reagáló (non responder) betegekkel? (további molekular genetikai kutatások hordozzák a válaszadás reményét) 2. Mi a lehetséges teendõ a CRC áttéttel bíró, cirrhoticus páciens esetében, ha a máj funkcionális rezerv kapacitása nem elégséges az R0 reszekció biztonságos elvégzéséhez? 3. Hogyan értékeljük a neoadjuvans kemoterápia szerepét a primeren reszekábilis CRC májáttét kezelésében? 4. Elfogadható-e „wait and see” stratégia a downstaginget mutató májáttétek kezelésében? Napjainkban a CRC eredetû májmetasztázisos betegek kezelésének sokszínû és gyorsan változó elmélete és gyakorlata miatt a kérdések multidiszciplináris megközelítése és a vizsgálati eredmények sokrétû, bizonyítékokon nyugvó, folyamatos értékelése a korábbiaknál is fontosabb. A jól választott és jól idõzített neoadjuvans kezelésre jó radiológiai, patológiai és klinikai választ adó reszponderek csoportjában észlelt downstaging nem jelent terápiás végpontot csak lehetõséget az R0 reszekció elvégzésé-

MOTESZ

re. R0 reszekció jelenleg az egyetlen, hosszú távú túlélést biztosító eszköz a CRC májmetasztázis kezelésében. A jövõ eredményeit javítják majd a jelen molekulár genetikai és radio-immuno vezérelt beavatkozásokra irányuló kutatásai. Mindenesetre a downstaging célú neoadjuvans kezelés új és modern szemléletû végpontja a sebészi R0 reszekció elérése.

Irodalom 1. Benoist S., Rougier P., Nordlinger B. és mtsai: Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J. Clin. Oncol. 2006, 24, 3939-394. 2. Capussotti L., Muratore A., Mula M. és mtsai: Neoadjuvant chemotherapy and resection for initially irresectable colorectal liver metastases Br. J. Surg. 2006, 93, 1001-1006. 3. Eric Van Cutsem és mtsai: Towards a panEuropean consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases Eur. J. Canc. 2006 42, 2212-2221. 4. Fusai G., Davidson B. R.: Strategies to increase the resectability of liver metastases from colorectal cancer. Dig. Surg. 2003, 20, 481-496. 5. Gruenberger T., J. Clin. Oncol: 2006, 24. 2592-2593. 6. Grunenberger T. et al: Presented at WCGC 2006. (abstract P-033) 7. Karoui M., P. Rougier, P. Nordlinger: Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases Ann. Surg. 2006, 243 1-7. 8. Lygidakis N. J., Sgourakis G., Dedemadi G., és mtsai: Regional chemoimmunotherapy for nonresectable metastatic liver disease of colorectal of origin. A prospective randomized study 2001, 48. 1085-1087. 9. Poston G., Adam R., Vauthey J. N. és mtsai: Clinical Oncology 2006, 24. 2702. 10.Zelek J., Piedbois S., és mtsai: Multimodal therapy with iv. biweekly leucovorin, (LV) 5-FU and irinotecan combined with HAI pirarubicin (5F-Fluoro-2’ deoxyuridine=FUDR) in non-resectable hepatic metastases from CRC (a European Association for Research in Oncology trial) Ann. of Surg. 2003. 14. 1537-1542.

Levelezési cím: Dr. Jakab Ferenc egyetemi tanár, osztályvezetõ fõorvos Fõvárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórház Sebészeti – Érsebészeti Osztály 1145 Budapest, Uzsoki u. 29. Tel/Fax: 220-99-50 E-mail: [email protected]

33

MOTESZ

magazin

Rectum carcinomák neoadjuváns kezelése Dr. Köves István

Országos Onkológiai Intézet, Budapest

M

agyarországon a daganatos betegségek gyakorisága sajnálatos módon világviszonylatban szemlélve igen magas, ezen belül a tápcsatornai daganatok halálozásában, amelyek túlnyomó többségét a colorectalis daganatok képezik hazánk az elsõ helyet foglalja el. Az új évezred elsõ éveiben átlagosan évente 74 000 újonnan diagnosztizált rosszindulatú daganatot fedezünk fel, 33 000-33 200 beteget veszítünk el rosszindulatú daganatos betegség miatt évente (1. sz. táblázat). Az új évezred elsõ 4 évének átlagában évente 8000-8500 colorectalis daganatot diagnosztizáltunk, amely azt jelenti, hogy a rosszindulatú daganatok között ez a betegségcsoport a második helyet foglalja el (2. sz. táblázat). Ha a két nemet külön választjuk a férfiak körében 4250, a nõk körében 4179 colorectalis daganat fordul elõ évente, ami azt jelenti, hogy figyelembe véve a férfi lakosság kb. 500 000-rel kevesebb lélekszámát, a férfiak körében a betegség gyakoribb (3. sz. táblázat). A colorectalis daganatok anatómiai elhelyezkedését külön véve a vastagbélben elõforduló daganatok száma a nõk körében gyakoribb, évi összesítésben 5435 megbetegedést jelent, a rectum carcinomák pedig a férfiak körében Leggyakoribb daganatok Férfiak+Nõk (2000-2003~) Tüdõ Colo-rectum Emlõ Gynecologiai (méh+petefészek) Prostata Gége-szájüreg Húgyhólyag Gyomor Vese Melanoma mal. Pancreas

11 051 8 439 8 333 3 809 3 446 3 286 2 527 2 470 1 913 1 690 1 503

1. ábra. 2000-2003 évben a rákregiszterben jegyzett leggyakoribb daganatos betegségek átlaga

34

gyakoribbak, összességében 3004 új beteg diagnózisát jelenti (4. sz. táblázat). Az Országos Onkológiai Intézet beteganyagának statisztikai feldolgozásából nyert adatok szerint, a felfedezett, diagnosztizált új rectum carcinomás betegek csaknem 50%-a már elõrehaladott stádiumban kerül felismerésre, azaz vagy nyirokúti vagy távoli áttéttel rendelkezik. Ebben az adatban rejlik annak magyarázata, hogy a rectum carcinomák gyógyításában a késõi stádiumban való felismerés miatt elmaradunk a világ más országaihoz viszonyítva (5. sz. táblázat). Ha figyelembe vesszük a csaknem 8500 új colorectalis daganatos beteg számát, és ehhez viszonyítjuk a csaknem 5 000 e betegség következtében elveszített betegszámot, akkor azt találjuk, hogy a colorectalis daganatos betegek 58%-a betegségében hal meg. A férfiak között ez valamivel magasabb arányú (61,5%), a nõk körében valamelyest jobb (54,5%).

A gyógyeredményeken három lehetõségünk van javítani: 1. rákelõzõ állapotok, gyulladásos bélbetegségek korai felismerése és kezelése 2. a szakma napjainkban szolgáltatta kezelési lehetõségek: radioterápia, kemoterápia, adequat radikális sebészi kezelés illetve ezek alkalmazásának helyes indikációja, sorrendje és igénybevétele 3. természetesen a primer prevenció lenne a legeffektívebb módja a megelõzésnek, amelyet csinálni és gyakorolni kell, de ennek eredményei csak évtizedek múltán mutatkoznak. A rákelõzõ állapotok (polypok, gyulladások) felismerésében igen nagy jelentõségû lenne a szûrõvizsgálatok kiterjedt alkalmazása. Sajnálatos módon a Népegészségügyi Programban meghirdetett szûrés gyakorlati megvalósulása még nem zavarmentes. A szûrést FOBT azaz rejtett bélvérzést detektáló human specifikus (Fekatwin) teszttel

Leggyakoribb daganatok 34.830 új Tu/év Férfiak (4.804.113.) • • • • • • • • •

Tüdõ Colo-rectum Prostata Gége-szájüreg Húgyhólyag Gyomor Vese Pancreas Melanoma

37.213 új Tu/ év Nõk (5.312.629)

7 407 4 260 3 446 2 590 1 733 1 436 1 127 909 768

• • • • • • • • •

Emlõ Colo-rectum Gynecologia Tüdõ Gyomor Pancreas Vese Húgyhólyag Gége-szájüreg

8 100 4 179 3 809 3 644 1 034 874 807 794 696

2. ábra. A férfi és nõi lakosság létszáma és ehhez viszonyított leggyakoribb daganatai

Colon

2001 2002 2003 Átlag

Férfiak 2855 1932 2878 2555

Nõk 2967 2863 2808 2880

Együtt 5822 4795 5686 5435

Rectum

2001 2002 2003 Átlag

1797 1660 1673 1710

1328 1257 1299 1294

3125 2917 2972 3004

3. ábra. A clorectalis daganatok nemek között elõfordulása

magazin Rectum

Colorectalis daganat Új beteg

Mûtétre kerülõ daganatok stádiuma

49,7%

A.C.

Összes

Dukes A

{

MOTESZ

Felsõ h.

Középsõ h.

Alsó

9,5%

8%

9%

7%

B1

9,8%

9%

10%

15%

B2

30,9%

29%

36%

36%

C1-2

36,7%

40%

32%

35%

D

13%

13%

13%

7%

(O.O.I. adatai) 4. ábra. Az Országos Onkológiai Intézet operált beteganyagának stádium megoszlása rectum carcinomás betegeken

8439 Halál: 58% 4905

Férfi új beteg: 4260 2624 61,5% Nõk-új beteg: 4179 2281 54,5% 5. ábra. A colorectalis daganatos betegségek elõfordulása és mortalitása Colonoscopos Amb.

1952/év

Fekvõ

4356/év

Sebészi

6308/év 780/év 7088/év

7. ábra. OEP nyilvántartásban végzett polypectomiák évente

6. ábra. Colorectalis daganatos betegségek gyakorisága életkori megoszlásban kell végezni, és ezek pozitivitásával kiemelt, tünetmentes betegeket kell endoscoposan vizsgálni (colonoscopia) (6. sz. táblázat). A szûrés életkori meghatározása során nem érdemes szigorú korcsoportokat meghatározni, amelyet a 6. sz. táblázatban bemutatott életkori gyakorisági grafikon igazol, amely szerint 45–60 év között 2 700 000 lakost számolva 2724 colorectalis daganat fordul elõ, addig a csaknem 1,2 millióval kisebb lélekszámú 65-85 éves kor közötti csoportban 5177 colorectalis rákot vagyunk kénytelenek kezelni. Ebbõl azt a kényszerû következtetést kell levonni, hogy a veszélyeztetett lakosságon kívül (egyéni elõzményekben jó vagy rosszindulatú bélbetegség, gyulladásos bélbetegség, családilag halmozott bélbetegség)

45. életév fölött a felsõ életkort nem korlátozva kell a szûréseket végezni. Igen effektív colorectalis daganatmegelõzõ kezelést jelent az úgynevezett neoplastikus polypusok eltávolítása (7. sz. táblázat). Az OEP adatai szerint a colonoscopos úton 6308, sebészi úton pedig 780 ilyen jellegû beavatkozás, polypectomia történik hazánkban évente. A szûrések kiterjedt alkalmazásával, és az endoscopia ebbõl eredõ gyakoribb végzésével ez a szám emelhetõ lesz, ami a megelõzésben egy fontos momentum. Jól tudjuk, hogy a végbél daganatai sebészi, radiológiai és kemoterápiás módszerek alkalmazásával kezelhetõk a legjobb effektivitással. Ezek sorrendjének meghatározása alapvetõen fontos, mert a gyógyulás nem azonos még

akkor sem, ha ugyanazokat a kezeléseket végezzük, de nem adequat sorrendben. 2002-ben a Magyar Sebész Társaság felmérést végzett a sebészek körében a rectum carcinomák ellátására vonatkozóan. Sajnálatos módon a felmérés nem teljes olyan értelemben, hogy az évente diagnosztizált kb. 3000 betegrõl összességében 1808 információt sikerült beszerezni (8. sz. táblázat). A felmérést Dr. István Gábor tanár úr összegezte, amelynek adatait mutatjuk be a 8. sz. ábrán. Ebbõl nyilvánvalóan leolvasható, hogy a bejelentett betegek mindössze 75%-a volt sebészi szempontból radikálisan operálható. A kezelésbe vett betegek 40%-a radioterápiában nem részesült. A kezelt betegek 32%-a kemoterápiát sem kapott. A mûtét elõtt elõkészítõ kezelést (neoadjuváns kezelést) 70,9% nem kapott. (Az ismeretlennek jelzett csaknem ¼-nyi betegszám a pontatlan adatszolgáltatásból ered). Ha a felmérés ilyen módon csak hozzávetõleges, akkor is levonható az a következtetés, hogy a napjainkban igen jó effektussal alkalmazott neoadjuváns kezelési lehetõségeket a szakma nem veszi igénybe. Ennek radikális megváltoztatása feltétlenül szükséges, mert a gyógyeredményeken javítani csak ilyen módon lehetséges. A rectum carcinomák legmegfelelõbb kezelésének meghatározásában (neoadjuváns kemoterápia) rövid (short course) vagy úgynevezett konvencionális (long course) mûtét elõtti radioterápia alapvetõ a pontos mûtét elõtti stag-

35

MOTESZ

magazin

MST-felmérése (2002-ben) István Gábor – II. Seb.Klinika 1808 Rectum carcinoma 1036 Ffi

75% radicalis op. 25% palliatív op.

772 Nõ

Radiotherápia:

40% nem kapott 35% kapott 25% ismeretlen(!)

Chemotherápia:

32,2% nem kapott 44,8% kapott 23% ismeretlen(!)

Praeop.radioth. (Chemo-radioth.)

70,9% nem kapott 5,1% kapott 24% ismeretlen

8. ábra. A Magyar Sebész Társaság statisztikai felmérése 2002-ben ing. Ennek magába kell foglalnia pontos szövettani tipizálást, illetve a daganat képalkotó vizsgálatokkal megítélt kiterjedésének vizsgálatát, amelyben CT MR transrectalis uh. foglaltatik. Természetesen ezek nem helyettesítik a mindenkori fizikális, digitális vizsgálatot. Igen nagy fontosságú a neoadjuváns kezeléseket követõ újabb ellenõrzõrestaging kérdése. A tumor regressio, a nyirokcsomó status ismerete döntõ fontosságú a záróizom megtartásában, amelynek esetleg inadequat, nem megfelelõ megválasztása alapvetõen befolyásolja a beteg prognózisát és alkalmanként az életminõségét. A CT-nek, még inkább az MR-nek, illetve a rectalis uh-nak a mûtét elõtti T kategória megítélésében, elérhetõ pontossága 91% ill. 82% körül van. Kiterjedtebb tumoroknál a CT pontosabb. A pozitív nyirokcsomók mûtét elõtti megítélésének pontossága a CT-MRI illetve a rectalis uh vonatkozásában 70% illetve 87%. A mûtét elõtt alkalmazott sugárkezelés után végzett kontroll azonban a kialakuló szöveti reakciók miatt nem képes teljes pontossággal a fentieket megítélni, különösen a mezorectalis nyirokcsomók megítélése bizonytalan. Klinikai tanulmányokból tudhatjuk nagyszámú beteganyagon felmérve, hogy a neoadjuváns kezelést követõ T kategória jól korellál a nyirokcsomó statussal. Mûtét elõtti kezelés nélkül T1 tumornál 0-12%, T2 tumornál 12-28%, T3 4 tumornál 79% a valószínûsége a nyirokcsomó pozitivitásnak. Ugyanezek az adatok neoadjuváns kezelést követõen T0 2%, T1 4%, T2 23%, T3 47%, T4 48% (5, 8, 10, 11). A sugárzás okozta gyulladás illetve kialakuló fibrosis megváltoztatja a rec-

36

tum fal határának echogenitását, megnehezítve ezzel a pontos megítélést, és gyakran „over stagingot” eredményez. A nyirokcsomók pontosabb megítélését egy új módszerrel, az ú.n. ultra kicsiny vas-oxid részecskét alkalmazva készített MR lymphographia lehetõvé teszi (USPIO) (6). A pontos restagingre FDG-PET sem alkalmas. Preoperatív radio-kemoterápia elõnyei. A mûtét elõtti sugárkezelés legfontosabb célja a helyi kiújulások (localis recidiva) képzõdés csökkentése a daganat méretének megkisebbítése, a daganat devitalizálása, amelyek kedvezõ hatással vannak a mûtét technikai lebonyolításának, illetve a prognózisnak. Svédországi tanulmányból tudhatjuk, hogy a mûtét elõtt végzett 5x5 Gy besugárzást követõen 1 héttel végzett mûtétek értékelése során a localis recidiva 27%-ról 11%-ra az 5 éves túlélés 48%-ról 58%-ra emelkedett. Azt is tudni kell, hogy a teljes mezorectalis excisio (TME) 28%-ról 10-15%-ra csökkentette a localis recidiva arányát. Mindenképpen figyelembe kell venni, hogy amíg a preoperatív sugárkezelés localis recidiva szempontjából 12%-os értéket biztosít, addig ugyanez a postoperatív idõben adott kezelés 25%-os hasonló értékével szemben nyilvánvalóan elõnyösebb, még akkor is ha az nagyobb dózisban történik (6, 9). A rectum carcinomák modern mûtét elõtti kezelése 3-4 izocentrikus mezõben megavolt terápiás készülékkel történik. A besugárzandó céltérfogathoz tartozik a perirectalis tér, a preasacralis, parailiacalis régió, és a medencefal. Korábban a paraaortikus nyirokcsomó láncolat is irradiatiora került, amelyet a gyakoribb sugárszövõdmények miatt ma már nem alkalma-

zunk. Legmegfelelõbb a CT alapú három dimenziós besugárzás tervezés alkalmazása. Érdemes a sugárkezelés után – és szükséges is – bizonyos idõt várakozni. Hosszabb várakozás után szignifikánsan magasabb a klinikai tumor regreszszió (53% szemben 71%). A 2 hét várakozás a 4-6 hét várakozással szemben. A pathológiai stádium csökkenés 10,3% a 26%-kal szemben (2). Magunk irradiatiot követõen 4 hetet, kemo-radioterápia után 6 hetet várunk a mûtétig. Elõrehaladott rectum carcinomáknál – perirectumot meghaladó nyirokcsomó érintettséget okozó – a csak preoperatív sugárkezeléssel 38%-os 5 éves túlélés, míg a kemo radioterápiával kombinált kezelés után 66%-os 5 éves túlélés érhetõ el (3). Randomizált tanulmányok hiányában általános érvényû kemoterápiás protokoll nem adható, ezért a kezelések megtervezéséhez a postoperatív kemoterápiák eredményeit veszik alapul. Napjainkban fõleg 5 FU bázisú kezeléseket alkalmazzák 45 50 Gy irradiatioval szinkronban: 5-Fu-FA (5-fluoroulacil, biomodulació folin savval), oxaliplatin + 5 FU-FA, irrinotecan +5 FUFA. Az új neoadjuváns kombinációs terápia célja a localis kontrollon kívül a távoli áttétek effektív kezelését is javítja. Nem minden beteg illetve nem minden daganat reagál kellõképpen, vagy a várt jó effektus reményében az alkalmazott kezelésre. Klinikai tanulmányokból ismerhetõ, hogy különféle prognosztikai faktorok segítségével felmérhetõ, illetve megbecsülhetõ, hogy adott betegnél az adott daganat várhatóan milyen effektussal fog reagálni. A sugárkezelés elõtt végzett biopsiás anyagból történõ histokémiai módszerekkel immun reaktív sejtmagokat vizsgáltak Ku, p53, p21, p16 expressióját vizsgálva. Ha a Ku és p16 együttesen pozitív, illetve jelen van, az szignifikánsan korrelál a tumorszövet sugárérzékenységével. Így prediktív markerek tartható. Ezek vizsgálatával pontosabban meghatározható, hogy melyek azok a betegek, amelyek várhatóan jól reagálnak majd a neoadjuváns kezelésre. A fenti adatokat ismerve és reménykedve, azok effektivitására osztályunkon minden rectum carcinoma miatt mûtétre kerülõ beteg neoadjuváns kezelésben részesül, ha a rectum fala a folyamat nem haladja meg nincs perirectalis terjedés, és nem áll fenn nyirok-

magazin csomó áttétre gyanú, akkor csak sugárkezelést adunk, ha rectum falat meghaladó, perirectalis terjedést mutató folyamatról van szó akkor kemo-radioterápiát alkalmazunk. A sugárkezelés konvencionális (4 mezõs boksz technika, 18 MV fotonirradiatio, 50,4 Gy összdózis). Ha kemoradio terápiát alkalmazunk az irradiatio az elõbbiekben említett módon történik, amely közben folyamatos 5 Fu infusio 1000mg pro m2 5 egymást követõ napon át az elsõ és ötödik héten. Az elõbbi elõkészítés után 4 héttel, utóbbit követõen 6 héttel végezzük a mûtétet. A mûtét anyag feldolgozását, a szövettani eredményeket a módosított pathológiai stadium beosztásnak (rectal cancer regression grade RCRG) megfelelõen soroljuk be. I. jó hatásfok: a tumor vagy teljesen eltûnik, vagy microscopos méretekben marad meg II. közepes hatásfok: jelzett fibrosis macroscopos méretben marad viszsza tumor III. alacsony hatásfok: jelzett fibrosis vagy annak teljes hiánya jelentõs macroscopos tumor méret marad vissza Anyagunkban a preoperatív és pathológiai staginget összehasonlítva szignifikáns tumor regresszió (down staging) volt kimutatható (p>0,01) (9. sz. táblázat). A táblázatból leolvasható, hogy teljes regresszió 10,5%-ban subtotalis regresszió szintén 10,5%-ban alakult ki, azaz 21%-ban jó hatásfokú volt a mûtét elõtti kezelés, 40,5%-ban közepes hatásfokúnak minõsült a regreszszió, és 38%-ban tapasztaltunk csak szerényebb pathológiai regressziót. Összevéve elmondható, hogy a betegek csaknem 60%-ában a kezelés effektív volt és jó hatásfokú. Külön meg kell emlékezni azokról az esetekrõl, amikor a patológiai regresszió teljes. Mi történjen ezekkel a betegekkel? Megítélésünk szerint radikálisan az onkológiai szabályok figyelembe vételével õket is meg kell operálni, mert a teljes regresszió diagnózisának csak az eltávolított és feldolgozott klinikai anyagból mondható ki. Nemzetközi és saját tapasztalatunk alapján is az ilyen esetben el nem végzett mûtét követése során a kiújulás valószínûsége igen jelentõs. Nem ajánlható a kis residualis tumorok localis kimetszése, mert az a nyirokúti statusról és tumoron kívüli propagatioról nem ad felvilágosítást.

MOTESZ

Rectum Elõkészítés után R. C. R. G. (O. O. I. adatai) Rectal Cancer Regression Grade I. Teljes

Totál

10,5 %

Subtotál 10,5%

II. Jelentõs III. Részleges

{

21% 40,5% 38,5%

9. ábra. Az Országos Onkológiai Intézet rectum carcinomás betegeinek stádium redikciója, illetve RCRG értéke

Összefoglalás Az elmúl évtizedben a végbél rák kezelésének eredményességét a standardizált sebészi ellátás az új kemoterápiás módszerek és a sugárkezelés jelentõs mértékben javították. Alapvetõ szemléletváltozásnak köszönhetõen a rectum carcinomák kezelése már közel sem csak sebészi, hanem komplex egyénre szabott onkológiai terápia, amelyhez felkészült onkoteam és colorectalis sebész közös munkája szükséges. Nem vitatható az a tény, hogy legjobb eredményeket neoadjuváns radio-(kemoterápiával) kemoterápiát követõ adequat radikalizációjú sebészi beavatkozással lehet elérni, Dukes B2 stádiumtól, illetve efeletti pTNM mellett postoperatív chemoterápiával kiegészítve.

5. 6.

7.

8.

9.

Irodalom 10. 1. Brown G., Daniels I. R.: Preoperative staging of rectal cancer: The MERCURY research project. Recent Results Cancer Res 2005, 165, 58-74. 2. Francois Y., Nemoz C. J. Baulieux J. és mtsai: Influence if the interval betwenpreoperatíve radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 Randomized trial. J. Clin. Oncol, 1999, 8,2396-2402. 3. Glimelius B., Grönberg H., Jarhult J. és mtsai: A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol. 2003, 42, 476493. 4. Guillem J. G., Puig-La Calle J., Akhurst T. és mtsai: Prospective assessment of primary rectal cancer response to preoperative radiation

11.

and chemotherapy using 18-fluorodeoxyglucose positrone emission tomography. Dis. Colon. Rectum 2000, 43, 18-24. Heriot A. Grundy A Kumar D.: Preoperative staging of rectal carcinoma Br. J. surg. 1999, 89, 17-28. Improved survival with preoperative radiotherapy in resecable rectal cancer. Swedish Rectal Cancer Trial N. Engl. J. Med., 1997, 336, 980-987. Komuro Y., Watanabe T., Tsurita G., Muto T., Nagawa H. Evaluating the combination of molecular prognostic factors in tumor radiosensitivity in rectal cancer. Hepato-Gastroenterology 2005, 52, 666-671. Read T. E., Andujar J. E., Caushaj P. F. és mtsai: Neoadjuvant therapy for rectal cancer: histologic response of the primary tumor predicts nodal status : Dis Colon rectum 2004, 47, 825-831. Pahlman L., Glimelius B: Pre or postoperative radiotherapy in rectal and rectosigmoid carcinoma: report from a randomized multicenter trial. Ann. Surg. 1990, 211,187-195. Wheeler J. M., Warren B. F., Mortensen N. J. és mtsai: Quantification of histologic regression of rectal cancer after irradiation: a Proposal for a modified staging sistem. Dis. Colon Rectum, 2002, 45 1051-1056. Wiliamson P. R., Hellinger M. D., Larach S. W. és mtsa: Endorectal ultrasound of T3 and T4 rectal cancers after preoperative chemoradiation. Dis. Colon Rectum, 1996, 39, 45-49.

Levelezési cím: Dr. Köves István PhD Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8765 E-mail: [email protected]

37

MOTESZ

magazin

A multimodális terápia jelentõs hatása a gastrointestinalis tumorok sebészi kezelésére Gastrointestinalis stromalis tumorok sebészi kezelése Dr. Tihanyi Tibor Semmelweis Egyetem I. sz. Sebészeti Klinika, Budapest

Bevezetés

A

GIST a gyomor-bél huzam leggyakoribb mesenchymalis tumora, az összes tumor közel 3%át, a sarcomák 56%-át, míg a gyomor-bél traktus mesenchymalis tumorainak 80%-át teszik ki (4). Megoszlása változó, közel 60%-ban a gyomorban, 25%-ban a vékonybél huzamban, 10%-ban a vastagbélben fordul elõ. További ritkább megjelenési területek a mesentérium, cseplesz, hólyag és féregnyúlvány. A gyomor tumorok 2,5%át, a vékonybél tumorok 13,9%-át a vastagbél daganatok 0,1%-át teszik ki (23). A tumort szerkezete, illetve megjelenési formája alapján az 1980as éveket megelõzõen a simaizom daganatok közé sorolták (leiomyoma, leiomyosarcoma). 1983-ban Mazur és Clark javasolta a GIST elnevezést, mivel kimutatták, hogy a daganatot alkotó sejtek nem rendelkeznek simaizomra jellemzõ ultraszerkezeti és immunhisztokémiai jellemzõkkel (16). 1998-ban Kindblom és munkatársai kimutatták, hogy a GIST olyan pluripotens mesenchymalis sejtekbõl alakul ki, melyekbõl az intestinalis motilitást szabályzó Cajal féle interstitialis sejtek (ICC) keletkeznek (14). Az igazi áttörést a GIST önálló patológiai azonosításában Hirota és munkatársainak felismerése jelentette. A CD117 (c-KIT) immunhisztokémiai pozitivitása mellet a GISTekben ugyanezen gén mutációját mu-

38

tatták ki. Ez az ú.n. proto-onkogén mutáció a tumorok 95%-ában kimutatható (13). A kit egy transzmembrán receptor tirozinkináz, mely egy SCF ligand kötõdésével aktiválódik normál körülmények között. Ez a vérképzõ õssejtek, mastocyták és a Cajal féle interstitialis pacemaker sejtek fejlõdéséhez szükséges (15). Génmutáció esetén, mely leggyakrabban az exon 11-n és exon 9-n található, ritkábban exon 13 és 17 mutációja mutatható ki. A c-kit aktiválódás a természetes SCF ligand kötõdése nélkül történik és apoptózis gátlást, folyamatos sejtosztódást végül onkogenezist (AML, CML, GIST) eredményez (18, 23).

Rövidítésjegyzék AML – akut myeloid leukémia CML – krónikus myeloid leukémia CR – (complete regression) teljes tumor regresszió ESMO – European Society of Medical Oncology FDG – fluoro-deoxy-glucose GIST – gastrointestinalis stromal tumor ICC – (interstitial cells of Cajal) Cajal féle interstitialis sejtek MAI – mitotikus aktivitás index NCCN – National Comprehensive Cancer Network PD – (progressive disease) betegség progresszió PET – pozitron emissziós tomográfia PR – (partial regression) részleges tumor regresszió SCF – (stem cell factor) õssejt factor SD – (stable disease) betegség stabilizáció

Epidemiológia A GIST bármely életkorban elõfordulhat, legmagasabb arányban 5060 éves korcsoportban. Csak néhány, az elõfordulás gyakoriságát vizsgáló tanulmány készült. Nilsson és munkatársai svédországi felmérés adataira támaszkodva az évenkénti új esetek számát 14,5/ milliónak találták (17). Hazánkban évi 50-80 eset elõfordulására számíthatunk (5). Mérete igen változatos 1-30 cm közötti nagyságot érhet el. Az esetek többségében intramuralis elhelyezkedésûek, ritkábban intraluminalisan, vagy a hasüreg felé kocsányon növekvõk. Jellemzõ tünetei nincsenek, ezek alapvetõen a tumor méretétõl és a kiindulás helyétõl függnek. Leggyakrabban gastrointestinális vérzést, vérszegénységet, bizonytalan hasi dyscomfortot, fájdalmat okoz, nagyságától függõen tapinthatóvá válik. Potenciálisan malignusnak tekintendõk. A malignitás rizikóját meghatározó legfontosabb prognosztikai tényezõk a tumor méret és a mitosis szám illetve mitotikus aktivitás index (MAI) (1. táblázat). Felismerésük idõpontjában, patológiai jellemzõik alapján 20-30%-ban tekinthetõk malignusnak (8).

Kezelés Régebben a GIST-ek kezelésében egyedüli lehetõség a tumorok radikális sebészi eltávolítása volt. A tumor sem az ismert citotoxikus gyógyszerekre, sem radioterápirára nem

magazin 1. táblázat. Malignitás rizikó beosztása primér GIST

Rizikó

Méret(cm)

Mitózis szám/ nagy nagyítású látótér

Nagyon alacsony

<2

< 5/50

Alacsony

2-5

< 5/50

Közepes

<5

6-10/50

5-10

< 5/50

>5

> 5/50

> 10

akármennyi

akármennyi

> 10/50

Magas

Fletcher CD. után (8) reagál. A GIST patobiológia jellemzõinek megismerése óta azonban, korszerû kezelése tipikusan multidisciplinárissá vált. Immunhistokémiai módszerekkel, CD117 pozitivitás kimutatásával az esetek többségében (95%) biztosan diagnosztizálható, a többi lágyrész tumoroktól elkülöníthetõ. Az imatinib mesylate (Glivec, Novartis) a tirosinkináz aktivitást kompetitíve gátló tulajdonságának felismerése pedig jelentõsen megváltoztatta kezelési lehetõségeinket. A klinikai gyakorlatban lehetõvé vált a célzott molekuláris terápia (CMT) megvalósítása elsõnek a CML, majd a GIST kezelésében. A tirozinkináz gátlásával a tumor sejtekben apoptosis folyamata indul meg, mely jól követhetõ klinikailag a tumor méret csökkenésével. A regresszió aránya függ a c-kit mutáció helyétõl. A gyomor GIST-re jellemzõ exon-11 mutáció esetén 83%-ban, míg a vékonybél lokalizációjú GIST-ekre jellemzõ exon-9 mutáció esetén 43%-ban tapasztalható kedvezõ tumor válasz imatinib kezelés hatására. Elõrehaladott esetekben 20-24 hónapos átlagos progressziómentes túlélés érhetõ el (3, 12). A CD 117 aktivitás hiánya esetén azonban klinikailag imatinib rezisztencia észlelhetõ. A c-kit mutáció helye, jellege is jelentõsen befolyásolja a gyógyszerérzékenységet, mely dózisemeléssel gyakran kedvezõen befolyásolható (2).

Az áttétmentes GIST kezelése A kedvezõ gyógyszerhatás ellenére a lokalizált GIST kezelésében a sebészi reszekciónak maradt elsõdleges szerepe. 10 nagyszámú beteganyagot tárgyaló sebészeti közlemény alapján a reszekálhatóság átlagosan 70%-os (48-89%), a recidíva gyakorisága 50-60%-os volt (20). A magas recidiva aránynak megfelelõen az 5 éves betegségmentes túlélés 18-54%-osnak bizonyult. Az 5 éves túlélés a vizsgált sorozatokban 28-40%, míg radikális mûtétet követõen 4263% volt. Gupta és munkatársai aggresszív sebészi megközelítéssel 34 beteget kezeltek. Esetenként akár multivisceralis reszekció is szükséges volt, 65,2%-os 5 éves túlélést értek el. Kiújulás vagy progresszió a betegség felléptétõl 5 éven belül jelentkezett anyagukban (11). A legtöbb szerzõ megállapította, hogy a tumor komplett sebészi eltávolíthatósága jelenti az egyedüli túlélést befolyásoló prognosztikai faktort. A hagyományos kemo- és/vagy radioterápia egyáltalán nem képes befolyásolni a túlélést. A gyógyító célzatú sebészi beavatkozás során tehát a GIST gyökeres eltávolítására, tumor mentes sebészi szélek elérésére kell törekedni. Mivel a GIST lymphogén, illetve extra

MOTESZ

abdominalis terjedése nagyon ritka, regionális nyirokcsomók kiírtását nem tartják szükségesnek. A tumor lágy szöveti szerkezete miatt mûtéti manipuláció során hajlamos a rupturára, ami peritonealis szóródáshoz, korai kiújuláshoz vezethet. További fontos túlélést befolyásoló tényezõnek a tumor mérete, valamint a MAI bizonyul (17). A benignusnak tekinthetõ, alacsony malignus potenciállal rendelkezõ GIST eseteiben a gyökeres sebészi eltávolítás végleges gyógyulást eredményez. Magasabb rizikó faktorú tumorok recidíva hajlama nagyobb. Recidív tumorok sebészi eltávolítása után az 5 éves túlélés 50rõl 15%-ra csökken (20). A recidíva illetve az áttétképzõdés megelõzése céljából az imatinib kezelés kedvezõ klinikai tapasztalatai alapján természetesen felmerül a sebészi reszekciót követõ, adjuváns kezelés javallata. Ez jelenleg klinikai tanulmányok keretében történik.

A mûtét utáni követés Arra vonatkozóan nincsen bizonyíték, hogy a GIST teljes eltávolítását követõen szükséges követési gyakorlatot meghatároznánk. Nem igazolt ugyan, hogy a recidíva minél elõbbi felismerése növelné a túlélést, de ma már rendelkezünk olyan kezelési lehetõséggel, amely a legtöbb betegben gátolja a betegség progresszióját. Ezért meggyõzõnek tûnik, hogy a betegek posztoperatív rutin ellenõrzése szükséges. A recidívák többsége az elsõ 3-5 év során jelentkezik, ezért az intenzívebb kontrollt ezen idõszakra javasolja két konszenzus ajánlás is. Az NCCN ajánlása szerint CT vizsgálatot javasol 3-6 havonként. Az ESMO ajánlás a recidíva rizikó alapján osztályozza a követés intenzitását. 5 cm-nél nagyobb tumor méret, és 5-nél nagyobb MAI a CT vizsgálat 3-4 havonta javasolt 3 évig, majd ezt követõen 6 havonta 2 évig. Kisebb rizikójú tumoroknál 6 havonta 5 évig javasolja a CT vizsgálatot (10).

39

MOTESZ

magazin

Kiújuló és metastaticus tumorok kezelése A GIST kórlefolyása során a betegek kétharmadában tumor recidíva, illetve áttétképzõdés alakul ki. Az esetek 20-30%-ában már az elsõ diagnózis idején metasztázis észlelhetõ. Az áttétképzõdés elsõdleges helyei a máj 65%-ban, a peritoneális felszín 50%-ban és mindkettõn kb. 20%-ban. A recidívák jelentkezésének átlagos ideje a sebészi beavatkozások után 19-25 hónapra tehetõ. A recidíváló GIST kezelésére a sebészi reszekció nem elegendõ (7, 21). Csak az esetek kevesebb mint felében távolíthatók el maradéktalanul a peritoneális felszínrõl. Ennek elsõsorban nem technikai oka van, hiszen a tumor ritkán terjed a peritoneum mögötti szövetekbe, hanem a recidív GIST multifokális jellege miatt. A májmetasztázisok is elsõsorban többszörösek, májreszekcióra alkalmatlanok. A reszekálható betegek 5 éves túlélése az imatinib elõtti idõszakban 30%-os volt (10). A diagnózis idején inoperábilis, illetve metasztatikus GIST kezelését imatinib napi 400 mg dózisával javasolják. Kedvezõ tumor válasz hiánya esetén a dózis emelése 600800 mg-ra/nap szükséges. Egy EORTC vizsgálat GIST és kit negatív lágyrész sarcoma összehasonlító kezelését végezte napi 2x400 mg dózisban. A kezelés átlagos 113 nap után GIST-es betegek esetén 4%-ban CR, 67%-ban PR, míg 18%-ban SD és csak 11%-ban alakult ki progresszió (PD). A kit-negatív sarcomás betegeknél kedvezõ tumor válasz nem volt (24). A tumor válasz lemérése képalkotó vizsgálatokkal történik. FDG-PET már 4 héten belül a 18-FDG aktivitás csökkenését/megszûnését igazolhatja. CT vizsgálat 2-3 hónap után a tumor méretének és/vagy tumor gócok számának csökkenését igazolhatja, illetve a tumor denzitásának csökkenése jelezheti a regressziót. Goh meta-analízisében azonban felhívja a figyelmet, hogy a képalkotó és patológiai vizsgálatok a tumor valódi regressziójának

40

megítélésében nem mutattak határozott összefüggést. Annak ellenére, hogy a PET alapján CR tételezhetõ fel, az eltávolított specimen patológiai feldolgozása aktív tumor szövetet mutathat (9). Bauer multicentrikus tanulmányában 90 áttétes, vagy lokálisan inoperábilis GIST-es beteg imatinib kezelésének eredményét foglalta össze. 400-600mg/nap dózisban átlagosan 12,2 hónapi kezelés után 12 betegnél a primér daganat és/vagy metasztázisa eltávolíthatóvá vált. A postoperatív követés során 10/12 betegnél az imatinib kezelést folytatták. A követés végéig, átlagosan 30 hónapig (17-41 hó) 10/12 beteg tumor mentesnek bizonyult. 38 reszekcióra nem került betegnél észleltek CR-t vagy PR-t. Az 1-2-3 éves progressziómentes túlélés 94,4-, 77,4-, és 53,3%-os volt szemben az operált betegek 100-, 92-, és 76%-os túlélésével. Következtetésük szerint a neoadjuváns kezelés hatékonynak bizonyult, és az elõkezelés utáni, aggresszív, metasztázisokat is érintõ sebészi beavatkozást alkalmasnak tartják az elõrehaladott GIST kezelésében (1). A klinikai tapasztalatok alapján kitûnt, hogy a GIST-es betegek

egy része imatinib kezelésre nem reagál. Az imatinib rezisztenciát genetikai okokkal magyarázzák (CD-117 negatív tumorok, exon-913-17 mutáció) (19). A sebészileg nem kezelhetõ esetekben nem volt alternatív terápiás lehetõség. Az utóbbi idõben újabb tirozin kináz inhibitor készítmények jelentek meg, melyek klinikai kipróbálása folyamatban van. Demetri kettõs vak, placebo kontrollált randomizált vizsgálatában sunitinib hatékonyságát vizsgálta imatinib kezelésre nem reagáló GIST-es betegekben (205 sunitinib/107 placebo). Jelentõs, 27,3 hónap szemben 6,4 hónap különbséget észleltek a tumor progresszió jelentkezéséig a sunitinib kezelésben részesült betegek javára (3). Jelenlegi ismeretekre alapozott terápiás javaslat sémáját a 2. táblázat foglalja össze. Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a GIST molekuláris pathogenesisében ismereteink jelentõsen megváltoztak az elmúlt évtizedben. Egy bizonytalanul diagnosztizálható, gyakorlatilag terápia rezisztens tumorból a GIST-ek pontosan meghatározható, kezelésre jól reagáló daganattá váltak.

2. táblázat. A GIST kezelésének algoritmusa

NCCN V1. 2007 ajánlása alapján (22)

magazin A kit tirosinkináz pathogenesisben játszott szerepének a megértése, és az imatinib hatékonysága a kit tirozinkináz oncogeneticus aktivitásának gátlásában még metastaticus, vagy irreszekábilis GIST-ben szenvedõ betegek életminõségének és túlélésének jelentõs javulását eredményezte. Az imatinib eredményessége legjobban a metastatikus esetekben mérhetõ le, de a lokálisan nem eltávolítható tumorok kezelésében is hatékonynak bizonyulhat. Neoadjuváns illetve adjuváns kezelésre alkalmas optimális esetek körének meghatározása még további vizsgálatok tárgya kell legyen. Újabb tirozinkináz gátló szerek kifejlesztésére van szükség, az imatinib rezisztens tumorok hatékony kezelésére, akár imatinib kiegészítésére, kombinált alkalmazásban (6). A klinikai tapasztalatok alapján igazolódott az a tény, hogy a gyógyszeres kezelés önmagában nem eredményezhet végleges gyógyulást. Törekedni kell akár aggreszszív, radikális sebészi megoldással a tumortól mentes állapot elérésére. A célzott molekuláris tumor terápiában észlelt eredmények hatására a GIST betegek kilátásai határozottan bíztatóvá váltak.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Irodalom 1. Bauer S., Hartmann J.T., de Wit M., és mtsai:Resection of residual disease in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors responding to treatment with imatinib. Int. J. Cancer 2005, 117, 316-325. 2. Debiec-Rychter M., Sciot R., Le Cesne A., Schlemmer M., és mtsai:KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur. J. Cancer 2006, 42, 1093-1103. 3. Demetri G.D., van Oosterom A.T., Garrett C.R., Blackstein M.E., és mtsai: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 368, 1329-1338. 4. Demetri, G.D., von Mehren M., Blanke Ch.D., Van den Abbeele A.D.,

12.

13.

14.

15.

Eisenberg B., és mtsai: Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. N. Engl. J. Med. 2002, 347, 472-80. Eckhardt S., Pápai Zs., Bodoky Gy., Horti J., és mtsai: Az Imatinib kezelés hatása gastrointestinalis stroma eredetû daganatokban. Orv. Hetil., 2003, 144, 2207-12. Eckhardt S.: Klinikai vizsgálatok imatinibbel 2004-ben. Orv. Hetil., 2005, 146, suppl.1.,941-944. Eisenberg B.L., Judson I.: Surgery and imatinib in the management of GIST: emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. Ann. Surg. Oncol. 2004, 11, 465-475. Fletcher C.D., Bermann J.J., Corless C., és mtsai: Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach . Hum. Pathol. 2002, 33, 459-465. Goh B.K.P., Chow P.K.H., Chuah K.L., Yap W.M., Wong W.K.: Pathologic, radiologic, and PET scan response of gastrointestinal stromal tumors after neoadjuvant treatment with imatinib mesylate. EJSO 2006, 32, 961-963. Gold J.S., DeMatteo R.P.: Combined Surgical an Molecular Therapy. The Gastrointestinal Stromal Tumor Model. Ann. Surg. 2006, 244, 176184. Gupta M., Sheppard B.C., Corless C.L., MacDonnel K.R. és mtsai: Outcome following surgical therapy for gastrointestinal stromal tumors. J. Gastrointest. Surg. 2006, 10, 10991105. Heinrich M.C., Corless C.L.: Gastric GI stromal tumors (GISTs): The role of sugery in the era of targeted therapy. J. Surg. Oncol. 2005, 90, 195207. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. és mtsai: Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science, 1998, 279, 577580. Kindblom L.G., Remotti H.E., Aldenborg F., és mtsai: Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic charecteristics of the interstitial cells of Cajal. Am. J. Pathol. 1998, 152, 1259-1269. Láng I., Hitre E.: A gastrointestinalis stroma tumorok (GIST) kezelésének modern szemlélete. Orv. Hetil., 2005, 146, suppl.1., 935-941.

MOTESZ

16. Mazur E.J., Clark HB: Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am. J. Surg. Pathol. 1983, 7, 507-519. 17. Nilsson B., Bümming P., Meis-Kindblom J.M.,és mtsai:Gastrointestinal stromal tumors: The incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era. Cancer 2005, 103, 821-829. 18. Orosz Zs.: A gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) patológiai diagnosztikája. Orv. Hetil., 2005, 146, suppl.1. 923-928. 19. Parfitt J.R., Streutker C.J., Riddel R.h., Driman D.K.: Gastrointestinal stromal tumors: A contemporary review. Pathology-Research and Practice 2006, 202, 837-847. 20. Rossi C.R., Mocellin S., Mencarelli R., és mtsai: Gastrointestinal stromal tumors: from a surgical to a molecular approach. Int. J. Cancer. 2003, 107, 171-176. 21. Rutkowski P., Nowecki Z., NyckowskiP., és mtsai: Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J. Surg. Oncol. 2006, 93, 304-311. 22. The NCCN Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST) Clinical Practice Guidelines in Oncology (Version 1. 2007). © 2007 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at: http://www.nccn.org. Accessed 02, 10, 2007. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to www.nccn.org.23. Trent J.C., Benjamin R.S.: New developments in gastrointestinal stromal tumor. Curr. Op. Oncol. 2006, 18, 386-395. 24. Verweij J., van Oosterom A., Blay JY., Judson I. és mtsai: Imatinib mesylate (STI-571 GLIVEC, GLEEVEC) is an active agent for gastrointestinal stromal tumors, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target: Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur. J. Cancer, 2003, 39, 2006-2011.

Levelezési cím: Dr. Tihanyi Tibor egyetemi tanár SE ÁOK I. sz. Sebészeti Klinika 1082 Budapest, Üllõi út 78. Tel: 459-1500 E-mail: [email protected]

41

MOTESZ

magazin

Probiotikumok 1. Dr. Csiki Zoltán

DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen z egészség olyan A kincs, melynek igazi értékét csak elvesztésekor mérjük fel igazán. A helyes életvitelt gyerekkorban kell megalapozni. Ennek elemei a mozgás, a megfelelõ táplálkozás, – környezet, – nevelés. A táplálkozásnak egyre jobban felismert jelentõsége van az egyén életminõségének alakításában. Napjainkban fokozottan igaz a Hippokratészi mondat: „Mindennapi ételed legyen mindennapi orvosságod!”. Helyes táplálkozással a betegségek 3035%-a, megfelelõ életvitellel 40-70%-a lenne megelõzhetõ (Szekeres J., 2005). Ez óriási lehetõségeket rejt magában az egyén jó életminõségben eltölthetõ évei számának növelése tekintetében (12 évvel vagyunk lemaradva Nyugat-Európához képest) és az állam ezzel kapcsolatos kiadásai, költségei csökkenthetõségének oldalán is. A helyes táplálkozásban kiemelt szerep jut a megfelelõ, hiteles információforrásoknak – melyben jelentõs szerep kell(ene), hogy jusson az egészségügyi szakszemélyzetnek, a dietetikusoknak, orvosoknak. A következõ problémák igen tekintélyes részében lennének látványos eredmények elérhetõk, melyek egyben Magyarország legfõbb népegészségügyi kérdései is: 1. Szív- és érrendszeri problémák 2. Rákos megbetegedések 3. Túlsúlyosság és elhízás 4. Csontbetegségek Az élelmiszerkomponensek közül egyre több eredmény lát napvilágot, melyek között a legtõbb – túltekintve a tápanyag profilon - aktív szabályozó hatása révén kiemelt figyelmet érdemel. Ennek tükrében igazán érdekes kutatási területet képviselnek a probiotikumok (csak az utóbbi 5 évben a világirodalomban több mint 1500 cikket közölt alkalmazásukról és hatásaikról), az omega-3 zsírsavak védõhatása, a glikémás index/glikémiás terhelés, rostok, kalcium, stb. E cikk elsõsorban a probiotikumokra kíván rálátást nyújtani. Számos ember Pasteur óta a mikróbákat betegséghordozóknak, „kórokozó”-knak véli, pedig az igazán pathogen mikróbák aránya relatíve alacsony. Igazság szerint a legtöbb baktérium ártalmatlan vagy jótékony hatású a gazdaszervezetre nézve. A „probiotikum” fogalom a görög „bios” – „élet” szóból ered és azt jelenti, hogy „az életért”. A probiotikumok élõ, speciálisan kiválasztott, a bél szempontjából releváns mikroorganizmusok (leginkább Lactobacillusok, Streptococcusok és Bifidobacteriumok), amelyek megfelelõ mennyiségben történõ

42

fogyasztás esetén a hagyományos tápanyagokat meghaladó mértékben gyakorolnak jótékony hatást az egészségre (1. majd FAO 2002). A probiotikumok története már az Ószövetségben kezdõdik: „Ábrahám hoszszú életét a savanyított tej fogyasztásának köszönhette” (Genesis 18:8). Plinius, kr.e. 76-ban fermentált tejtermék fogyasztását javasolta hasmenésben. Ilja Mecsnyikov orosz-ukrán tudós (Nobel díj a fagocitózis tanulmányozásáért 1908-ban) szerint a Lactobacillus tartalmú fermentált tejtermékek (aludttej) fogyasztása csökkenti a bélben levõ, toxint termelõ patogének számát. Az életet rövidítõ hatást ugyanis annak tudta be, hogy „belülrõl mérgezzük magunkat”, és az ezektõl való megszabadulást, mintegy „méregtelenítést” az erjesztett termék fogyasztásával magyarázta ill. ennek révén talált magyarázatot a kaukázusi pásztorok hosszú élettartamára. 1954-ben Ferdinand Vergin vezette be a „probiotikum” fogalmat „Anti- und Probiotika” címû dolgozatában (2.). 1965-ben megszületik a probiotikumok fogalma – Lilly és Stillwell - mely alatt olyan baktériumokat értettek, melyek képesek helyreállítani a bélflóra egyensúlyát (3.). A probiotikus élelmiszer olyan élelmiszer, amely kellõ mértékben tartalmaz élõ probiotikumokat ahhoz, hogy a befogadó szervezetre a szavatossági idõ lejártáig jótékony hatást gyakoroljon. A probiotikus kategóriába sorolt élelmiszereknek az alábbi kritériumoknak kell megfelelniük: – A probiotikumok fogyasztás elõtt élõ sejtek formájában vannak jelen a termékben (minél magasabb arányban). – A probiotikumok stabilak, és a termék szavatossági ideje alatt megõrzik életképességüket. – A probiotikumok megfelelõ arányban élik túl a béltraktuson való áthaladást, és aktív állapotban érik el a célszervet, a vékony- és vastagbelet, melyet átmene-

tileg kolonizálnak. (Megjegyzés: aktív állapotuknak és bélflóra hatásuknak különösen a felborult egyensúlyú bélflóra következtében kialakult intenzív hasmenések helyrehozatalában lehet kedvezõ hatásuk.) Ahhoz, hogy a környezetükre hatást gyakoroljanak a nagyszámú jelenlét alapfeltétel, mely grammonként legalább 108 cfu (cfu/g) probiotikumot jelent az eddigi ismereteink szerint a bélfolyadékban (cfu = kolóniaformáló egység) ahhoz, hogy mérhetõ hatásuk legyen. Igazából talán sokkal fontosabb lenne a termékben az egyszeri beviteli mennyiséget meghatározni, hiszen a megfelelõ számú jelenlétnek ez a feltétele, és ez jelen tudásunk szerint 1010-es értéket jelent. A hatásos probiotikumok általános jellemzõi: – kórokozó hatásuk nem ismert, biztonságosan alkalmazhatók – ellenállóak a gyomor és béltartalom (sav, epe) károsító hatásával szemben – humán eredet – átmenetileg képesek a bélhámsejtek kolonizációjára – antimikrobiális, gátló anyagokat termelnek – befolyásolják az immunválaszt és egyes metabolikus folyamatokat mint a vitamin termelés, koleszterin felszívódás. Az észlelt egészségügyi hatások törzsspecifikusak, azaz alapvetõen meghatározza, hogy mely törzs(ek)et, milyen mennyiségben és gyakorisággal fogyasztunk. A nagy számú szükséges jelenlétük és az átmeneti kolonizációjuk miatt csak rendszeres bevitel mellett várható el tõlük hatás. Ezen törzsek azonosítása a modern kutatás egyik alappillére. Ilyen azonosító módszerek: szelektív táptalajok alkalmazása; polyclonalis antitestek alkalmazása melyek egy bizonyos törzs ellen irányulnak pl. Bifidobacterium animalis DN-173 010 (4.); molekuláris biológiai technikák, melyek a FISH (Fluorescent In Situ Hybridisation) módszeren alapuló DNS azonosítási mód-

Forgalomban lévõ probiotikumok: Genus Species LACTOBACILLUS L. bulgaricus L. casei

STREPTOCOCCUS BIFIDOBACTERIUM

L. rhamnosus L. johnsonii L. plantarum S. thermophylus B. animalis B. breve B. longum

Törzsek (példák) Referencia S85 DN-114001 ATCC334 YIT 9018 … GG, ATCC53103 La-1 Lp299v, WCFS1… S85… DN-173 010 NCIMB8807 NCC2705, DJ010A…

Napi egy palack reggelente FINOM TÁMOGATÁS, HOGY JÓ FORMÁBAN TARTSA SZERVEZETE TERMÉSZETES VÉDEKEZĐKÉPESSÉGÉT.

MOTESZ

magazin Probiotikus tejtermék

Hatását bizonyított probiotikus tejtermék 8

10

Étrend kiegészítõ kapszula

Beviteli mennyiség

min. 10 /g, általában minimum általában 10 /g, ill. minimum 10 /bevitel 108/bevitel

általában 108-1010/kapszula

Probiotikum állapota

élõ, aktív

élõ, aktív

liofilizált vagy szuszpenzió

Használt kultúrák

ált. 1-2 törzs

ált. 1-2 törzs

ált. 2 vagy több törzs kultúrakoktélja

Probiotikum mûködését segítõ tényezõk

tejben eleve lévõ galactoszacharid, mely prebiotikum + élõflóra (segíti a probiotikum adhézióját és a kórokozók visszaszorítását segíti), mellette egyéb esetleges pl. prebiotikumok, rostok

tejben eleve lévõ galactoszacharid, mely prebiotikum. Élõflóra (segíti a probiotikum adhézióját és a kórokozók visszaszorítását), és sok esetben rost, egyéb prebiotikum (pl. méz, FOS, inulin)

nincs, az eltarthatóság a megcélzott

A „probiotikus” jelölési kérdés, rendelkezhet hatással a termék, de bizonyítani szükséges az egy fogyasztásra ajánlott mennyiségre

Klinikailag igazolt egy fogyasztásra ajánlott mennyiségre nézve, általában 1-3 célszerv funkciót erõsít, leginkább a fogyasztói információ próbálja ezeket hétköznapi nyelven megfogalmazni, de tudományos szempontból több szokott állni mögöttük.

Klinikailag igazolt, egy-több féle hatás (készítmény függõ). Fõbb hatások: bélflóra-, GALT-hatás, koleszterin-szint szabályozás, stb. A hatás alapvetõen készítményfüggõ, melyet a gyártó jelöl.

Ár (havi adag)

kb. 3000Ft-ig

2300-2500Ft

> 4.000HUF

Eltarthatóság

30 nap körül

30 nap körül

hónapok

Hatásosság

6

1. ábra. Általános áttekintés a használatban levõ probiotikumokról szereken alapulnak. Ennél is érzékenyebbek a PCR és a qPCR technikák (Quantitative Polymerase Chain Reaction). Az egyes törzsek túlélõképességének vizsgálata marker gének bevitelével sikerült így pl. lehetõvé vált az L. casei DN-114 001 törzs túlélésének és metabolikus státusának vizsgálata (5.). Streptococcus thermophylus vizsgálata során igazolták, hogy a mikróba képes a metabolizmusát aktiválni és laktózt hidrolizálni a béltraktusban (6.). A probiotikumok kolonizációja reverzibilis és átmeneti, nem változtatják meg jelentõsen az egészséges bélflórát. Egy vizsgálat során egészséges önkéntesek egy hétig 300 ml rifampicin-rezisztens L. casei DN-114 001 el erjesztett tejterméket fogyasztottak. A 4. napon már stabil populációkat sikerült a székletükbõl azonosítani, ugyanakkor az L. casei a fogyasztás abbahagyását követõ 3.5. naptól már nem volt kimutatható (7.). Egyes probiotikumok kemotróp mechanizmust használva egyszerûen „fészkelnek” a bélnyálkahártyán ahol táplálkoznak. Ezen törzsek elérhetetlenek a vizsgálat számára. Mások a kórokozókhoz hasonlóan adhezineket (a bélnyálkahártya sejtek membránján levõ specifikus receptorok felismerésére képes molekulák) termelve tapadnak ki. Az enterocita receptorok sterikus gátlásával képesek az olyan pathogének kitapadását gátolni mint pl. az E. coli és a salmonella typhimurium (8.). A probiotikumok alkalmazásával több oldalú a haszon: megalapozott az információ – megfelelõ lehetõség a tudatos táplálkozásra és az ár/érték viszony reális megítélhetõségére. Ezek a termékek az egészség célzott karbantartását és helyreállítását szolgálják. Nem gyógyszerek, magasabb

44

hozzáadott értékkel rendelkezõ élelmiszerek ill. étrendkiegészítõk. Alkalmasak megelõzésre, a szervezet egyensúlyának támogatására, erõsítésére, a diszkomfort állapotok megszüntetésére, azaz a szervezet felkészültebbé tétele érdekében érdemes akalmazni ezeket, melyek végsõ soron egy jobb életminõséget tesznek lehetõvé. A betegségek kezelésében a diétának egyik hatékony kiegészítõje lehet célzott felhasználás esetén illetve kíméletes táplálék egyes speciális esetekben. A tápanyagforráson túl van az egészségre kifejtett klinikailag bizonyított (lásd egyes probiotikus tejtermékek) vagy tapasztalatból ismert (lásd: mézzel készülõk) egyéb jótékony hatása is. Célzott alkalmazásuk azonban hatékony mind az egészségesek, mind a betegek táplálásában. Az elmúlt években a probiotikumok fogyasztásával összefüggõ jótékony egészségügyi hatás, valamint a probiotikumok hatásmechanizmusának tanulmányozása aktív kutatás tárgyává vált. Minden egyes törzs, illetve a törzsek különbözõ kombinációinak hatásait tanulmányozni kell, mivel a különbözõ probiotikus törzsek más-más jellemzõkkel és adottságokkal rendelkeznek. „Lassan megtanuljuk az élet legfontosabb leckéjét: nem az a kérdés, hogyan éljünk még tovább, hanem az, hogyan maradjunk sokáig jó egészségben…”

Irodalom 1. Fuller R.: Probiotics in human medicine. Gut. 1991 Apr;32 (4):439-42. 2. Vergin F.: Anti- und probiotika. Hippokrates 1954; 25:16-119.

3. Holzapfel W. H., Schillinger U.: Introduction to pre- and probiotics. Food Res. Int. 2002;35 (2/3):109-16. 4. Duez H., Pelletier C., Cools S. et al.: A colony immunoblotting method for quantitative detection of a bifidobacterium animalis probiotic strain in human faeces. J. Appl. Microbiol. 2000, 88 (6):1019-27. 5. Oozeer R., Goupil-Feuillerat N. et al.: Lactobacillus casei is able to survive and initiate protein synthesis during its transit in the digestive tract of human flora-associated mice. Appl. Environ. Microbiol. 2002;68 (7):3570-4. 6. Drouault S., Anba J., Corthier G.: Streptococcus thermophilus is able to produce a beta-galactosidase active during its transit in the digestive tract of germ-free mice. Appl. Environ.Microbiol. 2002; 68 (2): 938-41. 7. Leplingard A., Oozeer R., Michelin R. et al. : Persistence of living L. casei in in human stools after regular ingestion of fermented milk. Ann. Nutr.Metab. 2003; 47 (6):645. 8. Lee Y.K., Puong K.Y.: Competiotion for adhesion between probiotics and human gastrointestinal pathogens in the presence of carbohydrates. Br. J. Nutr. 2002; 68 (2):938-41.

Levelezési cím: Dr. Csiki Zoltán Phd DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai Tanszék 4032 Debrecen, Móricz Zs. krt. 22. E-mail: [email protected]

MOTESZ

Biomedicina és innováció

A kutatás szabadsága, magánfinanszírozás és közérdek – az orvosbiológiai kutatások Bermuda háromszöge? Dr. Oberfrank Ferenc MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, Budapest

A

kutatások közfinanszírozásának apadá-

sával világszerte jellemzõvé vált, hogy a kutatóhelyek – egyetemek, kór-

„Olyan eszközök megszerzésére törekszünk, amelyek biztosítják az egészség megõrzését, ami kétségkívül minden más jó alapját képezi ebben az életben” René Descartes (1596–1650): Értekezés a módszerrõl, VI. Rész.

kedelmi értéket jelent, még a piacon hasznosítható termékbe való beépítése elõtt is. Végül azért, mert hatalmasak a várakozások, hogy a kuta-

házak, kutatóintézetek – a kutatásaik pénzügyi forrásainak biztosítása ér-

tások segítségével mindezidáig gyógyíthatatlan-

dekében a biotechnológiai és gyógyszeripari nagy-

nak bizonyult betegségek gyógymódjait sikerül

vállalatokkal igyekeznek együttmûködéseket ki-

kidolgozni.

alakítani. Ez új helyzetet teremt a korábbihoz ké-

A kutatás magánfinanszírozásának térnyerése

pest, nemcsak Magyarországon, hanem az egész

paradox helyzetet teremt, hiszen az a kutatás sza-

fejlett világban. Ez az „új kultúra” együtt jár az

badságából következik, miközben e térnyerés

ipari, kereskedelmi érdekek, piaci szempontok

megnöveli e szabadság sérelmének kockázatát.

megjelenésével a kutatás területén. Az újdonság

Nincs miért tagadni a magánbefektetések ked-

elsõsorban abban mutatkozik meg, hogy már az

vezõ hatását a kutatás szabad mûvelésére.

alapkutatásban is érvényesül mindez, mégpedig

Lehetõvé teszi az alapkutatók számára, hogy a

olyan kutatási intézményekben, amelyeknek a tu-

közforrások csökkenése, akadozása ellenére foly-

dományos munkát korábban nem a vállalkozói

tathassák munkájukat. Azonban az sem hagyható

szemléletû kutatás-fejlesztés határozta meg.

figyelmen kívül, hogy az így elõálló helyzetben

Az ipari tényezõk készek megfontolni az ilyen

olyan érdekek találkoznak, amelyek korábban

együttmûködést. Mindenekelõtt azért, mert a szel-

nem ebben a szférában, és az innovációs folya-

lemi tulajdonjogok kiaknázási lehetõsége viszony-

matnak nem ebben a korai fázisában találkoztak

lag jelentõs, mivel a genetikai/genomikai kutatá-

egymással. Ezen érdekek megfelelõ egyeztetése

sok területe ma még beláthatatlan lehetõségeket

nélkül a kutatás szabadsága súlyos fenyegetett-

rejt magában. Továbbá azért, mert nagyon ígére-

ségnek van kitéve. A kutatói szabadság sérelme

tesnek látszik a farmakogenomika ipari hasznosí-

például a témaválasztásban vagy az eredmények-

tása. A genetikai információ önmagában is keres-

hez való hozzáférés korlátozásában kihat a tudo-

46

R o v a t s z e r k e s z t ´´ o : D r. O b e r f r a n k F e r e n c

MOTESZ

mányos tevékenység társadalmi megítélésére és

Ebbõl következik, hogy nagyobb átláthatósá-

érintheti például az emberen végzett kutatások

got kell biztosítani a kutatási tevékenységgel kap-

vagy a genetikai adatok kutatási célú felhasználá-

csolatosan, és az összeférhetetlenségek kiküszö-

sának erkölcsi elfogadhatóságát vagy jogi megen-

bölésére szabályokat kell hozni. Felül kell vizsgál-

gedhetõségét.

ni a kutatási szerzõdéseknek a kutatási eredmé-

Magától értetõdõ, hogy az ipari-akadémiai part-

nyek bizalmasságára és közreadásának feltételei-

nerséget hosszú távúnak kell tekinteni, és nagy hi-

re, publikálására vonatkozó részeit, továbbá az

ba volna akadályozni, vagy szembe helyezkedni

összeférhetetlenségi kérdéseket megfelelõen tisz-

vele. Ma már a kutatás aligha képzelhetõ el az ipari-

tázó részeket kell azokba beiktatni. Szükséges to-

kereskedelmi szféra részvállalása nélkül. Utóbbi

vábbá tisztázni a szabadalmi jogokból eredõ jogos

jelentõs forrásokat biztosít a kutatásra, cserébe

követelések mértékét, a genetikai tesztek ársza-

másképp el nem érhetõ humán erõforráshoz, hasznosítható szellemi termékekhez jut. Meg kell tehát találni annak a módját, hogy miként lehet összeegyeztetni a résztvevõk értékeinek és jogos érdekeinek a védelmét, a finanszírozás jellegét és a kutatás szabadságát ennek a sajátos természetû együttmûködésnek és a kereskedelmi hasznosításra való törekvésnek a kontextusában. Mindez a jelenleg érvényes normák felülvizsgálatára készteti a szereplõket, hogy egyaránt tiszteletben tarthassák a humángenetikai kutatás és az erre épülõ ipar szükségleteit és az alapvetõ emberi jogokat, az emberi civilizációk alapértékeit. Ezek a nemes törekvések a kutatásban résztvevõket érintõ esetleges összeférhetetlenség, az eredmények elterjesztése és az új technológiákhoz való hozzáférés biztosítása kapcsán komoly akadályokba ütköznek.

bályozásának lehetõségét és indokolt esetben az eredmények gyakorlati alkalmazásának engedélyhez kötését. A kutatás piacosítása káros következményeinek az ellensúlyozásával kapcsolatosan megfontolásra érdemes a „haszon-megosztás” elvének alkalmazása. Ez az elv ihlette a Human Genome Organization populációkon végzett genetikai kutatásokra vonatkozó ajánlását (Human Genome Organization, Statement on Benefit Sharing, (April 2000), http://www.hugo-international.org/ hugo/benefit.html), ami szerint: „a profit-érdekelt résztvevõk (hasznukból) juttassanak az egészségügyi infrastruktúra és/vagy a humanitárius törekvések számára”. A méltányosság elvének szellemében a „haszon-megosztás” révén a rendszer elismerné a

A kutatás nem tekinthetõ egyszerûen piaci

társadalom önkéntes részvételét a genetikai kuta-

tényezõnek. Nem szabad szem elõl téveszteni azt

tásban. Hozzá kell fogni azoknak a gyakorlatban

a „társadalmi szerzõdést”, ami a tudományos

alkalmazható modelleknek a kidolgozásához,

munkát és a kutatási tevékenységet övezi. Ennek

amelyek a populációszintû humángenetikai vizs-

szellemében a társadalom elfogadja, hogy indo-

gálatok során lehetõvé teszik a „haszon” méltá-

kolt esetben emberi alanyok bevonásával folyjanak

nyos megosztását. Ilyen modellek kifejlesztése

ezek a kutatások, azonban ennek viszonzásakép-

együtt jár majd a humángenetikai kutatási tevé-

pen a társadalom tagjainak részesülnie kell a tu-

kenységre vonatkozó normatív keretek közösségi

domány haladásának esetleges eredményeibõl.

szemléletû újragondolásával.

47

MOTESZ

magazin

Az EU 7. Kutatási és Technológiafejlesztési Keretprogramjának egyszerûsítésére irányuló változásai Bevezetés

A

kutatási-, demonstrációs és technológiafejlesztési keretprogramokat az Európai Bizottság hozta létre a közösségi szintû kutatás-fejlesztés támogatására. A keretprogramok célja, hogy hatékony kutatási együttmûködéseken keresztül, az erõforrások koncentrálásával javítsák Európa nemzetközi versenyképességét, az európai ipar tudományos és technológiai alapjait, valamint hozzájáruljanak a társadalmi és gazdasági fejlõdéshez. Az 1. Keretprogram 1984-1987, a 2. Keretprogram 1987-1991, a 3. Keretprogram 1990-1994, a 4. Keretprogram 1994-1998, az 5. Keretprogram 1998-2002, a 6. Keretprogram 2002-2006 között valósult meg. A jelenlegi, 7. Keretprogram 2007-ben kezdõdött és 2013-ig tart. Az elsõ pályázati felhívások 2006. december 22-én kerültek meghirdetésre. Látható, hogy az elõzõ keretprogramok öt éves idõtartamával ellentétben a 7. Keretprogram idõtartama 7 évre növekedett. A 7. Keretprogram hozzájárul, hogy a lehetõ legnagyobb mértékben elõsegítse a növekedéssel, a versenyképességgel és a foglalkoztatottsággal kapcsolatos lisszaboni célok megvalósulását.1

Elõzmények Az elmúlt 20 évben a Közösség Kutatási Keretprogramja jelentõsen kibõvült a költségvetés, az alkalmazási területek és az ambíciók tekintetében is, továbbá különbözõ típusú támogatások születtek, annak érdekében, hogy a keretprogram a kedvezményezettek minél szélesebb körét célozhassa meg.

48

A fejlõdés következtében a rendszer egyre bonyolultabbá vált, a pályázati formákra, a hozzájárulás típusaira, a beadás, a jelentés és a megvalósítás szabályaira vonatkozóan. A magasabb pénzügyi támogatás és a támogatott projektekben résztvevõk növekvõ száma szükségessé teszi a belsõ és a külsõ ellenõrzéseket, annak érdekében, hogy biztosítva legyen a közösségi támogatások ésszerû és korrekt felhasználása. A fejlõdés ellenére, a 6. Keretprogramban való részvétel egy bonyolult ügyintézési folyamat volt fõleg a kisebb szereplõk számára. A további egyszerûsítés és ésszerûsítés nem más, mint a közösségi kutatásfejlesztési akciók magasabb minõségû és hatékonyabb végrehajtásának kritikus sikerességi faktora, különösen a megduplázódott kutatási költségvetés keretein belül. A 7. Keretprogram változtatásaira tett javaslatok így egyszerre kínáltak lehetõséget és kihívást. Annak érdekében, hogy ezek a célkitûzések megvalósuljanak, az egyszerûsítés nem csak az adminisztráció és a pénzügyi szabályok módosítását jelentette, hanem a kutatási projektek menedzselésének a korszerûsítését is. Annak érdekében, hogy az egyszerûsítés valóban sikeres legyen, az Európai Bizottság az összes potenciális résztvevõvel egy vita keretében döntött a legszükségesebb változtatásokról. A 6. Keretprogram eredményeit felmérve, láthatóvá vált ugyanis, hogy a keretprogram túl bonyolult és bürokratikus leginkább a kisebb résztvevõk (például kis- és középvállalkozások) számára. Ezért a Bizottság a kis- és középvállalkozások, kutatói és szakmai csoportok, ipari partnerek képviselõivel közösen dolgozta ki a 7. Keretprogram egyszerûsítésének és pénzügyi struktúrájának hatékonyabb módozatát,

amely megkönnyítheti számukra a keretprogramban való részvételt.2 További problémának számított a pályázók adatainak többszöri bekérése és a határidõ gyakori átlépése.3

A keretprogram egyszerûsítése A 7. Keretprogram egyszerûsítése három elven alapul: 1. Rugalmasság: A 7. Keretprogram célkitûzéseinek hatékony eléréséhez szükséges eszközök biztosítása. 2. Ésszerûsítés: jobb egyensúly kialakítása a kockázatok és az ellenõrzések között, olyan eljárások, szabályok és követelmények mellõzése, amelyeknek nincs hozzáadott értéke, a késedelmek csökkentése érdekében. 3. A jogok és kötelezettségek közötti összefüggések tisztázása, a következetes és felhasználóbarát kommunikáció biztosítása, a célkitûzések és az eszközök összeegyeztetése, a résztvevõk saját gyakorlatának és már létezõ szabályainak figyelembe vétele a lehetõségekhez mérten. A következõkben bemutatjuk a keretprogram egyszerûsítésére irányuló legfõbb lépéseket.

1. Szakmai és strukturális átláthatóság A korábbi keretprogramokban az alkalmazott kutatás állt a középpontban, amelyekhez kapcsolódva jelent meg az alapkutatás, valamint az ipar-orientált kutatások és kísérleti fejlesztések. A 7. Keretprogramban fõ támogatási területként továbbra is megmaradt az alkalmazott kutatás, azonban az elõzõ keretprogramok gyakorlatával szemben mind az alapkutatás, mind az ipar-orientált

magazin kutatások finanszírozására önálló jogi, pénzügyi, tematikus és operatív struktúra került kialakításra. Az alapkutatást egy új szervezet, az Európai Kutatási Tanács (European Research Council) finanszírozza, mely az alapkutatáson kívül az EU keretprogramban nem finanszírozott kutatási területeket is támogatja. Az ERC felelõs a program végrehajtásáért és megvalósításáért, valamint feladata a támogatások pénzgazdálkodásának biztosítása. Az EU egyik legfontosabb célja, hogy 2010-ig a kutatásra fordított kiadásait megnövelje és elérje, hogy a források kétharmada az ipartól származzon. Az alapkutatás és az iparorientált kutatás önálló struktúrává emelésével együtt új technológiai platformok jöttek létre a 7. Keretprogramon belül (például az innovatív gyógyszerfejlesztés területe), amelyeknek célja a piac-orientált fejlesztések elõmozdítása. A platformok lényege, hogy az innovációs folyamat minden kulcsszereplõjét (ipar, Akadémia, egyetemek stb.) bevonják a megvalósításába, így a kutatás-fejlesztési befektetések gazdasági és szociális hasznosulása is biztosítva van.

2. Rugalmasan alkalmazható, egyszerûsített finanszírozási rendszerek, melyek biztosítják a 6. Keretprogrammal való folytonosságot 4 Míg a 7. Keretprogram tudományos és politikai célkitûzései a 6. Keretprogram pályázati formáival való folytonosságot követelik meg, addig új pályázati formák bevezetését is igénylik. Továbbá a 7. Keretprogram idõtartamának 7 évre történõ növekedése szükségessé teszi a megfelelõ rugalmasság biztosítását, hogy a végrehajtás során felmerülõ bármely újabb igények megvalósíthatóak legyenek. A pályázati formák célkitûzéseinek és tartalmának fix módon történõ elõzetes meghatározása helyett az a javaslat született, hogy a finanszírozási rendszerek különbözõ formáit egy egyszerû támogatási rendszeren keresztül lehessen alkalmazni. A specifikus programokban, a munkaprogramokban és a pályázati

felhívásokban kerül meghatározásra, hogy különbözõ megvalósítható tevékenységek támogatására milyen típusú finanszírozási rendszerek alkalmazhatóak, csakúgy, mint a részvétel szabályai és a támogatható tevékenységek (kutatás, demonstráció, képzés, felhasználás és terjesztés, tudás transzfer, menedzsment, stb.).

3. Következetes és minõségi kommunikáció Elsõrendû feladat az egyszerû és következetes kommunikáció biztosítása, amely garantálja, hogy a kutatók megértsék a 7. Keretprogram célkitûzéseit és alkalmazási lehetõségeit, elkerülvén így a félreértéseket. Ennek érdekében különbözõ kiegészítõ intézkedések születnek: • Tájékoztató anyagok racionalizálása a lehetõ legnagyobb hozzáférhetõség elérése érdekében. Egyszerû és felhasználóbarát stílus, amely érthetõvé teszi a kommunikációt a nem hozzáértõk számára is (szakzsargon és rövidítések elkerülése), valamint külsõ felhasználók és kommunikációs szakértõk bevonása a publikálás elõtt. Továbbá, az információs anyagok mennyiségének és terjedelmének csökkentése, így csak a cél szempontjából szükséges adatszolgáltatás valósul meg. Az információk duplikációja, valamint ugyanazon információk többféle prezentációja szintén elkerülhetõvé válik kizárva ezzel a többféle értelmezés lehetõségét. • Egységes értelmezés biztosítása, különösen a szerzõdések jogi és pénzügyi intézkedéseire vonatkozóan. E cél érdekében egy olyan intézet jött létre, amely garantálja, hogy a Bizottság által kiadott üzenetek következetesek és egységesek legyenek.

4. Résztvevõktõl kért információk racionalizációja Elektronikus regisztrációs szolgáltatás kerül kialakításra annak érdekében, hogy a pályázat benyújtásakor, a tárgyalások és a végrehajtás szakaszában ugyanazon adatok többszöri bekérése elkerülhetõ legyen. A résztvevõknek csak az elsõ pályázat beadásakor kell

MOTESZ

megadniuk a jogi, adminisztratív és pénzügyi adataikat, amelyet a késõbbiek során egy regisztrációs szám segítségével érhetnek el. A 7. Keretprogramban az idõszakos és végsõ jelentésekben csak azokra az információkra lesz szükség, amelyekre a Bizottságnak feltétlenül szüksége van a helyes és eredményes projekt-követéshez. Ennek elérése céljából a bekért információk mennyisége és tartalma is felülvizsgálat alá került, valamint a jelentési idõszakok idõtartama és a könyvvizsgálói igazolás is racionalizálásra került minden egyes akció specifikus jellemzõinek a figyelembe vételével. Az elektronikus eszközök szisztematikus használata a pályázat benyújtásakor, a támogatási szerzõdés tárgyalásakor, az idõszakos és végleges jelentések benyújtásakor és a projekt végrehajtása folyamán szintén egy lépés a racionalizáció elérése érdekében.

5. A Közösség pénzügyi érdekei védelmének garantálása a résztvevõk túlzott megterhelése nélkül az elõzetes ellenõrzések minimumra csökkentésével A pályázat bizonyos elõzetes ellenõrzéseket igényel a támogatás pénzügyi menedzselése címén és a Közösség pénzügyi érdekeinek védelme érdekében. Anélkül, hogy megkérdõjeleznék ezeket a szükséges alapelveket, alkalmazásuk nem vezethet olyan eljárásokhoz, amelyek teljesíthetetlen határidõkhöz vezetnek vagy elrettentik a résztvevõket a pályázatok beadásától. Ez a folyamat túlságosan korlátozó az igényekhez képest, és nem egyenlõ elbánáshoz vezet a nem homogén gyakorlatnak köszönhetõen. A cél érdekében három intézkedés végrehajtására van szükség: • A pályázat értékelési szakaszában külsõ bírálók értékelik a résztvevõket arra vonatkozóan, hogy operatív kapacitásuk lehetõvé teszi-e a projekt idõbeni megvalósítását és a célkitûzések elérését. • A pénzügyi megvalósíthatóság megállapítása egy végsõ kritérium-listán alapul, figyelembe véve az Európai Közösség általános költségvetésére vonatkozó Pénz-

49

MOTESZ

magazin

ügyi Szabályozást. A publikált lista célja, hogy a résztvevõk pontosan tudják milyen dokumentumokra, és miért van szükség. • Amíg a garanciális pénzügyi tartalékok, úgy mint a konzorcium kollektív pénzügyi felelõssége, fennállnak, flexibilisebb és sokkal inkább felhasználóbarát megoldások garantálják a pénzügyi biztonságot.

6. A konzorcium teljes operatív autonómiája A végrehajtás rugalmasságát a konzorciumra kell bízni annak érdekében, hogy magas szinten biztosítva legyen a menedzselés önállósága, lehetõvé téve, hogy a legmegfelelõbb körülmények között valósuljanak meg a projekt céljai. A Bizottsági szervek a projekt végrehajtásáig folyamatos értékeléssel követik a projektet, amely értékeléshez hozzátartoznak az idõszakos és a végleges jelentések. A támogatási szerzõdés rendelkezései szintén figyelembe veszik a konzorcium autonómiáját és rugalmasságát. Továbbá az átalánydíjas finanszírozás kiterjedt használatánál a költségek megtérítése esetében, az elszámolható költségek definíciója az aktuális felmerült költségek fogalmán alapul, figyelembe véve a gazdaságosság, a hatékonyság és az eredményesség alapelveit, és a résztvevõk általános könyvelési szabályait és a szokásos menedzsment gyakorlatát. Az ésszerû pénzügyi menedzsment alapelveit – amelyek specifikusak minden egyes pályázat esetében – és a Közösség pénzügyi érdekeit független könyvvizsgálókból álló vizsgálóbizottság garantálja a projekt idõtartama alatt. Ez bizonyítja, hogy a résztvevõk által megállapított igazolt költségek megfelelnek-e az elszámolható költségek definíciójának. A leegyszerûsített közösségi hozzájárulás (mint ahogy a 2,8 és a 2,10-es pontokban látható lesz) drasztikusan lecsökkenti a könyvvizsgálók költségeit. Továbbá a Bizottság egy revíziós stratégiát hajt végre, amelynek célja a tisztességtelen viselkedés elleni küzdelem és a büntetések kiszabása.

50

Ennek a széleskörû autonómiának a tudatában a konzorciumnak a konkrét konzorcium megállapodásban le kell fektetnie az együttmûködés feltételeit. A Bizottság támogatja a menedzsment feladatokat, képzéseket szervez a projektkoordinátorok számára és ügyfélszolgálatot biztosít a projekt menedzselésével kapcsolatban felmerülõ kérdéseket illetõen.

7. A kiválasztási folyamat korszerûsítése A Program Bizottság(ok) és az Európai Bizottság jóváhagyásának szükségessége az egyéni támogatások igénylésére és magállapítására, akkor is ha ez csak azokra a projektekre korlátozódik, amelyek a pénzügyi támogatás egy bizonyos felsõ határát meghaladják, jelentõs idõés forrás-igénybevételt jelent. Ráadásul, még nem volt rá példa, hogy a javasolt projekteket ezen a szinten ne hagyták volna jóvá. Ennek következtében a jóváhagyás ezen lépcsõfokát egy egyszerû információs folyamat váltotta fel. Ez a megközelítés, anélkül hogy megkérdõjelezné a Program Bizottságok alapvetõ szerepét a munkaprogramok kifejlesztésében és érvényesítésében, jelentõsen lecsökkentheti a tárgyalások megkezdése és a támogatási szerzõdés megkötése közötti idõt.

8. A kutatási politika költségvetésének leghatékonyabb felhasználása Mivel a pénzügyi menedzsment irányítja a kutatási politika költségvetésének bármely felhasználását, nagyobb rugalmasságot kell nyújtani, ugyanúgy mint más politikák (pl. Strukturális Alapok) ügyében, annak érdekében, hogy a költségvetés teljes és helyes felhasználása a leghatékonyabb módon valósuljon meg. A kutatási politika csak ezen rugalmasság segítségével képes a lehetõ legteljesebb szerepet játszani az EU széleskörû szakpolitikáinak célkitûzéseiben. Ennek tekintetében a felhívásokat helyesbítették az Európai Közösségek általános költ-

ségvetésére vonatkozó Pénzügyi Szabályozásához és teljesítési szabályaihoz.

9. Az átalányfinanszírozás kiterjedtebb használata a leegyszerûsödött közösségi hozzájárulási formák keretében A közösségi hozzájárulás formáinak arányban kell állniuk az általuk támogatott akciók céljaival és speciális jellemzõivel. Míg a 6. Keretprogrammal való folytonosság biztosítása a cél, az átalányfinanszírozást elõnyben kell részesíteni, amenynyiben a hatékony alkalmazás feltételei adottak. Két fontos támogatási formát különböztetünk meg: • Átalányösszeg5 azon akciók esetében, amelyeknek a sajátosságai és a célkitûzései alapján egyszerûbb ezen finanszírozás használata, mindazonáltal a támogatások pénzügyi menedzselése biztosított (például az egyéni projektek, a felderítõ kutatási akciók, néhány koordinációs/támogatási akció, vagy néhány Marie Curie pályázat esetében). A kiválósági hálózatok (Networks of Excellence) esetében nagyobb fokú egyszerûsítés kerül bevezetésre. A közösségi hozzájárulás kifizetése a továbbiakban nem a közös tevékenységi program (KTP) igazolt elszámolható költségeinek megtérítésén alapul. A javasolt megoldás magában foglalja fix átalányösszegek idõszakos felszabadítását a KTP megfelelõ végrehajtása esetén. • A projektköltségvetéshez adott támogatás (amely magában foglalja az elszámolható költségek megtérítését) azon akciók esetében alkalmazandó, ahol az átalányösszeg hozzájárulási forma nem megfelelõ (például kollaboratív projektek, vagy néhány koordinációs/támogatási akciók és néhány Marie Curie projekt esetében). Ezekben az esetekben a résztvevõknek lehetõségük van az átalányfinanszírozás alkalmazására is bizonyos típusú költségek esetén (például közvetett költségek).

magazin 10. A költségjelentési modell megszûnése és az elszámolható költségek fogalmának letisztázása6 Az elszámolható költségek fogalma leegyszerûsödik és a költségjelentési modellek elhagyásával7 az Európai Közösségek általános költségvetésére vonatkozó Pénzügyi Szabályozásában lefektetett alapelvekkel és teljesítési szabályaival lesz összhangban. A 6. Keretprogrammal való folytonosság biztosítása érdekében lehetõség van a közvetett költségek átalányfinanszírozási formában történõ elszámolására, a részvételi szabályzatban elõre megadott módon.

11. Tevékenységi típusonként egyszerûsített támogatási arányok A költségjelentési modell megszûnésével a tevékenységi típusok támogatási aránya (kutatás- és technológiafejlesztés, demonstráció, képzések, felhasználás és terjesztés, tudás transzfer, menedzsment, stb.) csak a tevékenységtõl függ. Az elszámolható költségek támogatási arányának szintje nemzetközi szabályok alapján került meghatározásra, amelyek a tevékenységi típusok támogatásához, a non-profit és társfinanszírozási alapelvek végrehajtásával áll kapcsolatban. Ezeket az alapelveket már a 6. Keretprogram során is felhasználták, és a 7. Keretprogram költségvetésében is szerepelnek. Legfõbb pontok: • A közösségi hozzájárulás továbbra is a konzorcium által felmerült elszámolható költségeken és számlákon alapul, nem az egyes résztvevõk költségein. • A társfinanszírozás elvének biztosításával a közösségi hozzájárulás a projekt elszámolható költségeit fedezi. • Ez a szabály alkalmazandó függetlenül a non-profit, a nem kereskedelmi szervek (egyetemek, kutatói szervezetek) tevékenységének típusától (kutatás, demonstráció, alapkutatás, stb.). • Más intézmények (profit orientált intézmények: kis- és középvállal-

kozások, nagyobb vállalatok) esetében tevékenységi típusonként maximális felsõ határ kerül alkalmazásra. Ezen szervezetek számára a kutatási és demonstrációs tevékenységek közösségi hozzájárulásának maximum szintje került meghatározásra. Más tevékenységekre az általános szabályok alkalmazhatóak. A végrehajtás egyszerûsítése mellett ez a szemlélet garantálja, hogy ugyanakkora vagy nagyobb mértékû támogatás valósuljon meg, mint a 6. Keretprogram azonos körülmények között futó projektjei esetében.

4.

5.

Összefoglalás A 7. Keretprogram egyszerûsítése következtében nemcsak a nagyobb vállalatok és a kis- és középvállalkozások tudnak könnyebben részt venni a keretprogramban, hanem maguk a kutatók is. Az 5. és a 6. Keretprogram is túl bonyolultnak és bürokratikusnak tûnt, így a Bizottság által tett tíz egyszerûsítési javaslat megfelel a kamarák elvárásainak, miszerint: a pályázat benyújtásakor leegyszerûsödött adminisztráció; a dokumentáció és a jelentések behatárolt száma; a lerövidült döntési-, szerzõdés-elõkészítési- és fizetési határidõ; a jogbiztonság és az átlátható információk és a fizetési ütemterv biztonsága és megbízhatósága mind könnyebbé és vonzóbbá teszi a keretprogramban való részvételt.8

Irodalom 1. George M. M. Gelauff, Arjan M. Lejour: Enterprise and Industry DirectorateGeneral European Commission. The new Lisbon Strategy, An estimation of the economic impact of reaching five Lisbon Targets, Industrial Policy and Economic Reforms Papers No. 1, Brüsszel, 26.01.2006; 9-10. http://www.csmb.unimo.it/adapt/bdoc/ 2006/05_06/68.LisbonTargets.pdf 2. Sounding Board on the simplification of the EU Research Programme http://ec.europa.eu/commission_barroso/potocnik/news/news_arch_20050 3_en.htm 3. Simplifying participation in EU Research: Opening up accessibility for all - Simp-

6.

7.

8.

MOTESZ

lification Workshop, Luxemburg, 1617 June, 2005 - http://ec.europa.eu/ research/future/pdf/simpws02legalfinancial.pdf "Annex III., Funding Schemes." In: Amended proposal for a Decision of the European Parliament and the Council concerning the 7th framework programme of the European Community for research, technological development and demonstration activities (2007-2013), COM(2006) 364 final, 2005/0043(COD) 2005/0044 (CNS). Brüsszel, 28.06.2006; 61-64. ftp://ftp.cordis.europa.eu/pub/fp7/ docs/ec_fp7_amended_en.pdf Position of the European Parliament adopted at first reading on 30 November 2006 with a view to the adoption of Regulation (EC) No .../2006 of the European Parliament and of the Council laying down the rules for the participation of undertakings, research centres and universities in actions under the Seventh Framework Programme and for the dissemination of research results (2007-2013) 4. Javaslat Az Európai Parlament és a Tanács rendelete a hetedik keretprogram (2007-2013) cselekvéseiben a vállalkozások, a kutatóközpontok és az egyetemek részvételére, valamint a kutatási eredmények terjesztésére vonatkozó szabályok megállapításáról, Brüsszel, 23.12.2005; COM(2005) 705 végleges, 2005/0277 (COD) 4. FP7 rules for participation - 2006. 07.27. 2. http://cordis.europa.eu/ etch? CALLER=FP7_LIB&ACTION=D&D OC=2&CAT=DOCS&QUERY=1168 594075237&LAN=EN&RCN=7173 Position on Simplification Measures int he 7th Framework Programme for Research and Technological Development In EUROCHAMBRES Position Paper 2005; September, 2005. http://cordis.europa.eu/documents/do cumentlibrary/ADS0014611EN.pdf

Szerzõk: Pörzse Gábor igazgató Semmelweis Egyetem Pályázati és Innovációs Igazgatóság 1095 Budapest, Ferenc tér 15. Tel: 459-1500/3820 Fax: 459-1589 E-mail: [email protected], [email protected] Temesi Alfréda fõosztályvezetõ-helyettes Egészségügyi Minisztérium, Egészségügyi Tudományos Tanács 1051 Budapest, Arany János u. 6-8. Tel: 301-7800; Fax: 302-0925 E-mail: [email protected]

51

MOTESZ

Report from the International Advisory Board

Brief Introduction of Peking University Health Science Center

P

eking University Health Science Center (PUHSC) is one of the nation’s leading institutions of medical education in China and is recognized as a renowned medical school both at home and abroad. Established in 1912 as the first public Western medical school in China, its former names were Peking National Medical School, and then Beijing Medical University, which successfully merged into Peking University in 2000 and developed into a multi-disciplinary comprehensive Health Science Center. PUHSC offers a full range of courses for 8 spe-

International students

Student society

School of Basic Medical Sciences

Peking University

52

cialties including basic medical sciences, clinical medicine, preventive medicine, stomatology, pharmacy, nursing, medical laboratory diagnosis and biomedical English. It has 57 accredited doctoral programs and 66 master programs. In addition to offering undergraduate and graduate programs, it also plays an active role in continuing education. PUHSC hosts 6 postdoctoral programs. PUHSC now has an enrollment of 11268 students, including 927 doctoral students, 891 master program students, 4027 undergraduates, 696 junior college students, 3994

MOTESZ

Health Science Center

Cancer Hospital

adult learning program students, and 733 international students. Currently, PUHSC has a workforce of 9962 (including staff in five affiliated hospitals), of whom 8484 have professional titles, accounting for 85,2% of the total; 1751 have senior titles including 11 members of Chinese Academy of Sciences and Chinese Academy of Engineering, nine member of the State Council Academic Degree Committee, 248 doctoral supervisors, 10 Chang Jiang Scholars, 28 chief specialists or administrator for major national projects, 39 nationally recognized specialists with prominent achievements, 8 winners of State Outstanding Youth fund, and 13 persons being admitted into the Cross-Century Talents Development Scheme of Ministry of Education. PUHSC has developed 20 disciplines that have gained national recognition.

School of Public Health

First Affiliated Hospital

Besides, it has 1 national key laboratory, 10 ministry-level key laboratories, 23 joint research centers, and 20 research institutes at university level. PUHSC has 11 schools, 1 institute and 1 division, namely, School of Basic Medical Sciences, School of Pharmaceutical Sciences, School of Public Health, School of Nursing, School of Stomatology, the First School of Clinical Medicine (Beida Hospital), the Second School of Clinical Medicine (the people’s Hospital), the Third School of Clinical Medicine (the Third Hospital), Institute of Mental Health (the Sixth Hospital), the School of Oncology (Beijing Tumor Hospital), Peking University Shenzhen School of Medicine, Peking University School of Telemedical Education, and the Division of Humanity and Fundamental Sciences. In addition, 15 hospitals in Beijing serve as teaching hospital.

School of Nursing

School of Pharmacy

53

magazin

MOTESZ

Tudományos rendezvények pontértékei A Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ) Képzési és Tudományos Bizottsága 2007-ben az alábbi rendezvényeket minõsítette: Cím: 31. Vioforterápiás simpozium Idõpont: 2006. szeptember 16. Pontszám: 2 pont

Cím: Diabeteses neuropathia Idõpont: 2006. november 30. Pontszám: 2 pont, tesztvizsgával 4 pont

Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 18. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont

Cím: Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társasága XXV. Vándorgyûlése Idõpont: 2006. szeptember 21-23. Pontszám: 10 pont

Cím: Magyar Prebiotikum, Probiotikum és Funkcionális Élelmiszer Társaság I. Kongresszusa Idõpont: 2006. december 2. Pontszám: 4 pont

Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 23. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont

Cím: A pulmonológia aktuális kérdései Idõpont: 2006. szeptember 23-24. Pontszám: 9 pont

Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2006. december 7. Pontszám: 3 pont, tesztvizsgával 6 pont

Cím: Bevezetés az akupunktúra alapismereteibe Idõpont: 2006. október 7-8. Pontszám: 7 pont

Cím: Minõség-szemlélet az addiktológiában – Nemzetközi szervezetek – Kitekintés – Helyünk a világban Idõpont: 2006. december 7. Pontszám: 3 pont

Cím: Debreceni Aneszteziológiai Napok Idõpont: 2006. október 12-14. Pontszám: 10 pont Cím: Tüdõgyógyász Szakfõorvosi Értekezlet Idõpont: 2006. október 20-21. Pontszám: 5 pont Cím: Tudományos Ülés: Fej-nyak daganatos betegek ellátása egy onkológiai centrumban: hagyományok és dilemmák Idõpont: 2006. október 27. Pontszám: 3 pont Cím: Advanced Trauma Life Support ATLS (alapkurzus) Idõpont: 2006. november 2-4. Pontszám: 10 pont Cím: SZEMezgetés az aktualitásokból (szimpózium szemész szakorvosoknak) Idõpont: 2006. november 3. Pontszám: 6 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A tüdõgyógyászat aktuális kérdései Idõpont: 2006. november 23-25. Pontszám: 10 pont Cím: Tudományos Ülés: Endoszkópos orr és melléküreg sebészet (Rhinológiai Szekció) Idõpont: 2006. november 24. Pontszám: 2 pont

Cím: II. Kecskeméti Szemészeti Délután Idõpont: 2006. december 8. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2006. december 13. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2006. december 14. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A DREAM VII. Konferenciája – Freud álma Idõpont: 2006. december 15. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 11. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Minõség-szemlélet az addiktológiában: Alkoholbetegek ellátásának minõségi aspektusai Idõpont: 2007. január 11. Pontszám: 3 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 15. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 16. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont

Cím: Magyar Allergológiai és Klinikai Immunológiai Társaság 20. Allergia Nap Idõpont: 2007. január 25. Pontszám: 6 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A halottvizsgálati eljárási rend Idõpont: 2007. január 25. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Tudományos Ülés – Otoneurológiai Szekció Idõpont: 2007. január 26. Pontszám: 3 pont Cím: Tömeges balesetek, katasztrófahelyzetek felszámolása Idõpont: 2007. február 2-3. Pontszám: 10 pont Cím: Közép-Magyarországi Glaucoma Továbbképzés Idõpont: 2007. február 2. Pontszám: 3 pont, tesztvizsgával 6 pont Cím: Szent Agáta Mammológus Nap – Új technológiák az emlõdiagnosztikában és ennek terápiás konzekvenciái Idõpont: 2007. február 3. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: „Együtt a dohányzás ellen” – 2007 a Magyar Tüdõgyógyász Társaság dohányzás ellenes évének nyitó rendezvénye Idõpont: 2007. február 3. Pontszám: 2 pont Cím: European Urology Forum 2007 Idõpont: 2007. február 10-14. Pontszám: 10 pont Cím: III. Szülészeti-Nõgyógyászati Prevenciós Konferencia Idõpont: 2007. február 15-16. Pontszám: 10 pont

55

MOTESZ

magazin

Cím: Hepatológiai Továbbképzõ Konferencia Idõpont: 2007. február 21. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Hepatológia 2007 Idõpont: 2007. február 22-24. Pontszám: 10 pont Cím: Kórszövettani differenciáldiagnosztika hagyományos és modern eszközökkel Idõpont: 2007. február 23. Pontszám: 10 pont Cím: OVI Klub Találkozó Idõpont: 2007. február 24. Pontszám: 2 pont, tesztvizsgával 4 pont Cím: Új lehetõségek a krónikus lymphoid leukémia diagnosztikájában és kezelésében Idõpont: 2007. március 2. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: 65th Annual Scientific Conference of the American Psychosomatic Society Idõpont: 2007. március 7-10. Pontszám: 10 pont Cím: A MAITT Dél-Dunántúli Szekciója és a Zala Megyei Kórház AITO által szervezett közös konferenciája Idõpont: 2007. március 8. Pontszám: 2 pont, tesztvizsgával 4 pont Cím: Coeliakia – A közös kihívás interdiszciplináris konszenzus konferencia a lisztérzékenységrõl Idõpont: 2007. március 10. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont

Cím: Sugárbalesetek és radionukleáris vészhelyzetek egészségügyi ellátása II. Idõpont: 2007. március 28-30. Pontszám: 10 pont

Cím: Magyar Gyermekfogászati és Fogszabályozási Társaság IV. Tóth Pál Vándorgyûlés Idõpont: 2007. október 4-6. Pontszám: 10 pont

Cím: Pulmonológiai Rehabilitáció Idõpont: 2007. április 2-6. Pontszám: 10 pont

Cím: Magyar Fül-Orr-Gégeorvosok Audiológiai Szekciójának 44. Vándorgyûlése Idõpont: 2007. szeptember 6-8. Pontszám: 10 pont

Cím: A magyar sürgõsségi ellátórendszer jövõje 25 éves a Jósa András Oktató Kórház Sürgõsségi Osztálya Idõpont: 2007. április 13-14. Pontszám: 10 pont Cím: A rutin hisztotechnológia, fortélyai Idõpont: 2007. április 13. Pontszám: 3 pont Cím: Haladás a reumatológia és osteológia területén 2004-2006 Idõpont: 2007. április 19-20. Pontszám: 10 pont Cím: 8 Annual NATA Symposium Idõpont: 2007. április 20-21. Pontszám: 10 pont th

Cím: A viscerális elhízás diagnosztikája és kísérõ betegségeinek jelentõsége Idõpont: 2007. április 20-21. Pontszám: 9 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A balneoterápia szerepe az elhízás kezelésében – A megelõzéstõl a komplex kezelésig Idõpont: 2007. április 25-27. Pontszám: 10 pont

Cím: IV. Fájdalommentes Nap Idõpont: 2007. március 10. Pontszám: 2 pont, tesztvizsgával 4 pont

Cím: Táplálkozás, anyagcsere és az agy Idõpont: 2007. április 25-27. Pontszám: 10 pont

Cím: A Magyar Nõorvos Társaság Cervixpathológiai Szekciójának XVII. Tudományos Ülése Idõpont: 2007. március 23-24. Pontszám: 10 pont

Cím: Fiatal Onkológusok és Fiatal Sebészek Fóruma Idõpont: 2007. április 26-27. Pontszám: 10 pont

Cím: A Magyar Tudományos Parkinson Társaság és a Novartis Hungária Kft. tudományos továbbképzõ rendezvénye Idõpont: 2007. március 24. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: A Magyar Fül,- Orr-, Gégeorvosok Egyesülete Gyermek-fül-orr-gégész Szekciója XVII. Vándorgyûlése Idõpont: 2007. március 23-31. Pontszám: 10 pont

56

Cím: OROM Idõpont: 2007. április 27-29. Pontszám: 10 pont Cím: Az inkontinencia korszerû diagnosztikája és terápiája Idõpont: 2007. május 4. Pontszám: 3 pont, tesztvizsgával 6 pont Cím: VIII. Magyar Osteológiai Kongresszus Idõpont: 2007. május 23-26. Pontszám: 10 pont

Cím: A Magyar Infektológiai és Klinikai Mikrobiológiai Társaság 35. Kongresszusa és Továbbképzõ Konferenciája Idõpont: 2007. október 11-13. Pontszám: 10 pont Cím: Immunhematológiai vizsgálati lehetõségek a transzfuziológiában és a transzplantológiában Idõpont: 2007. október 11. Pontszám: 7 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Kardiovaszkuláris prevenció 2007 Továbbképzõ Konferencia Idõpont: 2007. október 11-13. Pontszám: 10 pont Cím: Sürgõsségi ellátás. A fogorvos együttmûködõ partnerei a háziorvos és a gyógyszerész. Multidisciplinaris fórum Idõpont: 2007. október 27. Pontszám: 6 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Egészségesebb Magyarországért – fogorvosi prevenciós fórum Idõpont: 2007. október 27. Pontszám: 4 pont, tesztvizsgával 8 pont Cím: Általános orvos- fogorvos és gyógyszerész együttmûködés; korai felismerés és hatékony prevenció a szájüreg, arc és a fej-nyak régió területén – Multidisciplinaris fórum Idõpont: 2007. november 9. Pontszám: 5 pont, tesztvizsgával 10 pont Cím: Prevenció – Orvosok az egészségesebb Magyarországért Multidisciplinaris fórum Idõpont: 2007. november 10. Pontszám: 6 pont, tesztvizsgával 10 pont

A rendezvényekkel kapcsolatban bõvebb információ a MOTESZ weblapján (www.motesz.hu) található.