a Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége hivatalos lapja
Tartalom
Alapító fõszerkesztõ: Dr. Szabó Zoltán egyetemi tanár
Szövetségi Tanácsülés 2007. május 10. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2
Fõszerkesztõ: Dr. Vécsei László egyetemi tanár
Az orvos tevékenysége nem a munkaidõ függvénye (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
Felelõs szerkesztõ: Krasznai Éva
Átgondoltság, határozottság, gyorsaság szükséges a járóbeteg-szakellátás korrekciójánál (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 Egészségügyi reform a szakdolgozói érdekképviselet nézõpontjából (Balogh Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 Horváth Ágnes újabb dilemmája: indulhat a beteg- és a szakemberek migrációja? (Krasznai Éva) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 Onkológia 2007 (Dr. Kásler Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 A rossszindulatú daganatok morbiditási és mortalitási helyzete (Dr. Ottó Szabolcs, Dr. Kásler Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Korszerû onkokirurgiai szemlélet (Dr. Köves István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Korszerû sugárterápia: teleterápia (Dr. Fodor János, Dr. Major Tibor, Dr. Kásler Miklós) . . . . . . . . . . . . .29 Korszerû brachyterápia (Dr. Polgár Csaba, Dr. Ágoston Péter, Dr. Takácsi-Nagy Zoltán, Dr. Kásler Miklós) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 A daganatok korszerû gyógyszeres kezelésérõl (Dr. Géczi Lajos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 A daganatok korszerû képalkotó diagnosztikájáról (Dr. Gõdény Mária) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 A daganatok korszerû molekuláris patológiai diagnosztikájáról (Dr. Szentirmay Zoltán, Dr. Orosz Zsolt) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60
Szerkesztõ: Mezei Judit Szerkesztõ Bizottság tagjai: Dr. Balogh Sándor Dr. Kiss István Dr. Csaba Károly Dr. Magyar Kálmán Dr. Császár Albert Dr. Oberfrank Ferenc Dr. Ertl Tibor Dr. Somogyi Anikó Dr. Hajnal Ferenc Dr. Temesi Alfréda Tudományos Tanácsadó Testület tagjai: Dr. Bánóczy Jolán Dr. Paragh György Dr. Belsõ László Dr. Paulin Ferenc Dr. Janecskó Mária Dr. Romics László Dr. Medve László Dr. Simon Zsolt Dr. Nemes Attila Dr. Sótonyi Péter Dr. Nékám Kristóf Dr. Szegedi János International Advisory Board: Prof. Dr. Jörg-Dietrich Hoppe (German Medical Chamber) Dr. Otmar Kloiber (World Medical Association) Dr. Daniel Mart (Association of doctors and dentists of the Grand Duchy Luxembourg) Dr. Jörg Pruckner (EANA – European Working Group of Physicians in Private Practice) Dr. Terje Vigen (Norwegian Medical Association) Prof. Dr. Robin Williamson (The Royal Society of Medicine) Prof. Dr. Zhong Nanshan (Chinese Medical Association) Kiadja, és terjeszti: Magyar Orvostársaságok és Egyesületek Szövetsége (MOTESZ)
A genomika lehetõségei az onkológiában (Dr. Csuka Orsolya) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
Szerkesztõség címe: 1051 Budapest, Nádor u. 36. Tel.: 312-3807, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail:
[email protected] Internet: www.motesz.hu
A genetika helye a daganatok gyógykezelésében (Dr. Oláh Edit) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78
Felelõs Kiadó: Dr. Szalma Béla fõigazgató
Probiotikumok 2. (Dr. Csiki Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82
Elõfizetés a kiadó címén
Új kutatási eredmények az onkológiában (Dr. Tímár József) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67
Tudomány – technika – kultúra a változó idõben (Dr. Oberfrank Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 Az ETT tevékenysége 2006-ban (Dr. Mandl József) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 A REHA HUNGARY 2007 irányelvei (Prof. Dr. Katona Ferenc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 Norwegian aspects on the Hungarian Medical Education (Dr. Terje Vigen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
MOTESZ
Hirdetésfelvétel: Szalma Szilárd Telefon: 332-4556, 311-6687 Fax: 383-7918 E-mail:
[email protected] Szedés, tördelés, tipográfiai terv, nyomás: Innova-Print 1027 Budapest, Fõ u. 68. Telefon/Fax: 201-7083 MOTESZ Magazin 2007. ISSN 1216-7533 Minden jog fenntartva!
1
MOTESZ
magazin
Szövetségi Tanácsülés 2007. május 10. H
osszú ideje nem volt olyan aktív és együtt maradó a hallgatóság, mint a Szövetségi Tanács 2007. május 10-i ülésén. Nem véletlenül, hiszen a napirendi pontok mindegyike az eddig végrehajtott reformintézkedésekkel és azok következményeivel, a várható változásokkal foglalkozott, s ezekkel összefüggésben a Szövetség szerepét, munkáját, küzdelmeit is bemutatta a jelenlévõknek. Dr. Vécsei László professzor úr, a MOTESZ elnöke bevezetõjében tájékoztatta a Szövetségi Tanács Ülését arról, hogy a MOTESZ és a Minisztérium együttmûködési keret-megállapodást írt alá. A megállapodás lényege – erõsítette meg Dr. Kiss István, a Szövetség leendõ elnöke –, hogy az egészségügyi szerkezet-átalakítástól a humán erõforrással kapcsolatos problémahalmaztól, a képzés, továbbképzés rendszeréig számos projektben tevõlegesen részt vesz a Szövetség, de fontos kiemelni, hogy ezeket a feladatokat megállapodástól függetlenül is végzi, az elõbb említett, napirenden lévõ kérdésekben akkor is leteszi az elképzeléseket, gondolatokat és javaslatokat a döntéshozók asztalára, ha kérik azokat (és együttmûködnek), ha nem. Éppen ezért a MOTESZ Elnöksége egyfajta stratégiai tervvel jelent meg a minisztériumi tárgyalásokon, és ezt a programsort ismerhette meg a Szövetségi Tanács hallgatósága, és fejezte ki végül egyetértését a hallottakkal kapcsolatban. Dr. Szalma Béla fõigazgató úr arról tájékoztatott, hogy a Minisztérium és a szakmai szervezetek közötti szakmai egyeztetés még számos kívánni valót hagy maga után, hiszen az inkább csak formálisnak mondható, azonban kétségtelen jelei mutatkoznak annak, hogy e szervezetekben felhalmozódott szakmai tudást, tapasztalatot a nagyobbik kormányzó párt fel kívánja használni. Elsõ lépésként azt várják a szervezetektõl, hogy határozzák meg, melyek azok a területek, amelyek a reform folyamatában a leghangsúlyosabbak, s egyben állítsanak fel egy fontossági sorrendet is a megvalósítandó feladatokra, intézkedésekre vonatkozóan. A MOTESZ a tagtársaságok bekapcsolódását várja ebbe a munkába, s amennyiben konkretizálódnak az egyes feladatok felkéréssel él feléjük. Az elhangzott elõadások bemutatták a jelen folyamatokat, elemezték azokat, összegezték a levonható tanulságokat. A fekvõbeteg szakellátás átalakításának eddigi tapasztalatairól Dr. Kiss István leendõ elnök adott részletes tájékoztatást. Elnök Úr az elmúlt év eseményeire utalt vissza, amikor is a Nemzeti Egészségügyi Programok sorában – harmadikként – létrejött a MOTESZ érintett tagtársaságainak konszenzusa alapján a Szív és Érrendszeri Program, és a Szövetség megkapta a négy nemzeti program koordinációjára vonatkozó felkérést a minisztertõl. Mind a négy program olyan elemeket tartalmazott, amely a struktúra átalakításától a továbbképzésig, a humán erõforrástól a technikai, kutatási-fejlesztési bázisig terjedõen tartalmazta azokat a fõ kérdéseket és megoldási javaslatokat, amelyekre egy egészségügyi reform építhetõ. Majd a miniszterváltás után néhány hónappal megérkezett a Zöld Könyv, amelyrõl sokan, sokféleképpen mondtak véleményt, így a MOTESZ is. Ezek a vélemények meghallgatásra találtak, de figyelembevételre sajnos nem, s az egészségügyi struktúraváltás folyamatának az elõkészítésébe nem lett érdemben egyetlen szakmai szervezet sem bevonva. Felkérést persze kaptak – igen
2
Balról: Dr. Kiss István, a MOTESZ leendõ elnöke, Prof. Dr. Vécsei László, a MOTESZ elnöke, Dr. Szalma Béla, a MOTESZ fõigazgatója
A résztvevõk nagy érdeklõdéssel figyelték az aktuális és tartalmas elõadásokat rövid határidõvel –, amely azonban az érdemi vitához, megalapozott szakmai anyagok készítéséhez nem volt elegendõ, a gyakorlatilag elõre eldöntött véleményeket voltaképpen nem befolyásolhatták. A fekvõbeteg szakellátás strukturális átalakításába a Szövetség – valahol félúton – bekapcsolódott, nem kis harc árán kivívta azt a lehetõséget, hogy a RET-ek munkájában részt vehessen. Két lépcsõben tervezve a munkát (elsõ lépcsõben a RET véleményt alkot, második lépcsõben a szakma véleményének, javaslatainak kérése arról, hogy helyesek-e a döntések), sajnos a második lépcsõre nem kerülhetett sor, a politikai döntések megelõzték a szakmai lépéseket. Így tehát érdemi szakmai véleménynyilvánításra nem kerülhetett sor, azonban azért, hogy a szakma véleménye mégis megjelenítõdjék, a MOTESZ az Országos Szakfelügyeleti Módszertani Központtal együttesen kidolgozta – két kötetben – minden szakmacsoport és szakma vonatkozásában azokat a szakmai elképzeléseket, amelyeket figyelembe kellett volna venni a strukturális átalakítás folyamán. Ezek jól összecsengenek a MOTESZ – korábban is képviselt – szakmai állásfoglalásával, és részletesen tartalmazzák a fekvõbeteg struktúra mindazon adatát, amelyeket jól fel lehetett volna használni a különbözõ regionális, helyi, megyei, városi egészségügyi szolgáltató intézményekben történõ változtatásokhoz vagy döntésekhez. Voltaképpen az anyag elkésett pillanatban lett letéve – még egyszer – a döntéshozók asztalára, mert nem ilyen összefoglalt formában, részleteiben már jóval korábban is rendelkezésére állt a Minisztériumnak, Miniszternek, azonban ezek figyelembevétele nem történt meg.
Mégsem mondhatjuk, hogy hiába dolgoztunk, mert a napjainkra módosításra megérett részek e munka figyelembevétele alapján változtathatók, s bízunk abban, hogy a javítások, elképzelések talán most érvényre jutnak vagy meghallgatásra találnak. A Minisztérium koncepciója, a „kevesebb ágyon jobb minõség” nem azt fogalmazza meg, amit mi is szeretnénk, hiszen ez csak akkor igaz, ha az ellátórendszer ésszerûsítésével gazdaságosabban és magasabb színvonalon mûködtethetõ a rendszer. A koncentráltabb, hatékonyabb intézményrendszer elõnyeit valóban nem vitattuk, azonban nem ez jött létre. A területi ellátási kötelezettség nincs szinkronizálva a létrejött kapacitással, minõséggel és lehetõséggel, ebbõl következõen a koncepció ezen részének megteremtése nem történt jól. Az ismert átalakítások közepette a kommunikáció arról szólt, hogy mindig, mindenkivel, mindent egyeztetett a tárca, azonban ez sajnos nem jött létre. Az az egy-két – meglehetõsen egyoldalúra sikeredett – megbeszélés, ami történt, egyeztetésnek semmiképpen nem nevezhetõ, a szakma véleménye nem nyert meghallgatást. Mindezek ellenére az alapgondolat – amely most már a stratégiai cél is egyben –, hogy hogyan lehet a struktúraváltás szükségességét és lehetõségét összehangolni egy konszenzuson alapuló, demokratikus lépéseket tartalmazó, inkább evolúciót mint revolúciót jelentõ folyamattal. A MOTESZ-nek kiemelt jelentõségû szerepe lehetne abban, hogy a szakmai társaságok által delegált szakértõkbõl szervezett munkacsoportok a kompetenciarendszer, a feladatokhoz rendelt feltételrendszer, a HBCS felülvizsgálata, a megfelelõ minõség-ellenõrzés stb. területén letenné az asztalra a szükséges átalakítási javaslatokat, módosítási megoldásokat, azon az alapon, hogy a funkciót, a feladatot, a kapacitást és a lehetõségeket össze kell rendelni. Jelenleg egy félbe maradt fekvõbeteg-struktúraátalakításról beszélhetünk, melynek egyik lába a járóbetegellátás felé, a másik lába az alapellátás felé teljesen megoldatlan. E két utóbbi rendszer átalakítása a fekvõbeteg struktúra átalakításának tapasztalatai alapján megoldható. A Szövetség – tagtársaságai, az általuk delegált szakemberek együttmûködésével – elõkészített, demokratikus formát felvállalva és gyakorolva kívánja ezt a feladatot teljesíteni. Akkor is, ha kérik ezt tõle a döntéshozók, akkor is, ha nem, mert kell egy szakmai koncepció, a szakmai hibák kijavítása, kell a jelenlegi kapacitásfelmérés, kell a finanszírozási gyakorlatnak megfelelõ áttekintése és módosítása, protokolloknak és indikátoroknak a hozzárendelése és azoknak a kapcsolódási pontoknak a meghatározása, amelyen keresztül a fekvõbeteg-ellátási, járóbeteg-ellátási és alapellátási rendszer összerendelése, egysége és zavartalan mûködése akadálytalanná válhat. A tagtársaságok delegáltjaiból szervezett grémium a legmagasabb fóruma lehet ennek az átalakítási, javaslattevõ és voltaképpen koncepciót kialakító folyamatnak. Ezután Dr. Szegedi János alelnök úr foglalta össze a járóbeteg szakellátás átalakításával kapcsolatos kérdéseket, problémákat, javaslatokat. Elõadásában kiemelte, hogy a szakellátás hatékonyságát javítani a járóbeteg-ellátás nélkül nem lehet. A hatékony, szervezett járóbeteg szakellátás – amelyet lakosságközelbe kell vinni – garanciát jelenthet az egészségügyi ellátás stabilizációjára, ennek késése, elmaradása viszont ko-
magazin moly problémákat vonhat maga után. A járóbeteg szakellátás struktúrájának kialakítása alapvetõ pillére lehetne az egészségügyi ellátásnak, bizonyos mértékig meghatározva a fekvõbeteg szakellátás struktúrájának a hatékonyságát. A célkitûzések megfogalmazásánál hangsúlyosnak tekintette a járóbeteg szakellátás elérhetõségének a fizikai biztosítását azokon a területeken, ahol jelenleg semmilyen szakellátás nem érhetõ el. A rendelkezésre álló egészségügyi kapacitás optimális kialakítása és kihasználása érdekében a kistérségekben az ellátandó terület önkormányzatainak bevonásával kell eldönteni, hogy szakmai, költséghatékonysági szempontból a menedzselt optimális betegút milyen formában valósítható meg. A járóbeteg szakellátási központok létrehozásában az ellátási terület önkormányzatait pályázati programokkal kellene motiválni. Fontosnak tartotta azon kérdések tisztázását, hogy hogyan alakulnak a tulajdonviszonyok a fejlesztést követõen? Miként érinti majd az önkormányzatokat az önerõ biztosítása, a mûködtetési feladat kötelezõvé válása? Milyen célcsoportjai vannak az egész átalakításnak? Alapvetõ célcsoport – természetesen – a lakosság és a szakellátásra kötelezettek. A fejlesztések célcsoportjának kijelölése tekintetében következetesen kell alkalmazni azt az elvet, hogy alapvetõen a fenntartók felõl kell megközelíteni a szolgáltatások biztosítását. A 2007-2008. évekre kitûzhetõ célok a járóbeteg szakellátásban: a járóbeteg szakellátás fizikai biztosítása ott, ahol semmilyen nincs, az esélyegyenlõség biztosítása a hozzáférhetõségben. Az önkormányzatoknak az együttmûködését kellene biztosítani különbözõ motivációs lehetõségekkel. A járóbeteg szakellátást reális áron kellene finanszírozni, mert a jelenlegi finanszírozás nem reális áron történik. Fontos az optimális ellátandó terület és lakosságszám meghatározása, a kompetenciák figyelembevételével a megfelelõ szakember szükséglet biztosítása, nagyon fontos a team munka kialakítása. Hatékony kapcsolatrendszert kell kialakítani a járóbeteg szakellátás, a praxis és a fekvõbeteg szakellátás között. A telemedicina lehetõségeit ki kell használni. A konzultációs rendszer lehetõségeire építeni kell. Dr. Szegedi János alelnök úr ezután a többszintû járóbeteg ellátás struktúráját, fontosabb jellemzõit mutatta be a jelenlévõknek. A többszintû járóbeteg-ellátásban eredendõen két szint került meghatározásra, Alelnök Úr viszont négy szintet vetített fel. Ezen belül: – Az R1 szint a szakellátás tekintetében egy olyan minimális verziót jelent, amely a meghatározott alapszakmák, elõre definiált alapstruktúra biztosításával kistérségi szinten elsõ szakellátást nyújtó helyként szerepelhet. – Az R2 szintû ellátás elsõsorban ott szervezendõ meg, ahol a kórházi ellátás a reform következtében megszûnt vagy jelentõs mértékben csökkent, ahol a fekvõbeteg-szakellátás elérhetõsége nincs kellõen biztosítva, és ezt a járóbeteg szakellátásban kell kompenzálni. – Az R3 szint – megyei szint – kötelezõ tartalmi elemei: a járóbeteg-szakellátást specialitásokkal kell mûködtetnie, jelentõs feladatokat kell vállalnia a képzésben és továbbképzésben, ellátás-szervezési feladatot, koordináló feladatot kell ellátnia a megye és a régió lakosságának ellátásában. Szélesebb partneri kapcsolatot kell kiépítenie a két alsóbb szinttel, egységes infokommunikációs szolgáltatást kell mûködtetnie. – Az R4 szint a regionális egyetemi szintet jelenti, mindazt, amit az R3 szint magában foglal, azt mûködtetnie kell, de olyan specialitásokat is, amelyet megyei szinten – a beteg,
vagy az ellátás költsége miatt – nem indokolt, és ezt centralizáltan célszerûbb végezni. Képzésben, továbbképzésben, tudományos tevékenységben komoly feladatokat kell vállalnia. A szintek között komplex kapcsolatrendszert kell kiépíteni informatikai rendszer segítségével, és a szinteknek egymással együtt kell mûködnie. A humán erõforrás témakörében elhangzott második elõadását Dr. Szegedi alelnök úr megdöbbentõ statisztikával vezette be. Eszerint a 33.000 gyógyító munkát végzõ orvosból 6% 70 év feletti, 8% 65 és 70 év közötti, 12% 60-65 év közötti, és mindössze 8% a 30 év alatti korosztályba tartozó orvos. Felhívta a figyelmet arra, hogy a hiányszakmák helyzete régiónként változó. A képzési keretszámok nem fedezik a szükségletet. A szakorvos utánpótlás a rezidens rendszer átgondolása nélkül komoly problémákkal küzd. A heti munkaidõ-alap korrekt kihasználásra kompetenciák nélkül megoldhatatlan. Általánosan jellemzõ, hogy minden feladat a szükségesnél magasabb szinten kerül ellátásra. Javaslat: az új struktúrának, kapacitásnak megfelelõ szakember-szükségletet biztosítani kell, ellenkezõ esetben az egészségügyi ellátás nem biztonságos. Pontos helyzetfelmérés birtokában határozhatók meg a szükségletek. A szakorvosképzés kompetenciáját a négy egyetemnek kellene felvállalni a funkcionális régióban. Az oktató kórházakat a gyakorlati képzésbe be kell vonni. Az egyetemek, fõiskolák, oktató kórházak együttmûködésének újraértékelése szükséges, a feladatoknak és a szükségleteknek megfelelõen. A továbbképzést szervezett formában kell biztosítani, feladatorientált továbbképzésekre van szükség. A napjainkra jellemzõ továbbképzési „piac”-nak a szabályozása feltétlenül indokolt. Dr. Belsõ László, a MOTESZ Szakmapolitikai és Finanszírozási Bizottságának vezetõje a közfinanszírozás alapelveit tekintette át. Az alapellátásban elsõsorban a bejelentkezettek ellátása, szakellátások szervezése, szabad orvosválasztás fogalmazható meg alapelvként. A finanszírozás fejkvótaszerû, és elég keményen érvényesül a degresszió. A járóbeteg szakellátásban az igényelt szolgáltatás ellátása, itt szabad az intézetválasztás jogszabályi keretek között a páciens és a háziorvos által. Tételes elszámolás történik szolgáltatásonként, de itt majd belép a teljesítmény-volumenkorlát. A fekvõbeteg ellátásban a teljes esetnek az ellátása az alapvetõ követelmény, szabad intézetválasztás a háziorvos és a páciens által. Az aktív ellátásban HBCS alapú és tételes finanszírozás történik, a tartós ápolásnál, krónikus ellátásoknál pedig normatív napidíj, súlyozott ápolási nap, keményen érvényesül a teljesítmény-volumenkorlát. Amirõl keveset hallani: orvosválasztás jogszabály alapján történhet intézményen belül hivatalos formában, de ennek az a feltétele, hogy az indokolt ellátás a szakmai tartalom és az ellátás sürgõssége ezt ne zárja ki. Csak írásba foglalás esetén érvényes. A finanszírozási szerzõdésekrõl: kötelezõ megkötni minden OEP által befogadott szolgáltatóval a közfinanszírozási szerzõdést. Ezek a szerzõdések nem differenciálnak szolgáltatók között, nem feltétel a gyakorlatban használható, korrekt és áttekinthetõ szakmai irányelvnek és protokollnak a megléte. Nem határozzák meg ezek a szerzõdések a protokolltól eltérõ kezelések következményeit és nem tükrözik a valós költségviszonyokat. A 2007. április 1-jén hatályba lépett változások részletes bemutatása, a reform „menetrendjével” összefüggésben már ismert, különféle intézkedésekhez kapcsolódó határidõk ismertetését követõen – pszichológiai és közgazdaságtani kutatások eredményeként, magyar szerzõ által összeállított, Oxfordban megjelentetett munka – az üzleti élet etikai kézikönyvének néhány ér-
MOTESZ
dekes megállapítását ismerhették meg a résztvevõk. A rövid elemzés a bizalom, mint nem homogén jelenség típusainak formáit, ezen belül negatív formáit – mint gyanakvás, kételkedés és bizalmatlanság – vette górcsõ alá. A pozitív oldal a becsületesség és a hozzáértés által együttesen meghatározott: bizalom. A típusok és formák különbözõ variánsai az üzlet, a piac által determinált világunkban igen elgondolkodtatóak. Íme, a két „véglet”: A megbízható, becsületes, hozzáértõ partnerek fejlesztik a kapcsolatukat. A megbízhatatlannak azonosított és nem hozzáértõnek tartott partnert a gazdasági élet szereplõi jórészt kihasználják. Az elõadást záró, Mécs László költõtõl vett idézet egyetlen rövid kérdésre adott egyetlen mondattal fejezte ki az elõzõek lényegét: „Ki a betyár, ki a szent? Senki, semmit meg nem fejt, mert a mérték tönkre ment.” Az elõadások után számos hozzászólás, kérdés, vélemény, javaslat hangzott el, az egészségügyi reform eddigi lépéseirõl, következményeirõl, a problémákról, a jelen folyamatokról és lehetõségekrõl. Végül a Szövetségi Tanács ülése egyhangú határozatával támogatását fejezte ki a fekvõbeteg szakellátás átalakításának korrekciójával, a járóbeteg struktúra átalakításával, a humán erõforrás kérdéskörrel, valamint finanszírozással kapcsolatos stratégiai terv, feladatsor tartalmára, megvalósításával kapcsolatos törekvésekre vonatkozóan. A Szövetségi Tanácsülés az egészségügyi dolgozók rendtartása tervezetét bemutató és elemzõ elõadással zárult, amelyet Dr. Oberfrank Ferenc, a MOTESZ Etikai és Társadalmi Kérdések Bizottságának elnöke ismertetett a jelenlévõkkel. A rendtartást nagyon fontos jelentõségû dokumentumnak minõsítette, amelynek az érthetõsége és értelmezhetõsége akár sorsdöntõ is lehet egy-egy kollega szempontjából. Éppen ezért a nyelvhelyességi problémák kiküszöbölése elengedhetetlen a tervezetbõl. A másik komoly problémaként tekinthetõ, hogy minden egyes jogszabályban meghatározott kérdést, annak sérelme esetén etikai vétségnek is tekint, ennek következtében kénytelen valamilyen formában a rendtartás megismételni a teljes egészségügyi tevékenységre vonatkozó joganyagot. Ez az érem egyik oldala, a másik azonban az, hogy számos kérdés nem szerepel a rendtartásban: elnagyoltan kezeli az összeférhetetlenség kérdését, nem foglalkozik a hálapénz problematikájával. Hallgat azokról a súlyos problémákról, hogy a pénzügyi szûkösség hatására keletkezett ügyekkel mit kell kezdeni, a várólista még csak említésre sem került. Hiányzik gyakorlatilag a szakmai hierarchia kapcsolattartásának, mûködésének szabályrendszere és elvei. Hiányzik a titulusok használati jogosultságának szabályozása, hiányoznak az oktatással kapcsolatos etikai és magatartásbeli szabályok. Voltaképpen teljesen hiányzik a nem orvos egészségügyi dolgozókra vonatkozó szabályozás, mert az a megfogalmazás, hogy az orvosokra vonatkozó szabályokat értelemszerûen kell rájuk alkalmazni, mindenképpen elégtelen. Az elõadásban elhangzott, hogy a rendtartás egy korábbi változatához fûzött MOTESZ javaslatokból néhányat figyelembe vett a jogalkotó, de jó néhányat nem. Ezt követõen a tervezet részletes elemzése következett, majd hozzászólásokra került sor, amelyek számos javaslatot, kritikai megjegyzést, problémafelvetést tartalmaztak. Végül Prof. Dr. Vécsei László elnök úr bejelentette, hogy a Szövetség kezdeményezte Miniszter Asszonynál, hogy – a MOTESZ által szervezett – konszenzus konferencia keretében történjen meg a rendtartás részletes vitája, az észlelt hiányosságok és hibák kiküszöbölése érdekében.
3
MOTESZ
magazin
Az orvos tevékenysége nem a munkaidõ függvénye V
arga Ferenc Pécsett szerzett orvosi diplomát 1966-ban, szakvizsgát közegészségjárványtanból (1971), egészségügyi szervezéstanból (1975), bõrgyógyászat-kozmetológiából (1983) tett. 1993-ban elvégezte az EMKA Menedzserképzõt. 1977-ben pályázat útján nyerte el a Siófoki Kórház igazgató fõorvosi állását, a mai napig is az intézmény fõigazgatója. 1998-2000 között a Magyar Kórházszövetség elnöke. Az EGVE választmányának tagja, a Magyar Egészségügyi Menedzserklub korábbi elnöke. Számos kitüntetése mellett a Magyar Köztársaság Arany Érdemkereszt fokozatát 2005ben vehette át. Most pedig ismét õ lett a Magyar Kórházszövetség elnöke. – Amikor 1998-2000 között a Kórházszövetség elnöke voltam, akkor azt gondoltam, a szervezet legnehezebb két esztendejét éljük meg. Nos, azóta megtanultam, hogy a maguk specialitásaival ugyan, de mindig a legnehezebb évek vannak. Különösen manapság, amikor az egészségügyben a kórházreform a maga összes buktatójával, vitájával, csatájával óriási ütemben zajlik. – Azért kezdjük az Ön „háza tájával”, milyen történések vannak manapság a Balaton-parti kórházban? – Nézze, a kiemelt kórházak elsõdleges feladata, hogy a betegeknek több szakmában, napi 24 órában, a legszélesebb körû ellátást nyújtsák, a súlypontiak többsége pedig a megyei kórházak közül került ki, de rendeletben meghatározott 55 kilométeres sugarú körben a feladatokat még kiegészíti néhány, eddig városi kórházként megnevezett intézmény, s az általam vezetett siófoki kórház éppen ez utóbbi kategóriába tartozik. Miként másutt, úgy nálunk is probléma és rendesen megkínlódjuk, hogy sem pontosan, sem részletesen nem rögzítették, valójában milyen kritériumoknak kell az intézményben megfelelnünk. Biztosan csak azt tudjuk, hogy az alapszakmákkal, az egész napos ügyeleti és a készenléti szolgálattal, valamint a katasztrófa helyzetekben megfelelõ ággyal szükséges rendelkeznünk. A feladataink teljesítéséhez kellõ számú és felkészültségû szakember szükségeltetik ugyan, de nálunk is vannak hiányszakmák, amikre nagyon nehezen, vagy egyáltalán nem sikerül napi 24 órában megfelelõ számú szakembert találni. A súlyponti kórházaknál a törvény a mûködtethetõ ágyszámot meghatározta, s ezeket a védett ágyakat nem, vagy csak bizonyos feltételekkel lehet átrendezni. Itt nálunk, a siófoki kórházban nem tartjuk a legszerencsésebb megoldásnak, hogy a 40 ideggyógyászati ágyból csupán 17 maradhatott meg, mert egyrészt ennyi nem mûködtethetõ gazdaságosan, másrészt a területi ellátásunkhoz sem elég. Szerencsére más osztályaink ágyszámát a kórházreform érintetlenül hagyta, így a korábban kialakított struktúrában mûködhetünk tovább.
4
Soha nem féltem a kihívásoktól – Mielõtt a Magyar Kórházszövetség élén átvette a „stafétabotot” Golub Ivántól, minden bizonnyal leltárt készített, átgondolta, hogy az utóbbi években milyen akadályokkal, gondokkal kellett a grémiumnak megküzdenie… Ha megtette, milyenre sikeredett az értékelése? – Hát lássuk… A kórházvezetés önmagában is felelõsségteljes munka, az átalakulás idõszakában pedig gyakran kifejezetten idegeket próbáló, õrlõ feladat. Amikor három esztendeje a MKSZ elnökjelöltjévé választottak, még nem gondolhattam arra, hogy mekkora teher vár majd rám. Mi lett volna, ha mégiscsak tudom? Higgye el, soha nem féltem a kihívásoktól, mint ahogy, ma, egy tudás birtokában sem akarok meghátrálni attól, inkább erõm szerint igyekszem a kapott feladatot teljesíteni. A mostani közvetlen elõdöm, Golub Iván elnök magas színvonalon, óriási hozzáértéssel, sõt szakértelemmel kezelte az ügyeket, neki köszönhetõen is tovább nõtt a szervezet elismertsége, erõsödött a tagkórházak képviselete. Magas színvonalú munkát végzett eddig az elnökség és a vezetõség. Nem tagadhatom, hogy a színvonalmegõrzést komoly próbatételnek tartom. – A rendkívül kiélezett helyzetben a Kórházszövetségnek milyen lehetõsége van a tagkórházak érdekképviseletére? – Az Alapszabályban foglaltak szerint szervezõdik, mûködik, tagkórházainak tapasztalataira támaszkodik, értékel, általános következtetéseket von le és állásfoglalásaiban, határozataiban kórházi érdekeket véd, vagy nyilvánít véleményt a szervezetünk.
Azt pedig úgy a szakmának, mint bármelyik laikusnak tudnia kell, hogy az egyes kórházak nagyságukban, szerkezetükben, területi elhelyezkedésükben, feladataik sokszínûségében, a progresszív betegellátásban elfoglalt helyük szerint különbözõek. Nagyon fontos, hogy a szövetségünk egységének megõrzéséért a másikkal szembeni csoportérdekek ne érvényesülhessenek, az önként vállalt kórházszövetségi tagságot mindenki azonos módon érezze magáénak. Különösen most, az egészségügy átalakításának idõszakában fontos ennek a szemléletmódnak az ébrentartása, mert akár a fenntartók szerinti különbözõség, akár a fõváros és vidék adottságai, a mûködtetési formák típusai, akár a közfinanszírozott és a magán intézmények lehetõségei mindmind a széthúzásra alkalmasak. Ugyanakkor persze tisztában kell lennünk azokkal a korlátokkal, amik között a szövetség dolgozhat. Például törvényi, rendeleti, véleményezéseinkkel ellentétes szabályozások, intézkedések nem kérhetõk számon rajtunk, viszont ilyen helyzetekben az optimális megoldások keresésére törekszünk. Kevésbé sikeres közremûködésünk esetén is az a legfontosabb, hogy az egészségpolitika döntéshozóinak továbbra is olyan muníciót adjunk, amely alapján helyes szakellátást érintõ döntések születhetnek.
Évtizedek óta tudott, hogy az egészségügyi rendszerünk pazarló – Megpróbálok nem finomkodni, inkább a „közepébe” kérdezek. Ön szerint az orvostársadalom megérett a változásokra? – Minden változtatási szándék – nevezhetjük a dolgot reformnak – valamilyen formában érinti az addig megszokott rendszert és az abban dolgozó szereplõket. Mi, gyakorló orvosok – ne szépítsük – évtizedek óta tudjuk, hogy az egészségügyi rendszerünk pazarló, nem költséghatékony, nagyok a területi aránytalanságok, a kapacitások nem a szükségleteket, hanem a helyi igényeket elégítik ki, miközben máshol hosszú sorok állnak a rendelõkben, vagy diagnosztikus vizsgálatokra, illetve egyéb ellátásra várakoznak a betegek. Mindehhez pontosan tudjuk, hogy a kialakult helyzet magyarázata komplex. Van, ahol a mûszerezettség, az egészségügyi személyzet minõségi vagy mennyiségi hiánya, másutt a szervezettség hibái, netán éppen a „rászervezettség” tehetõ felelõssé. – Ön szerint indokolt, vagy indokolatlan az egészségügyben és nota bene a lakosságban a reformokkal szemben tapasztalható hatalmas ellenállás?
magazin – Nézze, a közelmúltban elindított egészségügyi átalakulás a korábbi próbálkozásoktól, alakítgatásoktól alapvetõen különbözik. Az eddigiektõl eltérõen nem egy-egy rendszerelem újraszabályozását, hanem az egészségügy egészének átalakítását tûzte ki célul. Ugyanakkor emberekrõl lévén szó, a megszokotthoz való ragaszkodás az ellátók és a lakosság részérõl is természetes reakció. Mint ahogy sajnos az is természetes, hogy az ellenállás késlelteti a reformok elõrehaladását. – Ez eddig érthetõ is, ám, ha valóban megújulást akarnak, akkor ahhoz világos célt, reális idõtartamot és rendszerbeli, valamint a különbözõ szereplõket érintõ elõnyöket is meg kell fogalmazni! – Valóban így kellene lennie, de talán ez nem kellõ mértékben történt meg, ami nagy baj, mert minden átalakítás kényelmetlenséggel, sõt a résztvevõknél egyfajta ellenállással jár, így nem szabadna elhallgatni a nehézségeket sem. Például sok egyéb között tisztázandók a rendelkezésre álló források és más, az átalakítást segítõ eszközök. Csakhogy miután az alapvetõ információk is hiányoznak, a végrehajtás során nagyon sok volt a bizonytalanság. A nem kellõen elõkészített döntések-, az átalakítás kifogásolható kommunikációja miatt a lakosság, az egészségügyi szolgáltatók egyaránt ellenállnak. Könnyebb lett volna, illetve lenne a helyzetünk, ha a politika a szakmai szervezeteknek és szakmai véleményeknek is több teret engedne, mint amennyit jelenleg lehetõvé tesz. Elég viszszagondolnunk a súlyponti kórházak kijelölése körüli vitákra és – szerintem tartalmilag részletesen máig sem körvonalazott – elnagyolt definíciójára. Ha komolyan azt gondoljuk, hogy ezekre az intézményekre épül a magyar kórházi rendszer, akkor a mûködési feltételeik biztosítása több figyelmet érdemelne! Megengedhetetlen, hogy saját hibájukon kívül egyetemi klinikák, nagy megyei kórházak csõdhelyzetbe jussanak! A vizitdíj bevezetése kevesebb lakossági „megrázkódtatással” járt, mint amennyi beszedési gondot okozott a nagyobb szolgáltatóknak. A vizitdíj összegszerûségének, jogosultságának változtatásai, az automaták hibái, a beszedés személyi feltételei, és ezek követése a kórházak vezetõinek figyelmét éppúgy lekötötte, mint a beutalási renddel, a beutaló nélküliséggel, a területen kívüliséggel, a részleges térítési díjfizetéssel, a számlaadással, a TAJszám ellenõrzéssel kapcsolatos feladatok. A reformfolyamat fõ vonulatára kellett volna talán jobban összpontosítani! Ha ez történik, akkor most kevesebb figyelmet érdemelt volna néhány, egyébként nem vitathatóan lényeges reformelem, mint a MOK-tagság kérdése, a várólisták, az elõjegyzések internetes követése, a bizalmat romboló, a lakosságnak kevésbé értelmezhetõ, módszertan nélküli kórházi indikátorokkal való foglalkozás. Sokkal fontosabb lenne a progresszív ellátás elméletileg meglévõ, gyakorlatilag nem mûködõ rendszerére a jelenleginél jobban odafigyelni…
– Az egészségügyi reform kapcsán milyen korrekciókat tart indokoltnak? – Az orvostársadalom az ellátás helye /fõváros, város, község/, az ellátás szintjei /alap-, járó-, fekvõbeteg szakellátás/, szakmai tagozódása /klinikai, diagnosztikai, terápiás/, a hierarchiában fõorvostól rezidensig elfoglalt helye szerint oly annyira nem egységes, hogy még a felsoroltakon kívül, illetve azon belül is számtalan körülmény miatt különbözik egymástól. Bárhol helyezkedjék el a hierarchiában, nem kiskorú, érettsége a változások megértésére már csak egyetemi végzettsége miatt sem kérdõjelezhetõ meg. El tudja helyezni magát a társadalmi rendszerben, erkölcsi és anyagi megbecsültségét, más ágazatokban foglalkoztatottakkal képes összehasonlítani és érzékeli saját munkájának nehézségét, felelõsségét. Kevés olyan pálya van, mint az orvosé, ahol a törvényi keretek közé szorított munkaidõ fogalma valójában csak külsõ számítási kategória, az orvosnak a munka idõtõl független gyógyítási folyamat. Ha a társadalom az orvost a törvényes munkaidejében, ügyeletében erkölcsileg és anyagilag ennek alapján értékeli, akkor az átalakulás folyamatában biztosan lehet rá számítani. – Az átalakulás során elkövetett hibákat hogyan lehetett volna elkerülni, mit kellett volna másként csinálni? – Nem Ön az elsõ, aki ezt a kérdést felteszi, én viszont újból és újból ugyanazt tudom válaszolni. Aki ma bármit kevesebb megrázkódtatással akar lépni azt nehezen teheti, mert az ország gazdasági helyzete, az Európai Uniós elvárások, más belsõ gondok gazdasági és idõkorlátok szorítanak. És amire az ágazatban egyáltalán nem volt idõ, az az alapoktól, vagyis az alapellátástól „felfelé” való újraépítkezés. Ehelyett a „lebontás” került a reformok fõ sodrásába anélkül, hogy az alsóbb szintek felkészültségérõl, ellátó képességérõl részletes képünk volna, viszont sikerült a következmények ismerete nélkül a kórházakat visszabontanunk, miközben az öregedõ lakosság számtalan szociális problémája is az egészségügyben csapódik le, aminek részletes elemzése szintén várat magára. – E lap hasábjain mennyire és mivel tudná a kórházvezetõ kollégáit nyugtatgatni, a kétségbeesett jajkiáltásokat visszafogni? – A kórházi reform továbbvitelének három lényeges, egymással összefüggõ eleme a kapacitás, a területi ellátási kötelezettség és a teljesítmény volumen korlát (TVK). A kórházi ágykapacitások szakmánkénti felülvizsgálata elengedhetetlen, mert vannak intézetek, ahol egy-egy szakma ágyszáma olyan kevés, hogy képtelenség a területi ellátási kötelezettségnek megfelelni. Azok az anomáliák is korrigálandók, amik szerint adott esetben a közelebb lévõvel szemben a távolabbi kórháznak van területi ellátási kötelezettsége, miközben mindkettõ rendelkezik a szükséges szakmai felkészültséggel. Más esetekben a területhez képest nagyobb szakmai kapacitás áll rendelkezésre, mint azt a lakosságszám indokolná. És sajnos a megnövelt krónikus ágyszámnál is sokhelyütt nagy az aránytalanság.
MOTESZ
– A súlyponti kórházakat törvény védi, ágyszám korrekciójukra legkorábban csak 2008-ban lesz lehetõség… – A területi kórházak közötti kapacitás átcsoportosítására a RET-eken belül megegyezéssel van mód, viszont ennek akadálya lehet az, hogy a kapacitásátadás egyúttal TVK vesztéssel jár, a bevételi lehetõség csökkenését viszont értelemszerûen a kórházak igyekeznek elkerülni. A TVK eltörlése indokolt lenne, mert idegen egy olyan rendszertõl, amely – egy helyesen végrehajtott kapacitásszabályozás után – valós szükségletet elégít ki. A teljesítménykorlátozás kihasználatlan intézeti kapacitást, az indokolatlan várólista pedig elégedetlen beteget „eredményez”. – A magyar politikai életet, az egészségügyi szakmát és a lakosságot igencsak megosztó biztosítási rendszer reformjával kapcsolatosan mi a Kórházszövetség álláspontja? – Szövetségünk korábbi határozatában az egybiztosítós rendszer mellett foglalt állást. Ezt az állásfoglalást az új kórházszövetségi vezetés sem változtatta meg. Számunkra a szolgáltatói struktúra minõségének javítása a meghatározó, de nem hallgatható el az a körülmény sem, hogy a több biztosítós rendszerben kórházak maradhatnak szerzõdés nélkül, ha a biztosítónak nincs szerzõdéskötési kötelezettsége. Jelenleg a szolgáltatói struktúra átalakítása zajlik, mely alapvetõ funkcióiban érinti a kórházakat, nem tûnik szerencsésnek az intézeteket egy biztosítási rendszer megváltoztatásával is terhelni. – Végezetül essék szó a fiatal orvosokról is, akikrõl az hírlik, amint tehetik, külföldön vállalnak munkát. Ön, mint a Kórházszövetség elnöke mivel próbálná gyõzködni õket, hogy nem távol a hazájuktól, hanem Magyarországon vállaljanak munkát? – Tudomásul kell venni, hogy nincsenek könnyû évek – nyilatkoztam a Kórház címû lap 2007. májusi számában. De átfogó reformok nélkül is mindig volt feladata, mindig kapott új feladatokat a menedzsment, hogy a rábízott intézményt szakmailag és gazdaságilag is egyensúlyban tartsa. Folyamatos a finanszírozási gondok jelenléte, melyhez az utóbbi idõben az eszköz és létszám minimumfeltételek biztosíthatósága is csatlakozott. A kórház menedzsmentek legfontosabb feladatának tartom, hogy a kórházak kapacitásai és területi ellátási kötelezettségének korrekcióját szorgalmazzák, hogy olyan költséghatékony szolgáltatási struktúra jöjjön létre, amely a minõségi ellátásnak megfelelõ finanszírozással, személyi és tárgyi feltételekkel rendelkezik. Sajnos a jelenlegi finanszírozás anyagiakkal nem támogatja a minõséget, emiatt eddig jól vezetett, jól mûködõ kórházak változatlan ellátási feltételek között kerülnek pénzügyileg kritikus helyzetbe. Fontos feladatunk a tagkórházak mûködési gondjainak monitorozása, hogy a jelzéseket a döntéshozókhoz eljuttassuk. Ami pedig a kérdését illeti, szeretnénk, ha a holnap orvosainak lehetne jövõképe… – Elnök úr! Köszönöm a beszélgetést. Krasznai Éva
5
MOTESZ
magazin
Átgondoltság, határozottság, gyorsaság szükséges a járóbeteg-szakellátás korrekciójánál z egészségügyi reform mostani helyzetében a járóbeteg-szakellátás A korrekciójának javasolt sarokpontjairól a Medicina 2000 Poliklinikai és Járóbeteg Szakellátási Szövetség elnöke, Dr. Varga Imre sok egyéb között azt mondta, az utóbbi hónapok egészségügyet érintõ változásait egy nagy rendszerben való, meglehetõsen mélyreható beavatkozásként értékelik. – Ugyanakkor a helyzet rendszerelméleti kezelésére irányuló terveket hiányoljuk – bár lehetséges, hogy ilyenek léteznek, csak esetleg mi nem tudunk róla. A helyzet érdemi kezelését fontosnak tartjuk, mivel a következményes hatások pontosan az ambuláns oldalon generálódnak. E kérdést egyesek az „egyetlen menekülési megoldási irányként” kezelik, mellyel ma valószínûleg mindenki egyet ért. Egyrészt a „generálódás” lehet spontán, ami értelemszerûen magában hordozhat elõnytelen következményeket is, tehát ezért nem feltétlenül ez az irány az ideális. Másrészt lehetne irányított, ami az elõnytelen következményeket tudatos szervezéssel hivatott minimalizálni és kialakítani annak lehetõségét, ami úgy a betegeknek, mint a szolgáltatóknak egyaránt kedvezõ volna. Az utóbbi cél elérését segítendõ – a teljesség igénye nélkül – foglaltuk össze javaslatunkat és jelöltük ki azokat a sarokpontokat, amik mentén szerintünk a rendszerelméleti szabályok érvényesíthetõk lennének. – Ha ezeket, nem is logikai sorrendben, de legalább a maga komplexitásában felsorolná! – Kapacitáshálózatban a morbiditási mutatók, lakosságszám, földrajzi viszonyok, a legrosszabb éghajlati körülmények esetén garantált elérhetõség, más szolgáltatóktól mért távolság, az új rendszerhez illeszthetõ kapacitásmutatók érvényesítése, stb. segítségével korrigálandóak azok az aránytalanságok, melyek ma a rendszert jellemzik. Ugyanitt a biztosítási csomagok is meghatározandóak, a feladat, valamint az adott beavatkozás/sor és az ellátás progresszivitási szintje mátrix rendszerének logikájával. Az egészségbiztosítási befizetések általánossá tétele, megkövetelése, az ellátói felelõsségi jog is rendezendõ. A „potyautasok” ellátása is meghatározandó. De tovább megyek, a rendszerkorrekció végzendõ a finanszírozási és szakmai szempontokkal a struktúraváltás kapcsán ki-
6
alakult helyzet fekvõ- és járóbeteg-ellátási következményeinek számbavételével, valamint a díjtétel emelése (!). A felsorolásból nem maradhat ki a járóbetegrendszerben kialakuló következményes hatások csaknem féléves követésének idejére pontos monitorozással a TVKrendszer felfüggesztése! Kialakítandó a csak a járóbeteg szakellátás (JBSZ) finanszírozásban végezhetõ feladatok sora és díjtétele is. Piac konform folyamatok iránti igényeket feltételezve a valós költségkövetésen alapuló pontérték-kalkulációk végzendõek el – az amortizáció kérdése is rendezendõ! Az új pontérték kalkuláció elkerülhetetlen, úgy mint az ösztönzõ-, preferencia-szempontok beépítése a járóbeteg szakellátás finanszírozási-, térítési rendszerébe. Ez utóbbi is a struktúraváltás folyamatát támogatja, a betegutakat a járóbeteg szakellátás felé módosítja. (Nem véletlenül történik ma sok ellátás a fekvõ oldalon, jóllehet járóban is végezhetõ lehetne az adott tevékenység, csak a finanszírozás mértéke töredéke a járóban mint fekvõben) Az ambuláns vizit csoport (AVCS), vagy az ambuláns homogén betegség csoport (AHBCS) kialakítására kalkulációs futtatások elvégzése lehetne célszerû, de hasonló kalkulációkat kellene végezni esetleg fix és teljesítmény arányos rendszer vonatkozásában, mivel a jelenlegi kb. 14 éve kisebb korrekciókkal mûködõ pontrendszer már korszerûtlennek is mondható. A kistérségi járóbeteg szakellátási szolgáltatás új típusú meghatározása is
szükséges – feladatok, feltételek, elvárások – figyelembe véve azt, hogy a jelenlegi ellátási struktúra mûködtethetõségét és nyomában más intézmény forgalmi/bevételi viszonyait mennyiben befolyásolja. A megújult rendszerhez illeszkedõ beutalási rendszer kialakítása is fontos, elkerülendõ a fekvõ oldalon tapasztalható visszásságokat. A szakrendeléstõl a szolgáltató intézményig a minimum feltételrendszer értelemszerinti korrekciója is végzendõ, mivel megváltozik a feladathalmaz. Más rendszer-paraméterek meghatározása és rendszerbeállítása – lásd várólisták stb. –, az informatikai rendszerek feladathoz történõ adaptálása (on line háziorvosi és szakellátási, esetleg kórházi együttes rendszer kialakításának preferálása), telemedicina alkalmazása, a kódkarbantartás rendszerének megreformálása is feltétlenül elvégzendõ feladat. Itt említendõ a befogadás-kifogadás rendszerének korrekciója, a technológiai megfelelõség eszközének beépítése a rendszerbe, párhuzamosan a minõségbiztosítási feltételek alkalmazásával (tevékenységtõl intézmény szintig bezárólag). Foglalkozni kell a szakambulanciák kérdéskörével (az ambuláns progresszív ellátás csúcsa), a definíció elvárás szerinti korrekciója szükséges. Az új struktúrában elengedhetetlen a szakmákkal és a finanszírozóval egyeztetett szakambulanciás szolgáltatói helyek és konkrét feladatok meghatározása. Szakambulanciás vizitcsoportok/homogén betegség csoportok (SZaHBCS-k) és pont/ Ft- értékek meghatározása szintén nem maradhat el. A gondozás rendszerének átalakítása a tennivalók közé tartozik. Morbiditási és korábbi évek finanszírozói adatainak alapján úgy szakmai, mint finanszírozói szemszögbõl a feladatkör újonnan definiálandó és a szolgáltatói helyek módosított meghatározása szükséges – a gondozásra allokált bruttó öszszeghatár teljes kihasználásával! A gondozói finanszírozás korrekciója (GHBCS) formájában korszerûbbé tehetõ, továbbá meghatározandó a szakorvosi gondozás fogalomköre, tartalma is, és a feladat az új rendszerbe szervezendõ. A szûrés feladatkörének rendszerbe illesztése elkerülhetetlen, – orrelálandóan a nemzeti programokkal – a szûrési feladatok ellátási szintenkénti és szakmánkénti meghatározásával. A szûrési feladatok értéken való finanszírozása (SzüHBCS) meghatározandó. A szûrés a JBSZ határterü-
magazin letének fontos kérdése, az alapellátás és JBSZ kapcsolatának alakításában. Elkerülhetetlen határterületi kérdés a háziorvosi és JBSZ protokollrendszereinek egyeztetése a definitív ambulanter ellátás preferenciáját szolgálandóan. E témakörben végzendõ a szakorvosi rendelésre történõ beutalások rendszerének korrekciója, a háziorvosi kompetenciakörben elvégezhetõ szakorvosi tevékenységek körének, feltételének, jogosultságának és végzésének konkrét meghatározása, a háziorvosi és a JBSZ teljesítményarányos finanszírozási rendszerének szakmai és finanszírozás technikai szemszögbõl való tanulmányozása az ambulanter történõ definitivitás fokozásáért (futtatások elvégzése, döntés elõkészítõ anyag szerkesztése). – Amit eddig felsorolt, az elképesztõen sok feladat! – Pardon, még nem értem a végére, tehát folytatom. A sarokpontokhoz tartozik továbbá a rendszerben az otthoni szakápolás, a hospice szolgáltatás és a JBSZ kapcsolatának a meghatározása is! A fekvõ oldal határterületein, az egynapos sebészet, a kúraszerû ellátás szolgáltatásainak a JBSZ megváltozott rendszerébe történõ beillesztése kapcsán, mind a költséghatékonysági, mind a szakmai szempontoknak megfelelõ, definitív ellátás preferenciáját szolgálandóan kell egyeztetni az ambuláns és a fekvõ protokollrendszereket. Ki ne maradjanak a felsorolásból a kórházi felvételeket megelõzõ szakmánkénti – BNO függõ –, úgynevezett praehospitalizációs protokollrendszerek, a kórházi bennfekvést követõ szakmánkénti – szintén BNO függõ –, úgynevezett posthospitalizációs protokollrendszerek mint protokollok rendszerbeállítása, finanszírozási kérdéseinek rendezése, követése, a kapcsolódó szolgáltatói bonusz és degressziós rendszerek kialakítása. Kezelendõ a megszûnõ és/vagy profilt váltó fekvõbeteg gyógyintézmények átalakulásának JBSZ vonatkozású kérdéseinek témaköre, a járó-finanszírozási és ellátási rendszerbe illeszthetõségek elemzése. Természetesen szükség van a rendszerelméleti korrekciók elvégzésére olyan fõ paraméterek segítségével, mint például az ellenõrzés, a kapacitás meghatározás és finanszírozás, a 3 dimenziós mátrix elmélete, az egyéb befolyásoló tényezõk figyelembevételével. Elengedhetetlen az elõbbiek eredményeként kialakuló új típusú szerzõdéskötés rendszerének kialakítása, az ellenõrzés, a finanszírozói-, a szakmai-, a „rendszer-felügyeleti” követõ és korrekciós rendszer kialakítása (beteg TAJ, szolgáltató, szolgáltatás, WHO- vény, kórházi tevékenységek, költségkövetés, vényírási gyakorlat összehasonlító elemzései, stb.) országostól egyedi szolgáltatóig ter-
jedõ benchmark rendszerének megszervezése. Egyébként ennek feltétele lényegében már most is megvan, ami az informatikai támogatással jutalmazáshozdegresszáláshoz szakmai és gazdaságossági követéshez segítséget adó, valamint betegút és beteg/szolgáltatói költség követéshez, akár döntés elõkészítéshez kellõ korrekt információt biztosító segítség lehetne, csak ki kellene alakítani a megfelelõ indikátor rendszereket és beépíteni a megfelelõ intervallum értékeket és valószínûsíthetõen igen komoly információkkal szolgálhatna már röviddel beüzemelését követõen. – A Medicina 2000 Poliklinikai és Járóbeteg Szakellátási Szövetség szerint mi a teendõ a szakorvosok önálló vállalkozásának rendszerbe állítása körül? – A szabadfoglalkozású, illetve vállalkozó szakorvos járó, járó-fekvõ szolgáltatás lehetõségeinek meghatározása, engedélyezési rendszerének párhuzamos módosítása, egyszerûsítése sem maradhat el, ugyanúgy nem, mint a szakorvos, az önálló egészségügyi szolgáltató lehetséges szerzõdéses kapcsolatai, szintjei meghatározása, a szakvizsga, kiegészítõ képesítések, jártasság és OEP szerzõdés megkötése akár mint különbözõ mûszerrel, berendezéssel is rendelkezõ vállalkozóval, rendelõ és helyiségei tulajdonossal. Új típusú egyszerûsített szerzõdéskötési rendszer kialakítása szükséges a finanszírozóval és önkormányzattal (területi ellátási kötelezettséget érintõ kitételek pl.). Vagyonértékként kell megjeleníteni az új rendszerben a szakmai tudást-elismertséget is (szakorvosi goodwill és know-how). A finanszírozói minõségi szolgáltatás vásárlói szempontjainak megjelenítése sem maradhat el az új „feladat-centrikus” rendszerben. Kiszámítható rövid-, közép-, hosszú távú finanszírozás és változtathatóság- (fix bázis + változtatható területi + teljesítményalapú), a hatósági díjtétel rendszer-, a költségkövetési rendszer kialakítása (TAJ, egy-, két-, több konkrét és országosan valamennyi szolgáltató vonatkozásában). Elengedhetetlennek tartjuk a szakmai értékmérés rendszerének módosítását – célzott indikátorrendszerek kialakítása, benchmarking módszer, definitivitási mutató bevezetése stb. –, a magán és a szolgáltatói vagyon elkülönülését, az életpálya garancia szempontok és a kiszámíthatóság beépítését. – Ön szerint ez a „néhány” tennivaló ripsz-ropsz elvégezhetõ? – Természetesen az iméntiek csupán vázlatos felsorolások voltak, amik amúgy a hatalmas feladatra való tekintettel egyszerre megvalósíthatatlanok! Ugyanakkor, miként fentebb említettem, felállítandó egy prioritási sorrend. A megvalósításnál szinte azonnal bevetendõek azok
MOTESZ
a lehetõségek, amiknek ugyan a jogszabályi és egyéb feltételei adottak, de jelenleg még a rendszerünk nem a fajsúlyuknak megfelelõen kezeli õket. – Milyen prioritási sorrendet javasolnak figyelembe venni? – A kapacitáshálózat korrekcióját, finanszírozási és szakmai szempontokkal a rendszerkorrekciót, az ellenõrzés rendszerének korrekcióját, továbbá rendszerbeállítását, a szakorvosok önálló vállalkozásának rendszerbe állítását. – Elnézést a tolakodásért, de mire alapozzák a változtatást? Lesz elég „szufla” hozzá? – Egy rendezett rendszer alapjaira tervezendõ és tervezhetõ a ma még körvonalazódó jövõkép, melyek egyrészrõl a lehetséges operatív program pályázatok kapcsán adódnak. Hisszük, hogy az általunk javasolt metodikával az eddiginél korrektebb álláspont alakítható ki – lásd a „zöldmezõs” beruházásként tervezett önálló járó betegellátó intézményekkel kapcsolatosan (pontosan hol, mekkora létesítendõ) –, modellálhatóak volnának a mûködésének közeli, valamint távoli hatásai, mint ahogy mikro-, és makroszinten egyaránt a gazdaságosságuk mértékére történõ következtetés is meghatározható lehetne. Ugyanígy tanulmányozhatóvá válhatnának az úgynevezett revitalizálandó intézmények sorsa és lehetõségei is, mivel a megváltozott feladatmennyiség és tartalom még nem pontosan definiált. A ma is mûködõ szakrendelõi tevékenységet végzõknek is kidolgozandó egy változtatási program, ami szintén korrekt kalkulációs alapokat igényelne. Egy átlátható és jól definiált rendszerben olyan új pályázati lehetõségek is kialakítandóak, amelyek automatikus betegút-korrekciót eredményeznek, mint pl. akár egy nagyobb önálló szakrendelõ által mûködtetett kúraszerû szolgáltatás elterjesztése, mely valljuk be ma igazi célját nem képes betölteni. Hisszük, hogy a struktúraátalakítás kapcsán az egyedüli, költséghatékony irány a járóbeteg szakellátás, mely még jobban felértékelõdik a jövõben, csak a feltételrendszereket kellene korszerûen alakítani és adaptálni! – Igen, ám, de a rendszer fogadókészségének kialakítása sem a tervezés, sem a végrehajtás alkalmával nem történt meg! – Éppen ezért a korrekció elodázhatatlan. A növekvõ betegszám ellátásához szükséges TVK-emelés elmaradása komoly finanszírozási gondokat okoz, aminek hatása már-már az ellátást veszélyeztetheti, a hibát csak és kizárólag gyors, adekvát lépésekkel lehet korrigálni! A feladat komplexitása és a kevés rendelkezésre álló idõ miatt átgondoltság, határozott gyorsaság szükséges. Krasznai Éva
7
MOTESZ
magazin
Egészségügyi reform a szakdolgozói érdekképviselet nézõpontjából z egészségügyi reformokat meghatáA rozó törvények léptek hatályba az elmúlt hónapokban. Ezen jogszabályok alapvetõen érintették az ellátórendszerben tevékenykedõ közel kilencvenezer fõt számláló szakdolgozói társadalmat is. Így az egészségügy területén mûködõ szakmai kamarák is átalakuláson mentek és mennek keresztül. A változás Kamaránk tekintetében talán a tagság önkéntes alapon történõ szervezésében nyilvánult meg leginkább. Az új kamarai törvény számos többletfeladatot, de ugyanakkor számos új kihívást és lehetõséget is jelent az elsõ ciklusát még teljes egészében ki sem töltõ kamarai vezetésnek helyi, területi és országos szinten. Ez a folyamat az országos elnökség választásával május utolsó napján fejezõdött be, s kaptunk felhatalmazást a következõ négy esztendõre a megkezdett szakdolgozói érdekképviseleti munka folytatására. A Kamarai törvényen túl a másik sarkalatos változás az egészségügyi struktúra átalakításának következményeképpen kialakult helyzetben keresendõ. A fekvõbeteg ellátás 10%-os kapacitás csökkenése, a szaktárca számítása szerint több mint másfél ezer orvost és közel 6000 egészségügyi szakdolgozót érint. A MESZK január végi miniszteri felkérés alapján kapcsolódott be az Országos Tisztifõorvosi Hivatal, valamint a Regionális Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálatok által koordinált, az egészségügyi szerkezetátalakítással összefüggésben kialakuló emberi erõforrás kezelésének országos szintû feltérképezésébe. A Magyar Egészségügyi Szakdolgozói Kamara március elején tartott országos értekezlet keretében mutatta be a szaktárca képviselõinek közremûködésével a Kamara 110 helyi, illetve 20 területi szervezetének bevonásával a feltáráshoz szükséges kérdõívet, valamint a feldolgozás és a további fejlesztések lépéseit. A kérdõívek eljuttatása az érintett intézményekbe 2007. március 8-át követõen, az ismerté vált és kihirdetett ágyszám változás következtében indult meg. A válaszok nagyobb számban történõ visszaáramlása április végén indult meg. Már a kezdeti tapasztalatok alapján megállapítható volt, hogy a kapacitások átalakításával összefüggõ emberi erõforrás kezelésének kérdése sokkal lassabban lesz kivitelezhetõ, mint ahogy azt elõzetesen várták. Ennek hátterében számos ok áll, így például az átalakításban rejlõ bizonytalanságok, az új mûködési engedélyek,
8
valamint az új finanszírozási szerzõdések megkötésének elhúzódása. Továbbá az is elmondható, hogy még számos megyében alig változott a helyzet, még formálódnak az ellátási helyek, intézményi szinten próbálják a meglévõ szakemberekkel megoldani az új kialakításokat, valamint elsõsorban a nyugdíjas kollégák elbocsátásával igyekeznek az amúgy is alacsony szakdolgozói létszámot tovább csökkenteni. Már látható, hogy a fõvárosban lesz a legnagyobb mértékû elbocsátás, de itt is csak a nyár elejére várható az elsõ jelentõs információ a felszabaduló kollégákról. Ezzel párhuzamosan kezdõdött meg az Egészségügyi Minisztérium vezetésével, s a Kormányzati Személyügyi Államtitkárság szakmai segítségnyújtásával annak a Mobilitás Programnak a kidolgozása, melyet a szaktárca május elején hirdetett meg. A megvalósításban az Egészségügyi Minisztérium elsõsorban koordináló, szakmai tájékoztató és tanácsadó feladatot lát el. A program bizonyos elemeinek kidolgozásában, illetve végrehajtásában részt vesz a Magyar Egészségügyi Szakdolgozói Kamara, az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat, valamint annak Országos Szakfelügyeleti és Módszertani Központja. Ezen kívül közremûködésre kérték fel a Szociális és Munkaügyi Minisztériumot is. A Program egyik fõ jellemzõje, hogy a felszabaduló szakemberek átcsoportosítását, valamint a korábban kialakult regionális létszámhiány kompenzálását célozza meg. A humánerõforrás átszervezését differenciáltan, a regionális szükségletek figyelembevétele mellett kívánja végrehajtani, amelynek eredményképpen az érintett munkavállalók (orvosok, illetve egészségügyi szakdolgozók) minél távolabb történõ, minimum 1 éven keresztül ezen a helyen folytatott munkavállalását kívánják differenciáltan támogatni. A Mobilitás Program megvalósításának feladatait az Országos Foglalkoztatási Közalapítvány (OFA) bevonásával kívánja a szaktárca és a Kormányzat lebonyolítani. A MESZK a program kialakítása során kezdeményezte, hogy terjesszék ki a pályázás lehetõségét a nem közszférában foglalkoztatottakra is, valamint a fekvõbeteg ellátó területen kívüli elhelyezkedés (alapellátás, otthoni szakápolás, járóbeteg ellátás) támogatására is nyújtson lehetõséget. Továbbá a Kamara szorgalmazta a pályázati idõ kiterjesztését is.
A MESZK a fejlesztésekben való közremûködés során számos kulcsfontosságú, a biztonságos betegellátás érdekében feltétlenül megvalósítandó javaslatot dolgozott ki. Ezen értekezleteken elhangzott hozzászólások alapján, még az elõzõ egészségügyi miniszternél kezdeményeztük a hatályos 60/2003. (X. 20.) ESZCSM rendelet áttekintését, valamint mielõbbi átdolgozását különös tekintettel a fejlesztésre kerülõ szakmai területekre (rehabilitáció, krónikus ellátás, ápolási egység). Írásban kerestük meg miniszter urat, kezdeményezve a biztonságos és szakszerû betegellátáshoz szükséges szakdolgozói létszám konkrét meghatározását intézményi és osztályos szinten. A miniszterváltást követõen Dr. Horváth Ágnes miniszter asszonyhoz is eljuttattuk a Kamara ez irányú koncepcióját, támogatását kérve a témával foglalkozó munkacsoportban való részvételhez. A fenti rendeletben leírtak gyakorlati alkalmazásának során több szakmai fórumon kiemelten vetõdött fel a változtatás jogos igénye és sürgetõ szüksége. A fekvõbeteg-ellátó intézmények ismert finanszírozási körülményei, az egészségügyi reform végrehajtásából adódó feladatok, valamint ennek következményeként az egyre több megszorító intézkedés (a „talpon maradás” érdekében) gyakran és nagyobb mértékben az ellátó humánerõforrás szûkítését eredményezik. Az intézetek sajnos a költségcsökkentés elsõ vonalbeli eszközének tekintik a személyi kiadások csökkentését, „a létszám racionalizálását”. Az ellátást biztosítók számának 60-65%-át a szakdolgozók alkotják, így már az ellátói szakdolgozói létszám legkisebb százalékos csökkentése is meghatározó nagyságrendû. Az ápolásszakma vezetõi számára konkrét iránymutatás szükséges ahhoz, hogy a minõségi ápolás feltételeit (személyi) biztosítani tudják. Ez különösen igaz az új ellátási formák (rehabilitációs osztályok, ápolási egységek, krónikus betegellátó osztályok) kialakítása és mûködtetése során. A személyi feltételek újragondolása, pontos megfogalmazása szükséges intézményi és osztályos szinten. Csak így képzelhetõ el, hogy az új intézményi struktúrában állást és pályát módosítani kényszerülõ szakdolgozó kollégák megfelelõ munkahelyen, az egészségügy területén tudjanak elhelyezkedni. A MESZK javaslataival szeretné elõsegíteni egy finanszírozható, biztonsá-
magazin gos, folyamatos ellátást biztosító, ugyanakkor dinamikus és ellenõrizhetõ feltételrendszer kidolgozását. Az általunk javasolt alapelvek, melyeket kiindulásként kizárólag a fekvõbeteg-ellátás alapszakmáira vonatkoztatunk az alábbiak: A közvetlen ápolási feladatot ellátó szakdolgozók mûszakonkénti létszám meghatározása a beteg ápolási kategóriája szerint történjék. Ez a megállapítás az ápolási szükségletet veszi figyelembe, mely betegenként eltérõ. Az ellátó intézmények kötelezõen kell, hogy bevezessenek és alkalmazzanak valamilyen egzakt betegosztályozási rendszert, mely az állapot súlyosságát és az ellátott szükségleteit ötvözi, ezzel lehetõséget teremtve a munkaterhelés mérhetõségére, valamint arra, hogy az adott osztályon az ápolói létszám kövesse az aktuális ellátási igényt/igényeket. A létszám meghatározása ápolási egységenként történjen (ápolási egység: adott osztályon belül az a fizikailag elkülöníthetõ rész, melyre külön ápolói szolgálatot szervezünk). Külön kerüljön meghatározásra a nem közvetlen betegápolási feladatokat ellátó szakdolgozók száma (osztálytípus és/vagy szakmai profilok szerinti összetétele). Külön kerüljön meghatározásra az osztály/klinika/szervezeti egységben mûködõ járóbeteg-ellátás (szakambulancia) létszáma. A létszámszükségletet befolyásoló tényezõk, melyeket javasolunk figyelembe venni (átszámítási tényezõkkel, szakápolási vagy egyéb szorzó számokkal, vagy hozzáadott idõkerettel együtt): progresszivitási, ellátási szintek (I-IIIII), szakmai specifikációk (diabetológia, érsebészet, nephrológia stb.), az adott osztály építészeti adottsága (horizontális, vertikális tagozódása), az osztály mûködését segítõ szolgáltatások szervezése milyen módon történik. (Például: gyógyszerellátás, textilellátás, anyagszállítás, betegszállítás rendje, sterilizálás módja, központi ágycsere). Továbbá a szakdolgozók oktatásra, továbbképzésre vonatkozó idõszükséglete, a munkáltatót érintõ kötelezettségek, kiesõ munkaidõ biztosítása, külön szolgáltatások szükséglete, melyek nem közvetlenül a betegellátáshoz kapcsolódnak. (Például: klinikai demonstrációs egység mûködtetése, kutatási tevékenységek segítése, külön kórtermekben lévõ betegek ellátása). Javasoljuk figyelembe venni a felsorolt szakképzettségi szintek szerinti arányokat. 20 ágyanként 1 fõ (fõiskolai végzettségû) ápoló, vagy okleveles ápoló. A közvetlen betegápolási feladatot ellátók minimum 60%-a emeltszintû szakirányú képzettséggel rendelkezzen. A különbözõ szakmai profil szerinti ellátásban kerüljön minimum 1 fõ/szakmai profil meghatározásra (az õrzõ, il-
letve intenzív részlegek szakdolgozói létszáma az intenzív osztályokra vonatkozó elõírások szerint kerüljön meghatározásra). Osztályos szinten kerüljenek meghatározásra a közvetlen ápolási feladatokat ellátókon kívül szükséges munkakörök: osztályvezetõ ápoló, ápolási egység vezetõ, szakterületek szerinti munkakört betöltõ szakképesítéssel rendelkezõk (pl.: elektrofiziológiai szakasszisztens, ápoló, sebkezelõs ápoló, stb.), egészségügyi operátor/adminisztrátor. Intézeti szinten kerüljön meghatározásra az alábbi munkakörökhöz tartozó létszám: dietetikus, gyógytornász, védõnõ, epidemiológiai szakápoló, közegészségügyi és járványügyi felügyelõ, dekubitusz koordinátor, stomaterápiás ápoló, szociális munkás, mûtõsasszisztens, mûtõssegéd, anaesthesiológiai asszisztens, diagnosztikai tevékenységet ellátók, járóbeteg szakellátásban résztvevõk (aszszisztensek szakmánként), betegszállító. Fontosnak tartjuk, hogy a módosított rendelettel azonos idõben a végrehajtási utasítás is jelenjen meg. Az alapszakmák létszámszükségleteit természetesen követi a többi szakma kidolgozása is, de úgy gondoljuk, hogy az alapok meghatározása után lehet szó a továbbgondolkodásra. A Kamara másik sarkalatos javaslata az átképzés és továbbképzés témakörével összefüggésben lévõ kérdések tisztázására irányultak. A MESZK javasolta olyan támogatási rendszer kialakítását, melynek segítségével az állásukat vesztett dolgozókat az egészségügyi pályán lehet tartani azáltal, hogy az átképzésüket más szakmaterületre egy rövidített átképzési program segítségével meg tudják oldani. Olyan ösztönzõ rendszert szükséges kialakítani, mely mind a munkavállaló, mind pedig a munkaadó számára elõnyös kondíciókkal lehetõséget teremt arra, hogy az új szakképesítés, valamint új kompetenciakörök megszerzéséig az egészségügyi szakdolgozók a rendszerben maradhassanak. A legnagyobb nehézséget a gyermek-, és szülészeti ellátás területén dolgozó ápolók, szülésznõk egészségügyi ágazatban való tartása, valamint más szakmaterületre történõ átképzése jelenti. Kezdeményeztük a rövid idejû képzések rendszerének mielõbbi, jogszabályi keretek közötti meghatározását, valamint mielõbbi elindítását. Az ilyen, licence vizsgával záródó képzések lehetõvé teszik számos szakmaterületen, hogy jogszabályi felhatalmazás alapján, azaz legitim módon végezhessenek kollégáink bizonyos feladatokat, tevékenységeket. Ezen kérdéskörben széles konszenzus alakult ki a MESZK, az Ápolási Szakmai Kollégium, az Egészségügyi Szakképzõ
MOTESZ
és Továbbképzõ Bizottság, valamint a Magyar Ápolási Igazgatók Egyesülete között. A Kamara az állásukat vesztett kollégák informálására és megsegítésére alakította ki honlapján (www.meszk.hu) azt az oldalt, melyen a hazai egészségügyi intézmények ingyenesen adhatják közre az üres állásokról szóló hirdetésüket, felhívásukat. Honlapunkon keresztül az emberi erõforrással kapcsolatos aktuális további információkat, ûrlapokat, és egyéb hasznos dokumentumokat letölthetõ formában is el tudnak érni kollégáink. Az egészségügyi reform egyik, talán legvitatottabb kérdésérõl a biztosítási rendszer átalakításáról is alakított ki véleményt a Kamara korábbi elnöksége. A MESZK a szolidaritáson és a nemzetközösségen alapuló egészségbiztosítást tud a jövõben elképzelni. A biztosítási alapcsomag meghatározását követõen lehetõséget kaphatnak a biztosítók, vagy önkéntes egészségpénztárak, hogy az alapcsomag feletti, elsõsorban hotelszolgáltatásokra kiegészítõ biztosításokat kössenek, magasabb színvonalú ellátást nyújtsanak. (Ne felejtsük el, hogy erre ma is van lehetõség az üzleti biztosítóknál, de mivel nem ismert, hogy a társadalombiztosítási ellátásból meddig lehet részesülni, kevesen veszik igénybe a befizetett biztosítások után a szolgáltatásokat, inkább pénzbeli ellátást kérnek.) Reális lehetõsége ennek a formának akkor van, ha a plusz lehetõségeket más úton – pl. hálapénzzel – nem lehet megváltani. A biztosítási alapcsomag meghatározásánál kiemelten fontos szakmai szempontok érvényesülése, hogy a betegellátás színvonala ne romoljon. Bízunk benne, hogy a fentiekben felvázolt lehetõségek valamelyikével a struktúraátalakítás nyomán nehéz helyzetbe került szakdolgozó társaink tudnak élni, s további szakmai pályafutásukat a hazai egészségügyi ellátás területén folytathatják. Továbbá bízunk abban, hogy a MESZK által megfogalmazott javaslatok értõ fülekre találnak, s olyan emberi erõforrás politikát tudnak kialakítani, mely akár rövid, akár hosszú távon a legfõbb értékként fogja kezelni ezen hivatást választók és folytatók munkáját. A miniszterváltást követõ idõszakban elindult, a MOTESZ által koordinált szakmai mûhelymunkában heti rendszerességgel aktívan veszünk részt. Az elnökség tagjainak közremûködésével a reformfolyamat markáns, a szakdolgozói érintettséget megszólaltató elemekkel támogatjuk a bizottság munkáját. A Hitünket a szakdolgozói Kamara küldetése is fémjelzi: „Hivatásunk képviseletével az egészségért és a betegekért!” Balogh Zoltán a MESZK elnöke
9
MOTESZ
magazin
Horváth Ágnes újabb dilemmája: indulhat a beteg- és a szakemberek migrációja? únius 6-án az Országgyûlés EgészJ ségügyi Bizottsága nyílt napot tartott, aminek helyszínéül a Parlament felsõházát választotta. Horváth Ágnes az egészségügyi ágazat humánerõforrás-fejlesztésérõl beszélt, s célként fogalmazta meg az egészségügyi dolgozók belsõ migrációjának növelését, a humánerõforrás-ellátottság felmérését és nyilvántartását az egészségügyben. – Látva az idénre biztosított és ismerve a jövõbeni kereteket, sajnálatos módon kénytelen vagyok azt mondani, hogy az eddigieknél is nehezebb életpályamodellt felrajzolni, fõleg, ami a közeljövõt illeti. Az általunk felrajzolható pálya nem a holnapra, sõt, még csak nem is a holnaputánra vonatkozik… Mégis fontosnak tartom, hogy legalább hozzákezdjünk a pálya felrajzolásához, kezdjük el a jövõnket megtervezni ahhoz, hogy valaha valahova eljuthassunk. – Jelentõs átalakítás kezdõdött az egészségügyben, ami többek között arról is szól, hogy a rendelkezésre álló kapacitásokhoz legyen elég szakember – orvos, szakdolgozó, ápoló stb. –, akikre a gyógyító ellátás során mégiscsak szükség van… – Igaz, és éppen az õ elhelyezkedésüket igyekszünk a Mobilitás Programmal megtámogatni. Egyébként e projekt mûködtetése kapcsán is megtapasztaltuk, hogy az egészségügyünknek micsoda óriási hiátusa, hogy az ágazatban dolgozókról nem létezik valós kataszter, nyilvántartás. Mindenesetre különbözõ jelentések érkeztek az egészségbiztosítóhoz és az ÁNTSZ-hez, mi pedig ezek alapján láthatjuk, hogy bizony vannak kollégáink, akik a heti 168 órát meghaladóan is dolgoznak. Napnál világosabb, hogy nagyon sok a tisztázandó dolog, amik rendezése azért is sûrgõs, mert a tervezéshez valóban ismernünk kell a van-állapotot. Egy bizonytalan van-állapotban ugyanis nehéz bármifajta tervet végrehajtani. Az egészségügyi tárcának tehát külön prioritás, hogy a jelenlegi humánerõforrás ellátottságra valós felmérés és valós nyilvántartás szülessen, ami a változásokat követi, aminek birtokában bármiféle munkát tudunk elvégezni. – Az egészségügy átalakításának tervezésekor mennyire voltak/vannak tisztában azzal, hogy a reform közvetlenül hány orvost, szakdolgozót ér utol? – Az átalakítás során folyamatos dilemma, hogy hogyan és honnan lesz elég szakorvos, -dolgozó, aki ellátja a szükségleteket. És még legalább ekkora dilem-
10
ma, hogy olyan szakorvos, -dolgozó legyen, akinek a munkájára valóban szükség van, valóban õ kell az adott ellátórendszerhez. Pontosan tudjuk, hogy bizonyos szakmákban nem odázhatók el a képzések, az átképzések, ezeket egyébként elsõsorban uniós fejlesztési forrásokból próbáljuk támogatni. – Gondoljon csak bele, Magyarországon még mindig több mint 100 a betöltetlen háziorvosi praxis, olyan, amelyben legalább egy éve nincs családorvos, mert nincs háziorvos, aki az adott praxis 1500-2500 betegét legalább alapszinten ellátná. – Pontosan ismerjük a helyzetet és azt, hogy a probléma nem újkeletû, nagyon régóta igyekszik a tárca kezelni, mint ahogy az Országos Alapellátási Intézet is kísérletet tett annak enyhítésére, ugyanakkor tény, máig nem sikerült megoldani. Egyébként tudni való, hogy ezt a gondot is prioritásként kezeljünk az uniós fejlesztések során, a szakemberek ilyen praxisokban való elhelyezkedését kiemelt támogatással kívánjuk segíteni. A támogatás célja, hogy bizonyos fix támogatást követõen egyfajta szerzõdéskötési kötelezettségként jelenjen meg a praxis ellátása. Azt várjuk ettõl a programtól, hogy egy 4-5 évet az adott praxisban eltöltve valóban ott marad majd az orvos, a szakdolgozó, végül is az alapellátásban megszûnik a szakemberhiány. – Úgy legyen… Az Európai Unió állandóan feszegeti az egészségügy korlátait… – Az ágazat viszonylag tabuterületnek számított eddig, itt nincs jogharmonizá-
ció, ugyanis nagyon kicsi volt az a joganyag, amit kötelezõen át kellett vennünk. Ugyanakkor éppen a határokon átnyúló ellátásokkal, a betegmigrációval, a közös európai várólisták kérdésével az Unióban számos határ eltûnõben van. Nem gyors a folyamat, vagyis nem lesznek máról holnapra változások, de azt gondolom, bármilyen stratégia kialakításakor ezekre is fel kell készülnünk. Fel kell készülnünk arra, hogy határainkon élõk nem hazánkat választják gyógyulásuk színteréül, hanem egy másik országot, illetve fordítva a határainkon túl élõk pedig nálunk igyekeznek majd gyógyulni. Éppen úgy elindulhat a betegmigráció, mint a szakemberek migrációja és bár ezúttal távoli jövõrõl beszélek, azért megfelelõ stratégiával erre is fel kell készülnünk. Tudni való, bizonyos országokban meg arra van példa, hogy a biztosítók automatikusan más országok ellátóival kötnek szerzõdést, ott biztosítják az állampolgáraik ellátását. Bármilyen humánerõforrás stratégiánál gondolni kell arra, hogy milyen lesz, hogyan változik a biztosítási rendszerünk. Bizonyos alapelveket elfogadtunk, s tudjuk, szükség van a biztosítási rendszer átalakítására, ugyanakkor annak milyensége szintén hat arra, hogy hogyan is építsük fel a rendszert. – Az Önök által elképzelt szisztémában milyen szerepet szánnak a magánorvoslásnak? – A rendszerben jelenleg óriási dilemma a magánorvoslás helye, ami gyakorlatilag megoldatlan, semmiféle finanszírozást nem kap a biztosított akkor, ha magánorvost vesz igénybe, vagyis azt a saját költségén állja. Állandó dilemma, hogy vajon kell-e ezen változtatni, és ha igen, akkor az milyen irányba befolyásolja majd a magánorvosok tevékenységét, milyen irányba csökkenti a közellátást, vagy egyszerûen „csak” valamilyen többletként jelenik-e meg a jövõben? – És mi a helyzet a közalkalmazotti léttel? – A gazdasági társasággá alakulás több intézményben is elindult. Nos, ezen a területen szintén. Itt állandó és nagy dilemma, hogy mennyire kell erõsíteni a gazdasági társasággá válást, mennyire képes erre a Kormány. Õszintén örülök annak, hogy több intézménybõl is visszajelzést kaptunk arról, bizony keresik a hatékonyabb, üzemszerûbb mûködés lehetõségét, azaz gondolkodnak az átalakulásban, sõt, már nemcsak keresõkrõl, hanem átalakulókról is beszélhetünk.
magazin – Nem jelentett dilemmát, hogy miközben átalakítják az ellátórendszert és a rehabilitációra nagyobb hangsúlyt helyeznek, eközben az utóbbi ellátásokra általában egy-másfél-kettõ évet kell a betegnek várakoznia? –Nézze, pontosan tisztában vagyunk azzal, hogy bizonyos rehabilitációs ellátások az ellátórendszerünkbõl hiányoznak, például egyelõre megoldatlan a gyermek-, vagy daganatos betegek rehabilitációja. Nem állítom, hogy a változások, mintegy varázsütésre egyik napról a másikra lejátszódnak, de április 1-jétõl életbe léptetett változásokkal megteremtettük annak a lehetõségét, hogy az újonnan létrehozott rehabilitációs kapacitásokon ezek a szakmák elindulhassanak: legyen Magyarországon gyerek-, kardiológiai-, onkológiai-, mozgásszervi rehabilitáció, sõt az Új Magyarország fejlesztési program keretében a Munkaügyi és Szociális Minisztériummal karöltve foglalkoztatási rehabilitáció is végre elindulhat hazánkban. Olyan komplex program, amelynek célja, hogy a rehabilitációt elõsegítse, hogy a munkavállaló valóban visszakerülhessen a munka világába. A rehabilitációs szakember-ellátottságnál tudjuk, hogy a végzett orvosok pályaválasztása egyéni ambíciók függvénye. Látjuk, hogy nagyon kevés az utánpótlás a rehabilitációs szakmáknál, azt gondoljuk, ez ellen tennünk kell, mindenképpen szükséges az utánpótlás biztosítása. Éppen ezért fontosnak tartjuk a teljes rezidensrendszer újragondolását: kit, milyen szakmában képzünk. Munkanélkülieket képzünk rezidensként? Garantálni tudjuk-e, hogy a rezidensek a kétévnyi állami rezidensképzés után képesek legyenek elhelyezkedni? Sõt, ha két évig államilag fizetünk egy rezidenst, akkor vele szemben elvárásokat fogalmazzunk meg. Elfogadhatónak tarthatjuk-e, hogy egy rezidens, akit állami pénzen képzünk két esztendeig, utána külföldön folytassa a rezidensi képzését? Meg kell-e adni a képzettség illúzióját olyanoknak, akikrõl tudjuk, hogy a magyar ellátórendszerben esetleg nincs rájuk szükség? Hogyan tudunk egy valódi, szükségletalapú képzést megteremteni? Hogyan tudunk korrekt ágazati adatokhoz jutni? Az Európai Unió által elõrevetített változásokra hogyan tudunk felkészülni, alakítani a jövõnket? – Egy percre még térjünk vissza a beszélgetés elején említett Mobilitás Programra, manapság mi történt azon a területen? – Az ellátórendszer átalakítása során fontosnak tartottuk, hogy azok az orvosok, egészségügyi dolgozók, akik a munkahelyüket elveszítik a szakmájukon, a magyar egészségügyi ellátórendszeren belül tudjanak elhelyezkedni. Célunk, hogy a magyarországi belsõ migrációt erõsítsük ezzel, ami egyébként sajnos ha-
zánkban nagyon csekély mértékû, mintegy 1,4%, szeretnénk elérni, hogy az egészségügyben ennél magasabb migráció legyen. Nem tartja a tárca elfogadhatónak, hogy Budapesten négyszer akkora a 10 ezer lakosra jutó orvosok száma, mint mondjuk Észak-Magyarországon. Tudjuk, ez magunkkal hozott örökség, de azt gondoljuk, bizony úgy kell alakítanunk a rezidensi-, meg az ellátórendszeren, hogy ne csak ott járjon, ott jussanak ellátáshoz a biztosítottak, ahol szerencsés helyre születtek, hanem az országban teremtsünk esélyegyenlõséget. Senkinek sem lehet elfogadható, hogy bizonyos helyeken – 30-50 kilométeren belül – szakorvosi szinten semmiféle orvosi ellátáshoz nem juthatnak a betegek. Ha elfogadjuk, hogy ez nem elfogadható állapot, ha egyenlõbb rendszert szeretnénk, akkor bizony azt is el kell fogadnunk, hogy ezért tennünk szükséges valamit. A tett pedig az lehet, hogy olyan ösztönzõket vezetünk be a rendszerbe, amellyel sarkaljuk, ösztönözzük az ott való elhelyezkedést. Ez a rezidensrendszeren keresztül is megtörténhet akkor, amikor azt segítjük, hogy az ország különbözõ régióinak kórházaiban, de leginkább régiók nélkül ne legyen kórház, ahol egy-egy osztályt 1, vagy 2 szakorvos lát el. Elfogadhatatlan, hogy osztályok – a traumatológián, az aneszteziológián – mindössze egy-két szakorvossal mûködjenek. A Mobilitás Program célja tehát kifejezetten az, hogy ahol ez a helyzet, ott szakemberrel töltõdjenek fel az osztályok. Nagyon szépen kérek mindenkit, mélyedjen magába és gondolja végig, vajon szeretné-e, ha õt ilyen osztályon látnák el, itt gondoznák családtagját. Én például kifejezetten ódzkodnék ettõl, és azt gondolom, ez ellen a rendkívül igazságtalan helyzet ellen tennünk kell! A Mobilitás Program az egyenlõtlenség megszûntetése ellen való, kialakításában részt vett az Országos Foglalkoztatási Közalapítvány, az ÁNTSZ, az Egészségügyi Szakdolgozói Kamara, a Szociális és Munkaügyi Minisztérium és a kormányzati személyi ügyekért felelõs államtitkárság. – Sokan olvastak róla, még többen hallották Miniszter Asszony nyilatkozatait, mégsem pontosan értik, ennek a projektnek mi is a célja? – Azt akartuk, hogy egy koordináló központban, egy koordináló személynél elérhetõ adatok legyenek arról, hol, milyen szabad álláshely van… Egyébként a koordináló szerepét az ÁNTSZ tölti be, valamennyi regionális tisztiorvosi hivatalnál dolgozik ilyen munkatárs, akihez minden intézménytõl befutnak az információk. Külön kértük a Magyar Kórházszövetség támogatását, hogy onnan is jelezzék, hol, milyen állásokat keresnek a szakemberek. A másik oldalon az Országos Alapellátási Intézet segített abban,
MOTESZ
hogy tudjuk, hol vannak betöltetlen háziorvosi helyek, így ezeket az állásokat is meghirdethettük. Az Egészségügyi Szakdolgozói Kamara külön kapcsolattartó munkatársakat jelölt meg a saját szervezetén belül. – Ha jól tudom, a Mobilitási Program egyúttal direkt pénzbeli támogatást is jelent… – A rendszerváltás óta gyakorlatilag elõször jelent közvetlen támogatást hivatalos kormányzati programként, ami bizonyos távolságban történõ munkaváltásnál közvetlen támogatást nyújt a munkavállalónak, legyen az akár orvos, vagy szakdolgozó. Az összeg 3-12 havi illetmény, amibe még egy életminõség szorzót is beiktatnak. Az egészhez a pénzügyi fedezetet a Munkaerõpiaci Alap biztosítja. Maga a pályázat június 1-jétõl indult, mi az adatokat utoljára május 15-én kértük meg a Szociális és Munkaügyi Minisztériumon keresztül a foglalkoztatási hatóságoktól. Meglehetõsen érdekes volt, amikor kiderült, addig az átalakulások következtében a több mint 160 kórházból csupán 19 intézményben indult el csoportos létszámleépítés! Még azok az intézmények sem jeleztek ilyet, ahol pedig osztályok szûntek meg… – Talán mert az egészségügyi ellátórendszerünk nagyon nehezen reagál a változásokra, lassan követi az életbeli struktúra a miniszteri rendeletekben foglaltakat. – Sajnos ez akkor is így van, ha az efféle rigiditás a rendszer további instabilitásához vezethet. Fontos, hogy valamirõl ne csak határozat szülessen – jelen esetben az május 8-án megtörtént –, hanem az ahhoz való alkalmazkodás, adaptálódás is induljon meg, ellenkezõ esetben ugyanis mûködésképtelen lesz a szisztéma. Ebben az esetben a szükséges 500 millió forintnyi pénzügyi támogatást a Munkaerõpiaci Alap biztosítja egyszeri, vissza nem térítendõ formában. Az öszszeg felvételéhez széles a jogosultak köre, hiszen azokat érinti, akiknek a struktúraváltás miatt szûnik meg a munkahelyük, illetve akiknek a közalkalmazotti jogviszonya március 31-én, vagy azt követõen szûnt meg az állása, viszont legkésõbb szeptember 1-jéig munkába áll, a két munkahely közötti legrövidebb távolság 51 kilométer. Mindemellett a támogatásnak, valamint a felvett összeg megtartásának további feltétele, hogy az új helyen legalább 12 hónapig dolgozzon a munkavállaló. – Ha valaki igényelni szeretné a számára folyósítható összeget, akkor azt hogyan kaphatják meg? – Közvetlen átutalással jutnak hozzá, s a teljes támogatást csak akkor kell visszafizetni, ha 12 hónapon belül neki felróhatóan szûnik meg a munkaviszonya. Krasznai Éva
11
magazin
MOTESZ
Onkológia 2007 CURRICULUM VITAE Prof. Dr. Kásler Miklós tanszékvezetõ egyetemi tanár – sugárterápia a szakterülete – 1950 márciusában született Budapesten. Iskoláit Sárváron járta ki, majd 1968-74 között a SZOTE hallgatója lett. Egyetemi évei alatt az Orvosvegytani Intézetben demonstrátor, a Mikrobiológiai Intézetben pedig TDK-tag. Az orvosi diplomával a kezében 1978-ig a Szegedi Orvostudományi Egyetem II. számú Sebészeti Klinikáján volt klinikai orvos, ’7881 között tanársegéd, majd az Országos Onkológiai Intézetben 1981-84 között alorvos, 1986-ig adjunktus, 1986-92 között a fej-nyaksebészeti osztályon fõorvos, 1992tõl mindmáig az intézmény fõigazgató fõorvosa. A HIETE-n 1994-tõl egyetemi tanár, 1998 tanszékvezetõ, a SOTE-n 2002-2004 között tanszékvezetõ egyetemi tanár. Sok egyéb között tanulmányúton, illetve ösztöndíjasként dolgozott a hel-
A
z utolsó évtized rendkívül gyors és széleskörû fejlõdése teljes mértékben megújította a daganatos betegek ellátásának ismeretanyagát. Az egymáshoz kapcsolódó, és egymást kiegészítõ diagnosztika és terápiás algoritmusok minden egyes mozzanatának jelentõsége van a betegek kezelésében, illetve további sorsának alakulásában. A multidiszciplinaritás és rendkívüli komplexitás rendkívül igényes és speciális módszereket, technológiai hátteret és magasan képzett szakemberek szigorú együttmûködését igényli.
sinki, továbbá a greifswaldi egyetem Sebészeti Klinikáján, a erlangen-nürnbergi egyetem Fül-OrrGégészeti és Fej-Nyaksebészeti Klinikáján, továbbá az ottani Élettani Intézetben. A bécsi Laser Klinikán sebészetbõl 1978-ban, szájsebészetbõl 1988-ban, plasztikai és rekonstrukció sebészetbõl 1998ban szerzett szakvizsgát. Kásler professzor tudományos munkássága alatt megannyi témát dolgozott fel, sok egyéb között foglalkozott az antivirális és antitumorális anyagok hatásmechanizmusával; az antibiotikum rezisztencia törlésével; a szöveti oxigenisatio és mikrocirculatioval; a kombinált sebészi laserek szöveti hatásaival; a sebészi laserek fej-nyaksebészeti alkalmazásával, új eljárások kidolgozásával; a fotodinamikus terápiájával, diagnosztikájával; a kiterjedt fej-nyaki tumorok mûtéti radikalitásának kiterjesztésével, a létrejött defektusok rekonstrukciójának új módszerével; a fej-nyaki tumorok komplex onkoterápiájával; a komplex
Az onkológiával kapcsolatos teendõk az epidemiológiai adatokra alapozott szûrési infrastruktúra építésre, (molekulár) patológiai,- képalkotó,- labor,- manuális,- sugárterápiás,- kemo,- immuno,- célzott gyógyszeres kezelésekre, testi és lelki rehabilitációra vonatkoznak. Ezeknek a feltételeknek az összességét tartalmazza 1992 óta a Magyar Nemzeti Rákellenes Program, amely 2005-ben Nemzeti Rákellenes Programként, a Kormány támogatását élvezi.
onkoterápia országos koncepciójával, mint a szûrés, a komplex hazai onkoterápiás protokoll, az onkológiai rehabilitáció, az országos onkológiai hálózat kiépítésével, az onkológiai graduális és postgraduális oktatásával, onkológiai kutatásokkal; végül, de nem utolsó sorban közös európai onkológiai oktatás részese. Tetemes impact factor-t mondhat magáénak: 10 szakkönyv, 46 könyvrészlet, 78 magyar és 46 külföldi közlemény, hazai és nemzetközi kongresszusokon több mint 200 elõadás fûzõdik a nevéhez. Hazai és neves külföldi szaklap szerzõje, lektora, megannyi tudományos bizottság tagja, titkára, illetve elnöke. Munkásságát Réthy emlékéremmel (1999), Krompecher emlékéremmel (1999), Mester emlékéremmel (2001), Markusovszky jubileumi emlékplakettel (2004), Batthyány-Strattmann díjjal (2005) és a Magyar Professzorok Világtanácsa Pro Universitate et Scientia (2005) ismerték el.
Ezekbõl a teendõkbõl választottam ki a MOTESZ Magazin különszáma számára néhányat, hogy mint a csepp elképzelni tegye lehetõvé a tengert. Levelezési cím: Dr. Kásler Miklós tanszékvezetõ egyetemi tanár, fõigazgató Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8600 Fax: 224-8620 E-mail:
[email protected]
13
MOTESZ
magazin
A rossszindulatú daganatok morbiditási és mortalitási helyzete Dr. Ottó Szabolcs, Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet, Budapest
A
magyar népesség lesújtó egészségi állapota ismert. Néhány példát kiragadva, a tartós egészségromlás, a kiemelkedõen magas és korai halálozás, a férfiak „legrövidebb várható élettartama” kedvezõtlenül befolyásolja a hazai lakosság életkilátásait és teljesítõképességét. A rosszindulatú daganatos megbetegedések halálozási aránya is rendkívül kedvezõtlen, a szív és keringési rendszer eredetû halálokok mögött a második helyet foglalja el, kb. 25%-os gyakorisággal. A rokkantsági statisztika alapján, az elmúlt 25 évben a rosszindulatú daganatok miatt rokkantosított betegek aránya 100%-kal emelkedett, a rokkantosítási feltételek szigorítása ellenére (7, 10). A nagy európai, illetve nemzetközi halálozási felmérésekben (5) férfiaknál az elsõ, nõknél pedig a második helyen állunk, s joggal tehetjük fel a kérdést, miért halunk, és miért nyomorodunk meg rákban ennyien, vannak e kitörési pontok és melyek azok. Az utóbbi 15 évben az Országos Onkológiai Intézet folyamatosan elemezte a fenti jelenségeket, létrehozta a nemzetközi elvárásoknak és hazai lehetõségeknek megfelelõ Nemzeti Rákkontroll Programot*, s közzétette – széleskörû összefogás alapján – azon hiánypótló kézi-
könyveket, amelyek jelentõs ismeretanyagot ölelnek fel, vezérfonalként szolgálva az onkológia számos területén (1, 9). Mivel Magyarországon a daganatos megbetegedések különlegesen súlyos népegészségügyi problémát jelentenek, mind az egészségügyi ellátórendszer, mind pedig a társadalom egésze számára, az „Egészséges Nemzetért Népegészségügyi Program 2001-2010” beépítette a Nemzeti Rákkontroll Programot, amelynek elemeit külön alprogramba foglalta, „A daganatos betegségek megelõzése” címmel. A 2002ben induló, az elõzõ program folytatását képezõ „Egészség Évtizedének Nemzeti Programja” ugyancsak alapként és vezérfonalként tekintette a Nemzeti Rákkontroll Program célkitûzéseit, amely a nemzetközi elvárásoknak is megfelelt. Annak érdekében, hogy a kiemelkedõen magas daganatos halálozást valóban csökkenteni tudjuk, meg kell ismerni azokat az adatokat, amelyeket a halálozási statisztika és a 2001-ben már megbízhatóan mûködõ Nemzeti Rákregiszter rendelkezésünkre bocsátott. A regiszter minden, az elõzõ naptári évben felfedezett daganatos beteg bejelentésére (fekvõ- és járóbeteg) kiterjed, adatigénye magába foglalja többek között a felfedezés évét, a felfedezéskori kiterjedést, a morfológiai kódot, valamint az egyes terápiás beavatkozásokat. Ezt az ismeretanyagot össze kell vetnünk a nemzetközi – elsõsorban európai – felmérésekkel és statisztikai elemzésekkel, hogy a rákellenes küzdelem stratégiáját ennek fényében tudjuk megalkotni.
*Felújított változata: Nemzeti Rákellenes Program, 2005.
14
2002 elején látott napvilágot a lyoni epidemiológiai és kutatási központ (Unit of Descriptive Epidemiology, International Agency for Research on Cancer, Lyon) részletes összeállítása, amely 38 ország idevágó adatait foglalta egységbe (5). Az országokat az ENSZ által meghatározott 4 régióra osztották, hazánk a kelet-európai csoportba került. A mortalitási adatokat az ország-jelentések alapján a WHO szolgáltatta, míg az incidenciák a nemzeti és európai rákregiszterekbõl származtak, illetve szükség szerint becslések és matematikai modellek segítségével alakították ki õket, „kor-standardizált” elvek alapján. Az elemzésekbõl megállapítható, hogy Európában 1995-ben 1,6 millió ember halt meg rosszindulatú daganatos megbetegedésben, s bár az adatok jelentõs egyenlõtlenséget mutatnak, az arányok KeletEurópában általában magasabbak, különösen Magyarországon. Az európai halálozási gyakoriságot a tüdõrák vezeti, amely az össz-halálozás 20%-a, amelyet a vastag- és végbélrák, gyomorrák, valamint az emlõrák követ. Férfiaknál a tüdõrák a listavezetõ, míg nõknél az emlõrák. Az évi új bejelentett európai esetek száma – az incidencia – 2,6 milliónak bizonyult 1995 folyamán, amely a világ össz-adatainak 25%-a. A férfiaknál Nyugat-Európa vezet, kivételt képez Ausztria. Ezt követi Kelet-Európa, a legalacsonyabb az arány Észak-Európában. Magyarország, sajnálatos módon, kiemelkedik az országok sorából.
magazin A „rákteher” nemzetközi megoszlása (2004-2006) A rosszindulatú daganatok okozta „globális teher” továbbra is jelentõsen sújtja a fejlettebb nyugati országokat, de a „teher” túlnyomó része jelenleg a közepes és csekélyebb anyagi forrásokkal rendelkezõ országokra nehezedik, amely ma már ellentmond annak a pár évtizeddel korábbi nézetnek, hogy a rák a fejlett nyugat, a „jólét társadalmának” a betegsége. A legújabb felmérések szerint (4) 2004-2006 között a rákhalálozás Európában 1,7 milliónak bizonyult (56% férfi és 44% nõ). Fenti adatokból egyértelmûen kiderül, hogy a rosszindulatú daganatos megbetegedések változatlanul fontos egészségügyi problémát jelentenek Európában, és az európai lakosság öregedését figyelembe véve, ez a szám emelkedni fog még akkor is, ha a „korra specifikus arányok” változatlanok maradnak. Míg tapasztalhatók bizonyos kedvezõ tendenciák a rákhalálozás területén számos európai országban, a lakosság számának növeke-
désén és korosodásán túlmenõen, a rák kockázati tényezõi fokozottan „kerülnek át” a fejlett országokból a fejlõdõkbe (pl. dohányzás), amely tovább súlyosbítja a már meglévõ egyéb kockázati tényezõk hatását. A rosszindulatú daganatok leggyakoribb formáinak területi megoszlását tekintve, az anyagilag fejlett országokban a tüdõ, emlõ, prosztata, valamint a vastag- és végbélrákok dominálnak, addig a gyenge és közepes erõforrásokkal rendelkezõ országokban a gyomor, a máj, az ajak-szájüreg, valamint a méhnyakrák jelenik meg leggyakrabban, bár az emlõrák is magas elõfordulási gyakoriságú. Ez a „minta” azonban gyorsan és nagy léptékben változik a világ számos helyén, ahol pl. a tüdõ, illetve a vastag- és végbélrák „történelmileg” nem túl gyakori megbetegedés.
A hazai „rákteher”, a halálozási helyzet A rosszindulatú daganatos megbetegedések halálozási aránya, s az egyes szervi lokalizációk részesedé-
MOTESZ
se a Központi Statisztikai Hivatal (KSH) adatai alapján követhetõ, elsõsorban a „Demográfiai évkönyvek” adatai alapján. Táblázataink (1-3. táblázat)* elsõsorban az 1999-2004 közötti mortalitási helyzetet rögzítik, mivel ezen években tört meg az emelkedési irányvonal, amely a halálozási gyakoriság stagnálását tükrözi. Fentiek alapján, az évi, rosszindulatú daganatok okozta halálozási esetszám az említett idõszakban kb. 33.500-ra becsülhetõ, bizonyos éves ingadozásban. A halálozási, lokalizációs sorrend alakulásának során legaggasztóbb a nõi daganatos halálozási sorrend „átrendezõdése” (1. ábra). Az elmúlt évtizedek során (2002-ig bezárólag) a listavezetõ általában az emlõrák volt, nyomában a vastag- és végbélrákkal, amely esetenként meg is elõzte. Az utóbbi néhány évben azonban a tüdõrák egyértelmûen az élre tört, s vezetõ helyét nemcsak tartja, hanem számaránya a jövõben tovább emelkedhet. Egy adott népesség, illetve ország daganat-ellenes küzdelmének stratégiáját nemcsak a nagy pusztító erejû daganat-fajták halálozási
1. táblázat. Magyarországi daganatos halálozási sorrend (KSH 1999-2005) A két nem együtt*
*A D00-D48 „In situ, jóindulatú, vagy ismeretlen természetû daganatok nélkül”
* A táblázatokban a D00-D48 („In situ, jóindulatú, vagy ismeretlen természetû daganatok”) nem szerepelnek
15
MOTESZ
magazin
2. táblázat. Férfi daganatos halálozási sorrend (KSH 1999-2005)*
*A D00-D48 „In situ, jóindulatú, vagy ismeretlen természetû daganatok nélkül” 3. táblázat. Nõi daganatos halálozási sorrend (KSH 1999-2004)*
*A D00-D48 „In situ, jóindulatú, vagy ismeretlen természetû daganatok nélkül”
esetszáma, hanem a növekedés dinamikája is meghatározza (4. táblázat). Az 1975-1999 között eltelt 25 év alatt – a „%”-os növekményeket tekintve – az ajak-szájüregi, légcsõhörgõ, tüdõ, vastag- és végbél, hasnyálmirigy, emlõ és prosztata rosszindulatú daganatok sorrendje alakult ki, kiemelkedõ ajak-szájüregi aránnyal (250%). Mellé helyezve további 5 évet (2000-2004) a változás iránya fel-
16
tétlenül figyelmet érdemel. A sorrendben elsõ négy daganat-fajtánál a növekedés továbbra is fennáll, míg az emlõ- és prostataráknál a tendencia egyértelmûen csökkenõ jellegû. Az okok feltárása azonban csak további megfigyelések során lehetséges. Bonyolítja továbbá a haláloki statisztika folyamatos értékelését az a tény is, hogy 2005-tõl kezdõdõen a halál okát másképpen állapítják meg, az új
Halottvizsgálati Bizonyítvány birtokában, az EUROSTAT által javasolt program alapján, amelynek alapelve, hogy a halál „alap-okainak” a kiválasztásában a közvetlen halálokhoz vezetõ, legrégebben fennálló betegséget keresi meg a program. Ennek módozatait és az ú.n. „sorozat-koncepció” elvét a 2005ös KSH „Demográfiai évkönyv” határozza meg, külön fejezetet szentelve a változásoknak. Ennek
magazin
MOTESZ
4. táblázat. Hat nagy halálozási gyakoriságú daganat növekedési dinamikája 30 év alatt (1975-2004)
1. ábra. A hazai nõi daganathalálozási sorrend „átrendezõdése” 1999-2005 (KSH)
részletes ismertetése meghaladná a közlemény kereteit. Mindenesetre az elkövetkezendõ évek összehasonlítási alapját a 2005-ös halálozási adatok fogják képezni. Nehezen képzelhetõ el ugyanis, hogy a 2004-es halálozási esetszám (33.502) 2005-re (32.057) ilyen arányban mérséklõdne.
A Nemzeti Rákregiszter, az évi új bejelentett esetek Az Országos Onkológiai Intézetben kialakított és évrõl-évre hitelesebben mûködõ Nemzeti Rákregiszter adataira egyre jobban tu-
dunk támaszkodni, s a 2001-es incidencia (az adott naptári évben bejelentett új esetek száma) eredmények már nagyban hozzásegítenek bennünket a hazai daganathelyzet áttekintéséhez (5-7. táblázat) és értékeléséhez. Ismeretes ugyanis, hogy az onkológiai betegek hatékony, korszerû ellátásához a valós megbetegedési adatok nélkülözhetetlenek. Két feltétele van azonban annak, hogy a Rákregiszter adatai a rosszindulatú daganatok hazai helyzetének valós képét adják: 1. a teljeskörû adatszolgáltatás; 2. az intézményektõl elküldött jelentésekben szereplõ diagnózisok szövettani vizsgálaton alapuljanak, mindenkor orvos által ellenõrizve. Elengedhetetlen, hogy a jelentett diagnózisok összhangban álljanak a valós megbetegedésekkel, amely csak a jelentõk és a regiszter munkatársainak állandó kapcsolata révén valósítható meg. A diagnózis mind a Rákregiszter, mind pedig az OEP számára BNO kódot jelent, vagyis a Rákregiszter esetszámai akkor adnak valós képet az incidenciáról, ha a jelentésekben szereplõ BNO kódok megfelelnek a betegek valós
17
MOTESZ
magazin
5. táblázat. A 2001-2006-ban bejelentett új daganatos esetek a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján – Mindkét nem
*a nemzetközi statisztikák nem tartalmazzák
6. táblázat. A 2001-2006-ban bejelentett daganatos esetek a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján – Férfiak
*a nemzetközi statisztikák nem tartalmazzák
betegségének. Ezért indokolt a kódok, s a kódolás folyamatának ellenõrzése, minden lokalizációra kiterjedve. Az évi új bejelentett esetszám 2001-2006 között kb. évi 66.000-nek
18
bizonyult, a nagyszámú, nem melanómás (egyéb) bõrdaganat (C44) ugyanis a nemzetközi statisztikákban nem szerepel. A fenti idõszakban emelkedés, vagy csökkenés egyik lokalizációban sem következett
be, s a halálozási esetszámhoz hasonlóan, itt is stagnálás figyelhetõ meg. Mindkét nem eseteit összesítve 2006-ban az elsõ három daganat-fajta sorrendje: tüdõrák (10.481), vastagés végbélrák (9.022), emlõrák (7.585).
magazin
MOTESZ
7. táblázat. A 2001-2006-ban bejelentett daganatos esetek a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján – Nõk
*a nemzetközi statisztikák nem tartalmazzák Nemek szerinti bontásban, férfiaknál: tüdõrák (6.826), vastag- és végbélrák (4.883), prostatarák (3.774). A nõi incidencia sorrend: emlõrák (7.370), vastag- és végbélrák (4.139), tüdõrák (3.655).
Hazai kockázati tényezõk Magyarországon „epidemiológiai válság” van, amely azzal magyarázható, hogy a társadalom és a gazdaság fejlettsége nem indokolja a rendkívül magas halálozási gyakoriságot (7)! Kiemelkedõen magas halálozási gyakoriságunkat többféle okra lehet visszavezetni, legalábbis meg lehet kísérelni. Évtizedekre visszanyúló, sokszor önpusztító életmódunk ismert. Táplálkozási stílusunk sem vált elõnyünkre, zsírdús, rost-, zöldség-, és gyümölcsszegény étkezési szokásaink feltétlenül kockázati tényezõként jelennek meg. Az egy fõre esõ cigaretta, tömény szesz fogyasztásunk igen jelentõs, míg pl. fogkrém-fogkefe felhasználásunk viszonylag alacsony. Környezetünk szennyezettsége régi problémánk, csakúgy, mint a reguláris szûrések
nem megfelelõ szervezettsége, viszonylag alacsony részvételi aránya (6, 10). A sugárterápiás fejlesztés az elmúlt években lelassult, s rengeteg a késõn felismert, elhanyagolt eset. Öregedõ népesség vagyunk kétségtelenül, de ez a tény is csak egyetlen tényezõként értékelendõ, mivel számos európai országban öregebb a népesség, s mégis alacsonyabb a rákhalandóság. Többen hangsúlyozták már, hogy az ú.n. „õszinte” orvos-beteg kapcsolat – különbözõ okok miatt – nem megfelelõ, amely kihat a betegkövetés eredményességére is. A korszerû daganatos betegkövetés egyik alapvetõ feltétele a programozott tumormarker vizsgálat folyamatos alkalmazása, megfelelõ számban és kombinációban. Magyarországon az utóbbi években kb. évi 500.000 tumormarker meghatározást végeztek, megyénként szeszélyes megoszlásban, amely szemléletbeli (esetleg anyagi) különbségeket tükröz. Ausztriában, Belgiumban és Hollandiában 2-3,5 millió hasonló vizsgálat történik, megfelelõ tervezéssel. A lelki tényezõk, a „lelki egészség” fontosságára már többen fel-
hívták a figyelmet (8). Ausztria és Finnország velünk hasonló gondokkal küszködött a korábbi évtizedekben, daganatos halálozási adataik sok tekintetben nem voltak jobbak, mint a mieink. Tény, hogy a társadalmi fejlõdés elõnyösebb útján hamarabb tudtak elindulni, amely az anyagi jóléttel párhuzamosan lelki tartást is eredményezett. Fenti megállapításokat támasztják alá az alábbi ábrák adatai: A népegészségügyi szûrési programban kiemelt lokalizációként szereplõ daganatok (méhnyak-, emlõ-, vastag-, és végbélrák) halálozási adatait öt európai országéval összevetve, a nõi méhnyak-, vastag-, és végbélrák hazai helyzete kifejezetten elkeserítõ (2-3. ábra). Nyilvánvaló, hogy míg az ábrázolt országokban a méhnyakrák halálozási arányszáma jelentõsen csökkent, addig nálunk még 3,5szer akkora ez az érték, mint a többi országban. Szembeszökõ továbbá a kétszeres nõi vastag-, és végbélrákos halálozási arány. A nõi tüdõrák halálozásában megszerzett kiemelkedõ szerepünk és az általános növekedési tendencia is nyilvánvaló (4. ábra).
19
MOTESZ
magazin
2. ábra. A méhnyakrák halálozása (ASR (W), 100 ezer lakosra
Az ábrák standardizált halálozási arányok (ASR (W)) 100 ezer lakosra) bemutatásával szemléltetik az elmúlt 3 évtized változásait Európában. Sajnálatos, de valós tényként tárul elénk az ábrázolt idõszak alatt végbemenõ – számunkra kedvezõtlen – folyamat, amelybõl egyértelmûen kiolvasható, hogy a pozitív mintaként említett két ország (Ausztria, Finnország) halálozási mutatói az 1970-es évek során esetenként még elõnytelenebbek voltak, mint nálunk. Az európai tapasztalatokat hasznosítva szükséges tehát rákellenes stratégiánkat kialakítani. Az Országos Onkológiai Intézet a Nemzetközi Rákellenes Szervezetben (UICC), és több más európai bizottságban jelentõs szerepet tölt be a közös stratégia kialakításában, ötvözve a nemzetközi elvárásokat a hazai követelményekkel és lehetõségekkel.
Az európai rákellenes küzdelem
3. ábra. A nõk vastag- és végbélrák okozta halálozása (ASR (W), 100 ezer lakosra
4. ábra. A nõk tüdõrák okozta halálozása (ASR (W), 100 ezer lakosra
20
Az Európai Rákellenes Programot (Europe Against Cancer) a rosszindulatú daganatos megbetegedések tragikus halálozási és elõfordulási arányainak hatására az Európai Közösség államfõinek kezdeményezésére 1985-ben Milánóban indították útjára, s a program elsõ fázisában a várt rákos halálozás 15%-os csökkenését tûzték ki célul, a 2000. évre. Mûködésük kezdetben fõként az elsõdleges megelõzésre (különösen a dohányzás bojkottjára) szorítkozott, amely fokozatosan terjedt ki a szûrésre, oktatásra és továbbképzésre. Munkájuk alapelveit az Európai Rákellenes Kódex (European Code Against Cancer) fektette le 1987-ben. A kódexet 1994-ben vizsgálták felül, majd a második revíziót 2003-ban fejezték be (3), amely hatékony közegészségügyi intézkedéseket körvonalazott, s javasolta az emlõ-, méhnyak-, vastag-, és végbélrák lakossági szûrés bevezetését az összes tagországban. Az 1985-2000 közötti idõszakban a
magazin 15%-os halálozás-csökkenést nem sikerült elérni, a férfiaknál 10%-os, míg a nõknél 8%-os átlagos eredményt lehetett csak felmutatni. Ausztria és Finnország azonban elérte az eredeti célt, a 15%-os halálozás-csökkenést, amely egybevág a két ország már említett korábbi eredményeivel.
A hazai rákellenes küzdelem fõbb elemei A korábban hivatkozott, az „Egészséges Nemzetért Népegészségügyi Program”, majd az ennek folytatását képezõ az „Egészség Évtizedének Nemzeti Programja” a hazai Nemzeti Rákkontroll Program vezérfonala alapján építette be anyagába a hivatkozott európai stratégiát, figyelembe véve annak eddigi eredményeit is. A Program fõ célja a daganatos megbetegedések okozta halálozás 10%-os mérséklése volt, amelynek egyik fõ eszközeként az emlõrák, méhnyakrák, vastag-, és végbélrák lakossági szûrõvizsgálatának bevezetését, majd fokozatos elterjesztését szorgalmazta, megfelelõ korcsoportokban, területi, térségi alapon, „hívásos-visszahívásos” rendszerben, nemzetközi ajánlások felhasználásával. Az alcélok csoportjában a mammográfiás szûrésen a 45-65 év közötti nõk 60%-os, kétévenként ismétlõdõ részvétele esetén 2012-ig 30%kal lehetne mérsékelni az emlõrák halálozási arányát. A méhnyakrák okozta halálozás 50%-os csökkentése pedig úgy lenne elérhetõ, ha a 25-65 év közötti nõk 70%-a venne részt – 3 évenként – a nõgyógyászati méhnyakszûrésen, egyszeri negatív vizsgálatot követõen. A harmadik „cél-lokalizáció”, a vastag-, és végbélrák halálozási gyakoriságában 20%-os mérséklést lehetne elérni, az 50-65 éves férfiak és nõk 40%-os részvétele mellett, a rejtett bélvérzés kétévenkénti vizsgálatával, a pozitív eseteket követõ teljes kolonoszkópiájával. Az eddigi értékelések során világossá vált, hogy a szervezés és a részvételi arány növelése terén szá-
mos teendõ van még. Kétségtelen azonban, hogy a mammográfiás szûrés átlagos kb. 40%-os részvételi aránya mellett 2002-2004 között, 800.000 résztvevõbõl 2625 rosszindulatú daganatot operáltak, s a mûtéti anyagból a 15 mm alatti daganatok aránya 1458-nak (55,54%) bizonyult, amely a jövõ szempontjából reménykeltõ. Egyértelmûvé vált a háziorvosok szerepének kiemelkedõ jelentõsége is, amely a területenként rendkívül változó részvételi arányban is megnyilvánult. A vastag-, és végbélrák (rejtett bélvérzés) szûrés egyelõre kísérleti jelleggel indult, néhány fõvárosi kerületben és vidéki településen. Az eddigi értékelés szerint feltûnõen nagy a polypok (rákelõzõ állapotok), valamint a korai rákok (köztük az „in situ”) aránya. Fény derült arra is, hogy a háziorvosok felvilágosító tevékenysége itt is nélkülözhetetlennek bizonyult, s a részvételi arányt az önkormányzatok támogatása is elõnyösen befolyásolta. Örvendetes, hogy az idevágó költség-haszon elemzések (2) egyértelmûvé tették a vastag-, és végbélrák szûrés hazai létjogosultságát. A méhnyakrák szûrés gondjai a legnagyobbak, amely számos szervezési és finanszírozási nehézséget is magába foglal. Ennek megoldása állami népegészségügyi feladat, s megfelelõ kormányzati döntést is igényel. A rákellenes küzdelem szerves részét képezi természetesen a rákkeltõ tényezõk kiküszöbölése, az emberektõl távol tartása, amint erre már a közlemény bevezetésében utaltunk. Ez azonban csak széles nemzetközi összefogás részeként, össztársadalmi problémaként kezelhetõ, a döntéshozók, politikusok és neves közéleti személyiségek és a hírközlõ eszközök támogatásával. Végezetül, az onkológiai ellátórendszer korszerûsítése, az európai normákhoz igazítása elkerülhetetlen. A Nemzeti Rákkontroll Program ennek számos elemét már egy évtizede lefektette, amely többek között magába foglalja a törvényi szabályozást, az oktatást, továbbkép-
MOTESZ
zést, kutatást, valamint az „onkológiai teamekre” alapozott, centralizált szerkezetû betegellátást és rehabilitációt, amely az országos intézet koordináló tevékenysége révén lehet hatékony, a legeredményesebb európai minták alapján.
Irodalom 1. Az onkoterápia irányelvei. Szerk.: Kásler M. B+V Lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest. 2001. 2. Boncz I., Sebestyén A., Döbrössy L. és mtsa.: The role of immunchemical testing for colorectal cancer. Lancet Oncol., 2006, 7, 363-364. 3. Boyle P., Autier P., Bartelink H., Baselga J. és mtsai.: European Code Against Cancer and Scientific Justification: Third Version /2003/. Ann. Oncol., 2003, 14, 973-1005. 4. Boyle P.: The global problem of cancer: new solutions needed. 18th International Congress on Anti Cancer Treatment. Paris, February 6-9, 2007. Abstract Book , Pp. 239-242. /www.skyteam.com/globalmeeting/. 5. Bray F., Sankila R., Ferlay J., Parkin DM.: Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995, Eur. J. Cancer, 2002, 38, 99-166. 6. Eckhardt S.: Rákkockázat és megelõzés Magyarországon. Magyar Tudomány, 1995, 11, 1320-1323. 7. Józan P.: A halandóság alapirányzata a 20. században és az ezredforduló halálozási viszonyai Magyarországon. Magyar Tudomány, 2002, 4, 419-439. 8. Kopp MS., Skrabski A., Szedmak S.: Psychosocial risk factors, inequality and self-rated morbidity in a changing society. Soc. Sci. Med., 2000, 51, 1351-1361. 9. Onkoterápiás protokoll. Szerk.: Kásler M. Springer Hungarica, Budapest. 1994. 10. Ottó Sz., Kásler M.: A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása. A népegészségügyi programok jellegzetességei és várható eredményei. Magyar Onkol., 2005, 49, 99-107.
Levelezési cím: Dr. Ottó Szabolcs egyetemi tanár Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8600 Fax: 224-8620 E-mail:
[email protected]
21
MOTESZ
magazin
Korszerû onkokirurgiai szemlélet Dr. Köves István
Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Összefoglalás
A
modern onkochirrurgiai ellátásban az adott beteg, adott daganatának vizsgálatokkal való lehetõ legpontosabb felderítése, staging-je, ennek alapján az onkológiai teammel való egyeztetés alapján az adott esetben a leghatékonyabbnak és legbiztonságosabbnak vélt kezelési sorrend meghatározása alapján végzett terápia a járandó út, amelybe kell a manipulatív tevékenységet beilleszteni. A sebészi ellátást az adequat szakmai szabályok, az onkochirurgiai eljárások pontos betartásával, és kivitelezésével kell végezni. Ne feledjük, hogy számos faktor mellett a sebész ténykedésével is a prognosztikai faktorok egyike, amellyel a beteg sorsát, daganatos folyamatából való gyógyulását befolyásolni képes. A daganat típusoktól, lokalizációtól függõ tervezett és szervezett betegkövetés integráns része a daganatellátásnak. A másodlagos manifesztációk idõben tünetmentesen való felfedezése, a metakron tumorok tünetmentes diagnózisa további érdemi onkológiai reintervencióra adnak módot. Fontos, hogy a daganatos beteg ellátása a kezelés minden mozzanatára felkészült és gyakorlott centrumokban történjen. Az új évezred küszöbén az onkológiai sebészet a komplex onkoterápia részeként képzelhetõ csak el. Inadequat kezelési sorrend megválasztása, nem kellõ korrektséggel végzett mûtét, nem a lehetõségek adta módszerek felhasználásával történõ beteg követés ronthatja a komplex onkoterápia – illetve ezen belül – onkológiai sebészet sikerességét, amellyel azok kivívott értékét devalválja. Az elmúlt 100 esztendõben kényszerû tanúi vagyunk annak az egyértelmû folyamatnak, amely azt mutatja, hogy a kezdetben a haláloki tényezõk sorában 7. helyet elfoglaló rosszindulatú daganatok a XXI. századra már a 2. helyet
22
foglalják el. Évtizedeken keresztül az általános sebészek illetve a társszakmák mûvelõi (nõgyógyászok, gégészek stb.) végezték és végzik a mai napig is a daganatos betegségek mûtéteit. Ez hagyományosan abból a realitásból indult ki, hogy egészen az 1970-es évek végéig a sebészeti beavatkozáson kívül más ténykedés nem nagyon volt, amivel a daganatos beteg sorsát az orvoslás érdemlegesen befolyásolni tudta volna. Ez idõ után fokozatosan egyre korszerûbb sugárterápiás és kemoterápiás lehetõségek fejlõdtek, elérhetõvé váltak, és egyre több és jobb eredményt tudtak elérni a daganatos betegek gyógyításában. Ezzel párhuzamosan a szemléletnek azonban meg kell változnia. Számos szakmában és számos munkahelyen a manuális beavatkozást végzõ orvos ma is úgy érzi, hogy továbbra is képes azt a szerepet betölteni a daganatkezelésben, amit régebben is betölthetett. Ez súlyos szemléleti tévedés. Jól nyomon követhetõ ez a folyamat a sebészet megoldásainak áttekintésekor, amely szerint az 1970-es évek végéig az úgynevezett mechanikus szemléletre alapozott tumor-sebészet volt az irányadó. Minél kiterjedtebb, minél nagyobb beavatkozások árán próbálták a daganatgyógyítás eredményeit javítani. Kényszerû körülmények azonban bebizonyították, hogy a radikalitás fokozásával a gyógyeredményeiken érdemlegesen javítani nem lehet. Egyre több információ került a daganatgyógyászok birtokába a daganatok természetérõl, biológiai viselkedésérõl, amelyhez társult a mindinkább korszerûsödõ anesztézia, perioperatív kezelés, és gyarapodó adjuváns kemoradioterápiás lehetõség. Ezen körülmények birtokában a mechanikus szemléletet fokozatosan a biológiai szemlélet váltotta fel. A sebészet eközben járta a maga útját, amely a mûtétek mesterségbéli kivitelezésének folyamatos korszerûsödésével, új anyagok használatával, varrógépek elterjedt alkalmazásával, új eljárások bevezetésével a mûtéti sikerességet javította, kockázatát csökkentette, szövõdmények halálozás gyakoriságát leszorította. Az 1990-es évektõl kezdõdõen az úgynevezett mi-
nimal invasiv sebészet = laparo-thoracoscopos eljárások nyertek széleskörû alkalmazást. Ezzel párhuzamosan az armamentarium is kivételes módon bõvült (kényszerûségbõl is), hiszen ez az új technika a sebészet klasszikus alapját, a vizuális és tactilis élmény változtatta meg kétdimenziós képpé tapintás nélkül. Ultrahangos vágók, speciális radiofrekvenciás készülékek, speciális varrógépek, hálók, szövetragasztók, stentek, prothézisek, igen jelentõs költségtöbblettel járnak alkalmazásuk során, amelyek használatát a gyártó cégek sokszor az etikai határokat is meghaladóan presszionálják. A minimal invasiv sebészet térnyerésének vagyunk tanúi világszerte, de tévedés lenne azt hinni, hogy ezek a módszerek háttérbe szorítják a korábbi manualitást. Ezek az eljárások nem alkalmazhatók minden betegnél és minden esetben. Nem szabad, hogy a beteg erõltetett módszerek alkalmazásának és sebésze törekvéseinek áldozatává váljon. Napjainkban e szemléletnek kell vezérelnie tevékenységünket. A sebészeti onkológiát gyakorlóknak az általános gyakorlattal rendelkezõ sebészeknél, részletesebb, és napra kész ismeretekkel kell rendelkezniük a daganatok pathológiájáról, biológiai viselkedésérõl, kemo- és radioterápiás kezelési lehetõségérõl. Manapság az a hétköznapi gyakorlat jelenti a lehetõ legjobb daganatkezelési eljárást, amelynek során onkológiai team határoz a daganatos betegség legmegfelelõbb kezelésérõl, amelynek egyik tagja a sebész, együttmûködve a diagnosztikus munkát végzõkkel, a pathológussal, a kemo- és radioterápiás kollégákkal. Minden esetben egyedi mérlegelés tárgyává kell tenni azt, hogy adott daganat az adott betegen milyen kezelési módszerekkel és azok alkalmazásának mely sorrendjében gyógyítható vagy kezelhetõ legeredményesebben. Ez azért is fontos, mert ha az elsõdleges ellátás módszerét vagy módját helytelenül választottuk meg, annak pótlása vagy korrekciója a késõbbiekben már nem lehetséges. A daganatos beteg életében a mûtéti beavatkozás csak egy lépcsõfok, amely
magazin lehet olykor gyógyító máskor végzetes. Ennek ellenére a sebészeti kezelés, noha a beteget terheli fizikailag, lelkileg igénybe veszi, mégis az esetek jelentõs részében gyógyulást is eredményezhet. A daganat sebészetben alapvetõen fontos, hogy megfelelõ ismeretek alapján helyes szemlélettel válasszuk ki azokat az eseteket és betegeket, akik számára sebészeti beavatkozásból elõny származik. Az onkológiai team munkája azonban nem helyettesítheti a beteg kezelése során alkalmazott eljárásokat kiszolgáltató orvos közvetlen felelõsségét. Általánosságban azt lehet mondani, és azt a gyakorlatot kell követni, hogy az onkoterápia domináns formáját kiszolgáltató szakorvos irányítja a beteg kivizsgálását, terápiáját és utókezelését. Vitathatatlan tény, hogy napjainkban a daganatok 75-80%-ában egymagában, vagy más módszerekkel kombinálva a mûtéti terápia biztosítja a legjobb eredményeket. Az onkológiai sebészetben használatos alapfogalmak megismerése, ismerete fontos. A rosszindulatú daganatok gyógyító szándékával végzett mûtétei során kuratív mûtét alapvetõ célja a tumoros szövetek teljes eltávolítása. Ez olyan módon lehetséges, hogy az elsõdleges daganatot a környezõ ép szövetekben vezetett – különbözõ szélességû és mélységû – úgynevezett biztonsági zónával együtt távolítjuk el (ez a biztonsági zóna daganat típusonként különbözõ lehet). További fontos daganatsebészeti alapelv, hogy a daganattól elvezetõ nyirokhálózatot rövidebb-hosszabb szakaszon nyirokutakkal és nyirokcsomókkal együtt a daganattal egyidejûleg kiirtjuk. Ez az úgynevezett blokkdisszekció. Ha technikailag lehetséges (pl.: fej-nyaki daganatok, emlõdaganatok, béldaganatok) az elsõdleges daganat és a nyirokúti disszekciók egy preparátumba kerül eltávolításra, az úgynevezett mono-blokk elv alapján. Ezen regionális nyirokcsomók feldolgozása lehetõséget nyújt arra, hogy a daganat stádiumot a lehetõ legkorrektebbül állapíthassuk meg, azaz, hogy van-e a betegnek regionális áttéte vagy nincs, amely stádiumbesorolás, a további kezelések meghatározó alapja lehet, és ezen struktúrák daganatos érintettsége esetén, azok eltávolítása révén jobb, loco-regionális tumor kontrolt is biztosítja. Daganat lokalizációtól függõen kötelezõen elvárható számú nyirokcso-
MOTESZ
1. ábra. Onkológiai lehetõségek idõbeli megjelenése mót kell szövettanilag feldolgozni a pontos stádium besoroláshoz (emlõ 10, tápcsatornai daganatoknál 12(15) stb.). Számos gyakorlati példa igazolja, hogy a nyirokúti disszekció az esetek jelentõs részében, az utólagos pathológiai feldolgozás során daganatmentesnek bizonyul, amely lelet alapján kimondható az a reális vélemény, amely szerint ilyen esetekben a regionális disszekció felesleges volt. Mivel ezek a disszekciók önmagukban is szövõdményeket, maradandó funkció-károsodást jelenthetnek, a nagyobb mûtéti tehertétel mellett, természetes törekvés van arra, hogy a disszekció által szolgáltatott szövettani információt valamely más módszerrel, de alternatív értékkel tudjuk helyettesíteni. Erre napjainkban legalkalmasabb módszernek az úgynevezett õrszemnyirokcsomó technika látszik lenni. Ez a technika abban áll, hogy Tc-izotóppal jelzett macro-kolloidban suspendált izotóp anyagot fecskendezünk a tumor régiójába, amely a nyirokutakon elvándorolva a tumorhoz legközelebb esõ nyirokcsomóban phagocytálódik, amely izotóp aktivitás mûtét közben erre alkalmas mûszerrel detektálható, és ennek a legelsõ nyirokcsomónak az eltávolítása és vizsgálata elegendõ annak eldöntésére, hogy érintetlenség esetén azt feltételezhessük, hogy a mögöttes nyirokcsomók is érintetlenek, és így a blokkdisszekció nem szükséges, vagy érintettség esetén a többi nyirokcsomóban is áttét feltételezhetõ, amely miatt azok eltávolítása indokolt. Ez a módszer egyre elterjed-
tebben kerül a daganatsebészetben alkalmazásra. Igen jó specificitással és szenzívitással alkalmazható az emlõsebészetben, a bõrdaganatok sebészetében, a pénisz daganatok esetén, a vulva carcinomák alkalmával, korlátozott mértékben a fej-nyaki daganatok eseteiben. A belszervi daganatoknál, tüdõ, tápcsatorna, mirigyes szervek azonban specificitása egyelõre még nem kellõen magas ahhoz, hogy a blokkdisszekciót egyértelmûen helyettesíteni tudná, inkább csak a nyirokelfolyás irányát mutatva ad segítséget a blokdissectio kivitelezésében. Radikálisnak (R0) azt a mûtétet tekinthetjük, amelynek során – noha ebben biztosak soha nem lehetünk – mikroszkópos méretekben gondolkodva is minden daganatszövetet eltávolítottunk. R1 – reziduális tumor viszszamaradása – abban az esetben fordul elõ, ha ugyan makroszkópos tumor nem marad vissza, de mikroszkópos méretben nem távolítottunk el mindent kellõ radikalitással (Pl.: nem megfelelõ ép szél-biztonsági zóna). R2 rezekciónak nevezzük azokat a mûtéteket, amelynek során makroszkópos méretû daganat marad vissza a szervezetben. Ez olykor kényszerû, máskor tudatos mûtéti eljárás – debulking procedure – azaz cytoreduktív mûtét, olyan esetben kerül kivitelezésre, amelynek során a daganat térfogatának, tömegének kisebbítése révén a tumornecrosis okozta mellékhatások csökkenjenek, vagy a kisebb tumortömegre adandó sugár vagy kemoterápiás kezelést ilyen körülmények kö-
23
MOTESZ
magazin
zött hatékonyabbnak reméljük (pl.: ovarium tumor) (Reális veszély ilyenkor az élesen rezekált tumor felszínérõl történõ metasztatizáció).
Operabilitás Az operabilitás megjelölés a betegre vonatkozik, azaz általa arról mondunk véleményt, hogy a beteg teherbíró képessége a mûtéti megterhelés mellett alkalmas -e annak elfogadható kockázattal való elviselésére. Azaz ha a daganat eltávolíthatónak látszik lenni, de a beteg általános állapota, kísérõ betegségei, tápláltsága, erõnléte kibírja-e a tervezett mûtét tehertételét. Ha igen, amely kérdésrõl helyes ha a sebész és az aneszteziológus közösen dönt, akkor a mûtét elvégezhetõ, azaz a beteg operábilis. Amennyiben a beteg a mûtéti megterhelést nem vagy csak várhatóan súlyos, életveszélyes, életét közvetlenül fenyegetõ károsodás révén bírná ki, akkor a beteg inoperábilis. A mûtéti teherbíró képesség felmérésben az elõzményi betegségek adatain kívül objektív vizsgálati lehetõségek is rendelkezésre állnak, úgy mint: légzésfunkció, különbözõ terheléses és ergometriai vizsgálatok stb. Olykor pontos és gondos tervezett elõkészítéssel a teherbíró képesség javítható, a ledalt életfunkciók helyrehozhatók, s a beteg mûtétre alkalmas állapotba hozható.
Rezekabilitás Ezt a kifejezést magára a daganatra tartjuk fenn, azaz a rezekabilitás anynyit jelent, hogy a daganat úgy távolítható el maradéktalanul, hogy a beteg életfunkciói biztosítottak maradjanak. A daganatos beszûrõdés azonban sajnálatos módon olykor életfontos környezõ képleteket is érint, amelyek együttes eltávolításával – a radikalitás elveinek megfelelõen – a daganat maradéktalanul eltávolítható, ha ezen ledált funkciókat helyre is tudjuk állítani. Ha az elsõdleges daganatot úgy távolítottuk el, hogy a szervezetben semmilyen daganat nem maradt vissza (R0 rezekció), akkor a rezekció kuratív volt. Ha az elsõdleges daganatot el lehet távolítani, de pl. egy vastagbél daganat esetén máj áttét vagy tüdõ áttét van, illetve ma-
24
rad vissza, akkor a rezekció palliatív volt. Ez utóbbi esetben az életet veszélyeztetõ vérzést és bélelzáródás veszélyét a mûtét elhárította, de a daganatot disszeminációja miatt radikálisan megoldani nem tudta. A radikalitás elvének látszólag ellentmond, a szerv-, illetve funkció megtartás elve. Minden sebészeti ténykedés csonkítással jár, de természetesen a sebészi törekvés az anatómiai struktúrák és azok funkcióinak lehetõ legteljesebb megóvása. Minél inkább terjesztjük ki a makroszkóposan ép szövetekben a rezekciót, annál alacsonyabb lesz annak a valószínûsége, hogy tumor reziduum marad vissza. Ebben a törekvésünkben a funkció megõrzése olykor jelentõs korlátokat szab, de ugyanilyen gátló tényezõ lehet az egyszerû józan paraszti ész is. A mûködések lehetõségének megõrzését javíthatja, ha adott esetben lehetõség van kemo- és radioterápiás kiegészítésre is. Ha a funkció megõrzésére onkológiai indoka alapján nincs lehetõség és a rezekció maradandó mûködésbeli, vagy esztétikai deficitet eredményezne, amely vagy életfontos funkció lévén az élettel össze nem egyeztethetõ, vagy az életminõséget jelentõsen rontó következményekkel járna, azt lehetõség szerint a mûtéttel egyidejûleg rekonstruálni kell. Az életfontos funkciók természetesen radikális mûtéttel egyidejûleg helyreállítandók, pl. érpótlás, tápcsatorna folytonosságának helyreállítása. Az esztétikai károsodások között kiemelten fontos a látható testrészek (pl. arc, emlõ) helyreállítása. A rekonstrukció végezhetõ primeren is és halasztott idõben is. Amennyiben lehetõség van rá, a helyreállítást saját szövetekkel végezzük, amely az esetek nagyobb részében lágyrész-pótlást jelent, amelynek során törekedni kell arra, hogy azonos értékû és tulajdonságú szöveteket használjunk fel, amelyet elõnyös a szövethiány közvetlen környezetébõl kialakított lebenyekkel végezni, ha ez nem lehetséges, akkor értengelyû vagy szabadon átültetett távolabbi helyrõl nyert szövetekkel végezzük a helyreállítást. A rekonstrukció idegen anyaggal is végezhetõ, ha arra saját anyaggal nincs lehetõség. Ezek lehetnek fémötvözetek (pl. csontpótlás) vagy mûanyagok (pl. szilikon emlõprotézis). Olykor a két módszer kombinációjára is sor kerül.
Az onkológiai mûtéttechnika Az egyre tökéletesedõ diagnosztikus és képalkotó vizsgálatok ellenére a daganatok kiterjedtségének mûtét elõtti megítélése nem tekinthetõ 100%-ban pontosnak, ezért nem ritka, hogy a mûtétet a tervezettnél kiterjedtebben kell végezni. Ennek alapfeltétele, hogy olyan mûtéti feltárást válasszunk – irányban és nagyságban – amely a sebészi manipulációt elvégezni engedi. Erre elõzetesen mindig gondolni kell, mert a helytelenül megválasztott metszésvezetés (pl. szájüreg) a rekonstrukciót lehetetlenné teheti. A daganatok mûtétei során igen gondosan kell törekednünk arra, hogy a manipulatív tevékenység során intraoperativ tumor szóródást ne okozzunk. Erre az úgynevezett – no touch technique – alkalmazása szükséges. A daganat mûtét közbeni vongálása, masszírozása, mûszerrel való rögzítése azt eredményezheti, hogy a keringõ vérbe és nyirokrendszerbe daganatsejtek jutnak, illetve azok szabadon leválva a mûtéti sebbe kerülnek. Az érintésmentes tumor eltávolításnak azonban tökéletesen megfelelni nem lehet. A mûtét menetében a daganat eltávolítása után helyes az eszközöket és az izoláló kendõket lecserélni, bõséges folyadékkal a régiót átmosni, kiöblíteni. Törekedni kell arra, hogy lehetõleg mûtét közben – szövettani vizsgálatra alapozottan – bizonyosodhassunk meg arról, hogy a tumor eltávolítása az épben történt.
Az onkológiai sebészet eredményessége A sebészeti terápia eredményességét alapvetõen a daganat kezelésbevételekor mutató stádiuma és biológiai viselkedése határozza meg. A tumoros megbetegedések többségénél általában az 5 illetve 10 éves túlélést tartjuk számon, a terápiás effektus megítélésnél szerepet játszik az úgynevezett tumormentes idõszak. A túlélési idõ megítélésénél nagyon fontos, hogy ezt az idõperiódust a beteg milyen általános állapotban és milyen életminõségben éli meg. A beteg teljesítõképességének figyelembe vételével több úgynevezett – performance sta-
magazin
MOTESZ
1. táblázat. Összehasonlító, beteg statusát jelzõ besorolások A daganatos beteg állapotának, teljesítõképességének (performance status) értékelésére leggyakrabban alkalmazott rendszerek Karnofsky skála
AJC-skála
100% Tünet és panaszmentes 90% Normál aktivitás, enyhe betegség jelek, tünetek
Zubrod-skála
H0
0
80% Normál aktivitás, kifejezett tünetek
H1
1
70% Csökkent aktivitás, munkaképtelen 60% Önmagát – olykor segítséggel – ellátja 50% Ápolást, kezelést igényel
H2
2
40% Önellátásra képtelen, speciális ellátást, ápolást igényel
H3
3
H4
4
30% Kórházi ápolást igényel, exitus még nem fenyegeti 20% Súlyos beteg hospitalizáció szükséges 10% Moribund, fatális progresszió tus – rendszer alakult ki (AJC, Zubord skála, Karnovsky). Ezek összefoglalóját a 1. sz. táblázat szemlélteti.
A TNM-rendszer jelentõsége Az onkológiai tevékenységünk eredményessége lemérésének objektívnek kell lennie, amelyekben a prospektív és randomizált vizsgálatok illetve a TNM rendszer bevezetésének van jelentõsége. A TNM rendszernek nemcsak pathológiai hanem ily módon klinikai jelentõsége is van. A TNM-rendszert Pierre Denoix vezette be 1943-52 között. 1950-ben az Unio Internationalis Contra Cancrum bizottságot hozott létre, amely elfogadta akkor a WHO daganatok kiterjedésére vonatkozó beosztását. 1970-ig ezt több alkalommal átdolgozták. Jelenleg a hám jellegû tumoroknál 31 szerv lokalizáció vonatkozásában létezik ilyen beosztás. A TNM-rendszer elfogadása és alkalmazása elengedhetetlen, mert csak így hasonlíthatók össze és közölhetõk nemzetközi szinten is a tudományos eredmények. Fontos a TNM rendszer azért is: • segítséget jelenthet a kezelés tervezésében • fontos információt szolgáltat a prognózis tekintetében • segítségével korrektebb módon értékelhetjük eredményeinket • megkönnyíti az eredmények öszszehasonlítását és értékelését • a kutatásban is fontos információt ad. Az összes daganat lokalizációra érvényes:
• minden esetnek szövettani vizsgálaton kell nyugodnia • két klasszifikációt különböztetünk meg: – kezelés elõtti úgynevezett klinikai klasszifikációt (jelzése: TNM) – úgynevezett postsurgical vagy pathológiai klasszifikációt (jelzése: pTNM), amely már szövettani vizsgálatra alapul. A TNM-rendszer a daganatos folyamat kiterjedésének leírásában 3 komponenst vesz figyelembe: T (tumor) az elsõdleges daganat nagysága, N (nodus) a regionális nyirokcsomók állapota, M (metasztázis) a távoli áttétek jelenléte vagy hiánya. A négy T, a négy N és a kettõ M fokozat alapján összesen 32 kombináció alakulhat ki. Ezek figyelembe vételével stádium beosztást alakítottak ki, amelyet St. I. II. III. IV szimbólumokkal jelölünk. Ezek a besorolások alapvetõen befolyásolják az onkológiai kezelés menetét.
A sebészi onkológia feladatai Az ismertetett onkológiai alapelvek szem elõtt tartása mellett az onkológiai sebészeknek az alábbi feladatai vannak. 1. 2. 3. 4.
Profilaktikus Diagnosztikus Terápiás Adjuváns kezelések sebészeti módszerekkel való segítése
1. Profilaktikus sebészi onkológia Az elsõdleges prevenció természetesen a sebészek számára is kötelezõ, azonban e felvilágosító munka a betegek és lakosság körében a daganatetiológiában szerepet játszható faktorokkal és kiváltó tényezõkkel kapcsolatban közvetlen eredményt nem hozhat. Sokkal inkább tartozik e mellett a profilaktikus sebészeti beavatkozások körébe azon kórállapotok kezelése, amelyekbõl, vagy amely mellett a késõbbiekben gyakran alakul ki rosszindulatú folyamat. Így például: a colon-adenomák szûrésével és eltávolításával (FAP) a vastagbél daganatok elõfordulása csökkenthetõ, a kryptorchismus mûtéti megoldásával a rendellenes helyzetben lévõ here daganatos folyamata megelõzhetõ. Ugyancsak a leukoplakiák szanálása a szájüregi rákok megelõzésében lehet fontos. Lényeges az örökletes daganatok még kialakulásuk elõtt való megelõzése, például: familiáris, medulláris pajzsmirigy rák, familiáris emlõrák, familiáris ovarium carcinoma. Vagyis a prevenció, a várhatóan képzõdõ malignus folyamatok elhárítását és a már meglévõ, de még nem malignus rákelõzõ állapotok még rosszindulatúság elõtt való szanálását jelenti.
2. Diagnosztikus módszerek a daganatsebészetben A sebész feladata lehet a megfelelõ szövetminta biztosítása a daganat pathológiai vizsgálatához. Ennek a feladatnak különbözõ módon tud eleget tenni:
25
MOTESZ
magazin
2.1. Aspirációs biopszia A kórosnak tartott szövetrészletbe vagy tapintással, vagy képalkotó vizsgálatokkal vezérelten (UH, CT) vékonytût szúrunk, amelyen keresztül sejteket illetve szövet törmelékeket aspirálunk, amelynek mikroszkópos vizsgálata adhat véleményt a folyamat lényegérõl. Ez az anyag nem összefüggõ szövet, ezért cytológiának nevezzük. Igen hasznos módszer lehet, és véleménye a további vizsgálatok menetét bizonyos elváltozások irányába terelheti. Ilyen szövetminta alapján azonban nagy kiterjesztésû mûtétekrõl, különösen csonkító sebészeti beavatkozásról nem szabad dönteni. 2.2. Tû-biopszia (core-biopszia) Lényegét tekintve az elõzõ eljárással megegyezõ technikával történik, de a tû mérete lényegesen vastagabb, így nem sejtek, hanem kis összefüggõ szövethenger nyerhetõ a pathológiai vizsgálathoz. Ebbõl eredõen a vizsgálat értéke is magasabb, eléri a szövettani értékû információt, s mint ilyen a mûtét típusának megválasztásában még csonkító mûtét esetén is alapul szolgálhat. 2.3. Incizionális biopszia E módszer lényege, hogy nagyobb tumor masszából, kis szövetrészletet távolítunk el, amely eljárást elsõsorban lágyrész és csont-sarcomák vizsgálatára alkalmazzuk. Nagyobb kiterjesztésû netán csonkoló mûtétek elõtt végzése kötelezõ. 2.4. Excizionális biopszia Ennek során a daganat gyanús szövetet teljes egészében vagy akár ép széllel távolítjuk el. Bármely sebészi biopsziát is végezzük, mindig ügyelni kell arra, hogy az eltávolított anyagmennyiség legyen megfelelõ nagyságú, elhalt részeket lehetõleg ne tartalmazzon. Kerülni kell az anyag mechanikus roncsolását, és gondoskodni kell a megfelelõ fixáló anyagban való tárolásáról, ahhoz hogy korrekt szövettani vélemény legyen nyerhetõ.
3. Terápiás daganatsebészeti ténykedés A sebészi beavatkozások jelentõs többségükben terápiás szándékkal történnek. Ez lehet kuratív vagy palliatív jellegû. Ahogy azt az elõzõekben már említettük, palliatívnak nevezzük az eljárást akkor, ha például az elsõdle-
26
ges daganatot úgy távolítjuk el, hogy tudottan az áttétet (májban, tüdõben) visszahagyjuk. A palliatív mûtétnek más indoka is lehet, mégpedig ha a beteg akár onkológiai tekintetben daganatos folyamata irrezekábilis, akár a beteg általános erõnléti okokból nagyobb mûtétre nem alkalmas, azaz inoperábilis, a daganatos folyamat okozta – de még ki nem alakult – várható szövõdményeinek elhárítását célzó sebészi megoldás. Például: béltumor esetén megkerülõ by-pass, vagy anus-praeternaturalis, duodenum szûkület esetén GEA stb. A palliatív utóbbi szándékkal végzett mûtétek eredményessége lényegesen jobb, ha azokat tervezett, választott idõben és nem a már kialakult szövõdmények kényszerítõ körülményei között operáljuk. Alapvetõ fontosságú, hogy olyan betegeket válasszunk ki a sebészi terápia alanyául akiknek betegsége lokálisan (mûtét) gyógyítható. A sebészeknek az utóbbi években fontos szerep jut az áttétek eltávolításában is, amely elsõsorban tüdõ, máj, agy és gerinc metasztázisok esetén merül fel. A metasztázis sebészetnek azonban fontos feltételei vannak, amelyeknek mindig meg kell lenniük a mûtét indikációjához: • a primer daganat legalább fél éve legyen eltávolítva, és abban recidiva ne mutatkozzék • az áttét legyen mono-lokalizált, azaz csak az operálandó szervben forduljon elõ (pl. vagy csak máj, vagy csak tüdõ) • a beteg legyen a mûtétre alkalmas állapotban, az számára nagyobb kockázatot ne jelentsen. Nem szabad megfeledkeznünk a metasztázis sebészeti véleményezésekor arról, hogy milyen fajtájú-biológiai viselkedésû daganattal állunk szemben, mert ez a módszer sikerességét alapvetõen befolyásolja. Például: colorectalis daganatok, here daganatok, vese daganatok, lágyrész daganatok, tüdõ metasztázisai, sebészi eltávolítás után jobb gyógyeredményt szolgáltatnak mint az elsõdleges tüdõrák sebészi kezelése. De melanoblastoma, vagy tüdõcarcinoma áttéytének sebészi kezelése, azok gyors növekedése magas, úgynevezett duplikációs ideje miatt nem operálható eredményesen. Amint már szóltunk arról, a sebésznek feladata lehet a betegség során kialakuló életveszély elhárítása is.
Külön kell megemlékezni a kiújult daganatok mûtéteirõl. A daganat helyi kiújulása annak a biztos jele, hogy az elsõ mûtétünk nem volt kellõen radikális. Ilyen esetekben a korrekt tennivaló eldöntése nem könnyû, nagy tapasztalatot kíván. Ha az újabb sebészi beavatkozás javítani képes a beteg életkilátásait, a betegség engedte hátralévõ idõszakát elviselhetõbbé képes tenni, akkor van létjogosultsága.
4. Adjuváns kezelések sebészi módszerekkel való biztosítása 4.1. Tartós, szisztémás gyógyszerterápia Elõsegítésére igen alkalmas módszer, a beteg számára is igen kíméletes lehetõség a Port-A-Cath használata. Ez nem jelent mást, mint valamelyik centrális vénába legtöbbször a vena subclaviába bevezetett szilikoncsõ, amely egy zárt rendszerrel, egy gyûszûszerû kis tartályban végzõdik, amelyet egy vastag gumimembran zár le, ez az úgynevezett port rész egy kis bõr alatti tasakba kerül elhelyezésre, így nem áll ki a bõrfelületrõl és teljesen steril marad. Ezt a membrant 1000-nél is többször lehet károsodás nélkül átszúrni, amelyen keresztül bármely citosztatikus szer, egyéb gyógyszer, infúzió, parenterális tápszer bevihetõ és vérvételt is lehetõvé tesz. Használata után alvadásgátlós átmosással és pontos kezeléssel több évig a helyén maradhat. Ugyanilyen célokat szolgál az úgynevezett Hickmann katéter, azzal a különbséggel, hogy vége a bõrön keresztül a szabadba nyílik, így idõben használhatósága korlátozottabb. A port-a-cath-t bármely artériába is be lehet ültetni, leggyakrabban ezt májáttétek kezelésénél az artéria hepaticába ültetjük, amelyen keresztül célzott gyógyszer bevitelre nyílik lehetõség. A porth-a-cath a pleura üregbe és a szabad hasüregbe is bevezethetõ, ha oda tartósan és célzottan akarunk gyógyszert bevinni. Ugyancsak e technikával az epidurális térbe helyezett kanülön át tartós fájdalomcsillapításra nyílik lehetõség. 4.2. Testüregek sebészi technikával végzett cytostatikus átáramoltatása úgynevezett – Stop-flow – technikával • mellkasi izolált kemo-perfúzió módja abban áll, hogy altatás körülményei között az arteria illetve vena femoralison keresztül katétert veze-
magazin tünk a rekesz szintjéig, amely katéter végen lévõ ballonokat felfújva a rekesz alatt a testfél a keringésbõl teljesen kirekeszthetõ, a hónaljvonalban a karokra helyezett kompressziós mandzsettával a felsõ végtagok is kirekeszthetõk, a szájüregbe helyezett jéglabdacsokkal és a hajasfejbõrre helyezett jégsapkákkal a cytostatikus szer mellékhatása csökkenthetõ, amelyet a vena subclavián keresztül adunk a betegnek 4060 perc idõtartamban, amely így jelentõsen magasabb koncentrációt tud elérni a tüdõben és mellüregi szervekben. A vér filtratiojával a gyógyszertartalom visszanyerhetõ az eljárás alatt, amely a toxicitás csökkenését célozza. • hasi izolált kemo-perfúzió: a technika ugyanez, ebben az esetben a combokat zárjuk le kompressziós pólyával, és az arteriás kanülön át keringetõ segítségével adjuk a kemoterápiás szert. Ez a módszer diszszeminált hasi daganatok esetén lehet eredményes. • kismedencei perfúzió (hypoxiás): ebben az esetben a ballonok pozícionálása az arteria renalisok alatt van, egyebekben a hasi perfúziótól nem különbözik. Elsõsorban gynecológiai, kismedencei daganatok kezelését szolgálja. Gyakran úgynevezett peritonektomiával – a számtalan daganatos apró góc minél tökéletesebb eltávolításával – egyidejûleg alkalmazzuk. • intraperitonealis kemoterápia: a módszer lényege abban áll, hogy nyitott hasüreg mellett 40-45 fokra melegített cytostatikus folyadékot bocsátunk be a hasüreg egyik oldalán draineken át, amelyet a has más mélypontjain elhelyezett draineket át 20-40 perces várakozási idõ után ismét lebocsátunk. Ez a módszer kisebb volumenû vagy miliáris hasüregi disszeminációk esetén lehet eredményes. • végtagok perfúziója: a karon és az alsó végtagokon végezhetõ, az artériás száron beadott nagy dózisú kemoterápiás szert tartalmazó vért a vénás száron elvezetjük, majd filtráció után a vért a betegnek visszaadjuk. 4.3. Korlátozott vagy lehetetlen táplálás mesterséges módon való biztosítása • PEG-módszerrel (percutan-endoscopos-gastrostoma):
a módszer lényege abban áll, hogy hagyományos gastroscopia útján levegõvel felfújt gyomorba a has bõrének kis bemetszése után, éber állapotban enterális táplálásra alkalmas szondát vezetünk. E módszer csak akkor alkalmazható, ha az endoscop a gyomorba levezethetõ. • Enterális táplálás: a tápláló szonda beültetése mûtéti úton történik, amely helyi érzéstelenítésben is végezhetõ, és egy speciális úgynevezett alagút technikával vezetünk a vékonybél ûrterébe vékony tápszondát, amelyen át folyadék és enterális tápszer vihetõ be. A speciális alagút rendszernek köszönhetõen, ha a szondát eltávolítjuk a keletkezett kis sipoly spontán záródni képes. Amennyiben e módszerek valamilyen okból nem kivitelezhetõk, úgy meg lehet kísérelni naso-gastricus szondát levezetve biztosítani a táplálhatóságot. Ha ez a módszer is kivihetetlen, akkor csak parenterális táplálásra van lehetõség, amelyet az elõzõekben leírt centrális katéterek valamelyikének segítségével végezhetünk. A nem természetes táplálás során mindig részesítsük elõnyben az enterális módszert.
MOTESZ
gyakrabban használt lézer CO2, Argon és Neodimium-YAG-lézer. Manapság endoscopia útján is végezhetõ lézerbeavatkozás. Kiterjedten kerül alkalmazásra a bõrgyógyászatban, szemészetben, fej-nyak sebészetben, ideg-sebészetben, plasztikai sebészetben és tápcsatorna sebészetben.
4.1. A lézer szerepe az onkológiában 4.2. Kryo chirurgia az onkológiában 4.3. Fotódynamiás kezelés az onkológiában 4.4. Hyper-thermia az onkológiában (RFTA-kezelés, UH-kezelés) 4.5. RIGS-technika az onkológiában
4.2. Kryo chirurgia az onkológiában A hideg sejtkárosító hatása a gyors lehûlésen (több mint 40 Cº/perc) alapszik. A sejten belüli víz kristályosodik, a sejten kívüli víz megfagy, a puffer rendszerek károsodnak, a pH eltolódik, a fehérjék denaturálódnak és végleges sejtkárosodás jön létre. A lassú felmelegedés során a kristályosodás megszûnése is hatékony, a kísérõ vascularis stásisnak a mikro-keringést korlátozó effektusa is van. A hideg okozta sejtkárosodás feltételei: • legalább félperces hideghatás (max: 7 perc) • a hõmérséklet mínusz 80-190 Celsius között legyen • gyors lehûlés (40Cº/percnél gyorsabb) • lassú felmelegedés (kb. 10Cº/ perc) • hideghatás megismétlése • az egy-egy kezelt gócok határainak átfedõdése. Az orvosi használatban elsõsorban folyékony nitrogénnel mûködõ fagyasztó készülékeket használunk. Alkalmazási területe elsõsorban bõrgyógyászati, de végbél daganatok, a nyak, a hónalj, az inguinalis régiók, a máj és a pancreas daganatainak palliatív terápiájában is felhasználhatók. Szerepe a daganatsebészetben limitált.
4.1. A lézer szerepe az onkológiában Az orvosi célra alkalmazott lézerek majdnem kivétel nélkül gáz lézerek, arról a gázról elnevezve, amely a lézercsövet kitölti, s egyben meghatározza a fény hullámhosszát, szöveti absorpcióját és ezekbõl eredõ klinikai alkalmazhatóságát. A lézersebészet leggyakoribb módszerei: coagulatio, evaporisatio, vágás, fotódisrupció, fotóabláció, szövetek egyesítése. A lézer elõnye a sebészeti alkalmazásban az, hogy használatát követõen a sebgyógyulás jobb, kevesebb az intraoperatív vérzés és sebfertõzés, és alkalmazása során a vér- és nyirokerek azonnal lezáródnak, ezzel a tumorsejt szóródást meggátolja. A három leg-
4.3 Hypertermia az onkológiában Létezik lokális kezelési alkalmazása, amelynek során egy-egy testrégiót vagy belsõ szervet melegítünk fel, és a szerv, illetve a benne lévõ daganat hõhatás közben való fokozott gyógyszerérzékenységét kihasználva szinkron adott kemoterápiás szerekkel, azokkal effektivitását bizonytalan mértékben emelni képes. A hõkezelésnek van szisztémás formája is, amelyet disszeminált daganatos betegségek kezelésében lehet alkalmazni, amelynek során az egész testet 4-5 C fokkal melegítjük fel, és közben cytostatikus kezelést alkalmazunk. Ez utóbbinak az úgynevezett teljes test termoterápiának a létjogosultsága még bizonytalan.
4. Speciális módszerek a daganatsebészetben
27
MOTESZ
magazin
Egyre elterjedtebben kerül alkalmazásra az úgynevezett RFTA kezelés (Radiofrekvenciás-Tumor Terápia), amely egy a daganat állományába vezetett tû segítségével és folyadék átáramlás útján hoz létre olyan hõhatást, amely képes elroncsolni a környezõ szövetet. A módszert elsõsorban máj áttéti és primer daganatainak kezelésére használjuk legelterjedtebben. Ugyancsak helyi, lényegében hõhatáson, illetve rezgéshatáson alapuló kezelés az ultrahang hullámokkal történõ daganatroncsolás módszere is, amelyet elsõsorban kisebb, jóindulatú daganatok (akár testüregen belül is) elroncsolására használunk. Ugyanezen mechanizmus alapján azonban daganatos elváltozások is kezelhetõk. 4.4. Fotó-dynamias kezelés E kezelés elvi alapja az, hogy fényérzékenyítõ anyagok a tumor szövetben viszonylag nagyobb mértékben halmozódnak fel mint a normál szövetekben, és megfelelõ hullámhosszúságú fénnyel aktivált, fotó-szenzibilizátor olyan kémiai-biológiai folyamatokat indukál, amelynek hatására a tumorsejtek elpusztulnak anélkül, hogy a környezetükben lévõ ép szövet károsodna. A fényérzékenyítõ anyagok hematoporfirin származékok a legelterjedtebbek. A diagnosztikában lehetõvé teszi, akár néhány sejtbõl álló tumorfészkek felkutatását is. A tumor lokalizálhatóságának alapja a keresett tumor optikai eszközökkel való elérhetõsége, megvilágíthatósága. Az endoscopra felszerelt optikai feltétek segítségével az üreges szervekben lévõ tumorok is lokalizálhatók. A legsikeresebben kezelhetõ tumor lokalizációk: displásiák, a gyomor, nyelõcsõ és cervix területén, szájüregi-fej-nyaki daganatok, szemdaganatok, hólyagtumorok, bõrdaganatok, hörgõ- és tüdõ daganatok. Általa lehetõség nyílik a displásiák, pre-blastomatosisok korai felismerésére, metasztázisok azonosítására, és tumorprogresszió nyomon követésére. 4.5. RIGS-kezelés RIGS=Radio-Immun-Guided Surgery, azaz izotóppal jelölt ellenanyag beadása után, az antigen-antitest kötõdése (daganatban vagy áttétben) izotópdúsulással mérhetõ, detectálható aktivitással jár, amely mûszerrel felkereshetõ (Pl.: immun-CEA, amely a vastagbél-daganatok esetén használatos). Szin-
28
te valamennyi szervi lokalizációban – különféle antitesttel – alkalmazható. Az utóbbi évek daganat terápiájában egyre inkább terjedõ módszer a mûtét elõtt adott onkológiai (kemo-radioterápia) elõkészítõ neoadjuváns kezelés. Ezekkel a kezelésekkel – alkalmanként – igen jelentõs stádiumredukció érhetõ el, amely elõnyösebb (szervmegtartó), mûtéti megoldásra ad lehetõséget. Ugyancsak elõnye, a daganat agresszivitásának virulenciájának csökkenése révén a mûtét közbeni tumorszóródásra kifejtett hatása. A neoadjuváns kezelések túlélésre kifejtett hatása még nem egyértelmû, vannak adatok, amelyek e tekintetben nem mutatnak befolyásoló hatást, s vannak amelyek elõnyösnek ítélik alkalmazásukat. Alkalmazásuk esetén elengedhetetlen a pontos szövettani típus verifikálása a kezelés megkezdése elõtt. Napjainkban a tápcsatorna-sebészetben egyre elterjedtebben kerülnek alkalmazásra. A nyelõcsõ daganatok kemo-radioterápiájával – minél oralisabb szakaszon van a tumor – jelentõsen emelkedõ a radikálisan operálhatók száma. A gyomordaganatok esetén is elõnyös hatást remélhetünk a radio-kemoterápiás kezeléstõl, olykor operabilis stádiumba hozható a daganat. A colorectalis rákok esetén, különösen rectum carcinomáknál a preoperatív radio-(kemoterápia) jelentõs elõnyt jelent az operálhatóság és a záróizom megóvása területén, illetve a helyi kiújulások megelõzésében. Az emlõsebészetben is, az elõrehaladott stádiumban felismert daganatok neoadjuváns (kemo-(hormon)-radioterápiával operálható stádiumba hozhatók. Érdekes sebész-technikai kérdés, ha a neoadjuváns kezelés után ajánlatos 4-6 hét várakozást követõen (kellõ idõt adhatunk a hatás kifejlõdésére, illetve a kezelések gyógyulását elõnytelenül befolyásoló hatása múljon el) végzett tumorok sebészi ellátása, szövõdmények nem befolyásolják elõnytelenül a kezeléseket. Tápcsatornai-, emlõ daganatoknál nem, tüdõrákok neoadjuváns kezelését követõ mûtétek technikai lebonyolítása nehezebb. Az eljövendõ idõ megválaszolandó kérdései közé tartozik az, hogy a neoadjuváns kezelések során jelentõs %-ban kialakuló stádium redukciót tekintjük-e a sebészi terápiát meghatározónak, vagy az eredeti stádium szerint válasszuk-e meg a sebészi módszer típusát.
Mindkét eljárásnak vannak hívei, de napjainkban még az eredeti stádium szerinti ellátás látszik biztonságosabbnak. A legkritikusabb kérdés, a neoadjuváns kezelést követõ úgynevezett teljes regressiók esetén milyen álláspontot fogadjunk el. Jelen – még korlátozott számú klinikai megfigyelés alapján – ilyenkor sem tekinthetünk el a radikális mûtéti ellátástól két okból. A teljes regresszio csak pathológiai lelet alapján mondható ki, ami csak mûtéttel érhetõ el. A másik érv – még nem kellõ számú beteg megfigyelésébõl merítve – a teljes regressziónak látszó esetekben, ha a mûtét nem történt meg, a relapsus esélye 70% körül mozog.
Irodalom 1. Arbert J M. : Molecules, cancer and the surgeons Ann. Surg. 213-3-13 1990 2. Aranoff B L. Lasern in surgical oncology semin surg. Oncol. 8: 177-179 1992 3. Balch C. M. : Surgical oncology in the 21st century Ard. Surg. 127: 12721277 1992 4. Besznyák I. Sebészi Onkológiai Medicina Bp. 1997 5. Dougherty T. J. Photodynamic therapy Eur. J. Cancer 1734-1742 1992 6. Eberlin T. J: Wath ’ s new in surgical oncology Bull. Amer. Coll. Surg. 80 3943 1995 7. Henson D. E. Future disections for the American Joint Commitee on Cancer Cancer 69: 1639-1644 1992 8. Kásler M.: Az onkoterápia irányelvei B+V Bp. 2001 9. Köves I.: Péley G.: Intraoperatív izotópdiagnosztika a daganatsebészetben Springer Hung. Bp. 2005 10. Köves I.: Kolorectalis daganatok komplex kezelése Medicina Bp. 1997 11. Lefall LSD: Progress in cancer Amer. J. surg. 161: 272-278 1991 12. Mátrai Zoltán és mtrsai: Rectumcarcinomák neoadjuváns kezelést követõ szövettani regressziók vizsgálata: saját tapasztalatok és irodalmi áttekintés Orvosi Hetilap 42. : 2011-2020 2066 13. Merlini M.: Martin R.: Multiongon resections for cancer thieme: Stu 14. Pappas T. Leanpros E. Branis J.: Laparoscopic surgical oncology PMP medical Put 2006
Levelezési cím: Dr. Köves István PhD Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8765 E-mail:
[email protected]
magazin
MOTESZ
Korszerû sugárterápia: teleterápia Dr. Fodor János, Dr. Major Tibor, Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Rövidítések 2D: két dimenzió 3D: három dimenzió 4D: négy dimenzió CRT: konformális sugárterápia CT: számítógépes tomográfia CTV: klinikai céltérfogat EPID: elektronikus mezõellenõrzõ rendszer GTV: tömeges daganat térfogat IGRT: képalkotás-vezérelt sugárterápia IMRT: intenzitásmodulált sugárterápia IORT: intraoperatív sugárterápia IV: besugárzott térfogat MRI: mágneses rezonancia képalkotás PET: pozitron-emissziós tomográfia PTV: tervezési céltérfogat TV: kezelt térfogat
Bevezetés
A
sugárterápia ionizáló sugárzást használ egyedül, vagy más módszerekkel kombináltan a daganatos betegségek gyógyítására. A teleterápiás (távolbesugárzó) készülékeket az elõállított sugárzás fajtája és áthatolóképessége szerint osztályozzuk: kilovoltos-, izotópos-, neutron-, megavoltos foton- és elektronbesugárzók és iongyorsítók. Roentgen 1895-ben fedezte fel a röntgensugárzást. A röntgensugár biológiai hatását azonnal felismerték, és már 1896-ban kezeltek emlõrákos beteget kilovoltos tele-
terápiás röntgenkészülékkel. A modern sugárterápia kezdetét a Cobalt-60 teleterápia, és a nagyenergiájú gyorsítók (1. ábra) bevezetésétõl számítjuk (1950-es évek). A CT és MRI feltalálása megteremtette a minõségi individuális besugárzástervezés anatómiai alapját. A fejlett számítógépes programok segítségével a dózis (szövetekben elnyelt sugárenergia) nagy pontossággal tervezhetõ és a dóziseloszlás három dimenzióban megjeleníthetõ. A technikai biztonságot jelentõsen növelte a korszerû in vivo dozimetria és az összes kezelési paraméter számítógép-kontrollált felülvizsgálata (verifikáció). Ma már a tervezett dózist az egészséges szövetek súlyos károsodása nélkül szolgáltatjuk ki. Az utóbbi évtizedek klinikai vizsgálataiból megismertük azt is, hogyan kombinálhatjuk a sugárkezelést legsikeresebben más gyógyító eljárásokkal, elsõsorban mûtéttel és kemoterápiával.
A korszerû sugárkezelés célja és módszerei A daganat akkor kezelhetõ sikeresen besugárzással, ha a kiindulási anatómiai helyhez, legfeljebb a hozzátartozó nyirokrégiókhoz kötött, és távoli áttétet még nem adott. A daganatos betegek kb. 65%ánál a kezdeti diagnózis idején még nincs klinikailag kimutatható áttét. A lakossági szûrõvizsgálatok kiterjesztésével ez az arány jelentõsen javulhat a jövõben. A modern sugárterápia célja a klón-képzésre (szaporodásra) alkalmas daganatsejtek minél teljesebb elpusztítása a céltérfogatban (daganattö-
meg + mikroszkópos terjedés az ép szövetekben), az egészséges szövetek lehetõ legnagyobb kímélése mellett. Ideális esetben a tervezett dóziseloszlás tökéletesen illeszkedik a daganatterjedés határaihoz (konformálás) és a nagy dózis elkerüli a környezõ normális szöveteket.
Sugárkezelés tervezése Az elõbb említett ideális állapot a teleterápiában csak közelíthetõ, mert a sugárnyalábok a daganatig normális szerveken-szöveteken haladnak át. A tervezés célja, hogy a dóziseloszlás optimális legyen, és minimálisan terhelje a környezõ normális szöveteket. A tervezés az 1960-as években még méréssel meghatározott dózisgörbék kézi öszszegzésével történt. A módszer lassú és pontatlan volt. A digitális számítógépek használatával az egyes sugármezõk összegzésébõl kapott dóziseloszlás kiszámítása ma már gyors és pontos. A számítógépes tervezésben rejlõ lehetõségek teljes kihasználását a digitális képalkotás (CT, MRI, PET-CT) feltalálása tette lehetõvé. Metszetkép-alkotó eljárásokkal tetszõleges vékonyságú szeletek készíthetõk a sugárnyalábok útjába esõ szervekrõl-szövetekrõl. Az így nyert adatok elektronikusan a tervezõrendszerhez továbbíthatók, és számítógépes program segítségével a céltérfogat és kritikus szervek rekonstruálhatók. A sugárbelépési kapuk virtuális szimulálásával (2. ábra) a dózisszámítás és tervezés minden egyes szeletben elvégezhetõ (2D-s tervezés), illetve számítógépes program segítségével a teljes szöveti térfogat rekonstruálható. A sugárzás és a szövetek közötti kölcsönhatás figyelembe vételével és különbözõ dózisszámoló algoritmusok alkalmazásával a szervekben kialakuló 3D-s dóziseloszlás nagy pontossággal meghatározható. A tervek kiér-
29
MOTESZ
magazin Az ehhez kifejlesztett program nagyteljesítményû számítógép segítségével automatikusan optimalizálja a besugárzási mezõk sugárintenzitását. Ehhez a körberajzolt kritikus szervek maximális terhelhetõségét (dózis limit) és a daganatban kiszolgáltatandó dózist elõre meg kell adni a besugárzási terv elkészítéséhez (1).
3D-s konformális sugárterápia (3D-CRT)
1. ábra. Korszerû lineáris gyorsító 6 és 18 MV foton, ill. 6-21 MeV energiájú elektronsugarak elõállításához.
2. ábra. Sugármezõk virtuális szimulálása (számítógépes programmal készített mezõelrendezési terv) prosztatarák 3D-s konformális kezeléséhez. Az irreguláris mezõk kialakítása „multileaf” kollimátorral történt.
tékeléséhez a daganat és a körvonalazott normális szövetek dózistérfogat hisztogramjai megszerkeszthetõk, melyekkel kvantitatívan jellemezhetõ a szervek dózisterhelése (3D-s tervezés). A virtuálisan szimulált sugárbelépési kapuk felhe-
30
lyezésének pontosságát a gyorsító alatt azonnal ellenõrizhetjük verifikációs röntgen film, újabban digitális mezõkép (EPID, electronic portal imaging device) segítségével. Az utóbbi évek eredménye az ú.n. inverz tervezés bevezetése is.
A módszer bevezetését a CT, számítógépes hardverek és szoftverek fejlesztése tette lehetõvé az 1990-es években (2). Külsõ besugárzáskor (teleterápia) a tökéletes konformitás elérése gyakorlatilag lehetetlen, mivel a testfelszínen áthatoló sugárnyalábok útjába esõ normális szövetekben is van dóziselnyelõdés. Továbbá, a normális szövetek és a daganatterjedés határát pontosan nem tudjuk meghatározni, ezért a biztonságos kezeléshez a céltérfogat a környezõ daganatmentes szövetek egy részét (biztonsági zóna) is magában foglalja. Cél az ideális dóziseloszlás lehetõ legpontosabb megközelítése. A 3DCRT bevezetése a céltérfogatok pontosabb definiálását is szükségessé tette (3): makroszkópos daganattérfogat (GTV), klinikai céltérfogat (CTV) a mikroszkópos daganatterjedés zónái, tervezett céltérfogat (PTV) a szervek mozgásából és a mezõfelhelyezések bizonytalanságából adódó hibák kiküszöbölésére, kezelt térfogat (TV), besugárzott térfogat (IV). A térfogatokat sematikusan a 3. ábra szemlélteti. Ideális esetben a kezelt térfogat a tervezett térfogattal megegyezik. A konformális besugárzási módszer elõnye a korai és késõi sugárterápiás mellékhatások csökkentésében egyértelmû, de a pár éves klinikai tapasztalat szerint eredményes a lokális daganatkontroll javításában is, elsõsorban prosztata és fej-nyak rákban szenvedõ betegeknél (4). A daganat anatómiai kiterjedéséhez konformált sugárkezelés mellett az új képalkotó eljárások (PET, positron emission tomography; SPECT, single photon
magazin
3. ábra. A céltérfogatok definiálása és sematikus ábrázolása az „ICRU Report 50” alapján: Gross tumor volume, tömeges daganat térfogat; Clinical target volume, klinikai céltérfogat; Planning target volume, tervezési céltérfogat; Treated volume, kezelt térfogat; Irradiated volume, besugárzott térfogat.
emission computed tomography; MRI, magnetic resonance imaging; MRI spektroszkópia) segítségével biológiai-anyagcseréhez tartozó információkat is nyerhetünk a daganatról: a daganatban területenként változó biológiai aktivitás (osztódó daganatsejtek tömege) és az ép szövetekben való terjedés pontosabb meghatározása. Ezért a fizikailag konformális (daganat térbeni kiterjedése) kezelés mellett lehetõség van biológiailag konformális (daganatsejtek biológiai aktivitása szerinti) sugárkezelés végzésére is. A klinikai gyakorlatban a biológiai konformitás a céltérfogat nem homogén, hanem a daganatterhelésnek megfelelõ eltérõ dózisokkal történõ kezelését jelenti (ultrakonformitás).
Intenzitás modulált sugárkezelés (IMRT) Nyílt sugármezõben a sugárzás intenzitása állandó. A sugármezõ alakjának formálása fém blokkokkal és a dózisintenzitás egy irányban történõ egyenletes modulálása fém ékekkel – a kritikus szervek védelme és a dóziseloszlás javítása miatt – már régóta klinikai gyakorlat. Ezt nevezzük egyszerû dózisintenzitás modulálásnak. A „multileaf” kollimátor (4. ábra) alkalma-
MOTESZ
4. ábra. Multileaf (sokszeletes) kollimátor: a sugárnyaláb tetszõleges alakítása (irreguláris mezõk képzése) a daganat alakjának megfelelõen
zása lehetõvé tette tetszõleges alakú és számú, valamint különbözõ beesési szögû sugármezõ individuális formálását az optimális dóziseloszlás eléréséhez (5. ábra). A több mezõ formálása helyett a „multileaf” kollimátor folyamatos mozgatásával és a sugárnyaláb beesési szögének változtatásával is optimalizálható a dóziseloszlás (dinamikus IMRT). IMRT-vel ultrakonformitás érhetõ el, nevezetesen egy idõben több térfogat kezelhetõ eltérõ dózisokkal, és a dózis a normális és daganatszövet határán meredeken változik. A kezeléshez szükséges hardver, szoftver és inverz tervezési program kifejlesztése után a klinikai gyakorlatban a módszert elsõként a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben vezették be 1995-ben (5). Az USA-ban az IMRT Collaborative Working Group 2001-ben foglalta össze az új kezelési módszer jelenlegi helyzetét a gyakorló sugárterapeuták számára, és javasolta a nagydózisú vs. hagyományos dózisú kezelések összehasonlító vizsgálatát agy, fej és nyak, tüdõ, emlõ, hasnyálmirigy, prosztata és nõgyógyászati malignus daganatoknál. Az USA-ban a sugárterápiás osztályok kb. 5%-a már használja a módszert a klinikai gyakorlatban, és kb. 20%-a a berendezés birtoká-
ban a betanulás fázisában tart (6). A módszer néhány intézetben, hazánkban is bevezetés alatt áll. Speciális készüléket is kifejlesztettek IMRT-s kezelésekhez (Tomoterápiás besugárzó készülék), mely egy 6 MV-s lineáris gyorsítóval spirális üzemmódban szeletenként végzi a besugárzást.
Képalkotással vezérelt sugárterápia, IGRT A 3D konformális és intenzitás modulált sugárterápia lehetõvé teszi a legelõnyösebb dóziseloszlás kialakítását és dózis kiszolgáltatást. Az egyes kezelések között a szervek helyzete változik (frakciók közötti beállítási hiba, setup error) és a kezelés alatt is elmozdulnak a szervek (szívmûködés, légzés, bélmozgás stb.). A beállítási és szerv elmozdulási pontatlanságok kiküszöbölését szolgálja az IGRT, melynek lényege, hogy közvetlenül a kezelés elõtt végzett képalkotással meggyõzõdünk a céltérfogat pontos térbeli elhelyezkedésérõl. Ezt követõen a betegpozícionálás korrigálásával a besugárzás pontosabban végezhetõ el. Ennek következménye a kisebb biztonsági zóna alkalmazása, mely csökkenti a komplikációk valószínûségét, valamint nagyobb dózisok alkalmazása
31
MOTESZ
magazin
5. ábra. IMRT-vel kialakított konformális dóziseloszlás fej-nyaki daganatnál. A szabad szemmel is látható daganatban a dózis 70 Gy, a mikroszkópikus daganatterjedés zónájában 50 Gy. A gerincvelõ terhelése kisebb mint 25 Gy.
(dóziseszkaláció), mely a lokális kontroll növeléséhez vezet. A céltérfogatok megjelenítésére a kezelés elõtt, alatt és közvetlenül utána (folyamatos verifikálás) – többféle technika létezik (7, 8): • a gyorsítóval egybe szerelt kilovoltos vagy megavoltos ú.n. „cone-beam” CT (6. ábra) • a gyorsítóval egy szobába telepített CT (Primatom, Siemens) • 2D-s vagy 3D-s ultrahang képalkotás, melyet a lineáris gyorsító helyiségében végeznek el a betegen a kezelés elõtt (BAT rendszer, NOMOS) • két egymásra merõleges irányú röntgenfelvételen alapuló verifikálás, melyhez röntgenárnyékot adó markereket kell elhelyezni a céltérfogatban (BrainLAB, Accuray). A Tomoterápiás készüléket már IGRT használatára tervezték, ezért beleépítettek egy CT készüléket is, mely lehetõvé teszi a gyors képalkotást és verifikálást. Az IGRT alkalmazása lehetõvé teszi az ú.n. adaptív sugárterápiát, melynek során a kezelés alatt a dózis kiszolgáltatást módosítani lehet a daganat méretének vagy a beteg súlyának a változása, ill. a hypoxia növekedése miatt. Mellkasi besugárzáskor a légzés miatti szervelmozdulás figyelembe
32
6. ábra. IGRT-re alkalmas lineáris gyorsító: a CT képalkotást a gyorsítóra szerelt kV-os röntgenkészülék végzi.
vételére dolgozták ki a légzésvezérelt sugárterápiát. Ennek is több módszere van, de a lényege az, hogy a légzési ciklus függvényében történik a képalkotás (4D képalkotás) és a besugárzás is. Ezzel a módszerrel jelentõs mértékben csökkenthetõ a daganat körüli biztonsági zóna.
Hadronterápia Hadronterápia a daganat nehéz részecskékkel (proton, neutron, pion, szénion stb.) való kezelését jelenti (9). Ezeket a nagyenergiájú részecskéket nehézion gyorsítókban állítják elõ. A magas lineáris energia átadás miatt nagy a biológiai hatékonysága, és a hagyományos sugárkezelésre érzéketlen vagy kevésbé érzékeny daganatok is eredményesen kezelhetõk, az ép szövetek maximális kímélése mellett (energia átadás a részecske útjának a végén, a daganatban történik). Eddig kb. 35 000 beteget kezeltek protonnal és 1 600-at szénionnal. Az USA-ban 5 és Japánban 4 részecskegyorsító centrum mûködik. Európában több helyen is van protongyorsító, és tervben van nehézion gyorsítók telepítése is. Egy új centrum építését tervezik hazánkhoz közel (10), Bécsújhelyen (MedAustron, magyar részvétellel). A hadronterápiát számos daganat-
típus gyógyításánál alkalmazzák: tüdõ, fej-nyak, májrák, agyalapi porcdaganat, festékes daganat, stb. Az optimális részecske megválasztásához és az indikációk pontosabb meghatározásához még további klinikai vizsgálatok szükségesek.
Sugársebészet A módszer egyszeri nagydózis leadását jelenti nem nagy kiterjedésû (<4 cm) elváltozásokra sztereotaxiás lokalizáció segítségével (7. ábra). Az 1950-es évek végétõl kezdték a Gamma Kést használni, majd gyakorivá vált a lineáris gyorsítóból nyert fotonsugár alkalmazása sztereotaxiás keret segítségével (11). Az utóbbi évek fejlõdését a „micro-multileaf” kollimátor bevezetése jelenti, melynek fémbõl készült levelei 3 mm felbontású irreguláris mezõalak kialakítását teszi lehetõvé. Az agyi sztereotaxiás sugárkezelés alkalmazásának leggyakoribb területei: arteriovenosus malformatio, agyi áttétek, malignus gliomák, meningeomák, valamint néhány funkcionális rendellenesség (Parkinson betegség, trigeminus neuralgia, epilepszia). Az utóbbi évek fejlesztése a Cyberknife, mely egy robotkarra szerelt 6 MV-s lineáris gyorsító (8. ábra). Ezzel a készülékkel a test bármely részén levõ daganat nagy pontos-
magazin sággal konformálisan besugarazható, és frakcionált kezelések is végezhetõk vele.
Intraoperatív sugárterápia (IORT) A mûtét alatti sugárkezelés gondolata nem új, már 1905-ben kezeltek beteget röntgensugárral az operáció alatt. Mûtét során a daganatszövet a normális szövetektõl izolálható, és a daganatra egyszeri nagydózis adható le. Orthovoltos röntgensugárral ma is végeznek besugárzásokat, de a kis energia miatt csak kis szövetmélységre juttatható el a megfelelõ dózis. Elõrelépést az 1990-es években erre a célra kifejlesztett hordozható lineáris gyorsító jelentette, mellyel nagyenergiájú elektronbesugárzás végezhetõ.
metasztázisokra (12). Leggyakoribb alkalmazási terület: fej-nyak, nyelõcsõ, tüdõ, végbél, cervix rák és gyermekkori szolid daganatok.
Sugárterápia és tudományos bizonyítékokra (evidencia) alapozott kezelés Az 1990-es évektõl a gyógyításnak új paradigmája van, az evidenciákra alapozott döntéshozatal. Magasabb szintû evidenciát kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeibõl nyerhetünk. Az 1990-es évektõl
MOTESZ
számos, a sugárterápiával kapcsolatos kontrollos klinikai vizsgálat eredményét ismerhettük meg. Az eredmények bizonyítják, hogy a sugárkezelés nemcsak a lokoregionális daganatkontroll biztosításában hatékony, hanem a lokoregionális recidívák megelõzése által a túlélést is javítja. Klinikai vizsgálatok eredménye szerint a mûtét után visszamaradt daganat sejtek, a sugárkezelés elmaradásakor távoli áttétek forrásai lehetnek (ú.n. másodlagos szóródás) többek között prosztata, fej-nyak, emlõ, rectum, cervix, endometrium, tüdõrákban és lágyrész-szarkómában
Szimultán (konkomitáns) radiokemoterápia Célja a lokális daganatkontroll és a betegségmentes túlélés javítása, elsõsorban a kevésbé sugárérzékeny daganatoknál. A sugár és kemoterápia egyidejû adásától hoszszú évtizedekig tartózkodtak, mivel mind a két kezelésnek van toxikus hatása. A kemoterápia a citotoxikus hatás mellett a daganat sugárérzékenységét fokozhatja (DNS károsodások kijavításának gátlása, sejt szinkronizálás, a daganat megkisebbítése által a hypoxia csökkentése). A hatás a primer tumorban (sugárterápiás céltérfogatban) lehet additív vagy szupraadditív (a hatás nagyobb, mint a két kezelés összegzése). Laboratóriumi és klinikai vizsgálatok eredményei bizonyítják, hogy a szimultán adagolás biztosítja a legjobb eredményt a lokális kontroll és túlélés vonatkozásában. Az utóbbi évek klinikai vizsgálatai alapján a sikeres kezelés feltételei a következõk: a szernek egyedül is legyen sejtpusztító hatása, toxikus hatása ne legyen jelentõs a sugárterápiás céltérfogatba esõ normális kritikus szervekre, toxikus hatás miatt ne kelljen a sugárkezelést megszakítani, szignifikáns hatása legyen a távoli mikro-
7. ábra. Sztereotaxiás besugárzás lineáris gyorsítóval. A beteg fején a sztereotaxiás keret a pontos lokalizálást és besugárzást teszi lehetõvé kis méretû kóros elváltozások kezelésénél.
33
MOTESZ
magazin
8. ábra. Cyberknife: robotkarra szerelt lineáris gyorsító. A robotkar biztosítja a pontos célzást és a dóziseloszlás konformitását (sokmezõs pontbesugárzás).
(13). Korszerû sugár vagy radiokemoterápiával a csonkoló mûtétek gyakran elkerülhetõk (nyelv, gége, hypopharynx, hólyag, rectum, anus rák, lágyrész sarcoma). A randomizált vizsgálatok eredményei támogatják az elõbbiekben tárgyalt hatékonyabb sugárterápiás módszerek bevezetését a klinikai gyakorlatba, valamint újabb tanulmányok indítását (új evidenciák nyerése) a terápiás javallat pontosabb megállapítására.
Összefoglalás A számítógépes hardver- és szoftverfejlesztésekben, valamint az új képalkotó eljárásokban rejlõ lehetõségek kihasználásával a korszerû sugárkezelés ma már 3D-s konformális és intenzitás modulált. PETCT-vel biológiai információ is nyerhetõ a daganatról és a tumor terjedése az ép szövetek felé pontosabban meghatározható (biológiailag 3D kezelés). Az IGRT a daganatos céltérfogat és ép szervek folyamatos verifikálását (megfigyelését) is biztosítja. Így a daganatos
34
szöveti térfogat nagyobb dózisokkal kezelhetõ, jelentõs mellékhatások nélkül. A sugárkezelés a lokális-regionális recidívák megelõzésével a távoli áttétmentes túlélést is képes javítani. A csonkoló mûtét gyakran elkerülhetõ, ha kemoterápiával kombináljuk a besugárzást. A sugárterápia a harmadik évezredben is jelentõs módszere a rosszindulatú daganatok kombinált kezelésének. Randomizált klinikai vizsgálatok eredményei támogatják az új sugárterápiás módszerek bevezetését a klinikai gyakorlatba.
Irodalom 1. Webb S. The physical basis of IMRT and inverse planning. Br. J. Cancer 2003; 76: 678-689. 2. Austin-Seymour M., Kalet I., McDonald J. Three dimensional planning target volumes: a model and a software tool. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 33: 1073-1080. 3. Monti A.F., Ostinelli A., Frigerio M. et al. An ICRU 50 radiotherapy treatment chart. Radiother. Oncol. 1995; 35: 145-150.
4. Bucci M.K., Bevan A., Roach M 3rd. Advances in radiation therapy: conventional to 3D, to IMRT, to 4D, and beyond. CA Cancer J. Clin. 2005; 55: 117-134. 5. Ling C.C., Burman C., Chui C.S., et al. Conformal radiation treatment of prostate cancer using inverselyplanned intensity-modulated photon beams produced with dynamic multileaf collimation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996; 35: 721-730. 6. IMRT Collaborative Working Group. Intensity-modulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001; 51: 880-914. 7. Mackie T.R., Kapatoes J., Ruchala K. et al. Image guidance for precise conformal radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 56: 89105. 8. Xing L., Thorndyke B., Schreibmann E. et al. Overview of image-guided radiation therapy. Med. Dosim. 2006; 31: 91-112. 9. Wambersie A., Auberger T., Gahbauer R.A. et al. A challenge for high-precision radiation therapy: the case for hadrons. Strahlenther. Onkol. 1999; 175 Suppl. 2: 122-128. 10. Mayer R., Mock U., Jager R. et al. Epidemiological aspects of hadron therapy: a prospective nationwide study of the Austrian project MedAustron and the Austrian Society of Radiooncology. Radiother. Oncol. 2004; 73 Suppl. 2: S24-28. 11. Kontra G., Fedorcsák I., Bajscay A. Improvement of the first cerebral stereotactic radiosurgery system of Hungary. Magy. Onkol. 2005, 49: 229-233. 12. Choy H., Kim D.W. Chemotherapy and irradiation interaction. Semin. Oncol. 2003; 30 (suppl. 9): 3-10. 13. Leibel S.A., Ling C.C., Kutcher G.J. et al. The biological basis for conformal three-dimensional radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991; 21: 805-811.
Levelezési cím: Dr. Fodor János egyetemi tanár Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9 Tel: 224-8690 Fax: 224-8680 E-mail:
[email protected]
magazin
MOTESZ
Korszerû brachyterápia Dr. Polgár Csaba, Dr. Ágoston Péter, Dr. Takácsi-Nagy Zoltán, Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Rövidítések AL: utántöltés („afterloading”) BT: brachyterápia CT: computer tomográf GEC-ESTRO: Groupe Européen de Curiethérapie–European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Gy: Gray (elnyelt dózis mértékegysége; 1 Gy = 1 Joule/kg) HDR: nagy dózisteljesítményû („high dose rate”) LDR: kis dózisteljesítményû („low dose rate”) LTK: lokális tumor kontrol MR: mágneses rezonancia MRS: mágneses rezonancia spektroszkópia OOI: Országos Onkológiai Intézet PDR: pulzáló dózisteljesítményû („pulsed dose rate”) PET: pozitron emissziós tomográfia PI BT: permanens implantációs brachyterápia RP: radikális prosztatektómia UH: ultrahang 3D: három dimenziós *
A
*
*
brachyterápia (BT) a modern sugárterápia egyik alkalmazási módja. A görög „brachy” (közel) szóból eredeztetve „közelbesugárzás”ként fordítható, ami utal a kezelés lényegére – radioaktív izotópok közvetlenül a daganatba vagy annak felszínére való helyezését jelenti (4). Fõ elõnye a teleterápiával (külsõ besugárzás, „távolbesugárzás”) szemben, hogy a daganatos céltérfogat-
ban nagy dózis koncentrálható, a környezõ egészséges szövetek dózisterhelése pedig minimális, mivel a sugárforrástól távolodva igen meredek a dózisesés. A BT klinikai alkalmazása egyidõs a radioaktivitás felfedezésével. A radioaktív izotóp behelyezési módja szerint intersticiális (szövetközi, tûzdeléses módszer), intrakavitális (üregi), intraluminális és felszíni (ú.n. „moulage” vagy „mould”) BT-t különböztetünk meg. A kezdetben alkalmazott viszonylag nagyméretû, alacsony fajlagos aktivitású és dózisteljesítményû („low dose rate”, LDR) természetes (rádium-226), majd mesterséges (kobalt-60, cézium-137) sugárforrásokat (tubusok, tûk, lapok) az 1950-es évek végétõl egyre inkább felváltotta a nagyobb fajlagos aktivitású irídium-192 izotóp alkalmazása – drótok, hajtûk („hairpin”) és kisméretû izotóp magok („seed”) formájában. Az irídium drótok már lehetõséget teremtettek a manuális utántöltéses (ú.n. „afterloading”, AL) technika bevezetésére, ami elõrelépést jelentett a BT-t végzõ egészségügyi személyzet sugárvédelmében. Az utóbbi 3 évtizedben – a külsõ besugárzás módszereinek tökéletesedése mellett – a BT klinikai alkalmazása is forradalmi fejlõdésen ment át (4, 5). Fontos mérföldkõ volt a távirányítású, utántöltéses technológia bevezetése elõször az intrakavitális (Henschke, 1964), majd az intersticiális (Gauwerky, 1977; Schulz 1984) BT-ban. A modern AL technika lényege, hogy az egyetlen miniatürizált (1,1 mm átmérõjû)
nagy dózisteljesítményû („high dose rate”, HDR) irídium sugárforrás egy flexibilis kábel végére rögzítve távirányítású utántöltéssel jut a daganatba elõzetesen beültetett applikátor(ok)ba (1. ábra). A számítógépes vezérlés lehetõséget ad arra, hogy a 2,5 mm-enként tetszõlegesen léptethetõ sugárforrás megállási pozícióit és idejét individuálisan határozzuk meg. Ez egyrészt tökéletes sugárvédelmet biztosít a kezelõ személyzetnek, másrészt lehetõséget ad a dóziseloszlás optimalizálására. Emellett a HDR BT alkalmazásával az egy betegre jutó kezelési idõ jelentõsen – az LDR BT-nál szokványos 24-72 óráról 10-15 percre – rövidül, így egy AL készülékkel jelentõsen nagyobb beteganyag látható el. Természetesen a HDR kezelések eltérõ sugárbiológiai hatása miatt a leadható összdózis kisebb, mint a hagyományos LDR BT-nál, és a kezeléseket frakcionáltan (általában 2-10 frakcióban) kell végezni. Az utóbbi évtizedben – a HDR és LDR BT
1. ábra. HDR afterloading készülék egy háromcsatornás nõgyógyászati applikátorral. A léptethetõ irídium-192 sugárforrás az összekötõ csatornákon keresztül, távirányítással jut az applikátorba.
35
MOTESZ
magazin
elõnyeit egyesítve – lehetõség van ú.n. pulzáló dózisteljesítményû („pulsed dose rate”, PDR) ultrafrakcionált BT végzésére is, melynek lényege, hogy a nagy dózisteljesítményû sugárforrással egyórás idõközönként 0,5-1 Gray (Gy) dózisú „pulzusokkal” végzik a besugárzást. A HDR és PDR BT technikai, logisztikai, gazdaságossági és sugárvédelmi elõnyei miatt számos országban – így Magyarországon is – fokozatosan kiszorította az LDR BT-t. Ez alól egyetlen kivételt a prosztata daganatoknál igen eredményesen alkalmazható permanens implantációk jelentik, ahol világszerte az igen alacsony dózisteljesítményû (0,05-0,2 Gy/óra) jód125 és palládium-103 intersticiális „seed” BT terjedt el (1). A BT fejlõdésének további lökést adott a metszet-képalkotó eljárások (UH, CT, MR és a legutóbbi idõkben a MRS és PET-CT) integrálása az implantációk geometriájának elõtervezésébe és a beültetés utáni dóziseloszlás térbeli, 3 dimenziós (3D) megjelenítésébe (2, 4, 5, 7). A képalkotó eljárásokon alapuló (ú.n. „image-based”) implantációk és a modern számítógépes besugárzás-tervezõ szoftverek napjainkban már lehetõvé teszik a BT-s applikátorok (katéterek, tûk) pontos térbeli lokalizációját és az egyéni anatómiai viszonyok figyelembevételével a céltérfogat térbeli 3D-s alakját pontosan követõ (ú.n. konformális) dózisterv elkészítését. Ezzel a hagyományos BT-ban olykor elõforduló céltérfogat tévesztés kiküszöbölhetõ és a céltérfogaton kívüli egészséges szövetek dózisterhelése csökkenthetõ, ami a lokális daganatmentesség javulását és a mellékhatások arányának csökkenését eredményezheti. Mindezen fejlesztések hatására a BT klinikai alkalmazása a rosszindulatú daganatok kezelésében napjainkban reneszánszát éli. Az Európai Brachyterápiás Társaság (GEC-ESTRO) legfrissebb felmérése szerint Európában 1997 és 2002 között a BT-val kezelt betegek száma átlagosan 10%-kal emelkedett (3). A felmérés magyarországi adatai szerint 2002-ben hazánkban az
36
összes sugárterápiával kezelt beteg 12%-a részesült BT-ban. A BT-t számos daganat lokalizációban alkalmazzuk, leggyakrabban nõgyógyászati (méhnyak, méhtest, hüvely és szeméremtest rákok), emlõ, prosztata és fej-nyak daganatoknál. Általában palliatív céllal, de igen jó hatásfokkal alkalmazható az intraluminális BT a tüdõ, nyelõcsõ és végbél daganatok kezelésében. Ritkább alkalmazási terület még a lágyrész szarkómák, húgyhólyag daganatok és intraorbitális tumorok BT-ja. Az alábbiakban a leggyakoribb BT-s alkalmazási területeket tárgyaljuk részletesen.
Nõgyógyászati daganatok brachyterápiája A BT hagyományosan és jelenleg is leggyakoribb alkalmazási területe a nõgyógyászati daganatok kuratív és palliatív sugárkezelése. Nyugat-Európában az összes BT-s kezelés 53%-át végzik nõgyógyászati daganatok miatt (3). Magyarországon az arány még magasabb, 75%. Az üregi BT az esetek túlnyomó többségében elengedhetetlen részét képezi a méhnyak és méhtest daganatok sugárkezelésének. A BT indikáció szerint lehet preoperatív, posztoperatív, definitív (egyedüli vagy teleterápiával kombinálva), illetve palliatív. Magyarországon az utóbbi két évtizedben már kizárólag a HDR AL technikát alkalmazzuk. A méhnyak daganatok sugárkezelésében használt üregi applikátorokat a 2. ábrán szemléltetjük. Preoperatív vagy definitív kezelés részeként alkalmazott intrakavitális kezeléskor 2 vagy 3 utas applikátort kell használni, mivel a méhnyak területén kívül a paracervicalis szövetek, a parametriumok kezdeti része és a hüvelyboltozatok is a BT céltérfogatának részét képezik. A dózist hagyományosan a külsõ méhszájtól 2 cm-re laterálisan és kraniálisan helyezett ú.n. „A” pontra írjuk elõ. A rectum („R” pont) és a húgyhólyag („V” pont; vesica) dózisának monitorizálására in vivo dózismérést végzünk. Az utóbbi években egyre inkább elõtérbe ke-
2. ábra. Méhnyak daganatok üregi brachyterápiájában használt applikátorok. A és B: Három utas (intrauterin szonda + 2 hüvelyboltozati ovoid) Fletcher-applikátor takarás nélkül (A), illetve a húgyhólyag és végbél felé réz takarással (B). C: Két utas, ú.n. ring-szonda applikátor. D: Egy utas, intrauterin és egyidejû hüvelyi kezelésre alkalmas applikátor. E: Vaginális applikátor a hüvelycsonk posztoperatív brachyterápiájához.
rül a metszet képalkotó eljárásokon (CT, MRI) alapuló BT (3/A-B. ábra), de legújabban a biológiai képalkotást (PET és PET-CT) is felhasználják a céltérfogat pontos meghatározásához (4, 7). Méhtest daganatoknál általában 2 utas applikátort használunk a tubasarkok megfelelõ ellátása érdekében és a dózist az uterus külsõ kontúrjára írjuk elõ. A preoperatív céllal végzett egyedüli HDR BT dózisa méhnyak és méhtest daganatoknál 2 x 8 Gy heti frakcionálással vagy 10 nap alatt 3 x 6 Gy. Definitív céllal végzett egyedüli HDR AL kezeléskor heti frakcionálással 6 x 7 Gy dózist adunk. Kuratív célú, kombinált tele- és brachyterápia alkalmazásakor a BT dózisa – a külsõ sugárkezelés dózisától és a középtakarás alkalmazásától függõen – 3-6 x 7 Gy lehet. Palliatív, vérzéscsillapító céllal 2-3 alkalommal adott 8-10 Gy dózis általában hatásos. Posztoperatív BT-t a hüvelycsonkba helyezett, 2-4 cm átmérõjû vaginális applikátorral végezzük. Méhnyak daganatoknál a hüvelycsonk 2 cm-es, méhtest tumoroknál 5 cm-es felsõ szakaszára, 5 mm szö-
magazin
MOTESZ
Prosztata brachyterápia
3/A-B. ábra. Lokálisan kitejedt méhnyak daganat MR felvétele sugárkezelés elõtt (A) és brachyterápiás kezelés közben (B). A lokálisan kiterjedt daganat (A) az alkalmazott külsõ sugárkezelés és szimultán kemoterápia hatására jelentõsen megkisebbedett (B). A méh üregében brachyterápiás applikátor, a végbélben dózismérõ szonda látható (B). (a Bécsi Egyetem, Sugárterápiás és Sugárbiológiai Klinika munkatársainak anyaga).
veti mélységre 2 x 7 vagy 3 x 5 Gy dózist adunk. Hüvelycsonki recidíva esetén az aktív hossz a tumor kiterjedésétõl, a dózis az elõzetes sugárkezelés dózisától függ, általában 3-5 x 6-7 Gy. A külsõ besugárzás, BT (és méhnyak daganatoknál kemoterápia) kombinálásakor a két (három) kezelés sorrendjében és az alkalmazott dózisok arányában különbségek lehetnek a különbözõ intézetek gyakorlatában. Alábbiakban az Országos Onkológiai Intézet (OOI) Sugárterápiás Osztályán alkalmazott protokollt ismertetjük. Posztoperatív, kombinált sugárkezelés során a BT általában közvetlenül a hüvelycsonki záróvonal gyógyulását követõen, a mûtét után 2-3 héttel elvégezhetõ, amit 1 hét szünet közbeiktatásával követhet az 5-6 hétig tartó külsõ sugárkezelés szimultán kemoterápiával vagy anélkül. Az összes kezelési idõ így 7-8 hét. A méhtest daganatok és az I/A2I/B1 stádiumú méhnyak karcinóma egyedüli, kuratív kezelésekor ú.n. kombinált, folyamatos, akcelerált sugárkezelést végzünk: heti egy alkalommal BT-ban, a hét további 4 munkanapján pedig külsõ
besugárzásban részesül a beteg. A kezelés így 6-7 héten belül befejezhetõ. Méhnyak daganatoknál I/B2 stádiumtól általában teleterápiával kezdjük a sugárkezelést, amit a kezelés elsõ hetétõl kezdõdõen kemoterápiával (heti cisplatin kezelés) kombinálunk 5-6 héten át. A szimultán radiokemoterápiát – maximum 1-2 hét szünet közbeiktatásával – 3-4 frakció BT-val egészítjük ki. Az összes kezelési idõt ilyenkor is 8 hét alatt kell tartani, ezért a BT-t heti 2 frakcióban végezzük. Az ismertetett sorrend betartása egyrészt azért szükséges, mert a lokálisan kiterjedt, nagy volumenû daganatok mérete a külsõ sugárkezelés (és kemoterápia) hatására csökken, így a kezelés végén a BT-ra kedvezõbb anatómiai viszonyok között kerülhet sor (3/A-B. ábra). Másrészt a kemoterápiával egy idõben végzett BT növelheti a mellékhatások és szövõdmények kockázatát. Primer szeméremtest és hüvely tumoroknál, valamint méhnyak daganatoknál hüvelyi, paracervicalis és parametrán reziduális tumor, illetve recidíva kezelésére intersticiális BT (tûzdelés) is végezhetõ.
A BT második leggyakoribb alkalmazási területe a prosztata daganatok kuratív sugárkezelése. NyugatEurópában az összes BT-s kezelés 16%-át teszi ki a prosztata BT és az arány évrõl-évre növekszik (3). Magyarországon ez az arány nem éri el az 1%-ot sem, prosztata BT-ra jelenleg hazánkban csak az OOIben van lehetõség (2). A korai, lokalizált prosztatarák kuratív célú kezelése ugyan vitatott, de a legtöbb szerzõ a nagy dózisú egyedüli sugárkezelés és a radikális prosztatektómia (RP) eredményességét összemérhetõnek fogadja el (10). A definitív sugárkezelés elõnye a RP-val szemben, hogy ritkábban okoz impotenciát és inkontinenciát. A lokálisan elõrehaladott prosztatarák kezelésében viszont egyértelmûen a sugárterápia a választandó kuratív kezelés, amit általában neoadjuváns és/vagy adjuváns hormonterápiával egészítenek ki (10). Transzpubikusan és szuprapubikusan behelyezett izotóp magokkal (ú.n. „seed”-ekkel) már az 1910es években végeztek prosztata BT-t. Elterjedését ekkor még a RP-val szemben mutatott szerényebb hoszszú távú eredmények gátolták. Késõbb a transzrektális UH-vezérelt implantáció, valamint a számítógépes besugárzás-tervezés az eljárást biztonságossá, a dóziseloszlás minõségét ellenõrizhetõvé tette, aminek köszönhetõen a prosztata BT a 70-es és 80-as évektõl újra reneszánszát élõ kezelési módszer lett (4, 10). A prosztata BT alkalmazható monoterápiaként a korai, lokalizált prosztatarák kezelésére, lokálisan elõrehaladott esetekben pedig külsõ besugárzással együtt dózis kiegészítõ („boost”) kezelésként (1, 10). Emellett a prosztata BT alkalmazható az elõzetes külsõ besugárzás után kialakult helyi daganat kiújulás ellátására is, mint a „salvage” prosztatektómia vagy krioterápia alternatívája. A prosztata BT-nak két fõ formáját különböztetjük meg: az LDR jód-125 vagy palládium-103 izo-
37
MOTESZ
magazin
tóppal végzett permanens implantációs BT (PI BT) és az iridium192 izotóppal végzett HDR BT.
Permanens implantációs prosztata brachyterápia A PI BT olyan Magyarországon jelenleg még nem elérhetõ sugárterápiás eljárást jelent, amit a világon több országban, nagy számban végeznek a korai prosztatarák kezelésére (1). A kormányprogram részeként 2006-ban meghirdetett magyar Nemzeti Rákellenes Program célkitûzési között szerepel a permanens jód-125 „seed” implantáció technikai és finanszírozási feltételeinek megteremtése. A PI BT-val jól szelektált, kis kockázatú, lokalizált prosztata karcinómás betegeknél kiváló, a radikális mûtéttel, vagy a 7-8 hetes kezelést jelentõ 3D-s konformális külsõ besugárzással azonos betegségmentes és teljes túlélés érhetõ el (1). A kezelés rövid kivizsgálást és elõkészítést követõen 1-3 napos kórházi ellátás keretében elvégezhetõ. A PI BT gyengébb általános állapotú, vagy idõsebb betegek kezelésére is alkalmas, ahol a várható élettartam indokolja a kuratív kezelést, azonban a kísérõ és társbetegségek, általános állapot miatt a RP vagy a több hetes külsõ besugárzás a beteg számára túl nagy megterhelést jelentene. A PI BT-t
4. ábra. Kis dózisteljesítményû (LDR) prosztata brachyterápia ellenõrzõ röntgen felvétele a jód-125 „seed”-ek permanens implantációját követõen.
38
követõ életminõség az egyéb kezelési alternatívákhoz hasonlítva igen jó. A kezelés egy ülésben történik, spinális vagy általános anesztéziában. A tûkbe töltött izotópokat (leggyakrabban jód-125) UH-vezérlés mellett juttatják a prosztatába. A besugárzás-tervezés UH képek alapján ú.n. elõtervezéssel vagy a mûtét alatti, intraoperatív tervezéssel történhet. Az izotópok a prosztatában maradnak és típusuktól, felezési idejüktõl függõen 1-3 hónap alatt adják le az elõírt dózist (4. ábra). Hosszú követéssel kis kockázatú betegeknél (T1-2a, PSA < 10 ng/ml, Gleason-score ≤ 6) egyedüli permanens implantációval 84-91%-os biokémiai relapszus mentes túlélés érhetõ el (1). A PI BT toxicitás profilja a kezelési alternatívák között a legkedvezõbb. A késõi mellékhatások aránya alacsony, inkontinencia 2%-ban, húgycsõ striktúra és vérzõ, krónikus végbélgyulladás
5% alatti gyakorisággal alakul ki. A kezelés elõtt meglévõ potencia 7080%-ban megmarad.
HDR prosztata brachyterápia A HDR BT a lokális dózis eszkaláció ideális formája a közepes és nagy kockázatú lokalizált vagy lokálisan elõrehaladott prosztata tumorok kuratív kezelésében (4, 10). A permanens implantációval szemben távirányítású utántöltéssel jut az irídium-192 sugárforrás az elõzetesen implantált inaktív tûkbe. A HDR BT elõnye a „seed” kezeléshez képest, hogy a fém vagy mûanyag tûk beültetése után a sugárkezelés elõtt a besugárzási terv valós idejû (ú.n. „real-time”) UH képalkotás alapján optimalizálható (5. és 6. ábra). A prosztatarák kezelésében a HDR BT-t elsõként a németországi Kiel-ben vezették be 1985-ben. Az alacsony toxicitást és hatékony-
5. ábra. Perineális prosztata tûzdelés nagy dózisteljesítményû (HDR) brachyterápiás kezeléshez. A tûzdelést a rögzítõ állványhoz fixált távtartón keresztül, transzrektális UH vezérléssel végezzük.
magazin
6. ábra. HDR prosztata brachyterápia transzverzális dóziseloszlásának UH képe. A piros vonal a prosztata kontúrját, a sárga az elõírt dózis 100%-os izodózis görbéjét jelzi. A világoskék a 150%-os, a zöld az 50%-os dózist jelöli. A rectum és urethra referencia pontok világoskékkel és felirattal jelöltek. 1. táblázat. HDR prosztata brachyterápiás dózis kiemeléssel és külsõ besugárzással elért eredmények
Munkacsoport
Betegszám
Követési idõ
bRMT
Kiel-Beaumont-Seattle
611
5 év
77%
Kiel
144
8 év
74%
Beaumont Hospital
207
4,4 év
74%
Seattle
104
3,7 év
85%
California ECC
209
5 év
87%
50
3,7 év
78%
230
3,3 év
75% (T2)
Göteborg Berlin
60% (T3) Offenbach OOI, Budapest
102
2,2 év
86%
90
1,4 év
96%
bRMT = biológiai relapszus mentes túlélés; ECC = Endocurietherapy Cancer Center; OOI = Országos Onkológiai Intézet.
ságot igazoló közlemények megjelenése után az OOI Sugárterápiás Osztályán 2001-tõl vezettük be a módszert (2). Eddig 180 betegnél végeztünk prosztata HDR BT-t, korai eredményeink alátámasztják a kedvezõ nemzetközi tapasztalatokat (1 táblázat).
A legújabb sugárbiológiai kutatások szerint a HDR BT-val adott egyszeri nagyobb dózisok (ú.n. hypofrakcionálás) a prosztata daganatnál kifejezetten elõnyösek lehetnek, ami tovább javíthatja a lokális daganatmentességet. Ezen kívül a HDR BT alkalmazásával az
MOTESZ
egyedüli külsõ besugárzásnál szokásos összes kezelési idõ 7-8 hétrõl 5-6 hétre rövidíthetõ. Nem elhanyagolható az sem, hogy a lokális kiújulás szempontjából legveszélyeztetettebb prosztata terület (az ú.n. perifériás zóna) jelentõsen magasabb összdózisban (110-130 Gy) részesül a HDR BT-val végzett „boost” kezelés révén, mint a konformális vagy intenzitás modulált külsõ besugárzás esetén (max. 7886 Gy). A klinikai kutatás új irányát jelenti a HDR monoterápia, amikor a teljes dózist frakcionált HDR BTval adják le. Az egyedüli HDR BT dózisa 6-9 frakcióban 38-54 Gy. A módszerrel nyert bíztató korai eredmények alapján a HDR monoterápia a jövõben a PI BT alternatívája lehet a korai, lokalizált prosztatarák kezelésében. A technika fejlõdésével az UH alapú besugárzás-tervezés mellett megjelent a CT és MR alapú valós idejû dózis tervezés, ami a prosztata BT minõségét minden bizonynyal tovább javítja (4). A legújabb funkcionális képalkotási módszerek bevonásával (MRS, PET-CT) az ú.n. biológiai céltérfogat meghatározás révén lehetõség nyílik a prosztata BT végzésekor a prosztatán belüli tumoros és/vagy hipoxiás területek további szelektív dózis kiemelésére is.
Emlõ daganatok brachyterápiája A BT harmadik leggyakoribb alkalmazási területe az emlõ daganatok posztoperatív sugárkezelése. Nyugat-Európában az összes BT-s kezelés 10%-át teszi ki az emlõ BT, Magyarországon ez az arány 2002ben 6% volt (3). Az elmúlt három évtizedben a korai (0-I-II. stádiumú) emlõrák kezelésére általánosan elfogadottá vált az emlõmegtartó mûtét. Bizonyítást nyert, hogy a szervmegtartó mûtét utáni sugárkezelés harmadára-negyedére (30-40%-ról 10%-ra) csökkenti a helyi daganatkiújulások arányát. A teljes maradék emlõ besugárzását külsõ sugárkezeléssel, a tumorágy
39
MOTESZ
magazin
dózis kiemelését (ú.n. „boost” kezelését) teleterápiával vagy BT-val végzik. Magyarországon a szövetközi BT-t (emlõtûzdeléses módszert) az 1930-as évek óta alkalmazzák az emlõdaganatok sugárkezelésében. A hagyományosan alkalmazott LDR BT helyét napjainkban egyre inkább az optimálisabban tervezhetõ dóziseloszlást és teljes sugárvédelmet biztosító HDR és PDR BT veszi át az emlõdaganatoknál is. A tumorágy tûzdelését 2-4 síkban vezetett merev fém trokárokkal végezzük, majd azokat flexibilis mûanyag katéterekre cseréljük (7. ábra). A mûtét során az excíziós üreg titán klippekkel történõ jelölése és a CT képeken alapuló besugárzás-tervezés révén ma már lehetõség van a céltérfogat (tumorágy + 1-2 cm-es biztonsági zóna) 3D-ban történõ meghatározására, aminek köszönhetõen a hagyományos emlõtûzdeléseknél régebben nem ritkán elõforduló céltérfogat tévesztés esélye minimálisra csökkenthetõ (8. ábra). A brachyterápiás „boost” elõnye, hogy az 50 Gy alapdózis külsõ sugárforrásból történõ leadását követõen a tumorágy tûzdelésével a bõr további dózisterhelése minimálisra csökkenthetõ. Ezen kívül a legtöbb összehasonlító vizsgálatban a brachyterápiás „boost” 1-3%-kal jobb lokális tumor kontrolt (LTK) biztosított, mint a külsõ elektron vagy foton „boost” besugárzás. Emellett az utóbbi két évtizedben intenzív klinikai kutatás folyt annak tisztázására, hogy minden betegnél szükséges-e a teljes maradék emlõ 5-6 hétig tartó sugárkezelése, vagy bizonyos feltételek mellett elégséges a tumorágy megfelelõ biztonsági zónával történõ, 4-5 nap alatt elvégezhetõ egyedüli besugárzása, az ú.n. akcelerált parciális emlõ besugárzás (4, 8). A korai vizsgálatok ellentmondásos eredményei után igazolódott, hogy megfelelõ betegszelekció és minõségbiztosítás mellett az akcelerált parciális emlõ BT hasonló eredményeket biztosít, mint a hagyományos teljes emlõ besugárzás (2. táblázat). Az OOI randomizált vizs-
40
gálatában az 5-éves lokális recidíva arány 7 x 5,2 Gy dózisú egyedüli BT után 4,5%, 50 Gy teljes emlõ teleterápia után pedig 3,4% volt, míg a kiváló/jó kozmetikai eredmény aránya szignifikánsan gyakoribb volt az egyedüli BT-val kezelt betegeknél (8). Az eddig közölt eredmények alapján az emlõmegtartó mûtétet
követõ akcelerált parciális emlõ besugárzás egyelõre csak olyan 40 évnél idõsebb, nyirokcsomó negatív betegeknek javasolható, akiknél a 3 cm-nél nem nagyobb, extenzív intraduktális komponens nélküli primer tumor megfelelõ (≥ 2 mm) ép széllel lett eltávolítva. Jelenleg a korai emlõrák miatt operált betegek 20-25%-a felel meg ezeknek a
7. ábra. Emlõ daganat posztoperatív szövetközi brachyterápiája. A tumorágyba implantált merev fém vezetõ tûk helyére flexibilis, mûanyag afterloading katétereket húzunk.
8. ábra. CT alapú céltérfogat meghatározás emlõ tûzdelés után. A szeroma üreg piros, a titán klippekkel (kék körök) jelölt tumorágy sárga, a besugárzandó céltérfogat pedig zöld vonallal jelölve.
magazin
MOTESZ
2. táblázat. Akcelerált parciális emlõ brachyterápiával elért eredmények Intézet
Dózisteljesítmény
Dózis (Gy)
Betegszám (n)
Követési idõ (év)
5-éves LR (%)
Kiváló/jó kozmetikai eredmény (%)
LDR/HDR
50/10 x 3,4
199
8
1,7
99
Örebro Medical Centre
PDR
50
51
7,2
5,9*
NA
OOI, Budapest
HDR
7 x 4,33; 7 x 5,2
45
6,8
4,4
84
OOI, Budapest, fázis III
HDR
7 x 5,2
88
5,5
4,5
81
LDR/HDR
45/8 x 4
51
6,3
2*
75
Ninewells Hospital
LDR
46-55
11
5,6
0
91
Virginia University
LDR/HDR
45/10 x 3,4
59
4,7
5,1
80
Florence Hospital
LDR
50-60
115
4,2
6
NA
University of Kansas
LDR
20-25
25
3,9
0
100
RTOG 95-17
LDR/HDR
45/10 x 3,4
99
3,7
3†
NA
Német-osztrák fázis II
PDR/HDR
50/8 x 4
274
3
0,4†
92
Tufts/Brown University
HDR
10 x 3,4
33
2,8
3†
88
Massachusetts Hospital
LDR
50-60
48
1,9
0
92
1098
1,9-8
0-6
75-100
Beaumont Hospital
Oschner Clinic
Összes vizsgálat
LR = lokális recidíva; LDR = kis dózisteljesítményû; HDR = nagy dózisteljesítményû; PDR = pulzáló dózisteljesítményû; OOI = Országos Onkológiai Intézet; RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; NA = nincs adat. * nyers arány; † 4 éves arány.
kritériumoknak. A folyamatban lévõ amerikai és európai multicentrikus randomizált vizsgálatok 5 éves eredményeinek ismeretében jöhet szóba az indikációs kör esetleges további szélesítése (8).
Fej-nyak tumorok brachyterápiája A BT klasszikus alkalmazási területe a fej-nyaki daganatok kuratív kezelése (6). A fej-nyak sebészeti rekonstrukciós technikák fejlõdésével alkalmazása az utóbbi évtizedekben kissé visszaszorult, de Nyugat-Európában még ma is az összes BT-s kezelés 5%-át szájüregi, garat és orrgarat daganat miatt végzik (3). Ezzel szemben hazánkban csak néhány centrumban végeznek ilyen kezeléseket. Magyarországon 2002-ben az öszszes BT-s kezelés mintegy 1,5%-t végezték fej-nyaki tumor lokalizációban.
A fej-nyaki régió laphám rákjainak kezelésében a mûtét, a külsõ sugárkezelés, a kemoterápia, a BT vagy ezek kombinációja jön szóba. Kétségtelen, hogy a mûtéti eltávolítás, az adott szerv csonkolásához, a funkció károsodásához vezet, míg sugárkezeléssel az anatómiai struktúra integritása megõrizhetõ. A sugárkezelés tehát, mint szervmegõrzõ eljárás, a fej-nyaki daganatok ellátásában döntõ jelentõségû (6). Fej-nyaki daganatok sugárkezelése során a lokális daganatmentesség biztosításához szükséges dózis leadása a környezõ egészséges szövetek (nyálmirigyek, mandibula, rágóizmok stb.) fokozott dózisterhelésével és az ebbõl következõ mellékhatások (xerostomia, osteoradionekrózis, trizmus) elõfordulásának emelkedésével járhat. Ennek elkerülésére és a LTK növelésére kiválóan alkalmas a BT, mint a lokális dózis eszkaláció egyik formája. Az évtizedeken keresztül alkal-
mazott hagyományos LDR BT mellett az utóbbi 2 évtizedben egyre inkább terjed a HDR és PDR BT. A BT alkalmazható mind egyedüli, mind a külsõ sugárkezelést követõ „boost”, valamint a mûtétet követõ posztoperatív kezelésként. Egyedüli BT általában kis T1-2 N0 (< 3-4 cm) tumoroknál jön szóba. „Boost” BT elõrehaladottabb lézióknál (T3-4, N+) javasolt a külsõ besugárzást követõ dózis kiemelés céljából. Posztoperatív egyedüli BT T1-2 N0 esetekben jöhet szóba közeli (< 5 mm) vagy pozitív reszekciós szél, 5 mm-nél nagyobb mélységû tumoros invázió, érinvázió vagy rosszul differenciált tumor mellett. Az utóbbi években a fej-nyaki daganatok brachyterápiájában is egyre inkább a CT alapú, konformális besugárzás-tervezés kerül elõtérbe, aminek segítségével mind az implantációk geometriájának megtervezése, mind a dóziseloszlás
41
MOTESZ
magazin
értékelése 3D-ban, a környezõ anatómiai struktúrák fokozottabb védelme mellett végezhetõ el (9. ábra). A fej-nyak daganatok brachyterápiáját lokális (orrgarat), vezetéses (ajak, bucca) vagy általános (nyelv, nyelvgyök) érzéstelenítéssel végezzük.
Nyelv és szájfenék daganatok T1-2 N0, 3-4 cm-nél nem nagyobb tumoroknál elsõsorban mûtéti kezelés javasolt, de amennyiben belgyógyászati ok vagy a beteg ellenállása miatt mûtét nem végezhetõ egyedüli szövetközi BT alkalmazható (6). A kuratív célú, egyedüli LDR BT dózisa 65-70 Gy. T1 és kisméretû T2 tumorok esetén 8090%-os LTK érhetõ el. Az LDR és a HDR BT hatékonyságát T1-2 N0 nyelv daganatoknál randomizált vizsgálat keretében Inoue és mtsai. hasonlították össze. A HDR BT-t 60 Gy összdózissal 10 frakcióra osztva, napi kétszeri frakcionálással, az LDR BT-t pedig folyamatos kezelésként 70 Gy dózissal végezték. A 2-éves LTK HDR BT-val 100%, LDR BT-val 86% volt. Nagyobb tumoroknál vagy pozitív nyirokcsomóknál mûtét és posztoperatív sugárkezelés indokolt. Posztoperatív sugárkezelés részeként – pozitív sebészi szél (R1 reszekció) vagy közeli kimetszés esetén – lokális dózis kiemelésre ugyancsak végezhetõ ú.n. „boost” BT. Loko-regionálisan kiterjedt (T34 N+), inoperábilis vagy irreszekábilis daganatok definitív kezelését általában külsõ sugárkezeléssel és szimultán kemoterápiával kezdjük. 60-70 Gy külsõ sugárkezelés után „boost” BT is indokolt 15-25 Gy dózissal (6). Szájüregi daganatoknál intersticiális BT-t végzünk merev fém tûk vagy flexibilis mûanyag katéterek szövetközi tûzdelésével. A csont (mandibula) daganatos infiltrációja esetén tûzdelés nem jön szóba, a gingiva érintettsége azonban csak relatív kontraindikációt jelent.
Bucca daganat A fej-nyaki daganatok kevesebb, mint 1%-a indul ki innen. A kisebb tumorok egyedüli BT-val, a na-
42
gyobbak külsõ besugárzás és BT kombinációjával kezelendõk kizárólagos sugárterápia esetén (6). A dózis LDR BT-val 65 Gy, hajlékony katéter technikát alkalmazva. 1 cm-nél nagyobb lézió esetén a nyak elektív ellátása is indokolt. Gerbaulet és mtsai. vizsgálatában egyedüli BT-val 81%-os, teleterápia és BT együttes alkalmazásával 65%-os, kizárólagos teleterápiával pedig 66%-os LTK-t értek el.
Ajak daganat Az ajak daganatok tûzdelése merev tûkkel vagy hajlékony katéterekkel történhet. A dózis egyedüli LDR BT-val 65-70 Gy (6). Egyedüli BTval T1-2 daganatoknál 96-98%-os, T3 tumoroknál 90%-os 2 éves LTK érhetõ el.
Szájgarat daganatok Ide tartoznak a nyelvgyök, a lágy szájpad, a tonsilláris árok és a vallecula rákjai. A daganatok ebben a lokalizációban gyakran adnak kétoldali nyaki metasztázisokat, így a sugárkezelés szinte mindig külsõ besugárzással kezdõdik (50-60 Gy) és ezt követi a BT-s dóziskiemelés (20-35 Gy). Egyedüli BT csak exophyticus és 1 cm-nél nem nagyobb primer tumoroknál vagy recidíváló, elõzõleg irradiált területben kialakult daganatnál jön szóba (6). Ezekben az esetekben az LDR BT dózisa 60 Gy. A hajlékony mûanyag katéterek a legalkalmasabbak a kezelésre (10. ábra).
A szájgarat daganatoknál a „boost” kezelést gyakran HDR BTval végezzük (9). A frakcionálás 4-6 x 4 Gy, napi kétszeri kezeléssel és a frakciók között 6 órás különbséggel. A külsõ besugárzás és az azt követõ HDR „boost” BT hatékonyságát nyelvgyök daganatoknál hazánkban Takácsi-Nagy Z. és mtsai. is tanulmányozták (9). A „boost” BT az 5-éves LTK-t 24%-kal, a teljes túlélést pedig 20%-kal javította az egyedüli teleterápiához képest.
Orrgarat daganat Az orrgarat daganatok anatómiai elhelyezkedésük miatt ritkán operálhatóak, ezért az elsõdleges kuratív kezelést általában a definitív sugárkezelés vagy a szimultán radiokemoterápia jelenti. Kis méretû daganatok is gyakran mindkét oldali nyaki nyirokcsomó áttéttel kerülnek felismerésre. Az üregi (intrakavitális) BT, mint a külsõ besugárzást követõ „boost” kezelés jön szóba (6). 10 mm-nél vastagabb, vagy a csontot infiltráló daganatok, illetve a szájgaratba, vagy az orrüregbe terjedõ daganatok BT-ra nem alkalmasak. A brachyterápiás kezeléseket speciális üregi ballon applikátorokkal végezzük (11. ábra). A brachyterápiás dóziskiemelés dózisa 60-70 Gy teleterápia után HDR BT-val általában 6 x 3 Gy vagy 4-5 x 4 Gy. Az 5-éves LTK „boost” BT alkalmazása után T1-2 tumoroknál a 92-96%-ot is elérheti.
9. ábra. Szájfenék daganat szövetközi tûzdelésének CT alapú térbeli rekonstrukciója. A szájfenék daganatban 5 db brachyterápiás katéter. A céltérfogatot (piros) a 100%-os izodózis görbe (piros vonal) körül öleli. A mandibula (sárga) dózisterhelése kb. 50%-os (sárga vonal), a gerincvelõt (lila) terhelõ dózis elhanyagolható.
magazin
MOTESZ
megfelelõ arányú alkalmazásának feltétele a speciális gyakorlati továbbképzések bevezetése.
Irodalom
10. ábra. Nyelvgyök daganat szövetközi (intersticiális) brachyterápiája. A nyelvgyökbe beültetett három mûanyag hurok (ú.n. „loop”) szimulációs röntgen felvétele.
11. ábra. Orrgarat daganat üregi (intrakavitális) brachyterápiája. CT felvétel (bal oldal) és számítógépes 3 dimenziós rekonstrukció (jobb oldal).
Összefoglalás A BT fontos szerepet tölt be a rosszindulatú daganatok sugárkezelésében. Az összes sugárkezelésben részesülõ beteg mintegy 10%ánál indokolt a BT egyedüli vagy külsõ besugárzással kombinált alkalmazása. A modern képalkotó eljárásokon alapuló, célzott, 3D-s konformális BT a teleterápiás módszerek párhuzamos fejlõdése mellett is kiemelt jelentõségû marad a nõgyógyászati, prosztata, emlõ és fej-nyaki daganatok kuratív kezelé-
sében. Emellett a BT szerepe változatlan a bronchus, nyelõcsõ és végbél daganatok palliatív ellátásában is. A nyugat-európai átlaghoz viszonyítva hazánkban megfelelõ az öszszes brachyterápiás kezelések száma, de alacsony a prosztata, emlõ és fej-nyak daganat miatt BT-val kezelt betegek aránya. A közeljövõ feladata a permanens implantációs jód-125 prosztata BT technikai és finanszírozási feltételeinek megteremtése hazánkban is. A komplex brachyterápiás technikák (tûzdeléses eljárások, CT és MR alapú BT)
1. Ash D., Flynn A., Battermann J., és mtsai.: ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol., 2000, 57, 315-321. 2. Ágoston P., Major T., Somogyi A., és mtsai.: Brachyterápiás boost besugárzás lokalizált prosztata daganat kezelésében: Elsõ hazai tapasztalatok. Magy. Onkol., 2004, 48, 81-88. 3. Guedea F., Ellison T., Venselaar J., és mtsai.: Overview of brachytherapy resources in Europe: A survey of patterns of care study for brachytherapy in Europe. Radiother. Oncol., 2007, 82, 50-54. 4. Hoskin P. J., Bownes P.: Innovative technologies in radiation therapy: Brachytherapy. Semin. Radiat. Oncol., 2006, 16, 209-217. 5. Major T., Polgár Cs., Mangel L., és mtsai.: CT-képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzástervezés. Magy. Onkol., 2000, 44, 109-115. 6. Mazeron J. J., Noël G., Simon J. M.: Head and neck brachytherapy. Semin. Radiat. Oncol., 2002, 12, 95-108. 7. Nag S.: Controversies and new developments in gynecologic brachytherapy: Image-based intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma. Semin. Radiat. Oncol., 2006, 16, 164-167. 8. Polgár Cs., Strnad V., Major T.: Brachytherapy for partial breast irradiation: The European experience. Semin. Radiat. Oncol., 2005, 15, 116-122. 9. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., és mtsai.: Teleterápia versus teleterápia és „boost” brachyterápia a nyelvgyökrák sugárkezelésében: 5 éves eredmények. Magy. Onkol., 2004, 48, 297-301. 10. Vicini F. A., Martinez A. A., Hanks G., és mtsai.: An interinstitutional and interspecialty comparison of treatment outcome data for patients with prostate carcinoma based on predefined prognostic categories and minimum follow-up. Cancer., 2002, 95, 2126-2135.
Levelezési cím: Dr. Polgár Csaba fõorvos Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8600 Fax: 224-8680 E-mail:
[email protected]
43
magazin
MOTESZ
A daganatok korszerû gyógyszeres kezelésérõl Dr. Géczi Lajos Országos Onkológiai Intézet, Budapest
A
daganatok gyógyszeres kezelése napjainkban nemcsak citosztatikumok adását, kemoterápiát jelent. A daganatok gyógyszeres kezeléséhez tartozik a hormonkezelés, az immunterápia bizonyos formái, a célzott („targeted”) kezelés és a daganatos betegek szupportív kezelése is. A szupportív kezelés bár közvetlen nem a daganatos sejtekre hat, mégis a daganatos kezelés fontos része, mivel a kezelés okozta mellékhatások (pl. agranulocytosis, anaemia stb.), illetve a daganat okozta szövõdmények, tünetek (hyperkalcémia stb.) megszüntetésével lehetõvé teszi a kemoterápiás kezelés elkezdését, biztosítja az ideális dózis és dózis intervallum (dózis intenzitás) alkalmazását. A közleményben elsõdlegesen a daganatsejt ellen irányuló új kemoterápiás szereket, kezeléseket tárgyaljuk, az immun-, és célzott kezelést érintõlegesen említjük.
Kemoterápia A kemoterápiát négy klinikai elrendezésben alkalmazzuk. I. A primer induktív kemoterápiát azon betegeknél kezdjük, akik elõrehaladott betegséggel jelentkeznek és nincs egyéb klinikai alternatív kezelési lehetõség. Az ilyen elõrehaladott metasztatikus esetekben a kezelés fõ célja a tumor okozta tünetek enyhítése, megszüntetése, a beteg életminõségének javítása, a túlélés vagy a progresszióig eltelt idõ növelése. Egyre több adat igazolja, hogy a beteg életminõsége
javul, ha a kemoterápia hatásos és részleges, vagy kisfokú tumor regresszió jön létre, még akkor is, ha a beteg túlélése nem növekszik meg (1. táblázat). A hatékonyság legjobb mutatója a teljes, komplett remiszszió (CR). CR nélkül nincs teljes gyógyulás. Ismert, hogy a kemoterápia a daganatok egy kisebb csoportjában még elõrehaladottabb esetben is gyógyulást eredményezhet. Ezen esetekben a kemoterápia jelenti az elsõ választási lehetõséget (2. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a teljes és részleges remissziót (PR) külön kell dokumentálni. A CR fontos jellemzõje a relapszusmentes túlélési idõ, mely a hatékonyság minõségi paramétere, a lehetséges gyógyulást jelzi. Használt paraméter még a remisszió átlagos ideje és az átlagos túlélés. II. Neoadjuváns kemoterápiát alkalmazunk, ha a beteg lokálisan kiterjedt daganattal jelentkezik, és bár létezik alternatív kezelés, mint pl. sebészi eltávolítás, de ez nem eredményez komplett eltávolítást, CR-t. Ilyenkor olyan kemoterápiát 1. táblázat. Daganatok, melyben a primer induktív kemoterápiának kiemelkedõ szerepe van
• • • • • • • • • • •
Húgyhólyagrák Emlõrák Cervix rosszindulatú daganata Nyelõcsõrák Gyomorrák Fej- nyaki daganatok Orrgarat (nasopharingealis) rák Nem kissejtes tüdõrák Petefészekrák Hasnyálmirigyrák Prosztatarák
alkalmazunk (3. táblázat), mely kiterjedt metasztatikus esetben már kellõ hatékonyságot bizonyított. Hatékony kemoterápia esetén lehetõség nyílik kisebb sebészeti beavatkozás, szervmegtartó mûtét alkalmazására. A rossz terápiás válasz rossz prognózist jelent és egyéb alternatív módszerek alkalmazását teszi szükségessé. A kemoterápiás kezelésre részlegesen válaszoló betegek között a maradék tumor el2. táblázat. Daganatok, melyben a primer induktív kemoterápia potenciálisan kuratív jelentõségû
• Felnõttkor • Hodgkin, non-Hodgkin lymphoma • Burkitt lymphoma • Központi idegrendszeri lymphoma • Germinalis sejtes tumor (pl. hererák) • Choriocarcioma (terhességi) • Kissejtes tüdõrák • Gyermekkor • Wilms tumor • Embryonalis rhabdomyosarcoma • Akut lymphoblastos lymphoma 3. táblázat. Neoadjuváns kezelés indikált a következõ, helyileg kiterjedt daganatos betegségekben
• • • • • • • • •
Anus daganat Húgyhólyagrák Emlõrák Nyelõcsõrák Fej-nyaki daganatok Gyomorrák Osteosarcoma Végbélrák Lágyrész sarcoma
45
MOTESZ
magazin
távolítása után a patológiai prognosztikai tényezõk alapján csoportok állíthatók fel. A neoadjuváns kezelés a micrometasztázisok szanálására is alkalmas. A neoadjuváns kezelés hátránya, hogy nem ismerjük meg a kezelés megkezdése elõtt a betegség valóságos kiterjedtségét, a locoregionalis nyirokcsomók állapotát, ezért a mûtét után további adjuváns kezelés válhat szükségessé. Megemlítjük, hogy bizonyos esetekben a kemo- és radioterápiát együtt alkalmazzuk (radiokemoterápia), pl. fej-nyaki daganatokban, végbél és anusrák, újabban húgyhólyagrák esetén. III. A kemoterápia egyik leggyakoribb alkalmazási módja a lokális radioterápia, vagy sebészeti ellátás utáni kiegészítõ, adjuváns kemoterápia. A betegség lokális, vagy szisztémás relapszusa az okkult metasztásisok terjedése lévén alakult ki. Az adjuváns kezelés fõ célja, hogy csökkentse a lokális vagy szisztémás relapszus elõfordulását és növelje a beteg túlélését. Számos jól dokumentált, randomizált fázis III vizsgálat igazolta az adjuváns kezelés hatékonyságát bizonyos daganatokban, növelve a betegségmentes és az átlagos túlélést (4. táblázat). IV. Lokoregionalis kemoterápia során a daganatot ellátó érbe, vagy a daganatos kiterjedésnek megfelelõ szervbe, vagy régióba közvetlenül juttatják a gyógyszereket (pl. peritonealis kemoterápia, intra-arterialis kezelés, szervperfúzió stb.). A kemoterápia ritkán monoterápia, az esetek többségében gyógyszerek kombinált alkalmazását jelenti (kombinált kemoterápia). A kemoterápiát egyéb gyógyszerekkel, hormonkészítményekkel, immunterápiás készítményekkel (kemo4. táblázat. Daganatos betegségek, melyben az adjuváns kezelés igazoltan hatásos
• • • • • •
Emlõrák Colorectalis rák Gyomorrák Melanoma Nem kissejtes tüdõrák Osteosarcoma
46
immun terápia), célzott („targeted”) kezelésben alkalmazott készítményekkel, szupportív gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzuk. A gyógyszeres kezelés a multidiszciplináris kezelés része, a sebészi és radioterápiás kezelés mellett a modern onkoterápia egyik eleme (2).
Gemcitabin A Gemcitabin (2’,2’-difluorodeoxycitidin) jelentõs hatékonyságot mutat különféle szolid tumorokban, hasnyálmirigy rákban, kissejtes tüdõrákban, nem kissejtes tüdõdaganatban, húgyhólyag, ovarium és emlõdaganatban. A Gemcitabin inaktív, sejten belüli aktiváció során válik hatékony vegyületté. Az eredeti Gemcitabin molekula kevesebb, mint 10%-a ürül a vesén keresztül, az aktív metabolit (difluorodeoxyuridin) a vesén keresztül választódik ki. Beszûkült vesefunkció esetén – bár nincs speciális klinikai ajánlás – körültekintõen kell alkalmazni. Beszûkült vesefunkció esetén növekszik a Gemcitabin toxicus hatása, különösen a bõrtoxicitás, diffúz bõrpír és bõrhámlás fordulhat elõ. Emelkedett májfunkciós értékek esetén a Gemcitabin dózisát változtatni nem kell, de emelkedett bilirubin szintnél növekszik a májtoxicitás elõfordulása. A Gemcitabint intravénás, 30 perces infúzióban általában 1000 mg/m2 vagy 1500 mg/m2 formában alkalmazzuk, legelterjedtebben a pancreas daganatban, ahol 7 héten keresztül hetente 1 alkalommal 1 hét szünettel, majd 3 héten keresztül hetente 1 alkalommal 1 hét szünet formájában. A Gemcitabin toxicitásához átmeneti Flu-like syndroma, láz, izületi fájdalom, izomfájdalom és 45%-ban átmeneti májfunkciós érték emelkedés társulhat. Mind a három hemopoetikus sejtvonalat károsíthatja, leggyakoribb a thrombopenia és az anemia. A Cisplatin a Gemcitabin hatását szinergista módon fokozza. Ma a Gemcitabint húgyhólyagdaganatokban Cisplatin, Gemcitabin kombináció formájában elsõ és második vonalú kezelésként rutinszerûen al-
kalmazzuk, az M-VAC (metotrexát, vinblastin, adriamycin, cisplatin) kezelés alternatívája. Klinikai vizsgálat igazolta, hogy hatékonysága nem rosszabb, mint a korábban alkalmazott standard M-VAC kezelésnek. A kezelés jobban tolerálható, ambulanter jól alkalmazható, mellékhatás spektruma kedvezõbb. Hosszú távú betegkövetés esetén az átlagos túlélés, és a progressziómentes túlélés a két kezelés között lényegében nem különbözött. Hasonló módon tüdõdaganatban is használatos, gyakorlatilag a Cisplatin, Gemcitamin kombináció ma standardkezelést jelent. Salvage kezelésként alkalmazzuk ovarium és emlõdaganat esetén, mesotheliomában és lágyrész daganatokban is kipróbálták. Vizsgálatok folynak heredaganatban, mivel rezisztens csírasejt daganatokban hatékonynak bizonyult. Az EORTC genitourinealis munkacsoportjában a Cisplatin, Gemcitabin és Paclitaxel kombináció hatékonyságát vizsgálja második vonalú kezelési elrendezésben. A Gemcitabin radioterápiával alkalmazva a radioterápia hatékonyságát fokozza. Fázis II vizsgálatban a Gemcitabint hetente, 300 mg/m2 dózisban intravénásan radioterápiával kombinálva alkalmazták, hasnyálmirigy kuratív mûtéte után. A kezelés könynyen kivitelezhetõnek és relatíve jól tolerálhatónak bizonyult (2, 4).
Capecitabin A Capecitabin (N4-pentoxicarbonyl-5’-deoxy-5-fluorocytidin) egy új per oralis fluoropyridin carbamat, ellentétben az 5 Fluorouracillal a bélrendszer nyálkahártyáján gyorsan felszívódik és közel 80%-os biológiai hasznosulást ér el. Az eredeti molekula inaktív, átalakulása három lépésben történik meg. Az elsõ lépésben a máj carboxy-észteráz révén hydrolizálódik, majd a cytidin dezamináz enzim hatására 5deoxi-5-fluorouridin alakul ki. A harmadik, végsõ átalakulás a tumorban történik meg, timidin foszforiláz hatására 5-Fluorouracil (5FU) képzõdik.
magazin A timidin foszforiláz enzim szignifikánsan magasabb koncentrációban fordul elõ tumorokban, elsõdlegesen emlõ, colon, rectum, cervix, fejnyaki és gyomor tumorban, mint a környezõ szövetekben. A Capecitabin és metabolitjai elsõdlegesen a vesén keresztül választódnak ki, ezért beszûkült vesefunkció esetén fokozott figyelemmel kell alkalmazni. A javasolt dózis 1250 mg/m2 oralisan 2 alkalommal naponta, 2 héten keresztül, majd 1 hét szünet. A dózislimitáló toxicitás a hányinger, hányás, hasmenés és a hand-foot syndroma. Fázis kettõ tanulmány után 1998ban regisztrálták antracyclin és taxan rezisztens emlõdaganatok kezelésére, mikor igazolták 20-30%os hatékonyságát elõrehaladt, súlyosan elõkezelt populációban. Kimutatták, hogy a Docetaxel fokozza a timidin foszforiáz enzim hatását, így a Docetaxel és Capecitabin kombinált alkalmazásakor a hatás növekedését észlelték. Antracyclin resistens emlõdaganatban nemzetközi fázis három vizsgálatban bizonyították a Docetaxel és Capecitabin kombináció nagyobb hatékonyságát a Docetaxel monoterápiával szemben. Szignifikánsan nõtt a progresszióig eltelt idõ (TTP) és a túlélés (OS). A Capecitabint metasztatikus colorectalis daganatban elsõvonalú kezelésként regisztrálták, mely két nagy nemzetközi fázis három vizsgálaton alapult. A Capecitabint a bolus 5-FU és Leukovorin kombinációval hasonlították össze és azonos hatékonyságot észleltek, de a biztonságosság és a beteg életminõsége a Capecitabin karon sokkal jobbnak bizonyult. Elõrehaladott colorectalis daganatokban további vizsgálatok folynak a Capecitabin, Irinotecan, valamint Capecitabin, Oxaliplatin kombinációt illetõen. A Capecitabin és Oxaliplatin (Capox) kezelés hatékonysága bizonyított, jelenleg Magyarországon is a támogatott kezelés közé tartozik. A Capecitabin helyét adjuváns elrendezésben korai vastagbéldaganatban, neoadjuváns elrendezésében lokálisan elõrehaladott daganatban radioterápiával kombinálva intenzíven vizsgálják.
A Capecitabin hatékonynak bizonyult még nyelõcsõ, gyomor és pancreas daganatokban. Legutóbb gyomordaganatban regisztrálták Magyarországon, emlõ és colorectalis alkalmazás mellett (2, 4).
Oxaliplatin Az Oxaliplatin egy új platina származék, mely a jól ismert Cisplatin és Carboplatin mellett számos daganatban hatékony. Jelenleg a colorectalis daganatok bázisszere, de hatékony hasnyálmirigy, húgyhólyag, here és egyéb szolid daganatokban is. Az Oxaliplatin, mint a többi cisplatin származék hányingert és hányást indukál, fõ dózis limitáló mellékhatása azonban a neurotoxicitás. Az Eloxatin aktív formáját ez ideig nem tudták azonosítani. Az aktív vegyület az infúziót követõ 2-5 órában kb. 85%-ban a plazma proteinekhez kötõdik. Retenciót Oxaliplatin ismételt alkalmazás után nem figyeltek meg. Az Oxaliplatin több, mint 50%-a 48 órán belül a vesén keresztül ürül ki. Az Oxaliplatint colorectalis daganatokban általában 2 órás intravénás infúzióban, 500 ml klórmentes oldatban alkalmazzuk, de alkalmazható 5 napos folyamatos infúzió formájában is, kronofarmakológiás alkalmazásban. Az Oxaliplatint 85 mg/m2 dózisban adjuk 2 hetente, vagy 3 hetente 130 mg/m2 formában egyedül, vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Az Oxaliplatin leggyakoribb alkalmazása a De-Gramonn protokollal történik, de újabban Capecitabinnel is kombinálják (FOLFOX, CAPOX). Legújabb kombináció a FOLFOX és Bevacizumab monoklonalis antitest, mely további elõrelépést jelent a colorectalis daganatok kezelésében. Az Oxaliplatin legfontosabb mellékhatása a szenzoros neuropathia. Kezdetben a végtagon jelentkezõ zsibbadás, perioralis érzészavar formájában jelentkezik, amely néhány hét múlva megszûnik. Késõbb tipikus neuropathia alakul ki a végtagokon, amely az ismételt dózisok alkalmazásával gyakrabban és sú-
MOTESZ
lyosabb formában jelentkezik. Az Oxaliplatin neuropathia kummulatív jellegû, de ellentétben a Cisplatin okozta neurotoxicitással reverzibilis, a gyógyszer felfüggesztésével megszûnik, vagy jelentõsen javul. Számos betegen történt megfigyelés alapján a betegek 82%ában fordult elõ, a kezelés felfüggesztése után azonban 4-6 hónap múlva megszûnt. Az Oxaliplatin myelotoxikus hatása ritka, de egyéb gyógyszerekkel kombinálva elõfordulhat. Nem vese-, és ototoxikus. Mellékhatásához tartozik még a laringospasmus, mely általában nem okoz szignifikáns légzési tüneteket és a hidegvíz dysesthesia (2, 4).
Taxánok A taxánok széles antitumor aktivitásuk révén az egyik legjelentõsebb kemoterápiás csoportot alkotják. A taxánok, ellentétben a Vinca alkaloidákkal, gátolják a microtubulusok depolimerizációját. Több olyan tumorban hatékonyak, melyek a konvencionális kemoterápiára rezisztensek, pl.: a fejnyaki tumorok, nyelõcsõrák, prosztatarák, gyomorrák, endometrium és húgyhólyagrák, kissejtes tüdõrák, a germinalis sejtes daganat és lymphoma. A fejnyaki tumorban, mint elsõ, mint második vonalú kezelésben hatékony, a beteg túlélése azonban nem nõ. A Taxol származékok legjelentõsebb klinikai aktivitása a petefészek és emlõdaganatokban van. A Paclitaxelt elsõ alkalommal petefészekrák elsõvonalú kezelését követõ relapszusban regisztrálták. A Paclitaxelt platinum származékkal kombinálva hasznosnak találták stádium III-IV petefészek daganat suboptimális sebészeti ellátása után, mivel fázis három vizsgálatban a túlélés jelentõs növekedését észlelték. Jelenleg a Paclitaxel, Carboplatin kombináció elsõ vonalú kezelési lehetõség, de második vonalban is eredményesen alkalmazható. Elõrehaladott emlõdaganatban kombinált kemoterápia után kialakult relapszus, vagy adjuváns keze-
47
MOTESZ
magazin
lést követõ, 6 hónapon belüli relapszusban szintén regisztrált készítmény lett. Elfogadásra került nyirokcsomó pozitív emlõdaganat kezelésére, mikor a doxorubicin bázisú adjuváns kemoterápia után szekvenciálisan alkalmazták. Fázis három vizsgálatban a progressziómentes túlélés növekedését észlelték, az átlagos túlélés azonban nem nõtt. A taxánok adjuváns kezelésben történõ használata és optimális alkalmazása további vizsgálatok tárgya. Nyirokcsomó pozitív emlõdaganatban az adjuvánsan alkalmazott Doxorubicin, Cyclophosphamid (AC), és szekvenciális vagy konkurens Paclitaxel kezelés („dosedense”) hemopoeticus növekedési faktorral nem hozott túlélési javulást. A Paclitaxelt regisztrálták még az AIDS betegséggel kapcsolatos Kaposi-sarcoma második vonalú kezelésében, valamint Cisplatinnal kombinálva nem kissejtes tüdõdaganat, elsõ vonalú kezelésére. Hatásos még csírasejtes daganatban, húgyhólyag és egyéb szolid daganatban. Az EORTC jelenleg vizsgálja a BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) versus Paclitaxel, BEP kombináció hatékonyságát csírasejtes daganatokban. A Paclitaxel, Gemcitabin, Cisplatin és Gemcitabin, Cisplatin kombináció öszszehasonlító vizsgálat eredményeit hólyagdaganatokban az EORTC az idei amerikai kongresszuson mutatja be. Mindkét vizsgálat pozitivitás esetben a standard kezelés változását eredményezheti. A Paclitaxelt 3 hetente, 3 órás vénás infúzióban alkalmazzuk, 175 mg/m2 átlagos dózisban. Nem jut át a vér-agy gáton és a herébe sem jut be, de jelentõs mennyiségben jelenik meg az ascites és pleuralis folyadékban. Kiválasztásában elsõdlegesen a máj vesz részt, fõ metabolitja a 6α-hydroxypaclitaxel. A széklettel a beadott dózis 71%-a 5 nap alatt kiürül. Renalis kiválasztása csekély, kb. 14%. A Paclitaxel 5%-a változatlan formában ürül ki. Fõ mellékhatása a myelotoxocitás, neutropenia. A hypersenzitív reakció elõfordulása 30%, megfelelõ prevencióval 1-3%-ra csökkenthetõ. A neurotoxicitás elõfordulását,
48
súlyosságát egyéb subklinikus neuropathia (alkohol, diabetes stb.) növeli. Cardiomyopathia szintén elõfordul. Congestív cardiomyopathia elõfordulása doxorubicin és Trastuzumab adása mellett jóval gyakoribb. A cardialis állapot rendszeres monitorozása szükséges. A Docetaxelt elsõször metasztaticus emlõdaganat kezelésében regisztrálták, mely antracyclin alapú kezelés alatt, vagy ezt követõen progrediált. Hatékony adjuváns és neoadjuváns elrendezésben, lokalizált vagy korai emlõdaganat sebészi ellátása után, valamint elsõvonalú kezelésként lokálisan kiterjedt vagy metasztaticus emlõdaganatban. Adjuváns kezelést követõen a túlélésre való pozitív hatásának bizonyítására – a Taxolhoz hasonlóan – további vizsgálatok, hosszabb betegkövetés szükséges. A Docetaxelt elõször második vonalban – Cisplatin alapú kemoterápia után – lokálisan kiterjedt, nem rezekálható, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdõdaganat kezelésében regisztrálták. A kezelés hatására nõtt a betegek túlélése. Jelenleg a Docetaxel, Cisplatin kombináció elsõvonalú kezelésként is alkalmazható lokálisan kiterjedt vagy metasztatikus tüdõrákban. Hormonreszistens prosztatarák esetén szemben a korábban alkalmazott Novantron és Prednisolon kezeléssel az átlagos túlélés növekedését észlelték, így a Docetaxel jelenleg elsõ vonalú kezelésként használatos. A Docetaxel elsõ vonalú kezelésként adható gyomorrákban, 5-fluorouracil és Cisplatin kombinációban (DCF). A Docetaxelt általában 3 hetente, 75 – 100 mg/m2 dózisban, 1 órás infúzióban alkalmazzuk. Nagyobb, mint 80-90%-ban kötõdik a plazmafehérjékhez, a központi idegrendszerbe nem jut be. A széklettel 70-80%-a, a vizelettel 10%-a ürül. A Docetaxel mellékhatásai közül elsõsorban myelotoxicitását, a leukopeniát kell kiemelni. Ismert a Docetaxel hyperszenzitív reakciót okozó hatása (31%), mely jóval enyhébb, mint Paclitaxel-nél. Megfelelõen elõkezeléssel corticoid, H1 és H2 receptor antagonista adásá-
val elkerülhetõ. A Docetaxel további mellékhatása a testsúlynövekedés, mely oedema formájában manifesztálódik, hypoalbuminemia, cardialis, renalis és hepaticus eltérés nélkül. Oka a növekedett capillaris áteresztõképesség. A bõrtoxicitás, mely 50-75%-ban fordul elõ, jellegzetes a köröm elváltozás, különféle bõrkiütés, bõrpír, bõrhámlás, kéz és tenyér elváltozások. Ismert a Docetaxel neourotoxicus hatása és megemlítendõ cardiovascularis mellékhatása. Herceptinnel vagy Adriamycin származékkal kombinálva a cardiotoxicitás elõfordulása növekszik. A gastrointestinalis toxicitás ritkán fordul elõ. Ritkán elõfordul neutropenias enterocolitis, ileus, intesticialis penumonia, pulmonalis fibrosis, hepatitis stb. Taxan készítményt elõzetes cardialis funkció meghatározása nélkül elkezdeni nem ajánlott, 50%-os ejectios frakció alatt alkalmazása nem javasolt (3).
Irinotecan Az Irinotecan (CPT 11) egy alkaloida, ami hatását a topoizomeráz I enzim gátlása útján fejti ki. Colorectalis daganatokban a topoizomeráz I enzim szintje nagyobb, mint a normális bél nyálkahártyában, ez magyarázza a tumor érzékenységét CPT 11 kezelésre. In vivo a CPT 11 karboxileszteráz enzim hatására alakul át leghatásosabb metabolitjává (7-etil-10-hydroxycamptotecin). 5-fluorouracilra (5-FU) rezisztens, elõrehaladott vastagbélrákban hatékonysága 13,3-21,7% volt. Második vonalú kezelésben a túlélés növekedését mutatta a legjobb szupportív kezelés és a folyamatos 5- FU infúzióval szemben. Az átlagos túlélés 10,8 hónap volt a CPT 11 és 8,5 hónap az 5-FU-val kezelt csoportban. Colorectalis daganatban a CPT 11-t, második vonalú kezelésként 1998-ban fogadták el. Az Irinotecan 21% RR eredményezett kemoterápiát korábban nem kapott betegeknél. További elõrelépést jelentett az Irinotecan, 5-FU és leukovorin (IFL kombináció)
MOTESZ
magazin
hármas kombináció alkalmazása elsõvonalú kezelési elrendezésben. Kemoterápia naiv betegeknél a RR 39% volt, a túlélés szignifikáns növekedésével. A kontroll csoportban az 5-FU és CPT 11 monoterápia szerepelt. Az átlagos túlélés 14,6, 12,5 és 12 hónap volt. A CPT 11 hatékonysága folyamatos 5-FU sémával (FOLFIRI) együtt is igazolható volt. A CPT 11-et tartalmazó kombinációk esetén az átlagos túlélés 17,4 hónap, szignifikánsan jobb volt, mint a CPT 11-et nem kapott csoportban. A CPT-11, 5 FU és leukovorin (IFL és FOLFIRI) kombinációkat 2000-ben a metasztatikus colorectalis daganatokban elsõ vonalú kezelésként fogadták el. A hármas kombináció eredményessége second-line elrendezésben is kedvezõ. Két vizsgálat elemzése igazolta a hármas kombináció elõnyét a RR, a betegségmentes és átlagos túlélés tekintetében az 5-FU és leukovorin kombinációval szemben. A hármas kombináció (FOLFIRI) hatása Avastin hozzáadásával tovább növekedett (2, 4).
Célzott „targeted” kezelés Imatinib mesylat Az Imatinib mesylat tudatosan kifejlesztett daganatellenes szer, amely a szignál transzdukció gátlásán keresztül fejti ki hatását. Az adenozin trifoszfát kötõ helyet foglalja el a BCR-ABL tirozinkináz enzimen. A thrombocyta növekedési faktor (PDGF), az õssejt faktor és a C-kit tirozinkinázra is hat. Krónikus myeloid leukémiában és Philadelphia kromoszóma pozitív akut lymphoid leukémiában standardkezelés. Az onkológiában a C-kit tirozinkináz pozitív gastrointestinalis stomalis tumorokban (GIST) elsõvonalú kezelésként indikált. Hatására a daganatos sejtben ismeretlen mechanizmus révén apoptozis alakul ki. A GIST pathogenezisében a C-KIT mutáció, az exon 11, 9, 13, 17 mutáció áll, melynek hatására kontrollálatlan C-kit mûködés jön létre. Az Imatinin jól felszívódik, oralis alkalma-
50
zása során közel 100%-ban hasznosul. Megfelelõ terápiás szintet 2-3 nap múlva éri el, intenzíven kötõdik a plazma proteinekhez (95%), leggyakoribb metabolitjának az Ndesmetilpiperazin derivátum félideje 18 és 40 óra. Az Imatinib a májban metabolizálódik, elsõdlegesen a CYP3A4 microsomalis enzimrendszer útján. Alkalmazása során figyelembe kell venni a gyógyszeres interakciót, mert bizonyos gyógyszerek a máj mikrosomalis enzimrendszerének stimulációja vagy gátlása révén megváltoztatják hatását. Az Imatinib mellékhatásai általában enyhék, könnyen tolerálhatók. Oedema, hányinger, izomfájdalom, hasi fájdalom, enyhe hasmenés, bõrkiütés, izületi fájdalom, csontfájdalom, átmeneti szérum transzamináz emelkedés mellett neutropenia és thrombocytopenia fordul elõ (3). GIST második vonalú kezeléseként a Sunitinib adása jön szóba.
Sunitinib, Sorafenib, Tersolismus, Erlotinib A Sunitinib malate a világos sejtes vesedaganat ígéretes szere. Európában elsõ és második vonalú kezelésként regisztrálták, jó és közepes prognózisú metasztatikus vesedaganatban. A tumor a neoangiogenezisban kulcsszerepet játszó receptorok (VEGFR2, PDGFR) tirozinkináz aktivitását gátolva fejti ki hatását. A Sorafenib – hatásmechanizmusa hasonló – Európában szintén regisztrált metasztatikus vesedaganat második vonalú kezelésben. A Tersolismus rossz prognózisú, metasztatikus vesedaganat kezelésben a túlélés növekedését eredményezte, mTOR gátlása révén fejti ki hatását. E három szer elterjedésével a vesedaganatok jelenlegi kezelése várhatóan átalakul (1). Az Erlotinib kis molekulasúlyú tirozinkináz gátló. Gátolja a sejtben a jelátvitelt, mert az intracellularis tirozinkináz domen aktív kötõhelyéért verseng az ATP-vel. Regisztrált nem kissejtes tüdõdaganat másod és harmadvonalú kezelésében.
Monoklonális antitestek A nem konjugált antitest a szignál transzdukció gátlásán, a ligandreceptor kötõdés szintjén, a sejtfelületi proteinek leválásának gátlása útján fejtheti ki hatását. Célsejt elleni immunválaszt indíthat el, antitest indukálta cytotoxicitást, komplement közvetített sejtpusztulást. A konjugált antitestek cytotoxikus komponenst is hordoznak, kemoterápiás vegyületet, toxint, cytokint, vagy radioizotóp részecskét tartalmazhatnak. A Rituximab (CD20 antigén ellenes) nem konjugált antitest, kemoterápiával kombinálva a lymphomás betegek túlélését javította jelentõsen. A trastuzumab HER2/neu pozitív metasztatikus emlõdaganatos betegek taxán kezelésének eredményességét 25%ról 57,3%-ra növelte. Jelenleg adjuváns elrendezésben is alkalmazzuk. A növekedési faktor receptor (EGFR) elleni antitestet (Erbitux) colorectalis daganatokban találták hatékonynak. A vascularis endothel növekedési faktor (VEGF) ellen termelt Bevacizumab colorectalis és emlõdaganatban regisztrált, vesedaganatban a vizsgálat kiértékelése még nem fejezõdött be (3).
Irodalom 1. Brugarolas J., Renal-Cell CarcinomaMolecular Pathway and Therapies N. Engl. J. Med. 2007. 356. 185-187. 2. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S. A., Cancer Principles and Practice of Oncology, 7th Edition, Lippincott Williams and Wilkins. 2005. 3. Harris j.R., Lippman M.E., Morrow M. és mts. Disease of the Breast. Third edition, Lippincott Williams and Wilkins. 2004. 4. Jenei A., Kralovánszky J., Onkofarmakológia, Medicina Kiadó Rt. Budapest. 2005.
Levelezési cím: Dr. Géczi Lajos fõorvos Országos Onkológiai Intézet, Kemoterápia C és Klinikai Farmakológiai Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. E-mail:
[email protected]
MOTESZ
magazin
A daganatok korszerû képalkotó diagnosztikájáról Dr. Godény Mária ´´ Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Összefoglalás
A
képalkotói technika rohamos fejlõdésével egyre pontosabbá váltak a daganat kimutatásának módszerei és azok a lehetõségek, melyekkel meghatározhatjuk egy daganat kiterjedését, változását. Amikor az onkológus vizsgáló módszert választ számos lehetõségbõl kell kiválasztani az optimálisat. Ismernie kell a képalkotó módszerek lehetõségeit, képességét, ahhoz, hogy megfelelõen tudjon dönteni. A képalkotó diagnosztikus módszerek bõségében nem könnyû tájékozódni és meghatározni a legcélravezetõbb utat. A daganat diagnosztikában leggyakrabban alkalmazott digitális réteg képalkotók, az ultrahang (UH), komputertomográfia (CT) és mágneses rezonanciás vizsgálat (MR) is sokszor csak már elõrehaladott tumoros folyamatot tudnak detektálni. A technikai fejlõdés eredményeként az anatómiai képalkotó vizsgálatok mellett elõtérbe kerülnek a funkcionális képalkotó módszerek, melyek a metabolikus elváltozásokat jelenítik meg. Közülük a pozitron emissziós tomográfia és a komputertomográfia együttes alkalmazása, a PET/CT emelendõ ki. A képalkotói stratégia fölállításakor a rutinszerûen alkalmazott protokollok mellett az egyéni igényeket, individuális kezelési és diagnosztikus formákat is figyelembe kell venni és megfelelõ szemlélettel kell rendelkezni a klinikai kutatások felméréséhez is. A döntés komplex, gépi lehetõséghez, speciális szaktudáshoz kötött, a klinikus és a ra-
52
diológus szoros együttmûködése kapcsán születik meg. A hatékony és korszerû onkoterápia és diagnosztika multidisciplinaris kommunikáción alapul. A radiológus szerepe a multidisciplinaris teamben alapvetõen meghatározó, mivel a team által felállított stratégiát alkalmazza a képalkotói módszerekre. A multidisciplinaris team mûködése teszi lehetõvé, hogy racionalizáljuk a daganat diagnosztikát és terápiát.
Rövidítések UH: ultrahang vizsgálat EUH: endo-sonográfia CT: komputertomográfia MDCT: multidetektoros komputertomográfia MR, MRI: mágneses rezonanciás vizsgálat MRS: MR spektroszkópia MRSI: MR képalkotás + spektroszkópia CAD: computer assisted diagnosis PET: pozitron emissziós tomográfia PET/CT: pozitron emissziós tomográfia + komputertomográfia
Bevezetõ A daganatok növekvõ incidenciája és prevalenciája miatt a radiológiai diagnosztika költsége egyre magasabb. Ahhoz, hogy megindokoljuk a magas beruházással és mûködéssel járó költségeket, kívánatos, hogy több szempontból megvizsgáljuk a képalkotói módszerek alkalmazhatóságát, a módszerek lehetõségeit, értékeit, pontosságát. A technika fejlõdésével a daganat képalkotói diagnosztikája nagy fejlõdésen ment át a terápiájukhoz hasonlóan. A digitális képalkotó módszerek közül a komputertomográ-
fia (CT), ultrahang-(UH), mágneses rezonanciás vizsgálat (MR, MRI, magnetic resonance imaging) és a pozitron emissziós tomográfia (PET) hatalmas lehetõségek a daganat korai kimutatásában, a stádium meghatározásában, a terápiás hatékonyság vizsgálatában, a beteg követésében, a recidívák korai felfedezésében és pontosabb leírásában. A hagyományos röntgenvizsgálatok jelentõsége daganatoknál csökkent. A képek digitális kiértékelése, archiválása, elektronikus továbbítása a digitális konzultáció lehetõségei kiszélesítik az onkológiai diagnosztika horizontját. A fejlõdés az ú.n. film nélküli radiológia felé vezet (PACS, picture archiving and communication system). Az ú.n. CAD (computer assisted diagnosis) módszerek segítik a vizsgálatok értékelését, pl. emlõ-, tüdõgócok megtalálását (1). A daganatok számos sejtoszláson mennek keresztül addigra, mire néhány milliméteres vagy akár már néhány centiméteres nagyságban a képalkotókkal felismerhetõvé válhatnak. Az 1 cm-nél kisebb tumorok, az ú.n. csendes periódusban (silent interval) évekig növekedhetnek és már az angiogenezis is megkezdõdik náluk, mire felfedezésre kerülnek. A képalkotó módszerek így, jobbára csak már elõrehaladott tumoros folyamatot tudnak sokszor detektálni. A technikai fejlõdés eredményeként elõtérbe kerülnek a funkcionális képalkotó módszerek a metabolikus elváltozások megjelenítésében.
Képalkotó módszerek A képalkotó diagnosztikai eszközöket alapvetõen két csoportra osztjuk, az egyik az anatómiai képalko-
magazin tó módszerek, a másik a metabolikus aktivitást megjelenítõ képalkotó módszerek. Anatómiai képalkotó módszerek: Anatómiai, pato-anatómiai információkkal szolgálnak, ide tartozik a hagyományos röntgen, angiográfia és a réteg-képalkotó digitális technikák: UH, CT, MR (9). A hagyományos röntgenfelvételen, monitoron a háromdimenziós test kétdimenziós vetületét kapjuk és az egymás mögött elhelyezkedõ szövetek sugárabszorpciói összegezõdnek. A mellkas felvételen kedvezõ elhelyezkedés mellett 1 cm-es tüdõ góc már jól látható és információt kapunk a csontos mellkasfal állapotáról is. A mediastinális képletek analízisére a röntgenfelvétel kevéssé alkalmas, mivel általában csak 3 cm-nél nagyobb terime az, ami kiszélesítve a mediastinumot tumor gyanúját kelti. Az átvilágításkor a daganat térbeli elhelyezkedését vizsgáljuk. A hagyományos rétegfelvételi technika a CT elterjedésével elvesztette jelentõségét. A röntgenfelvétel a csonttumorok vizsgálatára az egyik legfontosabb módszer, a jellegzetes morfológiai eltérések segítenek a differenciáldiagnózisban. Primer csonttumornál a röntgenfelvétel szenzitivitása és specifitása magas, metasztatikus csontléziónál alacsonyabb. Intraossealis metasztázis többnyire akkor detektálható, ha mérete meghaladja az 1-3 cm-t (régiótól, metasztázis szerkezetétõl, beteg alkatától függ). Csontmetasztázisnál, amennyiben a pozitív izotópvizsgálat és a vele, illetve a beteg fájdalmas régiójával korreláló röntgenfelvétel nem ad megfelelõ eredményt, a csontstátusz fölmérésére MR és/vagy CT vizsgálat végzendõ. A nyelõcsõ-, gyomorvizsgálat, irrigoszkópia során a tápcsatorna nyálkahártyájának jobb megítélésére kettõs kontrasztos módszert használunk, melynek manapság csak kiegészítõ szerepe van, többnyire azokban az esetekben, ha endoszkópia nem végezhetõ. A röntgen mammográfia korai emlõrákot is kimutat, kiváló szûrõ módszernek tekinthetõ. Az ultrahangvizsgálat legnagyobb értéke, hogy könnyen hozzáférhetõ,
MOTESZ
1. ábra (A, B). MDCT vizsgálat, egy légvétellel készült, axiális (A) és koronális (B) síkú képrekonstrukciók. Hodgkin lymphoma a mediastinumban a nagyerek mentén.
költsége jelentõsen kisebb, mint az egyéb radiológiai módszereké, számos daganatos elváltozás felismerésében elsõ vizsgálómódszerként javasolható (4). Csaknem minden szervünk vizsgálható ultrahanggal, kivéve a csont és a légtartó tüdõ. Az UH elsõdleges eljárás a pajzsmirigy, máj, vese gócos betegségeiben. Ma minden újabb berendezés nemcsak anatómiai ábrázolást kínál, hanem a daganatok keringését, illetve az erek vizsgálatát is lehetõvé teszi. Az endo-sonográfia (EUH) speciálisan kiképzett vizsgáló fejjel tápcsatornában és egyéb tubuláris szerven belül vizsgál (endooesophageális-, endorectalis-, endobronchialis-UH, stb), elõnye, hogy a cél-szervrõl jobb térbeli felbontást nyújt, mintha bõrön keresztül vizsgálnánk. Gyermekek, fiatalok vizsgálatánál lényeges szempont, hogy az UH nem-ionizáló sugárzással dolgozik, akárcsak az MR. Az UH kiváló lágyrész vizsgáló módszer, de vannak hátrányai. Nem minden régióban alkalmazható, megfelelõ használata nagy gyakorlatot és tapasztalatot igényel a vizsgáló részérõl, értékelése kevésbé standardizálható, mint a CT- vagy az MR-vizsgálat és nem ad átfogó képet a daganat terjedésérõl. Ennek következtében bár sok UH vizsgálat készül és az általuk nyújtott értékelés az onkológiai diagnosztikus algoritmusban alapvetõen szükséges, de számos esetben
csak rész információval szolgálnak, melyet CT vagy MR-rel kell kiegészíteni. Az egyes daganattípusok kimutatásában az UH érzékenysége és specificitása elég nagy eltérést mutat. Napjainkban a daganatos betegség vizsgálatára a spirál CT alapfeltétel. Az új fejlesztések lehetõvé tették a multidetektoros technikát, azaz az MDCT-t. A vizsgálat alkalmával szelet csoportok készülnek, a volumetrikus adatgyûjtés gyorsan és pontosan végezhetõ, és az adatok bármely síkú képrekonstrukciója csaknem azonos felbontást nyújt. A szemléltetõbb képi információ javítja az állásfoglalás lehetõségét (1. ábra). Az MDCT-vel a kontrasztanyag hatását a szövetek analízisére jobban kihasználhatjuk. Az MDCT gyorsítja a 3D adatfeldolgozáson alapuló virtuális szkópiák elterjedését is (2. ábra) (5). Az MR vizsgálat kiváló lágyrész felbontó képessége és multiplanáris képalkotása már régóta ismert. Kezdetben az agy és a gerinc vizsgálatára alkalmazták és jelenleg is az agyi és gerinc daganatok vezetõ vizsgáló módszere (3., 4. ábrák). A technika fejlõdésével a mérésmódok gyorsulásával és sokszerûségével a test többi részének megítélésére is használjuk, többnyire probléma megoldó és a CT alternatívája. A szövet-specifikus kontrasztanyagok elterjedésével, a teljes test MR vizsgálat lehetõségének megteremtésével és a magas
53
MOTESZ
magazin
2. ábra. MDCT 3D rekonstrukción alapuló virtuális bronchoscopiás kép a trachea bifurcatióról.
3. ábra. MR-felvétel (sagittalis síkú, kontrasztanyagos T1 súlyozott réteg) Multiplex agyi metasztázis, bronchuscarcinoma supra- és infratentorialis áttétei
5. ábra. CT vezérelt biopszia a presacralis lágyrészgócból – rectumcarcinoma recidíva volt a kérdés.
4. ábra. MR-felvétel (sagittalis síkú, T2 súlyozott réteg). Emlõcarcinoma csontmetasztázisa a XI-es háti csigolyában. A csigolyatest kompressziós fraktúrája intraspinális térszûkületet eredményez és részlegesen komprimálja a myelont.
térerejû (3Tesla és magasabb) berendezések elterjedésével egyre több lehetõség nyílik arra, hogy MR vizs-
54
gálattal a feltett klinikai kérdésre pontosan tudjunk választ adni és a daganat elhelyezkedése mellett, annak szöveti szerkezetérõl is tudjunk informálni. A magas térerejû berendezések elterjedésével javulnak az MR spektroszkópia feltételei is, azaz egy daganat biokémiai analízisének lehetõsége. Az angiográfia szerepe megváltozott, diagnosztikus feladata csökkent, terápiás alkalmazása egyre gyakoribb. Célzott cytostatikus ke-
zelés (percután endotumorális katéteres kemoterápia), daganatos elváltozások embolizálása, összenyomott, tumorosan beszûrt erek tágítása és sztentek behelyezése a mindennapi gyakorlat része. A képalkotók által vezérelt mintavétel – röntgen-átvilágítás, UH, CT vagy MR segítségével (5. ábra) – történhet aspirációval cytológiára vagy szövethenger (core) biopsziával hisztológiai vizsgálatra. A percutan tumorablatio végezhetõ cél-
magazin
MOTESZ
6. ábra (A, B). PET/CT-rétegek (coronalis síkokban). Melanoma malignum szóródása bal axillában (A), lépben (B). (Dr. Lengyel Zsolt vizsgálata, Positron PET/CT Központ)
zott alkoholos befecskendezéssel (PEI, percutanous etanol injection), fagyasztásos módszerrel (CRYO) vagy a tumort koaguláló energia (radiófrekvenciás hullám, mikrohullám, lézer stb.) gócba juttatásával. A vezérlés UH-, CT- vagy MR-rel egyaránt történhet. Fõleg a máj primér és szekunder daganatainak kezelése terjedt el. A fókuszált ultrahang (FUS) a bõr megsértése nélkül MR vezérelten juttatja a terápiás energiát az eltávolítandó daganatos gócba. A metabolikus aktivitást megjelenítõ képalkotó módszerek a normálistól eltérõ anyagcsere folyamatok kimutatásán alapulnak. Ide sorolhatók a nucleáris medicina módszerei, közülük kiemelendõ a PET(7). A PET/CT napjaink egyik jelentõs onkológiai vizsgáló módszere, a PET és a CT elõnyeit egy gépben alkalmazza. Az anyagcsere folyamatok jelzésére alkalmas radiofarmakon a CT „szövetspecifikus felbontását” javítja. A PET/CT a daganatok normálistól eltérõ, fokozott anyagcseréjét jeleníti meg, leggyakrabban a fokozott cukor anyagcserét vizsgálja (6. ábra). A módszer elõnye az is, hogy teljes test információval szolgál. A metabolikus képalkotókhoz sorolható az MR spektroszkópia (MRS), mely az MR képpel együtt (MRSI) magas térbeli felbontás
mellett biokémiai analízisen alapuló szöveti elemzést is nyújt, ezáltal a szenzitivitás mellett magas a specifitása is (1). A korszerû onko-radio-diagnosztika az anatómiai és a funkcionális képalkotó módszerek együttmûködésén alapul, pato-anatómiai információkat gyûjt, törekszik arra, hogy megjelenítse az anyagcsere folyamatokat, biokémiai változásokat, a sejt biológiai tulajdonságainak megjelenítését célozza meg. A szerkezeti analízist kiterjeszti a daganat vascularizációjának vizsgálatára, a neoangiogenezis kimutatására, melyet a kontrasztos CT és MR vizsgálatok dinamikus módon való alkalmazása, az ultrahang kontrasztanyagok használata tesz lehetõvé. A molekuláris képalkotó módszerek (pl. PET/CT, MRS, diffúziós MR) a hypoxia, sejtapoptozis, sejt integritás, sejt proliferáció, génexpresszió megítélésére törekednek, azaz a daganat keletkezését, terjedését, viselkedését sejt szinten analizálják és az individuális daganat diagnosztikát próbálják kialakítani (1). A jövõbe tekintve, új lépésként az orvosi képalkotó módszerek az in vitro megközelítésrõl az in vivo képalkotásra törekednek. Lehetõvé válik, hogy a modern technikák-
kal a mikroszkopikus, genetikai vagy akár a metabolikus elváltozásokat is képpé tudjuk alakítani, hogy meghatározhassuk a tumor tulajdonságát és mikrokörnyezetét, beleértve a daganatos sejtek sûrûségét, direkt terjedésének módját, és utalhatunk áttétképzõ tulajdonságaikra. A közeljövõben a molekuláris vagy mikroszkopikus képalkotók feladata lesz e titkos folyamatok ábrázolása.
A képalkotó módszerek feladatai (Táblázat) A daganat diagnosztika elsõ lépése a tumor megtalálása, detektálása és a diagnózis fölállítása. A daganattal rendelkezõket nagy általánosságban két csoportra oszthatjuk, azokra, akik még tünetmentesek és azokra, akiknél a daganatos megbetegedés már tünetekkel jár. A daganat kimutatásának lehetõsége a vizsgáló módszer pontosságán alapszik. A diagnózis biztonságát, alapját a cytológiai és histopathológiai megerõsítés jelenti, és ehhez viszonyítjuk a képalkotó módszerek pontosságát, a módszerek szenzitivitását és specifitását is általában. Egy vizsgáló módszer akkor alkalmas a népesség meghatározott
55
MOTESZ
magazin
7. ábra (A, B). Centralis tüdõrák jobboldalon (A,↑), hilusi és mediastinális nyirokcsomó metasztázissal (B, ↑). Kontrasztanyagos MDCT felvételek. Táblázat. A képalkotó módszerek terápiát vezérlõ feladatai daganatoknál
Szûrés / kimutatás / diagnózis
röntgen (mammográfia), UH, CT, MRI, endoszkópia, vezérelt biopszia
↓ Stádium meghatározás ↓
CT, MRI, izotóp, PET/CT
Terápia hatékonyságának vizsgálata
CT, MRI, MRS, PET/CT, UH
↓ Terápia utáni státuszrögzítés ↓ Kezelés utáni követés ↓ Recidíva kimutatása ↓ Újabb stádium meghatározás
} }
célpopulációjának szûrésére, egy klinikailag még tünetmentes daganat megtalálására, ha a szûrõ módszer és a daganat potenciális kezelhetõségének költsége egyensúlyban van a kitûzött állapotjavulással. Nyilvánvaló, ha bármennyire is kicsi a daganat, amelyet kimutatunk, de inkurábilis, a módszer diagnosztikus értéke nulla. Stádium meghatározáskor a primer tumort és környezetét (T) analizáljuk, a nyirok drenázsban résztvevõ nyi-
56
CT, MRI, MRS, UH, izotóp
CT, MRI, UH, PET/CT, röntgen, vezérelt biopszia
rok régiókat (N) vizsgáljuk és a távoli áttétek (M) kimutatására törekszünk. A terápia hatékonyságának értékelésekor a daganat változását, térfogatának csökkenését kell terápiás válaszként értékelnünk. A változást leggyakrabban az elváltozás átmérõinek meghatározásával fejezzük ki. A terápia hatására létrejött komplett válasz, részleges válasz, stabil állapot, progresszió fogalmát, a terápiás periódusokat követve számokkal fejezhetjük ki.
Amikor egy lágyrész góc klinikailag hatékonynak látszó terápia után változatlanul fennáll, akkor az a daganatos betegségtõl független benignus elváltozásnak vagy terápia utáni tumor mentessé tett hegesedésnek egyaránt megfelelhet. Az MR és a PET, PET/CT fontos szerepet játszik a postirradiatios fibrosis és a recidív daganat elkülönítésében. A terápia sikerét mutatja a daganat keringésének csökkenése, megszûnése, melyet a képalkotó módszerek szintén jelezhetnek. A sikeres terápia után követéses kontroll vizsgálatok szükségesek (follow-up vizsgálat), hogy a minél kisebb recidívát, minél korábban találjuk meg. Restaging a daganat aktuális stádiumának felmérése terápia után, relapsus esetén, ennek alapján új terápiás tervet készítünk. Terápiarezisztencia esetén kemoterápiás protokollváltást és mûtétet mérlegelhetünk (2, 8).
Leggyakrabban elõforduló daganatok képalkotó diagnosztikája Tüdõ daganatnál a CT tekinthetõ az alapvizsgálatnak (7. ábra). A CT elterjedésével a stádium meghatározás pontossága jelentõsen növekedett, a felesleges thoracotomiák
magazin
MOTESZ
8. ábra (A, B). Emlõrák. Invasiv lobularis carcinoma a mamilla szintjében (A) mammográfiás felvétel, spikulált szélû lágyrészgóc, fölötte a bõr behúzódása, megvastagodása látható. (B) UH- felvétel, szabálytalan echódús szolid góc, mögötte hangárnyék látható.
száma 40%-ról 10%-ra csökkent. A CT a biopszia vezérlésének legalkalmasabb módszere. Az MR tüdõdaganatnál kiegészítõ információval szolgál. Számos kérdésben azonban nem tudunk CT és MR alapján dönteni. Vezérelt biopsziára alkalmatlan esetekben, egy lágyrész elváltozás vagy nyirokcsomó eredetének elkülönítésekor, valamint tumor terápia után a megmaradt reziduális elváltozás tumoros aktivitásáról a PET/CT-tõl várhatunk pontos információt (6). Emlõráknál mind a tumor és a nyirokrégió vizsgálatára a komplex emlõdiagnosztika – mammográfia, UH, emlõ MR vizsgálat, sentinel nyirokcsomó diagnosztika – összességében kiváló eredményt ad (8. ábra). A távoli metasztázisról csak több módszer alkalmazásával adhatunk választ. A mellkast CT-vel, a hasat UH-, CT- vagy MR-rel, a csont státuszt izotóppal és az azzal korreláló röntgennel, szükség esetén MRés CT-vel, a központi idegrendszert MR-el vizsgáljuk. Emlõráknál az anatómiai képalkotók széles alkalmazása mellett is kérdés marad a neoadjuváns kemoterápia hatékonyságának korai kimutatása, a recidíva tumoros aktivitása, a restaging pontossága, melyekre a metabolikus módszerektõl, elsõdlegesen a PET/CT-tõl várunk választ (6).
A gastrointestinális tumorok közül a leggyakoribb rectum carcinománál az endosonographia (9. ábra) és a magas felbontású MR vizsgálat a tumor stádiumáról pontosan tájékoztat (Acc > 90%). A májáttét megítélésére az MR vizsgálat a legpontosabb módszer (Acc > 90%). A terápia után CT- vagy MR-rel státusz rögzítõ vizsgálat szükséges, mely az összehasonlítás alapjául szolgál a beteg követésekor, hogy a recidívát korán megtalálhassuk. A PET/CT hasznos lehet távoli tumor szóródás kimutatására, a terápia hatékonyságának vizsgálatára, a recidíva kimutatására. A prosztata rák diagnosztikája a prosztata specifikus antigén (PSA) szint meghatározásán, „vakon” végzett több régiós vagy EUH-val vezérelt biopszián, valamint MR-en alapszik. Az MR vizsgálat pontos módszernek tartható a prosztata tok penetrációjának kimutatására, azaz az operábilitás kérdésének megválaszolására (10. ábra). Az MR lymphográfia szövet (RES) specifikus kontrasztanyag (ultra-smallpart-iron-oxid, USPIO, kereskedelemben még nem kapható) alkalmazásával magas felbontású vizsgálati módban 90% fölötti szenzitivitást és specifitást ígér és azt reméljük, hogy a 2-3 mm-es metasztázist 5 mm-nél nagyobb nyirokcsomóban kimutatja. A dinamikus MR és az MRSI 90% körüli érzé-
kenységgel és fajlagossággal határozza meg a recidívát. Ezen magas szintû technikai és metodikai módszerek mellett is kérdés maradhat, hogy emelkedett PSA mellett, fõleg recidíva gyanújakor, hihetünk-e a negatív anatómiai képalkotó vizsgálatoknak? A PET/CT megfelelõ jelölõ anyagot (pl. cholint) alkalmazva, tumor szóródásról, recidív folyamatról tájékoztat (6). Fej-nyak daganatok vizsgálatánál a CT egyszerûen alkalmazható, könnyen standardizálható kiváló képalkotás, de a szemléltetõbb lágyrész ábrázolása miatt kiemelendõ az MR jelentõsége (3). Tumorterjedés meghatározására az MR általános pontossága 90-96% (11. ábra). Gégeráknál a CT és az MR pontossága hasonló, a stádium meghatározásában 85-90%. A nyálmirigyek, pajzsmirigy és mellékpajzsmirigy gócos eltéréseit elsõdlegesen UHval vizsgáljuk és UH-vezérelten szövet mintát is nyerhetünk belõlük. Amennyiben az aspirációs cytológia malignitást igazolt, a továbbiakban elsõsorban MR szükséges a pontos stádium meghatározáshoz. Arckoponya daganatainál is bizonyított az MR diagnosztikus elõnye fõleg intracraniális, perineurális tumor terjedésnél, daganatgyulladás elkülönítésénél az MR pontossága 90% fölött van. A CT elõnye a könnyebb kivitelezhetõség mellett az, hogy jobban mutat-
57
MOTESZ
magazin
9. ábra. Transrectalis EUH-vizsgálat, rectumtumor. A rectumfalból kiinduló tumor a környezetet infiltrálja (↑).
10. ábra. Prostatacarcinóma a jobb perifériás zónában, áttörte a tokot (T3). T2 súlyozott MR kép.
11. ábra (A, B). Mesopharynx carcinoma. A jobb tonsilláris carcinoma (A) áttétet ad a hátsó koponyagödörbe (B). Kontrasztos MR képek.
ja a velõ nélküli csont károsodását. A két módszert gyakran együtt alkalmazzuk. A nyaki nyirokcsomó státusz felmérése a terápia meghatározásának egyik alapja. Tapintással 67%-, UH-val 75%-, CT-vel 83%-, MR-el 85-90%-ban mutatják ki az áttétes nyirokcsomókat. Az UH vezérelt biopszia szenzitivitása 90%. Az
58
újabb irodalmi adatok alapján az MR-lymphographia érzékenysége 86-95%, specifitása 84-100%, a PET érzékenysége 90%, fajlagossága 94% (10). Nõi kismedence daganatoknál a komplex UH (hasi- és endovaginalis UH) jó felbontással mutatja a lokális viszonyokat. Az I-II stádiumú endometrium- és cervixcarci-
noma vizsgálatára MR a legérzékenyebb módszer (12 ábra). Magasabb tumorstádium (III-IV) felmérésére mind a CT, mind az MR alkalmas, a CT rutinszerûen használható. Adnex teriméknél a hasi és a kismedencei státusz CT-vel felmérhetõ, de a terimék elkülönítésére, peritoneális szórás kimutatására az MR alkalmasabb. Az
magazin
MOTESZ
a gazdaságosságot sem. A korszerû daganatdiagnosztika multidisciplinaris együttmûködésen alapul és csak együttmûködésben lehet hatékony. Az értékelés komplex, interdisciplinaris, több szakma feladata és felelõssége, együttmûködve a klinikusokkal, patológusokkal és az egyéb diagnosztikus szakemberekkel.
Irodalom
12. ábra. Endometriumcarcinoma a myometrium infiltratiójával (↑) (Figo I/C stádium). MR kép, sagittalis síkú kontrasztanyagos T1 súlyozott, zsírelnyomással készült.
intrapelvicus elváltozások legjobb radiológiai módszerének az MR tekinthetõ, ezen túlmenõen nagy centrumokban végzett számítások alapján az MR alkalmazása gazdaságos is, mivel sebészi beavatkozást tehet feleslegessé (6). Malignus lymphomáknál a hagyományos lymphangiográfia az UH, CT és MR vizsgálatok elterjedésével elvesztette jelentõségét. Malignus lymphomáknál CT a legmegbízhatóbb módszer, mind a rekesz feletti, mind a rekesz alatti régiók, a nodális, extranodalis és az extralymphatikus lymphomák egyaránt jól megítélhetõk. A Hodgkinés a Non Hodgkin Lymphomák (HL, NHL) pusztán a képalkotó vizsgálatok alapján egymástól nem különíthetõk el. Az MR pontossága nyirokcsomók kimutatására megegyezik a CT-vel, az MR-t kérdéses esetben probléma megoldásra használjuk. A terápia monitorozására, reziduális tumor kimutatására a PET/CT vizsgálat magas szenzitivitású és specifitású módszer (6).
Konklúzió Az onkológiai diagnosztikus és terápiás algoritmusokban a képalkotók szerepe alapvetõ, mivel részt vesznek a daganat szûrésében, kimutatásában, a diagnózis felállításában, hozzájárulnak a klinikai stádium felállításához, ezáltal a terápia meghatározásához. A terápia hatékonyságának vizsgálata is nagyrészt képalkotókkal történik és ha a terápia nem kellõen hatékony, a képalkotók kontrollja segít abban, hogy a klinikus módszert váltson. A terápia befejezése után a betegek követése is részben képalkotókkal történik. Nincs olyan módszer, amelyik minden szempontból a legjobb lenne. A módszereket daganatfajták, régiók szerint különbözõen alkalmazzuk és a többi módszer közé a klinikai bizonyítékok alapján illesztjük be. Alapvetõ követelmény, hogy egy diagnosztikus módszert a terápia igénye határozza meg és nem lehet figyelmen kívül hagyni
1. Bragg D.G., Rubin P., Hricak H.: Oncologic Imaging, 3-78, Saunders, 2002. 2. Gõdény M., Kásler M.: A képalkotó vizsgáló módszerek alkalmazása daganatok esetében. „Javaslat a képalkotók alkalmazásához” Magyar Onkológia 2004, 48, 167-190. 3. Gõdény M. A fej-nyak régió MRdiagnosztikai lehetõségei. LAM 2005,15 (6), 451-458. 4. Harkányi Z., Morvay Z. UltraSzonográfia, Minerva Kiadó, Budapest, 2006. 5. Hopper K.D., Singapuri K., Finkel A.: Body CT and Oncologic Imaging. Radiology 215:27-40, 2000. 6. Husband J., Reznek R.H. Imaging in Oncology, Taylor and Francis, 2004. 7. Kálvin Beáta, Fekésházi Attila, Lengyel Zsolt és mtsi, Költség-hatékony onkológiai PET-vizsgálatok, Magyar Onkológia, 2002, 46/3, 203-223 8. Kásler M. (szerkesztõ): Onkoterápia irányelvei. B+V (medical & technical) Lap- és Könyvkiadó Kft., 2001. 9. Kopper L., Jenei A., Onkológia a géntõl a betegágyig, Gõdény M., Péter M., Képalkotók a daganatok diagnosztikájában (fejezet), 231-254, Medicina Könyvkiadó Budapest, 2002. 10. Sigal R., Vogl T., Casselman J. et al: Lymph node metastases from head and neck squamous cell carcinoma: MR imaging with ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (Sinerem MR) – results of a phase-III multicenter clinical trial. Eur. Radiol. 12:1104-1113, 2002.
Levelezési cím: Dr. Gõdény Mária fõorvos Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8600 Fax: 224-8738 E-mail:
[email protected]
59
MOTESZ
magazin
A daganatok korszerû molekuláris patológiai diagnosztikájáról Dr. Szentirmay Zoltán, Dr. Orosz Zsolt Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Rövidítések CGH: komparatív genomiális hybridizáció DI: DNS index DNS: dezoxyribonukleinsav dNTP: nucleotid trifoszfát EGFR: epidermális növekedési faktor receptor FISH: fluoreszcens in situ hybridizáció GIST: gastrointestinalis stromalis tumor HNPCC: herediter nem-polyposis colorectalis carcinoma HPG: human genome project HPV: humán papillomavirus MMR: DNS hibajavító („mismatch repair”) mRNS: messenger ribonukleinsav MSI: mikroszatellita instabilitás MSI-H: kifejezett (high) mikroszatellita instabilitás MSS: mikroszatellita stabilitás PCR: polimeráz láncreakció PDGFRA: thrombocyta növekedési faktor receptor α
A molekuláris patológia fogalma
A
z orvostudomány mai fejlettsége alapján azt gondolhatnánk, hogy a molekuláris patológia fogalma mára már jól körülhatárolttá vált. Ez azonban egyáltalán nincs így. Az „American Board of Pathology”, az „American Board of
60
Medical Genetics” és az „American Board of Clinical Chemistry” három, külön vizsgához és bizonyítványhoz kötött specialitást határozott meg a molekuláris patológia gyûjtõnév alatt (3). A „Molecular Genetic Pathology” magába foglalja azokat a molekuláris biológiai és molekuláris genetikai alapelveket, elméleteket és technológiákat, amelyek segítségével klinikai diagnózis adható vagy megerõsíthetõ a különféle örökletes, fertõzõ vagy daganatos betegségekrõl, továbbá a fejlõdéstani rendellenességekrõl, ezek fejlõdésmenetérõl. Ide tartozik az is, hogy tudni kell megfelelõ segítséget adni az említett betegségek klinikai ellátásához (1). A „Clinical Molecular Genetics” a klinikai genetikát, a genetikai tanácsadást, a cytogenetikát, a biokémiaiés molekuláris genetikát, más szóval az orvosi genetika minden ágát lefedi. Természetesen itt is ismerni kell a molekuláris genetika és a releváns betegségek alapelveit, a laboratóriumi eljárások minõségi követelményeit, és az örökletes betegségek kimutatásához szükséges laboratóriumi eljárásokat. A „Molecular Diagnostics” feladata a molekuláris biológia módszereinek alkalmazása a klinikai laboratóriumi diagnosztikában, beleértve az örökletes és fertõzõ betegségeket, a személyi azonosítást. Látjuk tehát, hogy a fentiek szerint széles értelemben vett molekuláris patológia lényegében három, egymást jelentõsen átfedõ disciplinát foglal magába és ezek közül a szûkebb értelemben vett molekuláris patológia, vagy másképpen a molekuláris genetikai patológia az, ami a klasszikus sebészi patológiából nõtt ki. (A továbbiakban a molekuláris patológia kifejezést ebben a szûkebb értelemben fogjuk használni.)
A molekuláris patológia módszerei A sejtenkénti DNS tartalom meghatározása Egy, az idõben exponenciálisan növekvõ sejtpopulációban, amelyben a sejtosztódás véletlenszerûen, egymástól függetlenül következik be, ha minden egyes sejt DNS tartalmát megmérjük (átáramoltatásos cytométerrel vagy digitális képanalizátor segítségével), a gyakorisági hisztogramon két csúcs található. Az elsõ, nagyobb csúcs felel meg a G0,1fázisú sejteknek, a kisebb csúcs tartalmazza a G2 (és mitózis) fázisban lévõ sejteket. A malignus transzformáció során egyre több olyan sejt alakulhat ki, amelynek DNS tartalma különbözik az ép sejtekétõl. Ez a jelenség abban nyilvánul meg, hogy a DNS hisztogram G0,1 csúcsa eltolódik a diploid, más szóval normál értéktõl (aneuploidia), illetve kettõ, vagy több szubpopuláció jelenik meg egymástól eltérõ kromoszóma számmal és ennek kifejezõdéseként eltérõ G0,1 csúcsokkal (heteroploidia). Ez a jelenség a tumor kromoszómális instabilitására vezethetõ vissza. Ismerünk azonban diploid DNS tartalommal rendelkezõ, vagyis kromoszómálisan stabil daganatokat is. A DNS tartalom mértékét a DNS indexszel (DI) fejezzük ki és ez nem más, mint a megváltozott és ép G0,1-fázisú sejtek modalis vagy átlagos DNS értékének hányadosa. A sejtenkénti DNS tartalom vizsgálata az orvostudomány legkülönbözõbb területein alkalmazható. Saját megfigyeléseink szerint a DNS cytometria segítheti benignus atypiák elkülönítését malignus folyamatoktól, daganatáttétek vagy recidívák elkülönítését második primer tumortól. Lehet független prognosz-
magazin tikai marker vagy más markereket erõsítve lehetõvé teszi, hogy egy sor daganatos betegség kimenetelének lefolyásáról bizonyos valószínûséggel elõzetes információkhoz jussunk (2). Mindezen információk birtokában lehetõségünk nyílik arra, hogy a betegséggel kapcsolatos elõzõ véleményünket szükség esetén objektíven felülvizsgáljuk vagy a megváltozott körülmények hatására módosítsuk, a korábbi ismereteinket kiegészítsük és az ennek megfelelõ legjobb egyedi terápiás beavatkozást megbecsüljük. A molekuláris patológia legújabb fejlõdése azt is megengedi, hogy a DNS tartalom meghatározását egyéb módon, pl. in situ hibridizációval vagy másképpen nyert génelváltozások paramétereivel kombinálva használjuk fel a daganatok biológiai tulajdonságainak még jobb megismerésére.
Nukleinsav elektroforézis Gél elektroforézis a leggyakrabban használt eljárás a kétszálú DNS fragmentumok hosszúság szerinti szétválasztására, de vannak eljárások az egyszálú DNS vagy kétszálú DNS szeparálására azok másodlagos szerkezete szerint. Agaróz vagy polyacrylamid az a két géltípus, amelyben a nukleinsavak szétválaszthatók. Agaróz gélben 100-20000 bázis hosszú DNS szálat lehet elkülöníteni. A nukleinsavak a gélben futtatása után fluoreszcens festékekkel közvetlenül láthatóvá tehetõk. Bár a gél elektroforézis eljárás több mint 100 éve ismert, az eredetileg téglalap alakú lapos gél-öntvény helyett újabban vált használatossá a kapilláris gél elektroforézis. Ennek az eljárásnak számos elõnye közül a gyorsaságot, a kis mintamenynyiséget, a nagyobb felbontóképességet, a futtatott anyag mennyiségi meghatározásának és az automatizálásnak a lehetõségét említjük. A legújabb fejlesztések annyira sokoldalú felhasználást biztosítanak, hogy „Labor on a chip” eljárásról és nanotechnológiáról beszélhetünk.
In situ hybridizációs eljárások Az in situ eljárások közé a fénymikroszkópos és a fluoreszcens hybridizációt (FISH), valamint a kompara-
MOTESZ
1. ábra. In situ hibridizáció. A célszekvencia itt mRNS, amely jelen esetben a képen látható hurkokat, kétszálú szakaszokat képezi a sejtekben, ezért a hibridizáció elõtt egyszálúvá kell tenni, hogy a próba hozzáférhessen. Ha a preparátumot 95º-ra felmelegítjük, a nukleinsav kettõs spirálok szétcsavarodnak (denaturáció). A próba rövid DNS szál, ami a reakciókeverékben fölös mennyiségben van jelen, bejut a sejtbe és a hibridizációs hõmérsékleten a denaturált komplementer célszekvencia szakaszhoz kapcsolódik. A próbához valamilyen riporter molekula van kötve (jelzés), amelynek segítségével a próba-célszekvencia hibrid a sejtben láthatóvá tehetõ hasonlóan, mint egy immunhisztokémiai reakció. A jelzés rendszerint biotin vagy digoxigenin, amihez streptavidin – alklalikus foszfatáz komplexet kötünk, szükség esetén biotinilált anti-digoxigenin közbeiktatása után. Végezetül alkalaikus foszfatáz enzim szubsztátot adunk a szövetmintához. Az enzimreakció során a jelzett próba környezetében oldhatatlan színes csapadék képzõdik, ami a hibridizációs reakciót láthatóvá teszi.
tív genomiális hybridizációt (CGH) soroljuk. Az in situ hibridizációt specifikus DNS vagy RNS szekvenciák szövettani metszetekben történõ kimutatására használjuk. Az eljárás azon alapszik, hogy a denaturált egyszálú nukleinsavak megfelelõ körülmények között kettõs spirált képeznek egy velük komplementer másik nukleinsav szakasszal. Ha egy biotin, digoxigenin vagy fluorescens jelzéssel ellátott ismert bázissorrendû DNS vagy RNS darabot (próbát) bejuttatunk a sejtbe, akkor az a neki megfelelõ komplementer nukleinsav szekvenciát felismeri és hozzákötõdik. Ezt követõen a kialakult hibridet a próba jelzésének segítségével láthatóvá tesszük (1. ábra). A DNS és RNS láncok közötti párképzõdés specificitását a legkülönfélébb diagnosztikus feladatokban hasznosíthatjuk. Kimutatható vírus infekció, gén amplifikáció, vagy gén átrendezõdés, sõt alkalmas arra, hogy géneket lokalizáljunk kromoszóma régión belül.
Az újabban kifejlesztett eljárással, a CGH segítségével egyszerre valamennyi durva kromoszóma eltérés analizálható a tumorokban. A tumorszövetbõl izolált DNS-t fluoreszcens festékkel jelöljük és ép kromoszóma preparátumokra hibridizáljuk, amelyet elõzõleg eltérõ színû fluoreszcens festékkel jelöltünk. A tumor DNS egyes szakaszainak többlete vagy hiánya eltérõ színben fluoreszkál annak megfelelõen, hogy az ép kromoszóma adott régiójához többlet tumor DNS kötõdött, vagy éppen a régiónak megfelelõ DNS szakasz hiányzik a tumorból.
Polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction, PCR) A PCR egy meghatározott DNS vagy RNS szekvencia in vitro enzimatikus szintézisét és amplifikációját jelenti. Egy kópia DNS vagy néhány kópia RNS szakaszról 30-40 reakcióciklus, azaz néhány óra után akár 100 millió kópia DNS szál keletkezik. A kívánt
61
MOTESZ
magazin
DNS célszekvencia (templát) kiválasztása rövid oligonukleotid DNS fragmentekkel, (primerekkel) történik. A nukleinsav kettõs spirál mindegyik szálához egy-egy primert kötünk. Az elsõ ciklus 1. fázisban a kétszálú templátot magas hõmérsékleten (94°) denaturáljuk. A 2. fázis során (50-55°-on) a reakció-keverékben fölös mennyiségben lévõ primerek szigorúan a velük komplementer templát szakaszokhoz kötõdnek. A reakcióelegy hõstabil DNS polimeráz enzimet és foszforilált nukleotidokat is tartalmaz. A 3. fázisban rendszerint 70-72°-on a lekötött primerek 3’-végén megindul a DNS szintézis és a két primer által kijelölt célszekvencia megduplázódik. Az ismételt reakció ciklusokban a duplázódás újra meg újra megtörténik, miközben a keletkezett termék mennyisége exponenciálisan nõ és a reakció-sorozat végén 1-2 µg mennyiségben áll rendelkezésre (2A és 2B. ábra: 1. és 2. PCR ciklus). A PCR nagy elõnye, hogy specifikus ugyanakkor egyszerû, automatizálható és a módszer rendkívül sokféleképpen alkalmazható. Felhasználható génmutációk felderítésére és ez által örökletes betegségek vagy daganatok diagnosztikájára. Széles körben használják a vírusok és egyéb fertõzõ kórokozók azonosítására, szervátültetéseknél és a kriminológiában. Szerepe van az evolúciós kutatásokban, mert sikerült DNS mintát nyerni több száz éves csontokból, fogak-
ból, egy 7000 éves egyiptomi múmia agyszövetébõl, sõt egy 120-135 millió éves borostyánba zárt rovarból is.
Valós idejû kvantitatív PCR technológia A hagyományos PCR eljárás hátránya, hogy legalább 3 óráig tart, eredményt csak futtatás és festés után kapunk, valamint nem alkalmas a célszekvencia pontos mennyiségi meghatározásra. A PCR termék mennyiségét a valós idejû PCR-rel már a reakció alatt figyelemmel kísérhetjük. Ezt az teszi lehetõvé, hogy a primerek mellett fluoreszcensen jelölt próbákat használunk, amelyek az amplifikálandó szakaszra illeszkednek. A próbák detektálható jelet csak akkor adnak, ha a templát DNS-hez kötõdnek, így ciklusonkénti adatgyûjtéssel pontos információt kapunk a PCR termék mennyiségérõl. A fluoreszcencia mértéke csak 15-25 ciklus után éri el azt a szintet, amelyet a detektor már érzékelni tud. Ez a ciklusszámot nevezzük áttörési pontnak, amely alapján a kiindulási templát mennyiségi (kvantitatív) meghatározását végezhetjük. Minél elõbb éri el a fluoreszcencia az áttörési pontot, annál több volt a kiindulási DNS mennyisége.
In situ PCR Elsõsorban a patológusokat nem elégítette ki, hogy a hagyományos
PCR technikával nem lehet az amplifikált DNS szakaszokat a sejtekben lokalizálni. Kiderült, hogy a PCR-t szövettani metszetben is el lehet végezni, ami lehetõvé teszi, hogy a DNS vagy RNS fragmentumokat eredeti környezetükben megsokszorozzuk Ezt az eljárást nevezzük in situ PCR-nek és alacsony kópiaszámú gének (pl. vírusok) vagy egyfajta mRNS bizonyos sejtekben történõ kimutatására használjuk.
DNS szekvenálás Szekvenálás alatt a DNS bázissorrendjének meghatározását értjük. Ha a bázissorrendet meghatározzuk, azt össze tudjuk hasonlítani ismert szekvenciákkal, így diagnosztizálni tudjuk a genetikai eltéréseket. A szekvenálás eljárása, akár csak a PCR, a normál DNS replikációján alapul. Az új nukleotid-trifoszfát (dNTP) úgy épül be a láncba, hogy az elõtte álló 5’-OH csoportjához kapcsolódik. Ha olyan nukleotidot építünk be, amelynek nincs 5’-OH csoportja (ddNTP), a lánc hosszabbodása megáll. Az eljárás elsõ lépéseként a vizsgálandó DNS (templát) két szálát elválasztjuk egymástól, majd a szekvenálandó szakasz kezdetére illõ rövid egyszálú DNS-darabot (primer) adunk hozzá. A primer hozzákötõdik a megfelelõ DNS szakaszhoz, és a DNS polimeráz a jelen levõ nukleotidokat hozzácsatolva elkezdi folytatni a láncot, a
2A. és 2B. ábra. A polimeráz láncreakció (PCR) mechanizmusa. Az 1. ciklusban a nukleinsav kettõs spirál mindegyik szálához egy-egy megfelelõ bázis sorrendû rövid egyszálú szintetikus DNS fragmentet (primer) kötünk. A reakcióelegy hõstabil DNS polimeráz enzimet (Taq polimeráz) és foszforilált nukleozidokat is tartalmaz. A lekötött primerek 3’-végétõl kiindulva a Taq polimeráz elvégzi a komplementer DNS szálak szintézisét. A ciklus végén a primerek által kiválasztott kétszálú DNS szakasz megduplázódik. A második PCR ciklusban a már megduplázott DNS szálak újra megkétszerezõdnek. A ciklusokat többször megismételve a kiválasztott génszakasz mennyisége exponenciálisan nõ és akár 100 millió kópia DNS szál is keletkezhet.
62
magazin templát bázissorrendjének megfelelõen. Ha a reakcióhoz ddNTP-t is adunk, a replikáció annak beépülésekor leáll. Az eljárást többször ismételve különbözõ hosszúságú, ddNTP-re végzõdõ DNS darabokat kapunk. A négyféle ddNTP (A, C, G, T) egymástól eltérõ festéssel, vagy külön csõbe téve elkülöníthetjük, végül megkapjuk a kiválasztott DNS szakasz bázis sorrendjét.
Daganatok génexpressziós profiljának vizsgálata Elsõsorban a daganatok, de más betegségek vizsgálatára a legújabban kifejlesztett ú.n. „szöveti chip” és „DNA microarray” technikák kerültek kifejlesztésre (7). A szöveti chip eljárás lényege, hogy egyetlen tárgylemezre számos 0,3–2 mm átmérõjû különbözõ eredetû szövetmetszet kerül elhelyezésre, amelyeket egyszerre lehet immunhisztokémiai módszerekkel vizsgálni. Az eljárás valamilyen géntermék (fehérje) különbözõ ép és kóros szövetekben történõ kifejezõdésének vizsgálatára való és elsõsorban immunhisztokémiai reagensek diagnosztikai értékének meghatározására használjuk. A DNS microarray módszer a különféle elváltozások genetikai eltéréseinek vagy expressios profiljának kimutatására szolgál, rohamosan fejlõdik, számos változata kerül közlésre. Az eredmények kiértékelése komoly molekuláris biológiai tapasztalatok mellett statisztikai eljárások alkalmazását is igényli. A technika különféle változatait ezen a helyen részletesen ismertetni nem lehet. Az eljárás lényege röviden, hogy egy szövettani tárgylemez nagyságú üveglemezre néhány tíztõl akár húszezernyi apró csepp formájában ismert DNS szakaszt vagy szintetikus oligonucleotid szekvenciát egy erre a célra kifejlesztett készülék segítségével megfelelõen pozícionálva felviszünk. A vizsgálni kívánt elváltozásból izolált és fluoreszcens jelzéssel ellátott RNS mintákat ráhibridizáljuk a DNS chipre, amelyek a nekik megfelelõ gének megfelelõ szakaszaihoz kötõdnek és a fluoreszcens jelzés miatt a bekötõdés mintája egy másik készülék segítségével leolvasható. Ilyen
módon megállapítható az elváltozás ép vagy kóros génmûködése, ennek jellege, illetve az is, hogy az adott elváltozás várhatóan rezisztens vagy érzékeny-e egy tervezett (pl. cytostaticus) kezelésre.
A humán genom és a rák Az élet folyamán az emberi sejt DNS készletét számos mutagén hatás éri. A rákot okozó mutációk a kódoló régióban, illetve mRNS összeillesztési (splicing) donor vagy acceptor szekvenciáiban halmozódnak. A génkárosodások különbözõ típusúak lehetnek, nagy vagy kis inzertiók és deléciók, bázis szubsztitúciók, génamplifikációk, génátrendezõdések vagy epigenetikus változások, pl. a gének hiper- vagy hipomitelációja. Mindezen génkárosodások az érintett sejtek DNS készletében mindössze hajszálnyi változást okoznak, mégis kiváltják a sejtosztódás zavarát, ami újabb mutációkhoz vezethet. Az egyik ilyen szomatikus mutáció megváltoztatja egy kritikus génnek a funkcióját növekedési elõnyt biztosítva a sejtnek, amibõl egy új klón alakul ki. További mutációk releváns génekben és az érintett sejtek klonális túlnövekedésének fennmaradása azt eredményezi, hogy a korlátlanul növekvõ sejtek beszûrik a környezõ szöveteket és áttéteket képeznek. A rákkutatás és molekuláris diagnosztika egyik legfontosabb célja olyan géneket találni, amelyek daganatot okoznak, és amelyek mûködését befolyásolva a daganatok meggyógyíthatók. A daganatokban a genom összetétele olyan jelentõsen megváltozik, hogy azt a HGP adataiból levezetni nem lehet. A „Cancer Genome Anatomy Project” éppen azért jött létre, hogy adatokat gyûjtsön a daganatsejtek genomjának szerkezetérõl. Ezen Project keretében jelenleg 42 tumor szupresszor gént, más szóval recesszív onkogént és több, mint 100 domináns onkogént azonosítottak. A rák-gének strukturális és funkcionális különbözõsége szembetûnõ. Az ismert recesszív onkogének szekvenciái alig hasonlítanak egymáshoz, és fehérjéiknek is eltérõ biológiai funkciójuk van. Ugyanakkor rákkal összefüggõ gének közeli ro-
MOTESZ
konairól (pl. p73 és p63 gének, amelyek a TP53 gén rokonai) nem ismert, hogy károsodnának tumorokban. A daganatos folyamatokra leginkább jellemzõ a sejtciklus szabályozás zavara. Kísérletes adatok bizonyítják, hogy a rák kialakulásához egyre szaporodó molekuláris események vezetnek. Valamennyi protoonkogén és tumor szupresszor gén mutációjának hatása végsõ soron egy közös biokémiai folyamatba torkollik. A gén mutációk mellett a genomban úgynevezett rekurrens kromoszómális strukturális génátrendezõdések is kialakulhatnak, amelyek daganatos betegségekkel függenek össze. Ilyen típusú elváltozások gyakoriak lymphomákban, leukaemiákban, lágyrész tumorokban és közös (kimérikus) transzkriptot eredményeznek, ami a fúziós gének terméke és a résztvevõ génekrõl íródik át a kromoszómális töréspont egyik és másik oldalán. Itt érdekes megjegyezni, hogy a carcinomákat okozó proto-onkogének igen kevés kivételtõl eltekintve mutációval vagy amplifikációval aktiválódnak onkogénekké, ezzel szemben a lágyrész sarcomák transzformáló génjei rendszerint két korábban meglévõ génbõl génátrendezõdéssel újonnan keletkezett fúziós gének. Az onkogenezis génátrendezõdéses mintája a leggyakoribb tumorféleségekben, a hám tumorokban tehát igen ritkán figyelhetõ meg. Azok a gének, amelyeket mint daganat-okozó fúziós géneket megtaláltak, egymástól normális körülmények között igen távol helyezkednek el. A fúziós gén úgy keletkezik, hogy azt felépítõ mindkét gén ismeretlen hatásra eltörik, egy részük elvész, más részük egymással összekapcsolódik. A törések mindig ugyanazon a génszakaszon következnek be és mindig ugyanazon részük kapcsolódik össze a másik gén meghatározott részével. A különféle lágyrész daganatokat elõidézõ fúziós gének annyira jellemzõek az adott tumorra, hogy kimutatásuk patológiai diagnosztikai értékû. Microsatelliták bázis-ismétlõdésekbõl álló, változó hosszúságú kis DNS
63
MOTESZ
magazin
szakaszok, elszórtan több ezer helyen megtalálhatók a humán genomban. Ezek ismétlõdõ szekvenciákból, pl. 13 adeninbõl, jele (A)13, vagy citozin és adenin ismétlõdésébõl állnak, mint pl. a (CA)20 szekvencia. A microsatelliták hossza veleszületetten állandó és egyéni különbségeket mutat. Mikroszatellita instabilitásról (MSI) akkor beszélünk, amikor hosszuk replikációs hiba következtében megnyúlik vagy megrövidül. MSI akkor jelentkezik, amikor az egyik DNS hibajavító mechanizmus a „mismatch repair” (MMR) rendszer rosszul mûködik. Elégtelen MMR elõsegíti a daganatok kialakulását, mert ilyenkor gyorsan nõ a mutációk száma és ez számos, a sejt funkcióban nagyon fontos gén mûködésképtelenségét vagy aktivációját okozza. Ez a típusú elváltozás csak a károsodott sejtekben található, ezért alkalmas arra, hogy daganatokban a klonális növekedés indikátora, egyes daganatoknál pedig annak független prognosztikai faktora legyen.
Krónikus fertõzõ betegségek és a rák Világszerte a fertõzõ kórokozók felelõsek a rosszindulatú daganatok mintegy 18%-ának kialakulásáért (9). A daganatos betegséggel összefüggõ kórokozók azonosítása eleinte nagyon lassan ment, mert nehéz volt a fertõzést kimutatni. További nehézséget jelentett az is, hogy a fertõzõ ágens akár évekig is rejtve maradhat a szövetekben és a fertõzöttek csak kis hányadában okoz daganatot. Az összefüggések feltárása a molekuláris biológiai módszerek bevezetésével felgyorsult, mert lehetõvé vált nagyon kis menynyiségû kórokozó kimutatása biológiai mintákban. Legalább nyolc különféle vírus család és mindössze egy baktérium valamint négy, Ázsiában, Afrikában és a Közép-Keleten elõforduló parazita hozható direkt vagy közvetett kapcsolatba meghatározott daganat-típusokkal (I. táblázat). A HPV fertõzés az összes emberi daganat 6,1%-át okozza. Ez embert
64
1. táblázat. Krónikus fertõzésekkel összefüggõ daganatos betegségek. A táblázatban a daganat-okozó parazitákat nem tüntettük fel, mert Magyarországon nem fordulnak elõ. (H. pylori = Helicobacter pylori; HPV = Humán papillomavirus; HBV, HCV = hepatitis B/C vírus; EBV = Epstein-Barr vírus; HTLV-1 = Human T-sejt lymphotrop vírus; HHV-8 = Human herpesvirus 8; HIV = Human immundeficiencia vírus)
Fertõzõ ágens
Rák lokalizáció/típus
H. pylori
Gyomor MALT lymphoma
HPV
Méhnyak, szájüreg, garat, gége, nyelõcsõ, cardia laphámrák
HBV, HCV
Máj
EBV
Lymphomák, nasopharingealis rák
HTLV-1
T-sejtes Lyphoma/Leukaemia
HHV-8
Kaposi sarcoma, primer effusio lymphoma, Castleman betegség
HIV
Kaposi sarcoma, Non-Hodgkin és Hodgkin lymphoma
megbetegítõ HPV féleségek közül számosak csak a bõrön okoznak szemölcsöket, esetleg könnyen gyógyítható bõrrákot, míg legalább 60-féle vírus azokat a testrészeket fertõzi, amelyeket a többrétegû laphámmal fedett nyálkahártya borít, mint a méhnyak, hüvely, szeméremtest, szájüreg, garat, gége, nyelõcsõ, a húgycsõnyílás és végbélnyílás környéke. Ezek között kiemelt jelentõségû a méhnyakrák, amelyet minden esetben HPV fertõzés okoz. Magyarországon a méhnyakrák az emlõrák, a tüdõrák, a vastagbélrák után a nõk negyedik leggyakoribb rosszindulatú daganata, amely a HPV fertõzést követõ 10-15 év múlva alakul ki fokozatosan súlyosbodó rákmegelõzõ állapotokon (CIN 1-2-3) keresztül. Az említett testrészeket megbetegítõ HPV-típusokat szokás alacsony és magas rizikójú csoportba sorolni azon az alapon, hogy nagyobb vagy kisebb valószínûséggel okoznak rosszindulatú daganatot. A juvenilis laryngealis papillomatosis csecsemõ, gyermek és fiatal felnõtt korban fordulnak elõ és többnyire HPV 6 fertõzés következtében alakulnak ki, eltávolítás után többször is kiújulnak és jelentõs fokban végzetes kimenetelûek. A fertõzést a csecsemõk és gyermekek szülés közben a HPV-vel fertõzött anyától kapják meg. A szájüregi-, garat és gége-, valamint a nyelõcsõ rákok egyharmadában a HPV jelenléte szintén kimu-
tatható. Újabb adatok szerint HPV jelenlétét egyes emlõrák-féleségekben is megtalálták.
Genetikai prognózisbecslés A sejtenkénti DNS tartalom meghatározás prognosztikai értéke Az 1990-es évektõl napjainkig számos kitûnõ tanulmány után elfogadottá vált, hogy a ploidia, az S-fázis arány és a hisztogram komplexitása hordoz prognosztikai információt. A gyermekkori és felnõtt solid tumorok, lymphomák és leukaemiák várható kórlefolyás becslése vált az eljárás egyik fõ alkalmazási területévé.
Génamplifikáció meghatározásának prognosztikai és terápiás jelentõsége Néhány olyan génelváltozás található rosszindulatú daganatokban, amelyek nem kötõdnek szorosan valamely daganat-típushoz, ezért kimutatásuk inkább prognosztikai, mint diagnosztikai jelentõségû. Valamelyik onkogén amplifikációja egy adott tumorban az ugyanolyan szövettani szerkezetû de génamplifikációt nem tartalmazó másik tumorhoz képest általában kedvezõtlenebb kórlefolyásra utal. Az ilyen típusú patológiai vizsgálatokra jó példa az MYCN oncogén megsokszorozódás (amplifikáció) mértékének meghatározása
magazin neuroblastomában és a c-erb-B2 más néven HER-2/neu onkogén amplifikáció vizsgálata emlõrákban. Ezek a vizsgálatok a megfelelõ daganatellenes kezelés kiválasztásához ma már elengedhetetlenek. A neuroblastoma differenciálatlan neuroectodermális sejtekbõl felépülõ malignus tumor, amelynek sejtjei szövettanilag nem különböztethetõk meg az embryonális neuroblastoktól. Gyermekkorban a leggyakrabban elõforduló szolid tumor (8095%-ban 5 évesnél fiatalabb életkorban jelentkezik) és a daganatos halálesetek mintegy 15%-áért felelõs. Az adott tumorra legmegfelelõbb daganatellenes terápia megválasztása az MYCN amplifikáció mértékétõl függ. Az MYCN kópiaszám meghatározása valósidejû kvantitatív PCR eljárással vagy FISH technikával lehetséges (3. ábra). Az MYCN amplifikációt mutató eredetileg rossz prognózisú neuroblastomás betegek kórlefolyását mi is valamivel kedvezõtlenebbnek találtuk, mint az olyan betegek túlélését, akiknek a daganatában az MYCN nem volt amplifikált. A különbség azonban nem volt szignifikáns (4). Mindez azzal magyarázható, hogy Magyarországon a neuroblastoma választandó kezelése jelenleg már molekuláris patológiai diagnózison és a várható kórlefolyás elõrejelzésén alapul. A kezelõorvos a tumor ellenes kezelés megválasztásakor az MYCN kópiaszám adatot mindig figyelembe veszi és ezért a biológiailag eleve agresszívebb tumorokat is hatásos terápiában részesítheti. Az emlõrák világszerte a nõk leggyakoribb daganata és sok helyen, így Európában is ez az egyik legfontosabb daganatos halálok. Korábban a betegség mortalitási rátája keveset változott, legújabban azonban csökken, ami a kórkép prognózisának sokkal jobb megítélésére és ennek következtében egyénre szabott és hatásosabb terápiás modalitás kialakítására vezethetõ vissza. A legjobban jellemzett prognosztikai faktor a HER-2/neu onkogén amplifikáció. A HER-2/neu kórosan fokozott mûködése (aktivációja) csaknem mindig génamplifikáció következtében alakul ki. A HER-2/ neu egyfajta transzmembrán fehér-
MOTESZ
3. ábra. A MYCN gén különbözõ mértékû amplifikációja neuroblastomákban. A zöld szignál a 2. kromoszómát, a piros szignál a MYCN gént jelzi. A gén amplifikáció mértéke a különbözõ daganatokban nagyon változó, 2 kópiától (nem amplifikált) a több száz kópiáig terjed (ilyenkor az egyes gén kópia szignálok már nem elkülöníthetõek, hanem nagy összefolyó vörös aggregátumok formájában láthatók).
jét kódol, ez egy sejtfelszíni receptor, amelynek citoplazmán belüli része tirozin kináz aktivitással rendelkezik. A gén fokozott expressziója, vagyis a fehérje tömeges megjelenése a sejtfelszínen állandó aktivitásban tartja a sejtnövekedést fokozó tirozin foszforilációs szignált. A kóros HER-2/neu szignál blokkolására neutralizáló antitesteket fejlesztettek ki, amelyek közül rákellenes gyógyszerként jelenleg a Herceptin került bevezetésre. A Herceptin terápia indikációjához hozzátartozik a HER-2/neu amplifikáció igazolása. Az Országos Onkológiai Intézet Daganatpatológiai Osztályán Udvarhelyi és munkatársai 2002-ben bevezették és ezt követõen részletesen vizsgálták a HER-2/neu amplifikációs tesztek alkalmazhatóságát (10). Az értékeléshez saját intézeti és más intézetekbõl konzíliumba kapott elsõdleges emlõrákok paraffinba ágyazott szövettani metszeteit dolgozták fel. Az azóta eltelt idõszakban 1163 immunhisztokémiai és 1044 FISH vizsgálatot végeztek. Azt találták, hogy a különbözõ ellenanyagokkal végzett immunhisztokémiai reakciók pozitivitás értékei a HercepTest-
hez viszonyítva 32-38%-os eltérést mutattak és nem volt tökéletes egyezés az immunhisztokémiai adatok és FISH eredmények között sem. Ennek következtében korábban csak immunhisztokémiával vizsgált emlõrákos betegek közül legalább húszan szükségtelen Herceptin kezelésben részesültek és legalább négyen a fals negatív reakciók miatt nem kapták meg az esetükben választandó Herceptin kezelést.
Mikroszatellita instabilitás (MSI) és vastagbélrák Az összes vastagbélrákot a mikroszatellita státus alapján két fõ csoportra lehet osztani. A daganatok nagyobb csoportjában a heterozigozitás elvesztése (LOH), a kromoszómális instabilitás és a mikroszatellita stabilitás (MSS) mutatható ki, a másik kisebb csoportra pedig a magas fokú mikroszatellita instabilitás (MSI-H) jellemzõ. A két tumor csoport egymástól lényegesen különbözik. A kromoszómális instabilitást mutató daganatokban a TP53 gén rendszerint mutáns és durva kromoszómális rendellenességek is kialakulnak, amelyek aneuploidiában nyilvánulnak
65
MOTESZ
magazin
meg, de nincs MSI. A mikroszatellita instabil tumorokra viszont valamelyik MRR génben a leolvasási keret mutációja vagy az MLH1 gén promoter metiláció okozta génmûködés gátlása lesz a jellemzõ, ami nem jár kromoszómális instabilitással. Az MSI-H rákok egy része sporadikus és az összes daganat mintegy 15%át teszi ki, további kb. 5% a herediter nem-polyposis colorectalis carcinoma (HNPCC) szindrómával kapcsolatos. Ellentétes biológiai viselkedés tapasztalható az említett két fõ tumortípusnál. A kromoszómálisan instabil daganatok kórlefolyása rendszerint kedvezõtlen, az 5 éves túlélési arány 35%, ugyanakkor adjuváns fluorouracil kezelésre jól reagálnak. Ezzel szemben az MSI-H carcinomák kórlefolyása nagyon kedvezõ. A Dukes C-stádiumú MSI-H rákok adjuváns kemoterápia után, sõt azt elhagyva is 90%-os 5 éves túlélést mutatnak, de nem jól reagálnak fluorouracil terápiára, sõt az ilyen kezelés a betegség kimenetelét rontja (8). A klinikai gyakorlat számára tehát meg kell különböztetni ezt a kétféle vastagbélrákot. Az MSI státus PCR-rel történõ rutinszerû meghatározása fixálatlan, vagy paraffinba ágyazott tumorszövetbõl két szempontból is nagyon fontos. Elõször, mert nagymértékben segíti a kezelõ orvost a várható kórlefolyás és a legmegfelelõbb kezelés kiválasztásában; másodszor, mert nagyon jó módszer a HNCCP vagy a csaknem ugyanolyan jó prognózisú MSI-H rákok kiszûrésére.
A daganatellenes célzott kemoterápia alkalmazásának molekuláris diagnosztikai alapja Jelenleg a MYCN mellett három további olyan gént ismerünk, amelyek funkció-nyerõ mutációjának kimutatása fokozott terápiás jelentõséggel bír. Az egyik a c-kit gén, amely a gastrointestinalis stromális tumorok (GIST) 85%-ában mutáns. A GIST a leggyakoribb mesenchymalis tumor a gastrointestinalis traktusban és az interstitialis Cajal sejtekbõl ered, gyakran metasztati-
66
zál, de szövettani vizsgálattal azt nehéz eldönteni, hogy melyik tumor fog áttétet adni és melyik nem. A ckit receptor tirozin kináz gén, amelyik normális körülmények között akkor aktiválódik, ha az általa kódolt fehérjéhez ú.n. õssejt faktor fehérje hozzákötõdik. GIST tumorban a c-kit gén 9, 11, 13 vagy 17. exonjában jöhet létre funkció-nyerõ mutáció, amelyek a kódolt fehérje extracellularis, juxtamembrán, tirozin kináz I vagy tirozin kináz II domainját érintik. A GIST tumorok egy kisebb hányadában a c-kit-tel rokon thrombocyta növekedési faktor receptor á tirozin kináz gén (PDGFRA) 12, 14, vagy 18. exonjában van mutáció. Ezen mutációk kimutatása alapvetõen fontos a választandó terápia meghatározásában. A c-kit és PDGFRA receptor tirozin kináz gátló imatinib mesylattal (Gleevec) az áttétet adó GIST-ek nagyon hatékonyan kezelhetõk. A hatékonyság azonban nagyban függ attól, hogy melyik funkcionális domain mutáns. A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a leghatékonyabb terápiás válasz és a leghoszszabb túlélés a c-kit gén exon 11 mutáció esetén várható, a többi mutációnál nagyobb dózisú imatinib kezelés szükséges a kevésbé jelentõs terápiás hatás eléréséhez. Az elmondottakhoz hasonlóan a különbözõ PDGFRA mutációkat tartalmazó tumorok is eltérõen reagálnak imatinib kezelésre. A 18. exon 842. bázisának mutációja (leggyakrabban elõforduló PDGFRA mutáció, D842V) eredendõen imatinib rezisztenciát jelent (6). A másik tirozin kináz gén az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) szintén aktivált lehet mutációk következtében. A tirozin kináz domain 19. vagy 21. exonjának mutációja gyakran fordul elõ nemdohányzók és nagyobb arányban nõk tüdõ adenocarcinomájában és kifejezetten érzékennyé teszi a tumort a tirozin kináz gátló gefitinib (Iressa) vagy elotinib (Tarceva) kezelésre (5). A 20. exon mutációja e kezelésekkel szembeni rezisztenciát okoz. Következésképpen az említett mutációk kimutatása a GIST vagy nem
kissejtes tüdõrák rutin patológiai diagnosztikájának része kell, hogy legyen ahhoz, hogy a beteg megfelelõ terápiában részesülhessen.
Irodalom 1. Byers P. H.: Molecular genetic pathology. Coming of age in the molecular world. J. Molec. Diagn., 1999, 1, 3-4. 2. El-Naggar A. K. and Vielh P.: Solid tumor DNA content analysis. Methods Mol. Biol., 2004, 263, 355-370. 3. Killeen A. A., Leung W.-C., Payne D. és mtsai: Certification in molecular pathology in the United States (Training and Education Committee, the Association for Molecular Pathology). J. Mol. Diag., 2002, 4, 181-184. 4. Melegh Zs., Csernák E., Tóth E. és mtsai., DNA content heterogeneity by image cytometry in neuroblastoma and its potential significance. Virchows Arch. 2005, 446, 517-524. 5. Paez J.G., Janne P. A., Lee J. C. és mtsai., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science, 2004, 304, 1497-1500. 6. Pfeifer J. D., Molecular genetic testing in surgical pathology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa, USA, 2006, 312-313. 7. Rampall J. B. (ed.) DNA arrays. Methods and protocols. Human Press Inc. Totowa, New Jersey, 2001 8. Ribic C. M., Sargent D. J., Moore M. J. és mtsai., Tumor microsatelliteinstability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N. Engl. J. Med., 2003, 349, 247-257. 9. Stewart B. W. és Kleihues P. (eds.) World cancer report. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. IARCPress, Lyon 2003, 56-61. 10. Udvarhelyi N. és Orosz Zs.: HER2 status of breast cancer. One year experience in Hungary. 2.nd Congress of the World Society of Breast Health. Budapest, Hungary. 2003 Jun 24-28.
Levelezési cím: Dr. Szentirmay Zoltán osztályvezetõ fõorvos Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8783 E-mail:
[email protected]
magazin
MOTESZ
Új kutatási eredmények az onkológiában Dr. Tímár József Országos Onkológiai Intézet, Budapest
Bevezetés
D
ivatos arról beszélni, hogy paradigmaváltás zajlik az onkológiában, mégis ezt kell megtenni, ha az elmúlt év(ek) rákkutatási eredményeinek összefoglalására törekszünk, hiszen ezzel lehet talán legjobban jellemezni azt a folyamatot, ami ezen a területen (is) zajlik. Ez a bizonyos paradigmaváltás a molekuláris genetika „termelõerõvé” válásának folyamata, amely folyamatosan megújítja a diagnosztikát és kezdi átprogramozni a terápiát is. Azt lehet mondani, hogy két folyamat zajlik, az egyik a daganatkutatás érdeklõdésének kiszélesedése a gyakori daganatoktól az ú.n. ritka daganatok felé, a másik a preklinikai eredmények villámgyors megmérettetése a klinikai (ú.n. transzlációs) kutatásokban, ahol is végül eldõl a kísérleti eredmények sorsa, vagyis az, hogy ezek hasznosulhatnak a mindennapi klinikai gyakorlatban. A jelen összefoglalóban szubjektív válogatást adok az elmúlt év nemzetközi kutatási eredményeibõl.
Genetika – genomika (molekuláris anatómia) A bevezetõben említett paradigmaváltás az onkológiában annak köszönhetõ, hogy a genomika és a genomikai módszerek felhasználásával nyert módszerek megváltoztatják a különbözõ daganatok kialakulásáról korábban kialakult elképzelésünket, valamint egy teljesen új területekre is ráirányíthatják a figyelmet. Ebbõl a szempontból érdekesek lehetnek az emlõrákok molekuláris anatómiájával foglalkozó vizsgálatok, ame-
lyek korábban is érdekes eredményekre vezettek. Ennek köszön-hetõen több diagnosztikus/prediktív genomikai (DNS- vagy RNS-szintû) teszteket alakítottak ki, amelyekkel a daganat biológiájára, ill. terápiás érzékenységére vonhatnak le következtetést (7). 2006-ban két érdekes vizsgálatot érdemes ebbõl a szempontból megemlíteni. Az egyik Chin és mtsai nevéhez fûzõdik (4), aki nagyszámú klinikai mintán vizsgálta a DNS-szintû, ú.n. genomikai eltéréseket emlõrákban, és ezt hasonlította az RNS-szintû expressziós profil sajátosságaihoz. E vizsgálatok számos új érdekes eredményre vezettek, amelyek közül legfontosabb talán, hogy egy új onkogént azonosítottak a 8. kromoszómán és SKIN-nek nevezték el. Korábban ezt a gént az izomdifferenciálódásban betöltött szerepérõl ismerték. A vizsgálatok arra is felhívják a figyelmet, hogy a HER2-amplifikált emlõrákokban a 17. kromoszómának azon szakaszán, amely ezt a bizonyos megsokszorozódott onkogént tartalmazza, több más biológiailag releváns gén is elhelyezkedik és ezek is érintettek lehetnek az amplifikációban. Ezek között az egyik a topoizomeráz-2 génje, amely az antraciklin terápia iránti érzékenységben játszik szerepet. Több klinikai vizsgálat is igazolta, hogy a HER2-amplifikált daganatoknak eltérõ az érzékenysége az antraciklin alapú terápiák iránt. Ugyanakkor kiderült Chin és mtsai (4) vizsgálataiból, hogy két másik érdekes gén is megsokszorozódik ezen a területen, a GRB7 és PNMT, mindkettõ teoretikusan gyógyszerterápiás célpontként is számításba kerülhet. Nicassio és mtsai (14) szintén genomikai módszerekkel folytatott vizsgálatai sokféle daganatsejt-vonalon igazolták a SKIN onkogén szerepét vastagbélrákban, emlõrákban, melanomában és más gyakori
daganatban. Vizsgálataik során egy 5 génbõl álló ú.n. rák-specifikus genetikai mintázatot is meghatároztak, amely vastagbélrák, ill. emlõrák progresszióját jellemezte. Az elmúlt évek érdekes vizsgálati iránya az, hogy a rákkutatás figyelme az ú.n. ritkább daganatok felé fordult. Ennek az egyik magyarázata, hogy ezek az amúgy ritka daganatok sajátos génhibákkal rendelkeznek, melyeknek meghatározó jelentõsége lehet e daganatok biológiai viselkedésében vagy terápiás érzékenységében, gondoljunk csak a klasszikussá vált GIST tumorok és a c-KIT onkogén kapcsolatára. Az említett vizsgálat az NIH/NCI Genomikai laboratóriumából származik (2), és azt a nem kis feladatot vállalta fel, hogy a sarcoma-csoportba tartozó daganatok genomikai profilját meghatározza. E célból közel 200 sarcoma-típusú daganat genomikai analízisét végezték el, a lehetõ legkorszerûbb módon. Vizsgálataikat kiegészítették szöveti microarray elemzésekkel is, és az eltérést mutató géneket fehérje-szinten is azonosították. Amellett, hogy meghatározták a leggyakoribb sarcoma-féleségek (dermato-fibrosarcoma, Ewing-sarcoma, GIST daganatok, haemangiopericytoma, liposarcoma, osteosarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma és a PNET-csoporthoz tartozó sarcomatosus tumorok, malignus fibrosus histiocytoma-csoport) genomikai profilját, számtalan specifikus, a késõbbiekben a differenciáldiagnosztikában igen hasznos genetikai eltérést azonosítottak. Klinikai szempontból talán a legfontosabb mégis az, hogy e nagyon heterogén sarcoma-csoportban számos tirozinkináz gén fokozott expresszióját ismerték fel. Tudjuk jól, hogy ezek az ú.n. célzott terápia számára kiváló terápiás célpontok és többükre specifikus inhibitorok állnak már rendelkezés-
67
magazin re klinikailag. Nagyon izgalmas, hogy a genomikai vizsgálat is igazolta, hogy a GIST-daganatokban a KIT onkogén fokozottan expreszszálódik. Korábban is ismert volt, és ezen genomikai vizsgálat is igazolta a dermatofibrosarcomákban a PGDF-receptor-B fokozott expresszióját. Újdonsága volt a vizsgálatoknak, hogy a Ewing-sarcoma csoportban a JAK1 tirozinkináz, haemangiopericytomákban az FLT1 tirozinkináz, synovialis sarcomákban az EGF- és PDGF-receptor-A, osteosarcomákban pedig számos FGF-receptor fokozott expresszióját mutatták ki. Mindezek alapján biztos, hogy ez az úttörõ vizsgálat számos izgalmas kutatás kiindulási pontjává fog válni.
Rákbiológia Korábban is sokszor „hírbe hozták” a stresszt, mint a daganat kialakulásában és progressziójában fontos biológiai körülményt. Thaker és mtsai (18) ovariumrák kísérleti modellen dolgozott, és megállapította, hogy a krónikus stresszben szenvedõ kísérleti állatokban az ovariumrák növekedése és progressziója szignifikánsan fokozódik, és e stresszhatás hátterében β-adrenerg receptorok játszanak szerepet (elsõsorban β-2 adrenerg receptorokra gyûjtöttek kísérleti bizonyítékot). Megállapították azt is, hogy e receptorok antagonistái ki tudták kapcsolni a stresszhatást. Bemutatták, hogy e receptorok a daganatsejteken vannak jelen, és megállapították, hogy olyan ovariumrákokon, amelyeken e receptorok nem voltak jelen, a stresszhatás nem befolyásolta a daganat progressziót. Ez a vizsgálat elõremutató, és felhívja a figyelmet arra a közismert tényre, hogy a stresszhatás alatt a daganatprogresszió fokozódik, ugyanakkor arra is, hogy ezt farmakológiailag befolyásolni lehet. Egy ideje a rákkutatásban a krónikus gyulladások és a rák kapcsolata került a középpontba, és több olyan daganatféleséget azonosítottak, amelyek esetében akár a vírus-indukált, vagy baktérium-in-
dukált krónikus gyulladás meghatározó szerepet játszik – gondoljunk csak a máj- vagy gyomorrákra. 2006-ban nagyon érdekes vizsgálatok és megfigyelések történtek ezen a területen, hiszen kérdéses volt, hogy milyen mechanizmussal indukálja a krónikus gyulladás a daganat kifejlõdését (13). A genomikai vizsgálatok a gyulladásos jelátviteli folyamat specifikus pontjait azonosították, és ezek között is az NF-κB transzkripciós faktor központi szerepét azonosították mind a daganat kialakulásában, mind pedig progressziójában (13). A 2006-os vizsgálatok érdekes ellentmondásra hívják fel a figyelmet. Régóta ismert, hogy a macrophagoknak ellentmondásos szerepük van a daganatprogresszióban, mert gátolhatják és segíthetik is azt. E megfigyelések molekuláris hátterére most fény derült. A vizsgálatok bõrrákmodelleken történtek, de emlõrákmodellen is igazolták, hogy a macrophagok és az általuk termelt colonia-stimuláló faktor-1, (CSF-1) elõsegíti az emlõrákok kialakulását. Annak a bizonyos gyulladásindukált transzkripciós faktor az NF-κB szerepétõl gyulladás-indukált vastagbélrák-modellen is igazolni sikerült. A vizsgálatok megállapították, hogy e transzkripciós faktor fokozott aktivitásának az eredménye a Cox-2, ill. a PGE-2 gének aktiválódása (13). A daganat-immunológia továbbra is nagy erõket köt le és meglehetõsen ellentmondásos eredményeket produkál, azonban ezek között némelyiknek klinikai jelentõsége van. Vastagbélrákok esetében, amelyek immunérzékenységérõl korábban is felvetõdtek adatok, kiderült, hogy az infiltráló Tsejteknek nagyon erõs prognosztikus szerepe van, a CD3+ T-sejtek sokkal érzékenyebben jósolják meg a daganat biológiai viselkedését, mint bármely más klasszikus prognosztikus tényezõ (8). A daganatsejtek lymphoid sejtes infiltrátumának összetétele is nagyon fontos a daganat progressziója szempontjából és egyre több vizsgálati adat utal arra, hogy a T-sejtek kis alcsoportját képezõ regulatorikus T-sej-
MOTESZ
tek jelentõs szerepet játszanak abban, hogy az immunválasz ne fejlõdjön ki, vagy hogy gyenge legyen (6). A daganatos cachexia a progrediáló tumor végstádiumának igen fontos jellemzõje. Korábban számos citokint és mechanizmust tettek felelõssé a cachexia kialakulásáért, ezek között a lipoxigenázokat és az IL-6/TNFα citokineket. Új vizsgálatok azt tanulmányozták, hogy az izomsorvadás hogyan jön létre a daganatos progresszióban. A kísérleti modellben megállapították, hogy ugyanaz a rendszer, a distrophin glikoprotein komplex, felelõs az izomsorvadás kialakulásáért, mint amely károsodik bizonyos típusú muscularis dystrophiákban. A kísérleti adatokat oesophagealis rákos betegeken is megerõsítették. Azt is kimutatták, hogy ezen dystrophin glikoprotein-komplex csökkenése és eltûnése egy ubikvitin-ligáz enzim az NURF-1 fokozott aktivitása miatt jön létre. Miután ez a rendszer már gyógyszerterápiás célpont az izomdystrophiás betegek esetében is, felmerül az, hogy ezek az új gyógyszerek esetleg a progrediáló daganatos betegek esetében is hatékonyak volnának (1). A 2006-os év kétségkívül izgalmas év volt az új gyógyszerterápiás célpontok azonosítása szempontjából: ez az év a jelátviteli pályák egyik sajátos szakaszának, az AKTmTOR útvonal célpontba kerülésének jegyében telt el. Több közlemény, klinikai és kísérleti vizsgálat igazolta korábban is, hogy rosszindulatú daganatokban a lipidkináz jelátviteli útvonal fokozottan mûködik. Ennek hátterében genetikailag általában a lipidkináz útvonal gátló ágának a PTEN onko-suppresszor gén károsodása állt. Ennek következménye az AKT kináz fokozott aktivitása, amelynek eredménye a sejtciklus-szabályozás és a túlélõ képesség, ill. apoptóziskészség szabályozásának zavarai. Kiderült, hogy az AKT fokozott aktivitása különbözõ daganat-modellekben mindig az m-TOR fokozott aktivitását eredményezi. Mivel az m-TOR és az AKT is gyógyszer-fej-
69
MOTESZ
magazin
lesztési célpont, egyértelmû az a remény, hogy akár AKT kinázgátlók, vagy az m-TOR mûködését szabályozó kismolekulasúlyú vegyületek új utat jelenthetnek a legkülönbözõbb daganatok esetében (16). Korábban azt gondolták, hogy a molekulárisan célzott terápiák esetében a gyógyszernek nagyon specifikusnak kell lennie és a terápia sikeressége ezen a specifitáson múlik, azonban késõbb egyre több adat utalt arra, hogy ez a megközelítés nem feltétlenül szerencsés. Számos olyan gyógyszer klinikai sikere kérdõjelezte meg ezt a véleményt, amelynek nem csak egy molekuláris célpontja van. 2006 kétségtelenül az ilyen többszörös célpontot figyelembe vevõ gyógyszerek éve volt. Ezek közül az egyik a Lapatinib, amely a HER-2 és az EGF-receptor gátlója. Több daganat esetében, így Herceptinrezisztens emlõrákban, immunterápia-rezisztens veserákban, ill. inflammatorikus emlõrákban mutatott jelentõs klinikai aktivitást. E szernek a sikere arra utal, hogy különbözõ rákok esetében a többszörös célpontot figyelembe vevõ gyógyszeres kezelés sikeresebb lehet a túl specifikus egy célpontot támadó kezelésekkel szemben (9).
Metasztatikus progresszió A rákkutatás érdeklõdésének központjában továbbra is a metasztázisképzõdés, ill. a daganatprogreszszió problémája áll, miután a rákos halálozás egyik legfontosabb oka még mindig a rosszindulatú daganatok ilyen irányú viselkedése, melyet mind a mai napig nem ismerünk eléggé. Korábban a kutatások elsõsorban a daganatszövet és a daganatsejtek metasztatizáló képességére koncentráltak, pedig többen felhívták a figyelmet korábban is arra, hogy a gazdaszervezet szerepe legalább olyan fontos, mint a daganatsejteké. Hogy milyen jelentõs a gazdaszervezet védekezõ mechanizmusainak szerepe a daganatprogresszió szempontjá-
70
ból, azt újabb genetikai vizsgálatok is igazolják. Kísérleti rendszerekben bizonyítást nyert az a tény, hogy különbözõ MHC kategóriába tartozó kísérleti állatokban ugyanannak a daganatnak a progressziója, áttétképzése drámai módon eltérõ hatékonysággal zajlik. Amikor azt vizsgálták, hogy ennek hátterében mi állhat, a génexpressziós profilok eltérésének analízise alapján egy gén, a GTP-áz SIPA-1 szerepére derült fény (10). Ugyanakkor humán daganatok progressziójának elemzése a beteg genetikai sajátosságainak szerepére mutat. Tudjuk, hogy az emberi genom 25-30 ezer különbözõ génje gyakorlatilag sokkal nagyobb genetikai variabilitást takar, hiszen ezen gének polimorfizmusa igen nagyfokú, amely gyakorlatilag megsokszorozza a genetikai variabilitásokat. Újabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a genetikai polimorfizmusnak (a gazdaszövetszervezet genetikai polimorfizmusának) daganatprogressziót befolyásoló szerepe nagyon fontos lehet, és meg lehet határozni olyan genetikai sajátosságokat, amelyek elõsegítik, vagy gátolják a daganatprogressziót, még ugyanolyan stádiumú, differenciáltságú daganat esetében is (10). Sok kutató véleménye szerint a daganat áttétképzõ képessége a daganatsejtek migrációs képességével szorosan összefügg. Ugyanakkor az elmúlt évek kutatásai arra is ráirányították a figyelmet, hogy a rosszindulatú daganatokban lévõ heterogén sejtpopulációban a legnagyobb biológiai szerepe az õssejt sajátosságokkal felruházott daganatsejteknek lehet. Egy új koncepció keletkezett 2006-ban, amely a kétféle biológiai sajátosságot kombinálta és az ú.n. migráló daganat-õssejtek koncepcióját vetette fel, mint a malignus progresszió kulcsjelenségét, amely azt állítja, hogy a daganatsejt-populáció túlélése szempontjából az õssejt karakterrel rendelkezõ nagy túlélõ képességû sejtpopuláció a kritikus, amely a terápiákkal szemben nagyfokú rezisztenciával is rendelkezik. Ha ezek az õssejtek migrációs képességre is szert tesznek, akkor keletkeznek a metasztázisok (3).
A tumorsejt-gazdaszervezet kölcsönhatás a metasztázis keletkezése során számos kutató fantáziáját megmozgatta. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a daganat érellátásának egyik fontos momentuma lehet a daganatsejtek angiogén citokinjei által mobilizált csontvelõi angiogén prekurzorok megjelenése a periférián, ill. a daganat ereiben. Egy új vizsgálat ennek a folyamatnak egy másik aspektusát világította meg, amikor is kísérleti metasztázis modellben a daganatsejtek csontvelõi õssejteket mobilizáltak, mégpedig azt a populációt, amelyik VEGF-receptor-1-gyel rendelkezett (12). Ezek a sejtek a metasztázis keletkezési helyén hamarabb jelentek meg, mint a daganatsejtek, és mintegy elõkészítették a talajt az odaérkezõ egyedi daganatsejtek számára, biztosítva a megfelelõ matrix- és sejtes környezetet a kialakuló mikrometasztázisok számára. Ez a modell és az általa bemutatott molekuláris mechanizmus felhívja a figyelmet arra, hogy a daganat-gazdaszervezet kapcsolat nagyon sokrétû, és a daganatok a gazdaszervezet legkülönbözõbb szöveteire hatnak, mûködésüket megváltoztatják, és e kölcsönhatások a progrediáló daganatok esetében mind a gazdaszervezet rovására valósulnak meg.
Daganatos érellátás/angiogenezis Régóta ismert az a tény, hogy a rosszindulatú daganatok érellátása egyenetlen, gyakran necrosisok, bevérzések találhatók, aminek egyik legfontosabb oka a súlyos hypoxia. 2006-ban a kutatók egy érdekes elmélettel álltak elõ, amely arra igyekszik magyarázatot adni, hogy a hypoxiás egyenetlen érellátású daganatok viselkedése miért agreszszívabb, ill. hogy keletkeznek a daganat perifériáján az invazív képességgel felruházott sejtek. Matematikai modellezés útján a daganatos invázió és a daganat morfológiai instabilitása közötti kapcsolatot állapítottak meg. A modell azt jósolja, hogy az egyenetlen érellátás és
MOTESZ
magazin
a következményes hypoxia, ill. acidosis a daganatszövet különbözõ területein a relatíve homogén daganatpopuláció diverzifikálódását, morfológiai instabilitását, kisebb daganatsejt-csoportok leválását, fragmentálódását indukálja. Ez a jelenség elsõsorban a primer daganat perifériás területein, a relatíve jobban vaszkularizált, a súlyos hypoxiától, necrosistól nem érintett területeken következik be. Ez a modell azt a patológiai jelenséget próbálja magyarázni, hogy a nagy necrosissal rendelkezõ daganatok túlélõ hypoxiás területein lehet nagy gyakorisággal lymphovascularis invaziót, vagy a környezetet infiltráló kisebb-nagyobb daganatsejt-csoportokat megfigyelni (5). A csontvelõi endotheliális progenitor sejtek szerepe a daganatos angiogenezisben a kutatók figyelmének a középpontjában áll. Megállapítást nyert, hogy ezek a keringõ csontvelõi eredetû sejtek jellegzetes integrin interakció révén ismerik fel a daganatos ereket és preferenciálisan ezek endothelsejtjei közé ékelõdnek be, elõsegítve új, vagy megújuló erek kifejlõdését (11). Más vizsgálatok azt mutatták be, hogy a daganatellenes terápiák is mobilizálhatják ezeket a csontvelõi endotheliális prekurzor sejteket. Amikor a klaszszikus daganetellenes terápiák tumorszövet-necrosist okoznak, nagyfokú csontvelõi prekurzor mobilizáció következik be, és ezek a sejtek a necroticus tumor perifériáján túlélõ daganatszövet ereibe épülnek be, ezzel mintegy elõsegítve a túlélõ daganatszövet biológiai funkcióját (17). Az angiogenezis-terápia egyik elvi alapja az, hogy a daganatsejtek genetikailag instabilak, ezért nagyon nehéz olyan terápiát elképzelni, amely az állandóan változó daganatot mindig kedvezõtlenül tudja befolyásolni. Ugyanakkor a normális, nem transzformált sejtek és a gazdaszövet normális stróma komponensei genetikailag stabilak volnának, így ezek állandó, megbízható terápiás célpontot szolgáltathatnak. Ilyenek lehetnek a daganatot ellátó erek, ill. azok endothelsejtjei. Egy 2006-os vizsgálat új megvilágításba helyezi az elméletet, ami-
72
kor is kísérleti rendszerben N-MYC onkogén amplifikációt mutató neuroblastomát hordozó kísérleti daganatokban vizsgálták az endothelsejtek genetikai profilját. A kutatók legnagyobb meglepetésére a daganatos erek endothelsejtjeiben ugyanazt a genetikai hibát, az N-MYC amplifikációját találták, mint magukban a daganatsejtekben (15). A vizsgálat két kérdést vet fel, vajon igaz-e az elképzelés, hogy a daganatos erek hasonlóan a szervezet más nem transzformált ereihez genetikailag stabilak, másrészt ráirányítja a figyelmet arra a néhány évvel ezelõtti megfigyelésre, hogy a daganatokban lévõ erek nem feltétlenül csak endothelsejt-eredetûek lehetnek. Elõfordulhat, hogy a daganatsejtek õssejt-álruhába bújva, endothelsejteket is utánozhatnak, amelyek adott esetben aktívan hozzájárulhatnak a daganat vérellátásához.
Konklúzió A daganatkutatás folyamatosan ontja azokat az ismereteket, amelyre a diagnosztika és terápia megújulása építhetõ. Az új eredmények folyamatosan erodálják a „biológiai vagy klinikai dogmákat”. Az alapvetõ kérdés mégis az, hogy ezek a kutatási eredmények mennyiben tudnak klinikai tapasztalattá konvertálódni. Ehhez jól szervezett klinikai kutatásokra és jelentõs anyagi forrásokra van szükség. Csak remélni lehet, hogy hazánk és a hazai onkológia nem marad ki ebbõl a globális folyamatból és a maga szerény eszközeivel is hozzá tud járulni sikeréhez.
Irodalom 1. Acharyya S., Butschbach ME, Sahenk Z., és mtsai: Dystrophin glycoprotein complex dysfunction: a regulatory link between muscular dystrophy and cancer cachexia. Cancer Cell, 2005, 8, 421432. 2. Baird K., Davis S., Antonescu C.R., és mtsai: Gene expression profiling of human sarcomas: insights into sarcoma biology. Cancer Res., 2005, 65, 9226-9235. 3. Brabletz T., Jung A., Spaderna S., és mtsai: Migrating cancer stem cell – an integrated concept of malignant tu-
4.
5.
6.
7. 8.
9. 10. 11.
12.
13. 14.
15.
16. 17.
18.
mour progression. Nature Rev., 2006, 5, 744-749. Chin K., DeVries S., Fridlyand J., és mtsai: Genomic and transcriptional aberrations linked to breast cancer pathopysiologies. Cancer Cell, 2006, 10, 529-541. Cristini V., Frieboes H.B., Gatenby R., és mtsai: Morphologic instability and cancer invasion. Clin. Cancer Res., 2005, 11, 6727-6779. Dannull J., Su Z., Rizzieri D., és mtsai: Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. J. Clin. Invest., 2005, 115, 3623-3633. Edgren H., Kallioniemi O.: Integrated breast cancer genomics. Cancer Cell, 2006, 10, 453-454. Galon J. Type, density and localization of immune cells within human colorectal tumours predict clinical outcome. Science, 2006, 313, 1960-1964. http://www.asco.org. Hunter K.W., Crawford N.P.: Germ line polymorphism in metastatic progression. Cancer Res., 2006, 66, 1251-1254. Jin H., Aiyer A., Su J., és mtsai: A homing mechanism for bone marrowderived progenitor to the neovasculature. J. Clin. Invest., 2006, 116, 652-662. Kaptan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., és mtsai: VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature, 2005, 438, 820-827. Marx J.: Inflammation and cancer: The link grows stronger. Science, 2005, 306, 966-968. Nicassio F., Bianchi F., Capra, M. és mtsai: A cancer-specific transcriptional signature in human neoplasia. J. Clin. Invest. 2006, 115, 3015-3025. Pezzolo A., Parodi F., Corrias, V.C., és mtsai: Tumor origin of endothelial cells in human neuroblastoma. J. Clin. Oncol., 2007, 25, 376-383. Rosen N., She Q-B.: AKT and cancer – Is it all mTOR? Cancer Cell, 2006, 254-256. Shaked Z., Ciarrocchi A., Franco M., és mtsai: Therapy-induced acute recruitment of circulating endothelial progenitor cells to tumors. Science, 2006, 313, 1785-1787. Thaker PH., Han L.Y., Kamat A.A.: Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinomas. Nature Med., 2006, 12:939-944.
Levelezési cím: Dr. Tímár József egyetemi tanár Országos Onkológiai Intézet, Tumor Progressziós Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8786 Fax: 224-8706 E-mail:
[email protected]
magazin
MOTESZ
A genomika lehetõségei az onkológiában Dr. Csuka Orsolya Országos Onkológiai Intézet, Budapest
A
korszerû onkológiai ellátásba, a gyógyszerfejlesztésbe a genomikai vizsgálatok eredményei egyre inkább beépülnek. Ma már ismert tény ugyanis, hogy a rák genetikai betegség, amely DNS hibák, egymást követõ mutációk felhalmozásával örökletes vagy sporadikus daganatok kialakulásához vezetnek. A génpolimorfizmusok, mint öröklõdõ genetikai hibák csak fokozzák a rákkockázatot, de járulékos mutációk megjelenése szükséges a daganat kialakulásához. Az egyes daganattípusokra jellemzõ mutációk azonosítása az onkogenomika vizsgálati körébe tartozik. A polimorf géneket tartalmazó daganatok terápiás érzékenysége is megváltozik. Ezen genetikai variánsok vizsgálatával, a terápiás érzékenység predikciójával foglalkozik a farmakogenomika. A daganatokban kialakuló DNS hibák miatt a génexpressziós mintázat is megváltozik (transzkriptomika). A daganatok genotipizálását DNS és protein chipek alkalmazásával (proteomika) lehet
1. ábra. A rák genetikai betegség
megvalósítani, amely módot ad új terápiás célpontok azonosítására, valamint az individuális terápiás terv kialakítására és új daganatellenes gyógyszerek fejlesztésére (1. ábra). A genomikai kutatások onkológiai alkalmazhatóságának helyes stratégiája az, ha az alapkutatások a transzlációs kutatásokon keresztül minél elõbb beépülnek a klinikai gyakorlatba és ily módon elõsegítik a daganatok szûrését, diagnózisát, prognózisát. A transzlációs kutatások mûvelése elõfeltétele annak, hogy az onkológiai centrumok az európai akkreditációt megszerezzék. Ennek alapján a regionális onkológiai centrumok és az Országos Onkológiai Intézet tevékenységi körébõl a transzlációs kutatások nem hiányozhatnak. A számos transzlációs kutatási lehetõségek közül kiemelt fontosságúak a molekuláris epidemiológiai vizsgálatok, amelyek az örökletes daganatok szûrésével és a fokozott rákkockázatot jelentõ génpolimorfizmusok felderítésével foglalkoznak. A molekuláris markerek alkalmazása elõsegítheti a daganatok korai diagnózisát és prognózisát. A daganatok genetikai lenyomata alapján új terápiás targetek azonosítha-
tók, amelyeket célzott terápiára alkalmas gyógyszerfejlesztéshez lehet felhasználni. Jelen közlemény áttekinti a genomikai módszerek alkalmazhatóságának fõbb lehetõségeit a fentiekben felsorolt területeken.
Molekuláris epidemiológia A hazai ijesztõ rákhalálozási adatok szerint Magyarországon évente kb. 33.000 ember hal meg rosszindulatú daganatos megbetegedésben. A magasan veszélyeztetett egyedek azonosításával és a daganatok korai felismerésével a daganatok kialakulása megelõzhetõ. Bebizonyosodott, hogy a daganatok kialakulásában a genetikai tényezõknek meghatározó szerepe van. Az örökletes emlõ és vastagbél daganatok szûrését az Országos Onkológiai Intézetben végzik. Az emlõ daganatok esetében a szûrés a BRCA1 és BRCA2 génmutáció azonosítására irányul. Az örökletes vastagbél daganatok esetében a familiáris polipózis gén vizsgálatára (FAP), illetve a Lynch szindrómás vastagbél daganatos betegeknél (HNPCC) a DNS mischmatch repair génmutációk (HMLH1, MSH2) azonosítása történik meg a betegek limfocitáiból izolált DNS minták alapján. A genetikai teszt segítségével az örökletes daganatgént hordozó családtagok azonosíthatók, és ezáltal lehetõvé válik a daganatok korai diagnózisa, illetve megelõzése is. A 2. ábrán az örökletes vastagbél daganatok genetikai tesztjének algoritmusát mutatjuk be, amely szerint az örökletes daganatgént hordozó családtagok a magas rizikójú csoportba, míg a mutációt nem hordozó egyének az átlagos kockázati csoportba sorolhatók. Bár a genetikai tesztek rutinszerû alkalmazása még várat magára, ezek a vizs-
73
MOTESZ
magazin 1. táblázat. Gén polimorfizmus vizsgálatok az Országos Onkológiai Intézetben
Tumor típus
Gén
Esetszám
Fázis I., II: Fej-nyak
CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1, NAT1, Cyp1A1, GSTM1, GSTT1,
281
Vastagbél
GSTP1, GSTM3,
295
Emlõ
SULT1A1
320
DNS repair 2. ábra. Genetikai teszt örökletes vastagbél daganatok azonosítására
Fej-nyak Vastagbél
gálatok elõsegítik a magasan veszélyeztetett személyek azonosítását, és ezáltal a daganat kialakulása megelõzhetõvé válik. Az örökletes daganatokra jellemzõ génkárosodások mellett individuális érzékenységbeli különbségek vannak a környezeti és endogén carcinogénekkel szemben. A génpolimorfizmus vizsgálatok arra irányulnak, hogy meghatározzák a rákkeltõ anyagokkal szembeni egyedi érzékenységet. A környezeti faktorok közül a dohányzás jelenti a legnagyobb kockázatot a szájüregi és a tüdõ daganatok kialakulásában. A dohányfüstben lévõ carcinogén anyagokat az ú.n. Fázis I., Fázis II. enzimek aktív carcinogénekké alakítják, amelyek DNS hibákat, mutációkat idéznek elõ. A DNS javító génekben (XRCC1, XRCC3, XPD) megjelenõ génpolimorfizmusok fokozott kockázatot jelentenek a fej-nyak és tüdõ daganatok kialakulására. A környezeti karcinogének mellett endogén tényezõk például fokozott hormonszint is hozzájárulhat az emlõ, a prostata daganatok kialakulásához. A szteroid metabolizmusban résztvevõ enzimek polimorfizmusa fokozott kockázatot jelentenek a daganatok kialakulására. Az Országos Onkológiai Intézetben folyó génpolimorfizmus vizsgálatokat az 1. táblázatban foglaltuk össze. A génpolimorfizmus vizsgálatok annak meghatározására irányulnak, hogy azonos környezeti expozíció mellett az egyéni genetikai hajlam milyen mértékben járul hozzá a daganat kialakulásához. A génpolimorfizmus vizsgálatok alkalmasak lehet-
74
281 XRCC1, XRCC3, XPD, hMLH1
Emlõ
296 320
DNS metiláció Fej-nyak Vastagbél
281 MTHFR, BRCA1, ER, Rb
Emlõ
296 320
Sejtciklus szabályozás Fej-nyak
p53, p16, Cyclin D
281
Szteroid metabolizmus Prosztata
SRD5A2, AR, PSA, CYP3A4
100
Emlõ
CYP19, CYP17, ESR1
320
nek a fokozottan veszélyeztetett személyek azonosítására, kemoprevenciós stratégia kidolgozására, terápiás érzékenység predikciójára, ugyanakkor nem alkalmasak a daganatok genetikai szûrésére. A genotípusok közötti különbségek, illetve a genotípus kombinációk és a daganatos megbetegedés elõfordulása közötti összefüggések választ adhatnak a magyar populációra jellemzõ nagyfokú daganatos hajlamra és a magas rákmortalitási mutatók hátterére is.
Molekuláris módszerek alkalmazása a daganatok korai kimutatására, molekuláris staging A daganatok genetikai markerei alkalmasak lehetnek a korai detektálásra, illetve szûrésre is. Ezen túl-
menõen genetikai marker vizsgálatokkal a keringésben lévõ daganatsejtek, illetve a sebészeti ép szélben lévõ reziduális tumorsejtek is kimutathatók. A terápia tervezésénél fontos ugyanis annak ismerete, hogy a daganat áttétet adott-e távoli szervekbe. A molekuláris genomika segítségével az ú.n. molekuláris staginggel a keringésben, illetve csontvelõben kialakuló mikrometasztázisok azonosíthatók. A tumoros betegek kezelési stratégiájának kialakításához nélkülözhetetlen a micrometasztázisok azonosítása, illetve a metasztázisok kialakulásának valószínûsítése. A betegség kiújulása ugyanis jórészt annak tulajdonítható, hogy micrometasztázisok jelenléte ellenére a kezelési stratégia lokális terápiára (sebészi, sugárterápia) korlátozódik. Másfelõl fennáll annak a veszélye is, hogy olyan node negatív betegek-
magazin 2. táblázat. Vastagbél daganatok genetikai markerei
Diagnózis
Gének
FAP
APC (5q21)
HNPCC
hMLH1 (3P21) hMSH2 (2p21-22) hPMS1 (2q31-33) hPMS2 (7p22)
Sporadikus colorectalis carcinoma
P53 (17p53) DCC (18q21) APC (5q21) K-ras (12p12) Nm23 (17q21) Microsatellite instability ML H1 MSH2
nél, ahol micrometasztázis nincs az indok nélkül alkalmazott adjuváns kemoterápiás kezelés káros mellékhatásai miatt a beteg túlkezelésben részesül. Az emlõ tumor sejtek kimutatására speciális molekuláris marker, például univerzálisan elõforduló gén mutáció, nem alkalmazható. Ezért az epithel sejtekben általánosan elõforduló citokeratint használják a tumor sejtek azonosítására (4.). A citokeratinok kimutatására immunhisztokémiai és molekuláris biológiai módszereket (RT-PCR) egyaránt használnak. Az RT-PCR érzékenysége (106 csontvelõ sejt/tumorsejt) többszörösen felülmúlja az immunhisztokémia módszerét. A mikrometasztázisok kimutatásának alapja a daganattípusra jellemzõ mutációk azonosítása vagy epithel markerek alkalmazása a daganatsejt jelenlétének kimutatására a lymphoid sejteket tartalmazó keringésben vagy csontvelõben. A molekuláris staging segítségével a reziduális tumorsejtek, a daganatok kiújulása és a terápiás érzékenység monitorizálása is nyomon követhetõ. A daganattípusokra jellemzõ génmutációk felhasználhatók a daganatok korai detektálására is. A vastagbél daganatból lesodródó sejtek a széklettel ürülnek, ezen exfoliált sejtekbõl izolált DNS genetikai analízise alkalmas lehet a vastagbél daganatok azonosítására. A sporadikus és öröklõdõ vastagbél daganatokban elõforduló génelváltozások gyakoriságát a 2. táblázatban foglaltuk össze. A táblázat adatai szerint látható,
Mutációs gyakoriság (%) 100 30-70 30-50 10 10 70 65 60 50 25 15
hogy a leggyakoribb genetikai változás az APC, illetve K-ras mutáció megjelenése (60-70%). A genetikai markerek közül ezért az APC és Kras mutáció tûnik alkalmasnak a vastagbél daganatok nem invazív szenzitív genetikai szûrésére. A genetikai markervizsgálatok alkalmazásával a bélvérzésen alapuló szûrés hatékonysága fokozható.
Farmakogenomika A daganatos betegek gyógyulási esélyét nagymértékben elõsegíti a személyre szabott terápiás terv kialakítása. Az azonos szövettani típusú daganatok terápiás érzékenysége személyenként eltérõ lehet egymástól. A terápiás érzékenység mellett a betegek gyógyulási esélyét nagymértékben befolyásolja a gyógyszeres kezelés során kialakuló toxikus mellékhatások is. Az eltérõ terápiás érzékenység egyik oka, hogy a terápiás target gének, illetve a daganatellenes szerek metabolizmusában részt vevõ gének polimorfak, amelyek megváltoztathatják a kemoterápiás szer hatékonyságát és toxicitását is. A terápiás érzékenység genetikai hátterét feltáró tudományt farmakogenomikának nevezzük. Ma már széles körben, rutinszerûen végzik a szerérzékenységet módosító génpolimorfizmusok meghatározását. A DNS javító enzimek polimorfizmusa (XPD – Lys751Gln, IRCC-1 – Arg399Gln) a platina alapú terápia érzékenysé-
MOTESZ
gét módosíthatja vastagbél, fej-nyak, ovárium daganatokban. Az antraciklin alapú terápiás érzékenységben a sejten belüli szerkoncentráció a meghatározó. Az ú.n. multidrug rezisztencia proteinek fokozott expressziója okozhat szerrezisztenciát. Bebizonyosodott, hogy az MDR 1 génben jelentkezõ polimorfizmus (exon12 C1236T) is multidrug rezisztencia kialakulásához vezet. Az 5 Fluorouracillal szembeni fokozott toxicitás a dihydropyrimidin-dehidrogenáz (DPD) nevû enzim polimorfizmusának tulajdonítható. A terápiás érzékenységet módosító génpolimorfizmus vizsgálatok a betegek limfocitáiból izolált DNS-bõl rutinszerûen elvégezhetõk. A génpolimorfizmusok figyelembe vételével kiválasztható a leghatékonyabb terápiás protokoll. A daganatellenes szerekkel szembeni fokozott toxicitás ismerete életmentõ lehet a beteg számára (Wendy és mtsai 2005).
Célzott terápia A tradicionális kemoterápia és sugárterápia hátránya az, hogy kicsi a szelektivitása, vagyis a proliferáló tumorsejteket és a nem daganatos sejteket egyaránt elpusztítja. A klaszszikus kemoterápiás szerek hatékonyságának jelentõs akadálya a kezelés hatására kialakuló toxikus mellékhatások megjelenése is. A daganatok kialakulásának genetikai hátterének felderítése lehetõvé tette, hogy a daganatsejtek és az ép sejtek közötti sejtbiológiai, genomikai különbségeket felderítsék. A malignus tumorok legfontosabb jellemzõje az autonóm kontrollálatlan sejtproliferáció, illetve a metasztázisképzés. Ismertté vált a sejtproliferáció szabályozásának molekuláris háttere is, amely szerint a sejtproliferációt közvetítõ jelátviteli utak aktiválása fokozott növekedési szignált eredményez. Daganatokban ez a jelátviteli mechanizmus abnormálissá válik, és az onkogének aktiválásával, állandóan osztódó sejtpopuláció alakul ki. Ugyanakkor a tumorszupresszor gének, amelyek az osztódást és a metasztázist gátol-
75
MOTESZ
magazin
ják, inaktiválódnak a daganatok kialakulásának során. A daganatterápiának új irányzata a célzott terápia, amelynek célja a kontrollálatlan sejtproliferáció, a metasztázisképzés, angiogenezis gátlása. A terápiás célpontok azonosításában az egyes daganatok genomikai lenyomatának meghatározása, illetve egyes daganattípusokra jellemzõ mutációk feltérképezése nyújtott segítséget. Az onkogenomika az a tudományág, amely a daganatok kialakulását kísérõ génexpressziós mintázat és mutációs profil felderítésével foglalkozik. A daganatok célzott terápiájára alkalmas gyógyszerek fontos csoportját képezik a növekedési szignál átvitelét megakadályozó tirozin kináz-gátlók (Dancey és mtsai 2003). A tirozin kinázok overexpreszsziója, mutációja lényeges szerepet játszik a daganatok metasztázis képzõdésében a sejtproliferáció állandósulásában és a terápiás érzékenység meghatározásában. Ennek alapján a tirozin kinázok az úgynevezett célzott terápia kitüntetett gén családjának tekinthetõk. A daganatterápia egyik új irányzata az úgynevezett célzott terápia, amely optimális esetben alkalmas a daganat proliferáció, metasztázis képzés, angiogenezis gátlására. A célzott terápiás eljárásra alkalmas innovatív gyógyszer fejlesztésének fõbb
lépései: 1. molekuláris target meghatározása human daganatokban, 2. potenciális gyógyszerek tesztelése in vitro, in vivo modellekben, 3. új gyógyszerkombinációk kifejlesztése a terápiás hatékonyság növelésére, 4. molekuláris target szint változás monitorizálása terápiás kezelést követõen, 5. kifejlesztett gyógyszer-kombinációk human alkalmazása. A receptor tirozin kinázok családjába 52 gén sorolható, amelyek a különbözõ daganatokban eltérõ módon expresszálódnak. A tirozin kinázok gátlására alapozó daganatterápia elõfeltétele az, hogy a kezelendõ daganat tirozin kináz mintázatát meghatározzuk. Erre ad lehetõséget a DNS chip technológia. Emlõ tumorok esetében bebizonyosodott, hogy az 52 tirozin kináz gén közül az erbB gén család (erbB1, erbB2, erbB3, erbB4) overexpreszsziója az emlõ daganatok megközelítõleg 30%-ában elõfordul, amely fokozott metasztázis képzõdéssel és szerrezisztencia (antiestrogén, aromatáz gátlók, Taxánok, sugárkezelés) kialakulásához vezetett. Ennek alapján az EGFR gén család szelektív gátlása jelentõsen javíthatná a terápia hatékonyságát és ezáltal növelhetné a betegek gyógyulási esélyét is. Bebizonyosodott az is, hogy az EGFR mutáns formái tüdõtumo-
rok esetében bizonyos tirozin kináz gátlókkal szemben (Iressa) fokozott érzékenységet mutattak. Ezen mutációk gyakorisága emlõ daganatokban alacsonyabb. Ugyanakkor az EGFR intron 1 (CA)n dinucleotid repeat polimorfizmus emlõ és fejnyak daganatokban viszonylag gyakori, amely például Erbitux rezisztenciát eredményezhet. A célzott terápiára kiválasztott betegeknél mindenképpen szükséges a terápia hatékonyságát elõrejelzõ prediktív faktorok meghatározása. A célzott terápiára elsõként alkalmazott tirozin kináz-gátló az Imatinib (Gleevec) a krónikus myeloid leukémia esetében a Bcr-Abl tirozin kinázt, míg a gastrointestinális stroma tumorok a c-kit tirozin kinázt gátolja. A Gleevec klinikai hatékonyságát követõen számos tirozin kináz-gátlót dolgoztak ki. Ezek közül említésre méltó az Iressa (gefitinib), amely a nem kissejtes (NSCLC) tüdõdaganatok esetében akkor alkalmazható sikeresen, ha az epidermal growth faktor receptor (EGFR) 18, 19, 20, 21 exonban mutáció fordul elõ (Lynch és mtsai 2004). Az epidermális növekedési faktor EGFR receptor gátlására monoklonális ellenanyagot is alkalmaznak, amely Erbitux néven 2004-ben került forgalmazásba, amely alkalmas az irinotecan-rezisztens vastagbél da-
3. táblázat. Új gyógyszerek a daganatterápiában 2000-tõl
Gyógyszer neve
Kereskedelmi neve
Indikáció
Pemetrexed Bevacizumab Clofarabine Cetuximab Erlotinib Gefitinib Bortezomib Tositumomab Oxaliplatin Ibritumomab tiuxetan Imatinib mesylate Alemtuzumab Gemtuzumab ozogamicin Arsenic trioxide
Alimta Avastin Clolar Erbitux Tarceva Iressa Velcade Bexxar Eloxatin Zevalin Gleevec Campath Mylotarg Trisenox
Mestohelioma Colorectal cancer Acute lymphocytic leukaemia Colorectal cancer Non-small-cell lung cancer Non-small-cell lung cancer Multiple myeloma Non-Hodgkin’s lymphoma Colorectal cancer Non-Hodgkin’s lymphoma Chronic myelogenous leukaemia B-cell chronic lymphocytic leukaemia Acute myeloid leukaemia Acute promyelocytic leukameia
76
Engedélyezés éve 2004 2004 2004 2004 2004 2003 2003 2003 2002 2002 2001 2001 2000 2000
magazin ganatok gátlására. Újabban az Erbitux kezelést fej-nyak daganatok esetében is sikerrel alkalmazzák. Az EGFR-rel homológ HER2 tirozin kináz gátlására a szintén monoklonális ellenanyagot, Herceptin kezelést alkalmaznak, amelyet elsõsorban emlõ daganatok kezelésében alkalmaznak. A sejtproliferáción kívül a tirozin kinázok az angiogenezist is elõsegíthetik. A vascularis endotheliális növekedési faktor (VEGF) gátlására az Avastin néven forgalmazott monoklonális ellenanyag bizonyult hatásosnak, amelyet sikeresen alkalmaztak metasztatizáló vastagbél daganatok kezelésére. A célzott terápiára alkalmas monoklonális ellenanyagok közül említésre méltó még a Zevalin, amely non-Hodgkin lymphoma esetében bizonyult hatékonynak. A 2000-tõl forgalmazott új kemoterápiás szerek listáját a 3. táblázat tartalmazza. A genomikai vizsgálatokból nyert eredmények feltehetõen új gyógyszerfejlesztésre alkalmas molekuláris célpontokat fognak azonosítani, amelyek az individuális terápiás terv
kialakítását a gyógyszeres kezelés szelektivitását és ezáltal a terápia eredményességének javulását fogja eredményezni. A genomikai vizsgálatok rutinszerû alkalmazása jelenleg azonban számos korlátba ütközik. Többek között hiányoznak a molekuláris diagnosztikai protokollok, a genomikai vizsgálatoknak nincs megfelelõ minõségbiztosítási rendszere, a vizsgálatok elvégzéséhez korlátozott számú szakembergárda áll rendelkezésre. A genomikai vizsgálatok finanszírozási lehetõsége is korlátozott, ugyanakkor sajnálatos tény, hogy a korszerû és költséges vizsgálatok eredményeit nem alkalmazzák megfelelõ gyakorisággal a betegek gyógykezelésében. Mindezen korlátok ellenére bíztató jelenség, hogy az Új Magyarország Fejlesztési Terv keretében a biotechnológia és egészségipar kiemelt prioritásként szerepel, amely reményt ad arra, hogy a daganat genomikához kapcsolódó innovatív gyógyszerfejlesztés és molekuláris diagnózis finanszírozásának feltételei is megteremtõdnek.
MOTESZ
Irodalom 1. Dancey J., Sausville E.A.: Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment. Nat Rev Drug Discov. 1: 296-313 (2003) 2. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., et al.: Activating mutations int he epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 350: 2129-2139 (2004) 3. Paez, J.G. et al.: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304, 1497-1500 (2004) 4. Sawyers, C.L.: Opportunities and challenges int he development of kinase inhibitor therapy for cancer. Genes De. 17, 2998-3010 (2003) 5. Wendy L., Allen and Patrick G. Johnston: Role of Genomic Markers in Colorectal Cancer Treatment. J. Clin. Oncol. 23: 4545-4552 (2005)
Levelezési cím: Dr. Csuka Orsolya szervezés-fejlesztési igazgató Országos Onkológiai Intézet 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8785 E-mail:
[email protected]
MAGYAR NEPHROLOGIAI TÁRSASÁG XXIV. NAGYGYÛLÉSE Idõpont: 2007. szeptember 6-8. Helyszín: PTE ÁOK Pécs, Szigeti u. 12. A Nagygyûlés elnöke: Dr. Nagy Judit, egyetemi tanár PTE ÁOK II sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u. 1. Tel: 06-72 536-072; Fax: 06-72 536-073 E-mail:
[email protected] A kongresszus szervezõje: MOTESZ Kongresszusi és Utazási Iroda Tel: 06-1-311-6687; Fax: 06-1-383-7918; E-mail:
[email protected]
III. FIATAL HYPERTONOLOGUSOK FÓRUMA Idõpont: 2007. szeptember 14-16. Helyszín: Hunguest Hotel Béke Hajdúszoboszló, Mátyás király sétány 10. Tudományos információ: Dr. Tislér András SE ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a. Tel: 210-0278; Fax: 313-0250 E-mail:
[email protected] A Fórum tudományos programja kötelezõen választható egyetemi tanfolyam. Pontértéke vizsgával: 22 kreditpont Bõvebb információ: www.motesz.hu/Kongresszusi és Utazási Iroda
Fiatal Nõorvosok III. Kongresszusa Idõpont: 2007. november 8-9. • Helyszín: Hotel Panoráma Siófok, Beszédes J. sétány 80.
77
MOTESZ
magazin
A genetika helye a daganatok gyógykezelésében Dr. Oláh Edit Országos Onkológiai Intézet, Budapest
A
daganatos megbetegedések egyre nagyobb népegészségügyi problémát jelentenek, sõt a helyzet további romlásával számolhatunk. A WHO elõrejelzése szerint 2030-ig az új megbetegedések és a daganatos halálozások száma több mint kétszeresére emelkedik, míg a daganatos betegek száma megháromszorozódik. Ma a betegek közel felét elveszítjük, még a gazdaságilag fejlettebb országokban is. A kedvezõtlen elõrejelzések ellenére minden korábbinál nagyobb lehet a reményünk arra, hogy fordulóponthoz értünk a betegség elleni küzdelemben. Ugyanis a ráksejtek genetikai állományának, génjeinek tanulmányozása az utóbbi években bevezetett új genomikai megközelítésekkel annyi új ismeretet tárt fel a rák genetikai alapjairól, hogy az új tudás már az elõttünk álló évtizedben a klinikai onkológiai gyakorlat gyökeres átalakítását ígéri (2, 5). A referátum a humán daganatok hátterében álló általános érvényû molekuláris genetikai változások, és az onkológiai gyakorlatban történõ alkalmazások lehetõségének vázlatos bemutatására vállalkozik. A szerzõ maga is szerencsés részese az utóbbi egy-két évtizedben kialakult és kivételes perspektívát ígérõ új molekuláris onkogenetikai kutatásoknak, és az itt született eredmények elsõ klinikai genetikai alkalmazásának.
A daganatképzõdés genetikai/genomikai alapjai A molekuláris genetikai kutatások eredményei az ezredfordulóra általánosan elfogadottá tették azt a nézetet, hogy a sejtek szintjén a rák genetikai betegség, mivel kialakulásának fõ hajtóerejét a szomatikus sejtekben felsza-
78
porodó genetikai változások adják. A genetikai üzenet megváltozása különbözõ módon történhet, így többek között mutációk, kromoszóma-rendellenességek és epigenetikai módosulások következtében. Valamennyi lehetõség közül a legfontosabbak a mutációk (DNS-szekvenciaváltozások), mivel elsõdleges szerepük van a daganatképzõdésben. A daganatképzõdés klonális folyamat, vagyis a legtöbb esetben a daganat egyetlen szomatikus sejtbõl és annak – a sorozatos mutációk következtében szelekciós elõnyt szerzett – utódsejtjeibõl indul ki. A sejtekben felhalmozódó mutációk alapján a daganatképzõdés két módját ismerjük. A többnyire sporadikus elõfordulású szerzett daganatokban kizárólag szomatikus szinten bekövetkezõ mutációkkal találkozunk, míg a lényegesen ritkább örökletes daganatokban az elsõ mutáció a valamelyik szülõtõl a csíravonalon örökölt mutáció, amely minden szomatikus sejtben megtalálható. Az örökletes daganatok kialakulásához is még további szomatikus mutációk megszerzése szükséges. Az örökletes daganatok – a minden testi sejtben jelenlevõ öröklött káros mutáció miatt – gyakran családi halmozódást mutatnak, és a daganatos megbetegedések a szerzett daganatokhoz hasonlítva fiatalabb korban alakulnak ki. Az elsõ mutációt továbbiak követik, és a felhalmozódó mutációk túlélési illetve szaporodási elõnyt biztosítanak az érintett sejteknek, és végül a kialakult ráksejteknek. A Cancer Genome Project keretében több kutatócsoport részvételével pár éve indított program célja a daganatkeltõ gének (cancer genes) azonosítása. A megnevezés az emberi genom azon génjeit jelöli, amelyek bizonyos mutációk megszerzése után a daganatképzõdés fõ kóroki meghatározóivá válnak. Eddig az emberi genom mintegy 25 000 kódoló (fehérjét meghatározó) génje közül 350-rõl igazolódott, hogy kóroki mutációik révén részt vesznek a daganatképzõdésben. Ez azt jelenti, hogy mai tudásunk sze-
rint az emberi génállomány mintegy 1,4%-a alakulhat át rákgénné. A daganatképzõdéssel kapcsolatban a gének két nagy csoportját különböztetjük meg, ezek az onkogének és a tumorszuppresszorgének. Az onkogének a humán genom proto-onkogénjeibõl funkciónyeréssel járó mutációk következtében kialakuló gének. A sejtek szintjén a mutáció domináns hatású, ami azt jelenti, hogy egyetlen hibás allél jelenléte befolyásolja a fenotípust. A tumorszuppresszorgének funkcióvesztéssel járó mutációk révén vesznek részt a daganatképzõdésben. A sejtek szintjén a mutációt hordozó gén recesszív hatású, vagyis mindkét allél inaktivációja, vagy csökkent mûködése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez. A tumorszuppresszorgének heterogén csoportján belül megkülönböztetünk gatekeeper (kapuõr) és caretaker (gondnok) géneket. A gatekeeperek közé sorolhatók a klasszikus tumorszuppresszorok, mint pl. a RB1, APC, VHL, TP53. A gének mindkét allélját érintõ inaktiváció elsõdleges fontosságú, mondhatjuk sebességmeghatározó a daganatképzõdés szempontjából. Ezek a gének közvetlenül hatnak a daganatképzõdésre. A daganatokra egy-két gatekeeper meghibásodás jellemzõ, ami gyakran szövetspecifikus esemény (pl.: RB1-retina; APC-vastagbél; VHL-vese). A caretaker gének csak közvetett szupresszorok, különbözõ DNS hibajavítási rendszerek tagjai, és a genom integritásának fenntartásában vesznek részt. Újabban a caretaker géneket stabilitásgéneknek is nevezi a szakirodalom. A hibás gének – géntermékeik révén – a kritikus fontosságú sejtélettani folyamatokat szabályozó jelpályákat zavarják meg. A nagyszámú rákgén néhány, talán egy tucatra tehetõ genetikai útvonalon fejti ki a hatását, amelyek egymással kapcsolatban állva bonyolult hálózatokat alkotnak. Az utóbbi évek genomikai kutatási eredményei alapján úgy is fogalmaz-
magazin hatunk, hogy a rák a genom betegsége, amely a sejtek molekuláris élettani folyamatait meghatározó génhálózat/jelátviteli folyamatok dinamikus megváltozásával jellemezhetõ. Ennek következtében alakulnak ki a malignus sejtek legfõbb tulajdonságai: • Önellátás növekedési jelekkel • Érzéketlenség a növekedést gátló jelekkel szemben • A programozott sejthalál (apoptózis) elkerülése • Végtelen szaporodás képessége (halhatatlanság) • Új erek képzése • Szöveti invázió és metastasis. Tehát a ráksejtek kialakulása a mutációknak a genomban történõ felhalmozódására, a genom dinamikus megváltozására, és következményként a sejt életfolyamatainak megzavarására vezethetõ vissza. Már a sejtek szintjén is fontos azonban a nem genetikai tényezõk szerepének hangsúlyozása, még akkor is, ha ezek hatása is a génmûködés befolyásolásán keresztül érvényesül.
Új rákgenetikai/ genomikai ismeretek Az utóbbi évtizedben a technológiák forradalma övezte a betegségek kutatását. A betegségek molekuláris mintázatának (molekuláris profiljának) meghatározásában elért óriási fejlõdés egyértelmûen az onkológia területén éreztette leginkább a hatását. A daganatprofilok meghatározására kidolgozott microarray technológiákat a DNS (genomika), az RNS (transzkriptomika)
és legújabban a fehérjék (proteomika) szintjén is bevezették. A microarray technológia robosztus megközelítést jelent, gének és géntermékek ezreinek egyidejû elemzését téve lehetõvé. A rákgenomika a ráksejtek molekuláris mintázatát hasonlítja össze az egészséges sejtekével. Láttuk, hogy a rák „sokgénes” betegség, a genom és a proteom betegségeként is meghatározható. A daganatokat a DNS, RNS és fehérje szintjén egyaránt nagy számú változás jellemzi. Nem könnyû feladat az óriási adathalmazban a kóroki változásokat megkülönböztetni a véletlenszerû történésektõl, de az új nagy áteresztõképességû technológiák nagy segítségünkre vannak ebben. A kutatás elsõ éveit követõen már imponáló a fontos genetikai és genomikai felfedezések listája: • rákra hajlamosító gének felfedezése (pl.: BRCA1, BRCA2, APC, MSH2, MLH stb.) • szignálutak feltárása [a legismertebbek: Rb, p53, Apc (adenomatosus polyposis coli), GLI (glioma-associated oncogene), HIF-1 (hypoxiainducible transcription factor), PI3K (phosphoinositide 3-kinase), SMAD gének és az RTK (receptor tirozin kinázok) által szabályozott útvonal] • terápiás célpontok kijelölése (lásd késõbb) • a kórlefolyást jelzõ génkifejezõdési profilok, „prognózis gének” meghatározása • a daganat egyéni molekuláris osztályozása, amitõl a jövõben egyénre szabott terápiát várunk.
MOTESZ
A következõkben a kutatási eredmények alkalmazásának lehetõségeirõl és korlátairól szólunk. A klinikai rutin gyakorlatban (molekuláris diagnosztika, prognosztika, terápia területén) a beteg (vagy egészséges) emberek egyedi eseteiben molekuláris genetikai módszerekkel elemezzük a genomikai kutatásokkal feltárt genetikai változások jelenlétét vagy hiányát. Vegyük például az öröklött rákhajlam kimutatásának esetét. Genomikai elemzésekkel sikerült a betegségre hajlamosító egyes rákgéneket felfedezni, de annak kimutatása, hogy a humán genom egészséges génje vane jelen, vagy egy káros mutáció következtében rákra hajlamosító gént örökölt-e a vizsgált személy, azt molekuláris genetikai vizsgálatokkal döntjük el. Hasonló a helyzet a farmakogenomikai-farmakogenetikai elemzésekkel.
Herediter daganatok molekuláris diagnosztikája A rákra hajlamosító gének felfedezése szolgáltatta az elsõ példát a kutatási eredmények klinikai hasznosítására, lehetõvé téve a nagy kockázatban levõk azonosítását, a betegség megelõzését vagy korai észlelését. E területen szerzett tapasztalatainkról több nemzetközi és hazai közleményben számoltunk be (1, 3, 4, 6-10). A molekuláris genetikai tesztek rendkívül fontos új diagnosztikai lehetõséget nyújtanak, és segíthetnek a genetikai kockázat meghatározásában. Az öröklött rákhajlam genetikai meg-
Táblázat. Az Országos Onkológiai Intézetben végzett genetikai tesztek örökölhetõ rákszindrómákra és hajlamosító génekre Szindróma
Gén
Tumor
Örökletes emlõrák
BRCA1, BRCA2
emlõ-, petefészek-, hasnyálmirigy-, prosztatarák férfi és nõi emlõ-, hasnyálmirigy-, prosztatarák
Familiáris adenomatózus polipózis (FAP) és variánsai (Gardner, Turcot, mérsékelt FAP)
APC
gyomor-bélrendszeri daganatok, agydaganat, pajzsmirigy daganat, retina léziók
Peutz-Jeghers szindróma (PJS)
STK11
vékonybél-, petefészek-, hasnyálmirigy-, emlõ-, méh-, hererák
Juvenilis polipózis szindróma (JPS)
SMAD4, BMPR1A
gyomor-bélrendszeri daganatok
MYH-hez kapcsolt polipózis (MAP) szindróma
MYH
gyomor-bélrendszeri daganatok
Örökletes nem polipózis talaján kialakuló vastagbél- és végbélrák (HNPCC)
MLH1, MSH2, MSH6
gyomor-bélrendszeri daganatok, méhnyálkahártya-, petefészek-, máj-epe- és húgyúti rákok, glioblasztóma (Turcot szindróma)
79
MOTESZ
magazin
határozása a hajlamosító génekben bekövetkezett nagy penetranciájú csíravonalas mutációk vizsgálatával történik. A leggyakoribb elõfordulású rosszindulatú daganatok csak mintegy 5%a ilyen, ismert génekben bekövetkezõ öröklött mutáció következménye. A genetikai teszteket egyre kiterjedtebben alkalmazzák olyan megbetegedések esetében, melyekben az eredmény korai diagnózist vagy/és eredményes megelõzést tesz lehetõvé. Munkacsoportunk az Országos Onkológiai Intézetben kialakított multidiszciplináris munkacsoport részeként Magyarországon és a régióban elsõként vezette be az örökletes emlõ-, petefészek-, és vastagbélrákos családok részére a molekuláris genetikai vizsgálatokat (génteszteket) az örökölt rákkockázat meghatározására. Ezt a tevékenységet országos szinten biztosítjuk a beutalt betegek és családok részére. Jelenleg az 1. táblázatban felsorolt genetikai rákszindrómák esetében végzünk diagnosztikai célú molekuláris vizsgálatokat. A genetikai teszteket genetikai tanácsadás keretében biztosítjuk. Bár az örökletes rákhajlamról öszszegyûjtött tudásanyag folyamatosan bõvül, továbbra is nehézséget jelent az egyes rákra hajlamosító génekben található genetikai variációk kockázatnövelõ hatásának értelmezése. Még mindig kevés információ áll rendelkezésünkre a jelenleg alkalmazott megelõzõ stratégiák hatékonyságáról. E körülmények fennállása miatt is a daganatos hajlam kimutatására szolgáló genetikai tesztek csak speciális klinikai genetikai szolgáltatásként, az eredmények folyamatos tudományos értékelése mellett végezhetõk.
A daganat diagnosztika és terápia új útjai Az elõrehaladott daganatokat bonyolult genetikai és proteomikai változások jellemzik, ezek az egyes daganatok és betegek szintjén nagyfokú klinikai heterogenitásban nyilvánulnak meg. A genom (transzkriptom, proteom) vizsgálata egyre újabb összefüggéseket tár fel a daganatok biológiai tulajdonságairól. Számos nehezítõ körülményt kell azonban figyelembe venni, mielõtt az új technikák rutin
80
klinikai alkalmazásra kerülhetnek. Nagy elõrelépés szükséges e területen a módszerek, elemzések és a felhasznált kontrollok standardizálásának vonatkozásában, valamint az adatok validálásában. További problémát jelent, hogy az eddigi tanulmányok kisszámú beteg eset értékelésébõl születtek, ami jelentõsen limitálja sok molekuláris osztályozó statisztikai jelentõségét. A bonyolult változások (profilok) meghatározása meghaladja a hagyományos kórtani osztályozás lehetõségeit (utóbbi a daganat morfológiáján, differenciáltságának fokán és az áttét jelenlétén vagy hiányán alapul). Az utóbbi idõben nagyon sok közlemény jelent meg azt bizonyítva, hogy a molekuláris profilmeghatározás alkalmasabb a daganatok diagnosztikai célú elemzésére, mint a hagyományos klinikai-patológiai megközelítések. A „szövet microarray” (tissue microarray, TMA) kifejlesztése már napjainkban is óriási jelentõséggel bír a betegség osztályozásában és a kórjóslat felállításában, mivel azonos szöveti szerkezetû, de eltérõ biológiai viselkedésû tumorokon belül ad lehetõséget a különbözõ prognosztikai alcsoportok elkülönítésére.
Molekuláris célterápiák: a daganatok gyógyszeres kezelésének új lehetõségei A diagnosztikai és prognosztikai célú felhasználás mellett a genomikus profilvizsgálatok gyógyszerkifejlesztésre, a gyógyszerérzékenység és rezisztencia profiljának meghatározására is felhasználhatók. Az elmúlt évtized nagy változást hozott több daganatféleség gyógyszeres kezelésében. Számos új molekuláris célpontot azonosítottak a legtöbb daganat vonatkozásában és kifejlesztettek több, célzottan ható molekuláris terápiás készítményt. Példaként említhetõk a következõk: a trastuzumab, mely az ErbB2 fehérjét fokozottan termelõ emlõ- és petefészektumorok ellen hat, az imatinib mesilate, amely a Bcr-Abl fúziós kináz és a c-Kit kináz ellen hatásos krónikus mieloid leukémiában, akut limfoid leukémiában és gasztrointesztinális sztróma tumorokban. Említhetõk a sejtfelszíni tirozin kináz gátlók,
például az erlotinib, amelyek az epidermális növekedési faktor receptorát (EGFR) támadják, a több célpontú receptor-tirozin-kináz gátlók (például a sunitinib maleate metasztatikus veserák bizonyos formáiban). Végül említhetõ az áttétes daganatok angiogenezis gátlásában áttörést hozó bevacizumab. Ezek a gyógyszerek a racionális gyógyszertervezés új korszakának kezdetét jelzik, amelyben jól kiválasztott molekuláris célpontok a gyógyszerfejlesztési folyamat mozgatórugói. A genetikai (biológiai) alapokra épülõ új kezelési stratégia jelentõsen javította a terápia eredményességét. Bár az elõrehaladott betegséget ezen új készítmények sem gyógyítják meg, de jelentõsen javíthatják az életminõséget és a betegség folyamatának jelentõs lelassításával meghosszabbítják az életet. Az új készítmények használata kapcsán tanultuk meg, hogy az eredményes gyakorlati alkalmazás feltétele sok esetben a DNS-ben lévõ molekuláris célpont kimutatása (nem elég a mRNS vagy a fehérje szinten elvégzett vizsgálat). Könnyen lehetséges, hogy a szignálutak különbözõ pontjain ható, jól kiválasztott gátlószereknek a hagyományos kezelésekben használtnál lényegesen alacsonyabb koncentrációjával is elérhetõ lesz a célzott útvonal teljes kikapcsolása. A megvalósítást az tenné lehetõvé, hogy a gátlószerek az útvonal különbözõ pontjait gátolnák. A vázolt elképzelések alapján a molekuláris profilmeghatározások újrafogalmazott célkitûzése a sejthálózatok feltérképezése, mivel azok kijelölik az egymással kapcsolatban álló gyógyszercélpontok optimális készletét. Az új kombinációs terápiák használatától a nem kívánatos toxikus mellékhatások elkerülése is várható. Az új elgondolások helyességét azonban igazolni kell egészséges sejteken is, ahol meg kell határozni a gyógyszerek kombinált toxikus hatásait. A rákterápia jelenleg egyes molekuláris célpontok ellen irányul. Elképzelhetõ, hogy a jövõben a rákgének által ellenõrzött szignálutak több csomópontját veszik célba. Ilyen megközelítéssel – legalábbis elméletben – kisebb gyógyszeradagokkal nagyobb hatékonyság és kevesebb toxikus mellékhatás érhetõ el.
magazin Európa a rák ellen A rákkutatóknak a következõ évtized is bõven ad munkát. Az európai rákkutatás versenyképességének fokozására és az új tudományos eredmények gyakorlati hasznosításának elõsegítésére az európai rákszervezetek és intézetek vezetõi (hazai résztvevõkkel) egy megvalósíthatósági tanulmányt készítettek. Az EU támogatást élvezõ (EUROCAN + PLUS) csoport vállalta, hogy feltárja a tagországokban folyó rákkutatás legfontosabb akadályait, segíti a nemzeti rákkutatások európai integrálását, javaslatot tesz az EU 7. Keretprogramjának téma-prioritásaira. A genomikai kutatások támogatása és az eredmények egészségügyi hasznosításának elõsegítése az EU elõzõ (2002–2006 közötti) 6. Keretprogramjának elsõ számú prioritása volt, de most is kiemelt téma. A rák leküzdésére (Combating Cancer) az EU 435 millió euró pályázható támogatást biztosított a nemzeti rákkutatási támogatások kiegészítésére, ezzel is jelezve a rákgenomikai kutatások kiemelt fontosságát. Magyarországon húsz éve folynak nemzetközi szinten elismert molekuláris onkológiai kutatások. Ugyanakkor az EU tagországokban egy 2005-ben végzett felmérés szerint hazánk (még az új tagországok között is) sereghajtó a rákkutatás nemzeti támogatottságát illetõen. Magyarországon ma a GDP 0,0012%-a jut a rákkutatás támogatására kormányzati és alapítványi forrásból öszszesen. (www.ecrmforum.org/report/ECRM_report.pdf).
Jövõbenézõ Az EU új 7. Keretprogramjának onkológiai prioritásainak kidolgozásában résztvevõ szerzõ meggyõzõdése, hogy a közeljövõ legnagyobb kihívását továbbra is a molekuláris genetika, illetve a genomika területén született tudományos eredmények klinikai gyakorlati alkalmazása jelenti, ami új típusú – Magyarországon csak egy-két helyen biztosítható – multidiszciplináris együttmûködést feltételez. A genomi-, és proteomi-microarray techno-
lógiák klinikai rutin alkalmazhatóságáig még sok a tennivaló (5). A technikák standardizálása, és több nagy és statisztikailag alátámasztott adatbank független kiértékelése után várható, hogy közelebb jutunk az egyes betegek személyére szabott terápiákhoz. Az a megfigyelés, hogy viszonylag kis számú útvonal zavara felelõs sok daganatféleségért, arra enged következtetni, hogy a célzott kezelésekben használt rákgyógyszerek a rákbetegségek széles skáláján bevethetõek lesznek. A kulcsfontosságú jelátadó útvonalak mûködési állapotának feltérképezése az egyénre szabott terápia kiindulópontja lesz. A vázolt forgatókönyv alapján a terápiát az egyes daganatokra jellemzõ molekuláris hibákra tervezhetjük. Annak függvényében leszünk képesek új kombinációs vagy célzott terápiák kifejlesztésére, hogy mennyi új információval szolgálnak az újonnan formálódó robosztus technológiák (fehérje arrayek, RNSi) a jelátadásról (benne a fehérje–fehérje, fehérje–DNS és/vagy a fehérje–RNS kölcsönhatásokról). Nem véletlenül, az EU 7. K+F onkológiai témaprioritásai közül a ráksejtek genomjának jobb megismerése, és az eredmények gyakorlati alkalmazása már az elsõ pályázati kiírásban szerepel. Azonban a genetikai forradalom idõszakában is érdemes feltenni magunknak a kérdést, hogy hosszú távon a daganatos megbetegedések és halálozások csökkentésére az egyre újabb, egyre jobb gyógyszerek kifejlesztése jelenti-e az optimális megoldást. A nyugati társadalmakban élvezhetõ hosszabb élettartam sokkal inkább az eredményesebb betegségmegelõzés következménye, mint a jobb kezeléseké. Régóta tudott, hogy a rák leggyakoribb formái a közismert rákkeltõ hatások (például a dohányzás, a napozás, környezetünk vegyi szennyezése) korlátozásával megelõzhetõk. Más daganatok, mint például az emlõ-, prosztata-, méhnyak-, és vastagbélrák korán észlelhetõk, így a daganatos megbetegedések és halálozások száma is csökkenthetõ. Legalább húsz-harminc év szükséges ahhoz, hogy egy hámsejt annyi genetikai hibát halmozzon fel, amennyi
MOTESZ
elég az áttétes betegség kialakulásához. Sok idõnk van arra, hogy a daganatok még a hagyományos kezelési módokkal is gyógyíthatók legyenek. A célzott szûrések és az új molekuláris diagnosztikai vizsgáló módszerek nyújtotta korai daganatészlelés és a betegség megelõzése a következõ évtizedekben is a legbiztosabb módja lesz a daganatos halálozások csökkentésének.
Irodalom 1. Oláh E.: Örökletes daganatos megbetegedések (örökölt rákhajlam és rákszindrómák). Orvosi Hetilap, 140: 451-466, 1999 2. Oláh E.: A DNS-molekulától a betegágyig: a molekuláris medicina hídja. Magyar Tudomány, 5: 582-592, 2003 3. Oláh E.: Molekuláris genetikai szûrõvizsgálatok javallatai és korlátai az Onkológiában. Focus Medicinae, 5: 33-40, 2003 4. Oláh E.: A BRCA1 és BRCA2 gének. Magyar Tudomány – Onkológiai különszám, 8: 989-1000, 2005 5. Oláh E.: Molekuláris onkológia a rákgenomika elsõ évtizedében. Magyar Tudomány 3: 276-285, 2006 6. Oláh E: Örökletes rákok. – in Tulassay Zs. (fõszerk.) „A Belgyógyászat alapjai”, Medicina Kiadó, Budapest, 1659-1663, 2007 7. Papp J., Kovacs M.E., Oláh E.: Germline MLH1 és MSH2 mutational spectrum including frequent large genomic aberrations in Hungarian hereditary non-polyposis colorectal cancer families: implications for genetic testing. World Journal of Gastroenterology, 2007 8. Ramus S., Járai-Köte Zs., Friedman V. és mtsai: Analysis of BRCA1 and BRCA2 mutations in Hungarian breast and/or ovarian cancer families. Am. J. Hum. Genet., 60: 1242-1246, 1997 9. Ramus S., Friedman L.S., Gayther S.A. és mtsai: A breast/ovarian cancer patient with germline mutations in both BRCA1 and BRCA2. Nature Genetics, 15: 14-15, 1997 10.van der Looij M., Szabo C.I., Besznyák I. és mtsai: Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary. Int. J. Cancer, 86: 737-740, 2000
Levelezési cím: Dr. Oláh Edit MTA levelezõ tagja Országos Onkológiai Intézet, Molekuláris Genetikai Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8788 E-mail:
[email protected]
81
MOTESZ
magazin
Probiotikumok 2. Dr. Csiki Zoltán
DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen
A
probiotikumok élõ mikroorganizmusok, amelyek megfelelõ mennyiségben történõ fogyasztás esetén a hagyományos tápanyagokat meghaladó mértékben gyakorolnak jótékony hatást az egészségre. A WHO jelenlegi állásfoglalása szerint, melyet más szervezetek is (Pl. ILSI – International Life Science Institute) elfogadtak, a probiotikumok mai értelmezése a következõ: „Olyan megfelelõ számban jelen lévõ élõ mikroorganizmusok, amelyek kedvezõ hatást gyakorolnak a gazdaszervezetre.” (FAO/WHO konzultáció, 2001). A probiotikus élelmiszer olyan élelmiszer, amely legalább 106/g-os mennyiségben kellõ mértékben tartalmaz élõ probiotikumokat ahhoz, hogy a befogadó szervezetre a szavatossági idõ végéig/lejártáig jótékony hatást gyakoroljon. Az elmúlt években a probiotikus élelmiszer fogyasztásával összefüggõ jótékony egészségügyi hatás, valamint a probiotikumok hatásmechanizmusának tanulmányozása aktív kutatás tárgyává vált. Minden egyes törzs, illetve a törzsek különbözõ kombinációinak hatásait tanulmányozni kell, mivel a különbözõ probiotikus törzsek más-más jellemzõkkel és adottságokkal rendelkeznek (1). Ugyancsak egyértelmûvé vált, hogy a mérhetõ hatás jelentõsen függ a beviteltõl, azaz a fogyasztási mennyiségtõl (ez minimum 1010/egyszeri bevitel), és a fogyasztási gyakoriságtól, mivel a probiotikumok csak átmenetileg képesek kolonizálni a belet, ugyanakkor hatásuk kifejtésének alapja a nagy számú egyidejû jelenlét. A konkrét hatás alátámasztása miatt épp ezért ma már néhány élelmiszergyártó is klinikai vizsgálatoknak veti alá termékét, melynek tárgya korrekt esetben az egy fogyasztási
82
mennyiség, valamint az a receptúra, amellyel a fogyasztó találkozik. Az idegen anyagok, a kórokozó mikroorganizmusok, illetve a stressz (amely pszichológiailag vagy fiziológiailag megterhelõ helyzetekben léphet fel) csak néhány a szervezetet fenyegetõ támadók közül. A szervezet azonban kialakított egy összetett természetes védelmi rendszert, hogy hatékonyan védekezhessen az ilyen és ehhez hasonló behatolókkal szemben és fenntartsa egészségét és integritását. A bélflóra, a hámszövet és a bélnyálka valamint a bél saját immunrendszere együttesen alkotják a gyomor – bélcsatorna természetes védelmi rendszerét. A bélcsatorna rendkívül kiterjedt mikrobiológiai ökoszisztémának (bélflóra) ad otthont, amelyben legalább 400 baktériumfaj és hozzávetõlegesen 1014 különbözõ baktérium él együtt – számuk tízszer több, mint az emberi test teljes sejtszáma. A felnõttek mikroflórájában négy meghatározó organizmust azonosítottak (vagyis 108 – 1011 baktériumot az ürülék egy grammjában): a Bacteroides-t, a Bifidobacteria-t, az Eubacteria-t és a Peptostreptococcus-t. A kisebb számban jelen lévõ organizmusok a szubdomináns flóra részét képezik. Ezek közé tartoznak a Streptococcus és Lactobacillus genus, valamint a Enterococcus, a Clostridium, a Bacillus genus és a kisebb mennyiségben jelen lévõ élesztõgomba. Az átmeneti mikroflórát ugyanakkor különbözõ exogén baktériumok alkotják, amelyek a bevitelt követõen sértetlenül haladnak át a beleken (2). A bél mikroflórája számos behatoló kórokozóval szemben biztosít védelmet, amelyek között megemlíthetõek a Clostridium, Escherichia coli, Salmonella, Shigella és Pseudomonas egyes tagjai, valamint a Candida albicans és egyéb mikrogombák (3). A bifidobaktériumok, lactobacillusok és a Streptococcus thermophilus pathogén kórokozókat gátló hatásainak lehetséges mechanizmusai:
• „bakteriális interferencia” (versengenek a táplálékért, gátolják a patogén megtapadását a mucosához ill. niche-foglalás); • a probiotikus baktériumok által termelt tejsav csökkenti a colon pH-értékét, ezáltal gátolja a különbözõ esetlegesen vagy szükségszerûen megjelenõ anaerob baktériumok növekedését (4), mely toxintermelõk esetén lehetõséget nyújt arra, hogy a toxintermelés beindulásához szükséges mennyiségre a pathogen ne tudjon feldúsulni; • antimikrobiális vegyületeket termelnek pl. bakteriocin (5); • a tejsav-baktériumok nem termelnek bomlasztó anyagokat, így ha túlsúlyba kerülnek, csökkentik a patogének méregtermelõ kapacitását. Kontrollált vizsgálat igazolta, hogy a Lactobacillus casei DN-114 001 képes javítani a bélflóra egyensúlyát és metabolizmusát (6). Az eredmények azt mutatták, hogy a L.actobacillus casei képes volt olyan specifikus módon módosítani a bélflórát, amely minden bizonnyal jótékony hatású az egyed egészégére nézve, nevezetesen az endogén baktériumpopulációk növelése (Bifidobacteria), valamint az anyagcsere- és enzimjellemzõk változása (a széklet savasodása és a lecsökkent β-glukoronid tevékenység). A bélhámszövet amelyet különbözõ típusú sejtek (enterociták, kolonociták, Paneth sejtek stb.) és nyálka alkotnak, egyedi környezettel érintkezik (ennek részei a jótékony és káros mikroorganizmusok, tápanyagok és antigének). A védekezõ mechanizmusok három fõ kategóriába sorolhatók: a nyálkaréteg, a sejt-áteresztõképesség valamint az antimikrobiális peptidek (defenzinek) kiválasztása. A nyálkaréteg: fizikai védõréteget alkot és a glükokonjugátum tartalma (receptorok) korlátozza a káros baktériumok megtapadási képességét (7, 8). Sejt-áteresztõképesség: a
MOTESZ
magazin
szoros illesztések („tight junction”) makromolekuláris proteinstruktúrák, amelyek sejtközi határvonalat képeznek és szabályozzák a bél áteresztõképességét. A sejtek közötti szoros illeszkedés fenntartása korlátozza a kórokozók bejutását a véráramba. Bizonyos betegségekben (colitis) a szorosan illeszkedõ proteinek a bakteriális termékek, toxinok révén átrendezõdnek, lehetõvé téve a pathogének számára, hogy áthatoljanak a keletkezõ téren (9, 10). Defenzinek – a bélszövet antimikrobiális peptidjei : a bélszövet által kiválasztott számos anyag játszik alapvetõ fontosságú szerepet a bélnyálkahártya sérülések elleni védelmében. Az egyik legszélesebb körben tanulmányozott ilyen termék a defenzinek csoportja, amelyek a bélszövet felszínén keletkezõ antimikrobiális peptidek. A defenzinek megtalálhatók a Paneth sejtekben is, ahol nagy kiválasztó szemcsék szintetizálják a peptidet, hogy megakadályozzák a kórokozók elburjánzását a bél belsejében (11). A bél immunrendszerét együttmûködõ mechanizmusok komplex hálózata alkotja, benne citokinek, antitestek és limfociták. A bél nyirokszövete (Gut Associated Lymphoid Tissue) a jelenlévõ immunsejtek menynyisége szempontjából a test legfontosabb része, például az immunrendszer B-sejtjeinek mintegy 80%át tartalmazza (12). A bélfelszínen számos folyamat indít el humorális és sejtközvetítéses immunválaszokat. Ezek között említhetõ az M sejtek általi antigén-felvétel, valamint az antigén-specifikus B és T sejtek létrehozása, amelyek elhagyják a GALTot és a bélfodor nyirokcsomóihoz, onnan pedig a keringésbe helyezõdnek át. Amennyiben kontrollálatlan az antigének behatolása, intenzív gyulladásos reakció lehet a válasz. A nyálkahártya-gyulladásban érintett sejtek között említhetõk a falósejtek, a neutrofilek, a dendritikus sejtek, a nyiroksejtek és a bélhámsejtek. Ezek a sejtek nagy számban termelnek gyulladáskeltõ citokineket, pl. Interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α és kemokineket, pl. interleukin-8 (IL-8), macrophage chemoattractant protein (MCP-1). A gyulladás helyén az immunsejtek
84
összegyûjtését ennélfogva szigorúan kontrollálni kell a kiterjedtebb gyulladás megelõzése érdekében, amely olyan gyulladásos megbetegedéshez vezethet, mint a gyulladásos bélbetegség (Inflammatory Bowel Diseases – colitis ulcerosa, Crohn betegség). A Lactobacillus és a Bifidobacteria bevitele a vastagbélgyulladás részleges visszaszorítását eredményezheti (13). A vizsgálatok kimutatták, hogy a bélben levõ baktériumok regulálják a gyulladáskeltõ citokin választ az NF-kappa B útvonal szabályozásával (az NF-kappa B egy DNSlekötõ transzkripciós tényezõ, amely szabályozza a géntranszkripciót az immunrendszer gyulladásos reakciójában érintett proteinek kódolásával) (14). Crohn-betegségben szenvedõk esetében a nyálkahártya mintán a Lactobacillus casei DN-114 001 csökkentette a spontán nyálkahártya-reakciót, a TNF-α, IL-8 és IL-10 termelõdését. A megfelelõ csökkenés a CD4+ nyiroksejtek számában és a TNF-α-t termelõ sejtek számában azt jelzi, hogy a baktériumok és a bélhámszövet között interakció folyik, valamint, hogy a baktériumok képesek befolyásolni a bél immunsejtjeinek aktiválási fokát a gyulladás során. In vitro enteropathogen Escherichia coli bélnyálkahártyához való adagolását követõen megakadályozta a túlzott gyulladásos reakciót (15). Egyéb klinikai vizsgálatok során az egyes probiotikum készítmények hatásosak voltak a colitis ulcerosa remissziójának fenntartásában (16), míg mások jelentõsen csökkentették a pouchitisben a relapsusok arányát (17, 18). A vérben keringõ B sejtek felismerik az antigénprezentáló sejtek által bemutatott antigéneket majd a T-sejtek által termelt cytokinek hatására aktiválódnak és ellenanyagtermelõ plazmasejtekké differenciálódnak. Lactobacillus casei illetve joghurt fogyasztása dózisfüggõ módon fokozza az IgA-termelõ plazmasejtek számát (19). A probiotikumoknak a celluláris immunitásra kifejtett hatásáról kevesebbet tudunk. A T-limfociták pusztítják el a baktériumokkal és vírusokkal a fertõzött sejteket, de a probiotikumok fokozzák a limfociták mitogénekkel és antigénekkel szembeni reaktivitását, a cytokinegyensúly Th1, vagy Th2
irányban való eltolása a celluláris vagy humorális immunválasz fokozódását eredményezi, ami lehetõvé teszi az adott extracelluláris, vagy intracelluláris patogén elleni optimális immunválasz kialakulását (20, 21). Napjaink kutatásai egyre inkább alátámasztják a „higienia-elméletét”, amely az allergiák gyakoribbá válását a modern környezet ingerszegénysége miatti megváltozott bélflórával magyarázza. Kontrollált vizsgálat igazolta az életmód és az allergia elõfordulási gyakoriságának egyértelmû összefüggését. Az észt gyermekek között – akiknek a bélflórája sokkal több lactobacillust tartalmaz, mint a hasonló korú svéd gyermekeké – lényegesen ritkább az allergiás megbetegedés, mint a svéd gyermekek között (22). A csökkent immunogenitású – reakciókészségû saját bélflóra veszélyezteti az orális tolerancia kialakulását és elõsegítheti szisztémás atópiás allergia kialakulását. Az intesztinális rendszer rekolonizálása az allergia tüneteinek enyhülésével jár. Probiotikus kezeléssel az ekcéma tünetei csökkenthetõk és a lactobacillus probiotikumként történõ alkalmazása kivédi tejallergiában szenvedõ betegeken a neutrofil granulocyták tej ivása után bekövetkezõ aktiválódását, sõt a már kialakult allergia tünetei is mérsékelhetõk kísérletes körülmények között (23). Ovalbumin túlérzékenységben szenvedõ egerek Lactobacillus casei kezelése csökkent ovalbumin specifikus IgE-termelést eredményezett. Az állatokban Th1 domináns cytokintermelés alakult ki (IFN gamma, IL2 és IL12 termelése fokozódott) míg a Th2 családba tartozó IL4, IL5, IL10 termelése csökkent a controll állatokhoz képest (24). A probiotikumok kedvezõ irányba módosítják a patogénekkel, vagy allergénekkel szemben kialakult immunválaszt, fokozódik a kórokozók elleni védettség és az allergia tüneteinek csökkenése is tapasztalható. Irodalomjegyzék a szerkesztõségben. Levelezési cím: Dr. Csiki Zoltán PhD DEOEC III. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai Tanszék 4032 Debrecen, Móricz Zs. Krt. 22. E-mail:
[email protected]
MOTESZ
Biomedicina és innováció
Tudomány – technika – kultúra a változó idõben Dr. Oberfrank Ferenc MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet, Budapest
A
finn Tudományos és Technológia Hivatal
(TEKES) által támogatott kutatás szerint az egyete-
„This is a wonderful time, probably the most exciting time ever in the history of biology...” Harold E. Varmus
met végzett lakosság ará-
a tevékenységek, amelyekkel a globális tudományos és technológiai fejlõdésben tudunk eredményesen részt venni, teremthetik meg an-
nyának megnövekedése együtt járt az egy fõre esõ
nak a szükséges (de nem elégséges) feltételeit, hogy
nemzeti össztermék (GDP) növekedésével, az életki-
tovább élhessenek kulturális sajátosságaink, azaz az
látások javulásával, a gyermekhalandóság csökkené-
elsõsorban ránk jellemzõ és másoktól bennünket
sével, a viszonylagos szegénység visszaszorulásával
megkülönböztetõ gyakorlatok, szokások, vallási, mû-
és az életükkel elégedettek és boldogságot érzõk
vészeti és intellektuális megnyilvánulások összessége.
számának megnövekedésével (S. Haukka: Research
Ahhoz, hogy a kívánatos viszonyok és arányok kiala-
training and national innovation systems, TEKES,
kuljanak, az ország lakosságának gazdasági és kultu-
2005). A finn példa alapján nyilvánvaló az is, hogy
rális felemelkedése összhangba kerüljön, el kell kerül-
az elõbbiek szorosan összefüggenek azzal a ténnyel,
ni, hogy pusztító feszültség keletkezzen a lakosság jó-
hogy Finnország és a finn alapítású vállalkozások
léte, életminõsége és sajátos kulturális igényei, identi-
tartósan vezetõ helyet foglalnak el az innovációban
tása között. Ehhez számba kell venni az adott egyént
és a tudás alapú gazdasági tevékenységekben. A fin-
vagy közösséget többé-kevésbé tudatosan befolyásoló
nek „titka” nyilvánvalóan az, hogy sikerült „tudás-
közös meggyõzõdéseket, látás- és cselekvésmódokat.
barát” környezetet teremteniük országukban. Úgy
A tudomány és a technológia szoros összetartozá-
alakult, hogy a tudomány mûvelõinek, alkalmazói-
sa történelmi tény, de közvetlen társadalom és élet-
nak, az elitnek és a széles néprétegeknek egyaránt
tér-befolyásoló szerepe soha nem volt olyan nyilván-
kedvezõ ez a helyzet. Mindez Finnország külföldi
való, mint korunkban. Ez az emberiség közös ta-
megítélését is rendkívül kedvezõen befolyásolja.
pasztalata, amihez a különbözõ történelmi korokban
Tetten érhetõ itt egy tényezõ, ami általában a hát-
nagyon tanulságos módokon igyekezett viszonyulni.
térben marad, de mindenképpen fontos figyelembe
Ebben az euroatlanti kultúrában gyökeret vert né-
venni, különösen egy olyan országban, ahol koráb-
pek, közösségek, így a magyar is számos közös vo-
ban úgy tûnt, hogy minden gyorsan és jól alakul, s
nást mutatnak és kialakítható e viszonyulás történeti
most mégis azzal kell szembe néznünk, hogy le kell
tipológiája (C. Mitcham, 1990). E tipológia nyomon
számolni az élbolyhoz való hirtelen felzárkózás re-
követhetõ az Ókortól napjainkig, a piramisépítõktõl,
ményével. Ez a tényezõ a kulturális tényezõ.
Ikarosztól, a humán géntechnológia úttörõiig és a
A kor szavát megértve Magyarországnak is mindent el kell követnie, hogy a tudást hordozó és al-
Greenpeace aktivistákig, a papirusz-írnoktól, a krónikásokon át a CNN-ig.
kalmazni képes emberi erõforrását fejlessze és elõ-
Ilyen tipikus attitûdök az „õsi kételkedés”, amely
nyös helyzetbe hozza. Paradox módon éppen azok
gyanakvással kezeli, a „felvilágosult derûlátás”, amely
86
R o v a t s z e r k e s z t ´´ o : D r. O b e r f r a n k F e r e n c
MOTESZ
szinte feltétel nélkül szorgalmazza, végül a „roman-
zelmi kötõdéseket. Meggyõzõdésük szerint a képze-
tikus szorongás”, amely bizonytalanul szemléli a fej-
letgazdagság és a vízió fontosabb, mint a technikai
lõdést, ami a tudomány és a technika révén mind
tudás. A keletkezõ „artefaktumokat” inkább a folya-
mélyebben és meghatározóbban alakítja életünket,
mataik, mint a struktúrájuk jellemzi; esztétikailag
saját magunkat is.
nem megragadhatók, nagyszerûségük egyszerre vonz
Az õsi kételkedés eredeti kérdése az, hogy vajon
és taszít. A romantikus szorongók táborába tartoznak
a tudomány és a technika nem arra törekszik-e, hogy
költõk, írók, mint William Woodsworth, William
elfordítson bennünket Istentõl (vagy az istenektõl)?!
Blake, Lord Byron, vagy Charles Dickens, gondol-
Hisz aláássa az erényeket, ráadásul a jelentõsebb
kodók, mint Jean-Jacques Rousseau, Samuel Tay-
technológiai változás politikai instabilitást von maga
lor Coleridge és Edmund Burke.
után. A kételkedõ filozófus szerint a technológiai is-
A felidézett megközelítések mind érthetõek, kép-
meret nem valódi tudás (bölcsesség) és a mestersé-
viselõik életmûve az emberiség közös kultúrkincsét
ges képzõdmények kevésbé valóságosak, mint a ter-
képezik. Hatásuk egyes politikai ideológiákon, tár-
mészetes tárgyak és ez külsõ felügyeletet tesz szük-
sadalmi mozgalmakon is érzõdik, akik beépítik,
ségessé. Ez az attitûd fejezõdik ki például a Promé-
szinte mechanikusan magukévá teszik és gyakran
teuszról, Héphaisztoszról, Daedaloszról és Ikarosz-
szélsõségekbe hajszolják ezt vagy azt a megközelí-
ról szóló mítoszokban, a bibliai Bábel tornyáról szó-
tést. Korábban a „vad” kapitalizmus, a marxizmus,
ló részben, vagy a Faust legendában. Olyan filozó-
vagy mindenkor a bármely ideológiát köntösként
fusok, teológusok és gondolkodók képviselték mint
váltogató politikai pragmatizmus. De a radikálisan
Szokratész, Xenophón, Platón, Arisztotelész, Aquinói
fellépõ környezetvédõk, állatvédõk, globalizáció-
Szent Tamás, Thomas Jefferson, John Wesley vagy
ellenesek is merítenek ezekbõl az elõzményekbõl.
Martin Heidegger.
Miközben az oktatás során nemigen kerülnek elõ
A felvilágosult derûlátástól áthatott szellem alap-
ezek az összefüggések, a közgondolkodást mégis át-
kérdése hogy az isteni vagy a természeti törvények-
hatják, mivel a médiában, a lobbitevékenység meg-
nek engedelmeskedik-e a tudáson alpuló technoló-
nyilvánulásaiban gyakran mégis érvényre jutnak.
gia? Képviselõinek az a megfigyelése, hogy az
Mégha egyoldalúan és felületesen is. Egyszer csak
egyén a technológia alkalmazása révén szocializáló-
az elõnyök, sikerek, máskor a másik véglet kap te-
dik, ami a köz javát szolgálja. Pragmatizmusukból
ret. Ezt egyes történelmi események – Auschwitz,
következõ meggyõzõdésük, hogy a technológia fej-
Hiroshima, Csernobil – felidézése és manipulatív
lesztése és alkalmazása valódi tudást eredményez. A
szándékú vagy felületes értelmezése is erõsítheti.
természetben elõforduló dolgok és a mesterségesen
Az orvostudomány és technika kulcsszerepbe ke-
létrehozott dolgok azonos elvek szerint mûködnek.
rült. Lehetõségei és felelõssége minden eddigi kor-
Ezt az irányzatot olyan nagy gondolkodók fémjel-
látot szétfeszíteni látszik. Ugyanakkor eredményei-
zik, mint Francis Bacon, Thomas Hobbes, René
nek hatékony, igazságos és erkölcsileg elfogadható
Descartes, D’Alembert és a francia Enciklopédisták,
alkalmazása mind súlyosabb nehézségekbe ütközik.
David Hume, Montesquieu, LaMettrie és hosszan
Érdemes mindezek tükrében elgondolkodnunk,
folytathatnánk a sort.
milyen mértékben és hogyan hatnak ezek a ténye-
Végül maradnak a romantikus szorongók, akik-
zõk a hazai tudomány és technika, különösen az or-
nek a kérdése: vajon a tudomány és a technológia
vostudomány mûvelõire, fogadtatására, jelenére és
összefonódása nem lehetetleníti-e el az alkotás más
jövõjére. Vannak-e sajátosságaink, amelyekkel szá-
formáit? Elismerik, hogy a technológia szabadságot
molhatunk?
teremt, de kiszabadulhat az egyén ellenõrzése alól. Ugyanakkor gyengíti a közösségi kapcsolatokat, ér-
A finneknek mára sikerült megtalálniuk a maguk útját, nekünk is sikerülhet.
87
MOTESZ
magazin
Az ETT tevékenysége 2006-ban A
2006. év jelentõs változásokat hozott az ETT-t mûködtetõ ETT Titkárság felépítésében és tevékenységében. Ezek a változások azonban nem érintették az ETT fõ feladatainak teljesítését. A Minisztérium jogalkotási tevékenységét 2006-ban az ETT az alábbi területeken segítette. Kezdeményezésünkre ismét napirendre került a korábban az ETT szakmai bizottságaiban kidolgozott genetikai törvény. Megítélésünk szerint a törvény hiánya miatt fontos területek szabályozatlanok és mindez többek között EU jogi problémákat is felvet a kutatási tevékenységekkel kapcsolatban is (pl. sejt-, szövetbankok szabályozatlansága). A gyógyszervizsgálatokkal kapcsolatos jogszabályok terén hozzájárultunk a gyógyszertörvény módosításához, több állásfoglalásban kezdeményeztük a kötelezõ szerzõdéskötést vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatainál. Ez megítélésünk szerint segíti az átlátható viszonyok kialakítását az OEP – vizsgálóhely – vizsgálatot finanszírozó kapcsolatrendszerben is. Részt vettünk a nem-kereskedelmi klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos rendelet kiegészítésében. Több testület közremûködésével állást foglaltunk a beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatokról. Szponzorok esetén kezdeményeztük az eljárási díj bevezetését. A komplementer/alternatív medicina kérdésköreivel több alkalommal foglalkoztak bizottságaink. Véleményünk továbbra is a szakmai kollégiumok, az ESZTT, az egyetemek és az MTA állásfoglalásának tiszteletben tartásán alapul. Ennek alapján vitattuk a nem-konvencionális gyógyító eljárásokról szóló kormányrendelet és a hozzá csatlakozó miniszteri rendelet tervezetét. A tervezet nem került benyújtásra. Az igazságügyi szakértés szintén tradicionálisan az ETT érdeklõdési körét képezi. Kidolgoztuk az Igazságügyi Orvosi Szakértõi Testület ügyrendjét. A felsõoktatással kapcsolatos kérdések kö-
88
zül az Orvosok, fogorvosok, gyógyszerészek és klinikai szakpszichológusok folyamatos továbbképzésérõl szóló 52/2003. (VIII. 22.) ESZCSM rendelet, illetve az Orvosok, fogorvosok, gyógyszerészek, és klinikai szakpszichológusok szakképesítés megszerzésérõl szóló 66/1999 (XII. 25.) EüM rendelet módosításában mûködtünk közre. Kidolgoztuk az ETT-rendelet módosításának koncepcióját. A transzplantációval több szempontból is foglalkoztunk 2006-ban. A jogalkotáshoz tartozik a szövetek és sejtek adományozásával és a szövetbankokkal kapcsolatos EU irányelv átültetéséhez szükséges jogszabály-tervezet véleményezése. Ezen túlmenõen miniszteri felkérésre a transzplantációval kapcsolatban több ETT állásfoglalást készítettünk, így az Eurotransplanthoz történõ magyar csatlakozásról, amelyet csak meghatározott szempontok szerint javasolnánk. Ad hoc bizottságok létrehozásával részletes vélemények, állásfoglalások készültek a transzplantáció helyzete és szabályozása, a transzplantációs várólisták rendszere és szabályozása, a külföldi állampolgárságú egészségügyi személyzet (orvos) részvételének lehetõsége transzplantációs célú szervkivételben, a Hungarotranszplant tevékenysége tárgyköreiben. Javaslatot tettünk a vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatok, kezelések költségeinek megoszlása ügyében a szponzorok és az egészségbiztosító között. Több formában véleményeztük a Nemzeti Fejlesztési Tervet. Saját kezdeményezésre javasoltuk az adott betegségre nem törzskönyvezett gyógyszerek indokolt alkalmazásának jogi rendezését – figyelembe véve a szakmai kollégiumok ajánlásainak korlátait. Foglalkoztunk
az atipusos fenilketonuria terápiájával (BH4, tetrahidrobiopterin) kapcsolatos nehézségek megoldásával, a törzskönyvezés elõtt álló gyógyszerek adásának feltételeivel, a külföldi gyógykezelés engedélyezése ETT elnökségi felülvéleményezésének kérdésével, ha az országos intézetek megszûnése miatt nincs elsõfokú elbírálás. Ad hoc bizottságot hoztunk létre a ritka betegségek kérdéskörében. Állásfoglalást alakítottunk ki a klinikofarmakológia szakvizsga kötelezettség kérdésében. Kezdeményeztük közösségi célú õssejtbank létrehozását. Felállítottuk a magyar ECRIN Bizottságot. Ezzel egy nagyon fontos európai kezdeményezés részesei lettünk amennyiben Magyarország része lett az európai klinikai központok hálózatának és részt veszünk a koordinált mûködés kialakításában. Ez egyben folyamatos informáltságot is jelent számos fontos, a szabályozást érintõ kérdésben. Ennek költségeit EU pályázati pénzbõl fedezi az ETT. Ellátjuk a magyar képviseletet a gyógyszerkutatási prioritások összehangolására átdolgozott és újra benyújtott ERA-NET SSA Priority Medicines projektben. Biztosítjuk a magyar részvételt a ritka betegségekkel foglalkozó Orphanet nemzetközi programban. Az EC TEDDY Bizottságának megkeresése alapján az ETT KFEB európai hálózatban való részvételének elõkészítése érdekében tevékenykedünk. Részt veszünk a biobankok európai együttmûködésének elõkészítésében. Támogattuk Magyarország csatlakozását az Európai Gyógyfürdõügyi Tudományos Bizottsághoz (ESCOT). 2006-ban az ETT kezdeményezésére a tárca új kutatási pályázatot írt ki. Ennek elõkészítését kiírását, teljes szakmai és pénzügyi lebonyolítását az ETT K+F Bizottsága és az ehhez tartozó, zsûriként mûködõ 10 szakmai albizottság tartalmi munkája segítségével az ETT végezte. Elõkészítettük az elõzõ ku-
magazin tatási pályázat értékelését. Javaslatot tettünk az NKTH és a tárca kutatási együttmûködésére. Kutatásetikai kérdésekben állásfoglalást alakítottunk ki az NKTH elnökének megkeresésére a javasolt magyar álláspontról az õssejt-kutatások európai uniós finanszírozásával kapcsolatban. Véleményeztünk konkrét õssejtekkel kapcsolatos nemzetközi kísérleti terveket. Tavalyi évrõl áthúzódott egy megítélésünk szerint kutatásetikai vétséggel kapcsolatos vizsgálat lefolytatása. Ebben eljárást kezdeményeztünk. Külsõ kérésre elbíráltunk egy szerbiai intézményi etikai bizottság véleményének felülbírálására vonatkozó kérelmet. Az ETT Titkárság folyamatosan segítette a magyar részvételt a VII. EU Kutatási Keretprogram elõkészítésében. Részletes értékelést készített a tárca részére a VI. Keretprogramról. Lenkovics Barnabás országgyûlési biztos kérésére véleményt nyilvánítottunk az OGyK-ban folyó klinikai vizsgálattal (rekurrens spontán vetélõk immunterápiája) kapcsolatban. Részletes vélemények, elemzések készültek az illetékes szakmai kollégium bevonásával a „sürgõsségi fogamzásgátló szerek” alkalmazásáról és reklámozásáról, a megtermékenyített petesejt magzati státusáról, a császármetszés indikációjáról és gyakorlatáról. Az Adatvédelmi Biztos kérésére állásfoglalást készítettünk a klinikai kísérletekre vonatkozó hatályos rendelkezéseknek a nemzetközi egyezményekkel (Oviedo, WHO) való összhangjáról. A szakmai közvéleményt foglalkoztató konkrét ügyek egy részével az ETT is foglalkozott Ezek közül megemlítjük a Culevit étrendkiegészítõ onkoterápiás indikációval való reklámozásának kérdését, Csókay András új idegsebészeti eljárása („éralagút”) körül kialakult szakmai vitát és a brachyterápia kérdését. Ez utóbbi problémakörben az ETT ad hoc bizottságot is létrehozott. Az ETT Elnökség 9 külföldi gyógykezelési ügyben többnyire külsõ referensi vélemény alapján alkotott véleményt. 2006-ban az ETT bizottságaiban folyó munkát a korábbi évekkel történõ összehasonlításban foglaljuk össze.
MOTESZ
Igazságügyi Bizottság
Év
Ügyszám
Hátralék
2003.
494
99
2004.
475
2005.
413,3 per
2005. jan. - 2006. márc.
413
ISZT 2006. ápr. - nov.
257
Humán Reprodukciós Bizottság
Év
Ülések száma
Témák száma
2003.
5
30
2004.
5
37
2005.
5
30
2006.
6
39
Tudományos és Kutatásetikai Bizottság
Év
Benyújtott protokoll
Benyújtott beszámoló
Orvosbiológiai kutatásokhoz kapcsolódó programpont
2003.
54
2
6
2004.
69
3
3
2005.
75
10
5
2006.
144 (ebbõl 34 beav. nem járó)
52
4
Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság
Év
Eredeti protokoll
Módosítás
2003.
238
262
2004.
344
356
2005.
298
423
2006.
324
996
Igazságügyi Bizottság (az új jogi szabályozásnak megfelelõen 2006 áprilisától mint ISZT egészségügy területén mûködõ Igazságügyi Szakértõi Testület) tevékenykedik. 2006-ban számos szervezeti átalakítás érintette az ETT-t. Így átalakítottuk az ETT IB-t és új tagokat jelöltünk az Igazságügyi Szakértõi Testületben. Létrehoztuk a korábban említettek szerint az ETT ECRIN bizottságot. Személyi okok miatt át-
alakításokra kényszerültünk az ETT Elnökségben és a KFEB Elnökségében. A bizottságok mûködése új tagok kinevezését igényelte a KFEB-ben, HRB-ben, TUKEBben. A Minisztérium átszervezése során sor került az ETT Titkárság teljes átszervezésére is, létrehoztunk az ESKI-n belül egy pályázati bonyolító irodát, amely az ETT Titkárság pénzügyi és bonyolítási feladatainak egy részét végzi. Dr. Mandl József az ETT titkára
89
MOTESZ
magazin
A REHA HUNGARY 2007 irányelvei Az egészségügyi kormányprogramok z idei REHA HUNGARY elsõsorban A a nemzeti egészségügyi programok mondanivalójára épült. A Sürgõsségi Ellátás, az Onkológia, a Gyermekegészségügy és a Szív- és Érrendszeri Betegségek, mint fõ egészségügyi célkitûzési programok megvalósításához a komoly rehabilitációs feladatok ellátása nélkülözhetetlen. A MOTESZ egyik feladatköre a fenti kormányprogramok megvalósításának hathatós támogatása. Az idei REHA programjában rehabilitációs szakelõadások nagy számmal mutattak rá arra a fontos szerepre, amelyet a fiziotherápia, a gyógypedagógia, vagy a pszichológia játszik az akut kórképek gyors és hathatós kiegészítésében, pl. a cardiovascularis betegségekben, vagy akár a sürgõsségi ellátásban. A gyermekrehabilitációval foglalkozó kerekasztal és az idegrendszeri károsodások akut ellátásával foglalkozó elõadássorozat a „Közös Kincsünk a Gyermek” kormányprogram VIII. és I/8 tételeit emelte ki. Az utóbbi jelképezte, hogy milyen fontos szerepet játszik az akut állapot terápiája a késõbb következõ rehabilitációban. Külön elõadások és kerekasztal foglalkozott az onkológiában nélkülözhetetlen rehabilitációval.
Új rehabilitációs tervezés Magyarországon A MOTESZ szerepe a nemzeti egészségügyi programok támogatásainak – ezen belül a rehabilitációs célkitûzések realizálásának – koordinálása. A MOTESZ régóta hangoztatta milyen fontos szerepet tulajdonít a továbbképzéseknek, a szakmai tapasztalatok kicserélésének. A REHA HUGARY fokozatosan megvalósított célja a rehabilitációval foglalkozók és a rehabilitációra szorulók ismerkedésének elõsegítése. Az idei kerekasztal a komplex rehabilitáció kérdéseivel foglalkozott, tekintettel a Szociális és Munkaügyi Minisztérium új törvényének elõterjesztési tervére. Mind Kiss Péter szociális és munkaügyi miniszter megnyitójában, mind a kerekasztalon felvázolt célkitûzésekben igazolódott, hogy a komplex, összetett feladatokat csak komplex, összetett szervezéssel lehet megvalósítani, fel kell mérni azokat a szükségleteket
90
és hiányokat, amelyek szorosan hozzátartoznak a komplex rehabilitáció fogalmához. A különbözõ szakterületek örömmel veszik tudomásul, és rendkívül fontosnak tartják a Szociális és Munkaügyi Minisztériumban szervezett Projektiroda munkásságát az OOSZI célkitûzéseit, és a Minisztérium terveit komplex rehabilitációs vonatkozásban. A MOTESZ, mint koordináló ehhez minden segítséget megad, hiszen az Egészségügyi Minisztérium, az OEP, ÁNTSZ, az OTH kiemelkedõ szerepet játszanak a komplex rehabilitációs célok tervezésében és megvalósításában.
Megoldás szükséges! 1.) Az egészségügy átalakítása jelentékeny mértékben csökkenti a kórházi bentfekvéssel eltöltött idõt mind az invazív, mint pl. az olyan aktív terápiákkal kapcsolatban, mint amilyen a cardiovascularis betegségcsoport. Figyelmet kell fordítani arra, hogy a kezelések utáni rehabilitációban a várakozás ne nyúljon hosszú idõre! A rehabilitáció célkitûzése, hogy a betegek, sérültek mihamarabb olyan rehabilitációs folyamat résztvevõivé válhassanak, amely hozzásegíti õket a családi-, társadalmi-, valamint munkavégzési feladatok minõségi ellátásához. Ez sokkal összetettebb folyamat, semhogy egészségügyi intézményeken belül rehabilitációs ágyakon lehessen ellátni. Elengedhetetlen, hogy a rehabilitációs folyamat lehetõleg járóbeteg-ellátás során és szükség esetén otthoni rehabilitáció segítségével történjék. 2.) A komplex rehabilitációhoz megfelelõ kereteket kell létesíteni országszerte és lehetõleg a lakóhely közelében kell megoldani a rehabilitációs folyamat befejezõ részét. Az alapellátásnak ehhez rendkívül komoly segítségben kell részesülnie. 3.) A rehabilitációs folyamat tervezéséhez, felügyeléséhez, értékeléséhez rehabilitációs szakorvosokra van szükség. Ezekbõl távolról sem áll elég rendelkezésre. A rehabilitáció gyakorlati munkája gyógytornászok, gyógypedagógusok és adott esetben pszichológusok tevékenységére épül. 4.) A komplex rehabilitáció eredményessége jelentõsen függ attól, hogy megtörténik-e a rehabilitáció a megváltozott munkaképességûek ellátásának jogosultságát vizsgáló szakértõi minõsítés elõtt. A szakértõi véleményezés szakmai megalapozottsága, objektivitása, a képességekre
alapozott rehabilitációs ajánlás készítése a rehabilitációs folyamat kulcsfontosságú eleme. A szakértõi hálózat fejlesztése elsõrendû feladat. 5.) A rehabilitáció céljához szorosan hozzátartozik az önellátás anyagi fedezete, azaz a munkavégzés. A jelenlegi rendelkezés értelmében a csökkent, részleges munkát vállalók és végzõk adófizetési kötelezettsége egyáltalán nem tükrözi vissza egészségi állapotukat, mert fizetésükbõl ugyanúgy vonják le a járulékokat, mintha egészségesek volnának. 6.) Az egészségkárosodott személyeknél nagyon fontos a társadalmi reintegráció, a munkavégzésre való motiváció erõsítése. Ez a pszichológiai rehabilitáció megvalósítását teszi szükségessé. 7.) Rendkívül fontos és nagyjából elhanyagolt feladat a lakosság egészségre nevelése. Ez leghatékonyabban az iskolai oktatás keretén belül kellene hogy megtörténjék. Ma amikor a felnõtt lakosságnak az egészség megvételét kell megtanulnia, az egészség megõrzésére való törekvés érzelmi részét gyermekkorban kell elkezdeni, annak megértésével együtt mennyire fontos a jó egészségi állapot megõrzése és milyen kockázatokat jelentenek a látszólag élvezetre szolgáló cselekmények. Prevenciót a gyakorlatban csak így lehet elérni, szemléletet csak így lehet változtatni, illetve javítani!
Komplex rehabilitáció – komplex szervezés! Az összetett feladatok megoldásához öszszetett szervezésre van szükség. Egészségügyi, oktatási, szociális, munkaügyi kérdések fonódnak össze, egészítik ki egymást ahhoz, hogy komplex rehabilitációról beszélhessünk. A feladatok tervezése, megvalósítása a különbözõ szakminisztériumok feladata és a köztük lévõ kapcsolatnak ezt a részét elsõsorban egy a szakminisztériumok közötti kis létszámú bizottság támogathatná. Ezt az egyeztetõ munkát végezhetné a MOTESZ Rehabilitációs Szakbizottsága. Természetesen az Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társaságával és a MEOSZ részvételével, hogy a megfelelõ összhang kialakuljon mind a tervezés, mind az ellenõrzés terén. Joggal feltételezhetõ, hogy egy ilyen csekély számú bizottság munkája mindegyik szakminisztériumot hozzásegíthetné saját, rehabilitációval foglalkozó területeinek összehangolásához, a többiekkel.
magazin Az emberek kíváncsiak egészségügyi állapotukra, legalábbis ez tükrözõdött azokon a sorokon, amelyek a prevenciós standok elõtt álltak és allergológiai, diabetológiai, szemészeti, vagy hallásvizsgálatra vártak. Ezeknek a standoknak a sikere, a látogatottsága aláhúzta annak fontosságát, hogy a REHA HUNGARY szakkiállításain ne csak gyógyászati se-
gédeszközök és gyógyszerek keltsék fel a közönség érdeklõdését, hanem azok a szolgáltatások is, amelyeket a prevenciós standokon a REHA HUNGARY bemutatott. A MEOSZ rendkívül hathatós részvétele a REHA HUNGARY-n hozzájárult a látogatók nagy számához, és elsõsorban õk érdeklõdtek a prevenciós
A hagyományos kínai orvoslást több kínai kiállító is képviselte a REHA-n
MOTESZ
blokkok gyakorlati szolgáltatásai iránt. A REHA célkitûzéseit tükrözte, hogy az Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társasága itt tartotta éves közgyûlését annak jeléül, hogy a rehabilitáció szakemberei és a rehabilitációra szorulók szervezetei együtt tevékenykedtek a szakkiállításon és a konferenciákon.
Külföldi elõadók is részt vettek az ENSZ konvenciókról szóló nemzetközi konferencián
Prevenció a klinikumban! A fejlõdésneurológia oktatása a REHA HUNGARY 2007-en A különbözõ rehabilitációs folyamatok gyakran egyben preventív jellegûek is, tehát a REHA HUNGARY mindig fokozott figyelmet fordított kapcsolatukra. Mára nagymértékben megrövidült az idõ a kórfolyamatok akut idõszaka, a klinikai orvosi kezelés és a nyomon következõ esedékes rehabilitáció gyakorlata között. A korai diagnosztizálás és orvosi kezelés önmagában is prevenciót jelent és nagymértékben megkönynyítheti a rehabilitáció folyamatát. A REHA HUNGARY eddigi fórumai, tanfolyamai és a preventív blokkok is ezt a szemléletet közvetítették. Idén a folyamatosan mûködõ Svábhegyi Fejlõdésneurológiai Osztály munkatársai tartották a tanfolyamot, a hallgatóság zöme pedig ezúttal a gyógypedagógiát képviselte. Az osztály orvosai, gyógytornászai, gyógypedagógusai, neurofiziologusai (EEG), elektroterápiás munkatársai és fõnõvérei tudásuk és tapasztalatuk alapján oktattak. Valamennyien hosszú évek óta tanítanak a SOTE Gyógytornász Fõiskoláján, valamint az ELTE Gyógypedagógiai Fõiskolai Karán. Ezúttal a fõiskolai kar vezetõséggel történt megbeszélés alap-
ján 300 gyógypedagógus hallgató alkotta a közönség gerincét és tette le a tesztvizsgát. A tanfolyam elõtt és után módjukban állt megismerkedni a szakkiállítás termékeivel, a prevenciós blokkokkal és a REHA HUNGARY közönségével. A fõ cél mindig azt volt, hogy a rehabilitációval foglalkozók együtt lehessenek azokkal, akik rehabilitációra szorulnak vagy szorulhatnak. A fejlõdésneurológia az agyfejlõdési kórfolyamat legakutabb szakasza alatt végzi a korai diagnosztika és a korai neuroterápia sok klinikai részbõl álló feladatát. A kórfolyamat felismerése, differenciáldiagnosztikája és a neuroterápia olyan teljes körû elfoglaltságot jelent, amelyhez tapasztalat, speciális felszerelés és természetesen ambíció szükséges. Nem minden diagnosztizált agyi károsodás okoz agyfejlõdési kórfolyamatot. Ilyenkor semmiféle kezelésre, fejlesztésre, tornáztatásra, manuálterápiára stb. nincs szükség. Nem csekély az etikai és jogi felelõsség ennek eldöntése, mert azokat, akiknél a kórfolyamat kóros tüneteket hozott létre folyamatos kezelésben kell részesíteni! Ma már széles körû szakirodalom iga-
zolja, hogy az agy plaszticitása a születés utáni hónapokban a legkifejezettebb, majd folyamatosan csökken, bár bizonyos mértékig életünk végéig fennmarad. A fejlõdésneurológiai diagnosztika egyaránt vonatkozik a fejlõdõben lévõ agy mozgásszabályozására, precognitív funkcióira, magatartásbeli vonatkozásaira. A terápia programozása, a tünetek összetettségét, egymástól függõséggé, azaz epigenetikai sorrendezését is figyelembe veszi. A tanfolyamon új interaktív animációs technikával kerültek vetítésre a diagnosztikai és a terápiai beavatkozások. Ebbõl többek közt azt is megtudhatták, hogy a neuroterápia elsõsorban csecsemõagy mozgást, figyelmet és más funkciókat szabályozó részeire irányul a már velõsödött jól mûködõ idegpályákon át. A fejlõdésneurológiai klinikum öszszetett terápiai programjai átlagban évi 450 kezelésbe vett, agyi kórfolyamatban szenvedõ fiatal csecsemõ közül 46%-ban gyógyulást ért el, 22%-ban nem volt eredményes, míg 32%-ban az aktív kezelést követõ rehabilitációs esélyei lényegesen javultak. Prof. Dr. Katona Ferenc
91
MOTESZ
Report from the International Advisory Board
Norwegian aspects on the Hungarian Medical Education
How far does medical education in Hungary meet the health care system requirements in Norway?
I
n Norway about 16 perPractical skills cent of the physicians are citizens of foreign countries, The general impression and a much higher percenof medical education in tage have their medical eduHungary is that there is cation from universities outless focus on practical side Norway. skills and performance. In recent years there In Norway the students has been an increasing are better trained in number of students from practical medicine such Norway commencing meas dialog with patient dical education in Hungary. and communication skills. Old Medical Faculty, University of Oslo In Norway there are now They also have more registered 392 physicians emphasize what are comwho have completed their basic medical education in mon diseases and how to exclude these before consideHungary, of which there are 375 Norwegians, 22 ring rarer conditions. This is of particular importance Hungarians, 9 Israelis and 6 Swedes. for doctors who have completed their practical year in The question has been raised as to how the HungariHungary. Many Norwegian students from Hungary, an medical education fits into the health care systems in however, are undertaking their practical year of mediNorway. Trying to get an impression of the situation I cine in Norway. They comment that during this time have asked some doctors who had their medical educathey learn more practical medicine than those stution in Hungary how they compare themselves with coldents undertaking the practical year in Hungary. leagues who have studied medicine in Norway. The students asked were educated at the Universities of BudaHow could medical studies in pest and Pécs. It must be born in mind that a direct comHungary be improved? parison is not possible because there are differences in tradition as well as culture between the two countries and Most of those who were asked would like to have more also between the universities. emphasize on general practice in order to be better prepared for general practice in Norway, which is compulsory part of the internship. They would also Overview of the differences in the health like to learn more during their studies about how to care systems examine and treat the more common diseases compared to the more rare diseases. The doctors have the impression that patients in Hungary have a higher threshold of suffering before consulting a doctor than Norwegians. Also patient’s Conclusions rights are not as prominent in Hungary as in NorOverall, medical education in Hungary seems to be way, and doctors in Hungary appear to have a more very similar to that in Norway, although there are authoritative position. This may reflect that patient in some differences. However, the differences for the Norway who appear to be more aware of patient’s most part disappear after a month or two at work in rights and demand more from the doctors than in Norway, largely depending on weather the student Hungary. has undertaken the practical year in Norway or in Hungary. All the doctors comment on the enjoyable time in Theory in medicine Hungary, although they found the first two years of Doctors educated in Hungary comment that their themedical study were very demanding. In addition they oretical knowledge of medicine is of very much the learned about a different culture, a foreign language same standard as their Norwegian colleagues trained and to value personal learning. in Norway. Differences in social rights, patient’s rights, psychiatric patient’s rights and special diagnostic proDr. Terje Vigen tocols and technique were easily picked up in few Secretary General weeks of work. Norwegian Medical Association
92