Tardieve dyskinesie en vitamine E

Focus Tardieve dyskinesie en vitamine E door J.C. den Boer en H. Knegtering

Samenvatting In dit artikel bespreken we de hypothese dat de vorming van vrije radicalen tardieve dyskinesie veroorzaakt. Uitgaande van deze hypothese zijn een aantal studies gedaan naar het effect van vitamine E, een vrije-radicalenvanger, op tardieve dyskinesie. Bij zeven van de tien studies werd een positief effect gevonden. De resultaten pleiten voor verder onderzoek.

Inleiding Een van de hypothesen over het ontstaan van tardieve dyskinesie is de vrije-radicalenhypothese (Cadet en Lohr 1989). Volgens deze hypothese zorgen neuroleptica voor een verhoogde turn-over van catecholaminen, waarbij vrije radicalen worden gevormd. Radicalen zijn stoffen die door het bezit van een ongepaard elektron zeer reactief zijn. De vrije radicalen zouden membranen van dopaminerge en GABA-erge neuronen afbreken, met name in het corpus striatum en de substantia nigra, en aldus tardieve dyskinesie veroorzaken (Cadet en Lohr 1989). De volgende bevindingen pleiten voor deze hypothese. Ten eerste is bij dieren behandeld met neuroleptica in het striatum neuronenverlies aangetoond (Lohr e.a. 1988; Cadet en Lohr 1989). Ten tweede vertonen celmembranen van ratten die met neuroleptica behandeld zijn, abnormale fysische en chemische eigenschappen (Lohr e.a. 1988). Verder is in het cerebrospinale vocht van patiënten met tardieve dyskinesie een verhoogde concentratie van indicatoren voor vrije-radicalenactiviteit gevonden (Lohr e.a. 1990). De onderbouwing van de vrije-radicalenhypothese is op een aantal punten echter nog zwak. Er zijn alleen indirecte bewijzen van verhoogde radicalenactiviteit bij patiënten met tardieve dyskinesie gevonden. Ook blijft onduidelijk waarom L-dopa ondanks een verhoogde catecholamine turn-over geen tardieve dyskinesie geeft. Uitgaande van de vrije-radicalentheorie is de gedachte ontstaan dat

490

Tardieve dyskinesie en vitamine E

een vrije-radicalenvanger tardieve dyskinesie zou kunnen voorkomen of genezen. Vitamine E (alpha-tocoferol) is de meest potente vetoplosbare vrije-radicalenvanger. De gemiddelde vitamine E behoefte is 30 mg per dag (De Wijn en Staveren 1980). Vitamine E komt in grote hoeveelheden voor in plantaardige oliën, granen en eieren. Een dosis van 3000 mg wordt als veilig beschouwd (Gattaz e.a. 1993). Als milde bijwerkingen worden misselijkheid, diarree, hoofdpijn en huiduitslag gemeld (Elkashef e.a. 1990). Gattaz e.a. (1993) toonden aan dat vitamine E in hoge doseringen bij ratten een preventief effect heeft op het ontstaan van door haloperidol geïnduceerde bewegingsstoornissen. Bij lagere doseringen en gelijktijdig toedienen van haloperidol en vitamine E werd geen effect gevonden. Resultaten van klinische studies met vitamine E Via een literatuuronderzoek door middel van Medline werden placebogecontroleerde klinische onderzoeken, gepubliceerd vanaf 1981, gezocht betreffende de effectiviteit van vitamine E bij de behandeling van tardieve dyskinesie. Sleutelwoorden waren ‘dyskinesia, tardive dyskinesia, vitamin E’. Tevens werden kruisreferenties gebruikt. De resultaten van deze literatuurstudie zijn samengevat in tabel 1. Er werden tien dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies gevonden: vijf cross-over-studies en vijf parallelstudies. In totaal participeren 180 patiënten: 85 mannen, 40 vrouwen en 45 patiënten van wie het geslacht niet vermeld is. De gemiddelde leeftijd is 51 jaar. De diagnosen van de betrokken patiënten zijn in termen van de DSM-III-Rclassificatie: schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis, depressie of persoonlijkheidsstoornis. Bij drie onderzoeken wordt de diagnose niet vermeld (Junker e.a. 1992; Lohr e.a. 1993; Dabiri e.a. 1994). Co-medicatie wordt in geen enkel onderzoek, en de dosering van neuroleptica slechts in vier vermeld. De behandelduur varieert van vier tot zesendertig weken. Op drie onderzoeken na (Lohr e.a. 1987 en 1993; Junker e.a. 1992) gebruiken alle onderzoekers de onderzoekscriteria van tardieve dyskinesie zoals geformuleerd door Schooler en Kane (1982). In de meeste studies wordt de ernst van de tardieve dyskinesie beoordeeld met behulp van de Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Van de vijf cross-over-studies is slechts bij twee studies een washout-periode in acht genomen van twee tot drie weken. In zeven studies wordt een positief effect gevonden. Bij een onderzoek waar in de patiëntengroep als geheel geen effect waarneembaar is, wordt wel een effect gevonden bij de groep patiënten met tardieve dyskinesie korter dan vijf jaar (Egan e.a. 1992). In geen enkel onderzoek is een verslechtering waargenomen.

Tijdschrift voor Psychiatrie 39 (1997) 6

491

492

15 (11:4) 8 (7:1) 18 (13:5) 16 (6:10) 27 (10:17) 12 28 (27:1) 33 11 (6:5) 12 (5:7)

44 ± 18 26 ± 12 44 ± 3 52 ± 19 43 ± 13 58 58 ± 10 ? 51 62 ± 13

leeftijd (jaar) ± sd

13,9 (8-28) 9,4 (6-14) 10 ± 4,1 ? 8,5 6-14 5-22 ? 2-15 2-14

gemiddelde AIMS-score ± sd (range) 2,6 ± 1,9 3,8 ± 2,8 5,9 ± 4,8 ? ? ? ? ? ? ?

duur td (jaar) ± sd

? >15 jr. 1946 mg ? ? ? 757mg ? 444 mg 15jaar 365 mg

dosis en/of duur nl*

cross-o cross-o cross-o parallel cross-o parallel parallel parallel parallel cross-o

studie

1200 1200 1600 1200 1200 1600 1600 1600 1200 1200

dosis vit E (IE)

4 4 6 4 6 36 6-12 8 12 6

studieduur (weken) **

nee nee nee nvt 2-3 nvt nvt nvt nvt 2

wash-out (weken)

cross-o = cross-over, td = tardieve dyskinesie, nl = neuroleptica, AIMS = Abnormal Involuntary Movement Scale, sd = standaard deviatie, ? = onbekend * Chloorpromazine-equivalenten ** Van de cross-over-studies het aantal weken vóór de cross-over

Lohr e.a. 1987 Elkashef e.a. 1990 Egan e.a. 1992 Junker e.a. 1992 Shrigui e.a. 1992 Adler e.a. 1993a Adler e.a. 1993b Lohr 1993 Dabiri e.a. 1994 Lam e.a. 1994

aantal patiënten (man:vrouw)

Tabel 1: Studies naar het effect van vitamine E op tardieve dyskinesie

ja ja nee ja nee ja ja ja ja nee

score daling op AIMS significant

J.C den Boer en H. Knegtering


Discussie Om conclusies te kunnen trekken omtrent de effectiviteit van vitamine E bij de behandeling van tardieve dyskinesie is vergelijking van de onderzoeksresultaten nodig. Deze vergelijking wordt echter bemoeilijkt door methodologische verschillen tussen de studies. We bespreken er enkele. Er komen meer mannen dan vrouwen in de onderzoeken voor, terwijl de prevalentie van tardieve dyskinesie bij vrouwen hoger is. Mogelijk is selectie van patiënten opgetreden. Twee onderzoekers (Lam e.a. 1994; Dabiri e.a. 1994) gebruiken de onderzoekscriteria van Schooler en Kane, maar hebben toch patiënten met een AIMS-score van twee opgenomen. Volgens de criteria van Schooler en Kane kan pas van tardieve dyskinesie gesproken worden bij minimaal drie punten op de AIMS. In de regel wordt vitamine E ingeslopen, waarbij per week de dosis aangepast wordt. Dat dit tot verwarring leidt, blijkt uit het feit dat in de literatuur de duur van een onderzoek (Egan e.a. 1992) soms als twee weken durend wordt betiteld (Dabiri e.a. 1994) en soms als zes weken (Bischot e.a. 1993). Drie studies maken gebruik van meerdere beoordelaars zonder de interbeoordelaarvariatie te onderzoeken (Lohr e.a. 1987; Adler e.a. 1993; Lam e.a. 1994). Eén onderzoek heeft het effect van vitamine E onderzocht nadat met inname is gestopt (Adler e.a. 1993a). Het effect hield pas na twaalf weken op te bestaan. Uit dit onderzoek blijkt dat men bij de crossover-studies ten onrechte geen dan wel een te korte wash-out-periode heeft genomen. Als verklaring voor de gevonden verschillen in de effectiviteit van vitamine E worden de verschillen in dosis en toedieningsduur van vitamine E genoemd (Dabiri e.a. 1994; Adler e.a. 1993). Zoals reeds vermeld, is in een rattenmodel aangetoond dat hogere dosis vitamine E gedurende langere tijd effectief zijn in het voorkómen van bewegingsstoornissen waar lage dosis gedurende korte tijd falen (Gattaz e.a. 1993). Drie onderzoeken vinden ondanks een korte toedieningsduur van vier weken en een relatief lage dosering van 1200 IE toch een positief effect (Lohr e.a. 1987; Elkashef e.a. 1990; Junker e.a. 1992). Bij een identieke dosering en een relatief lange toedieningsduur van twaalf weken vinden Lam e.a. (1994) geen effect en Dabiri e.a. (1994) wel. Al met al lijken de toedieningsduur en de gebruikte doseringen vitamine E geen beslissende factoren te zijn. In de studies wordt overigens niet aangegeven op welke criteria voor deze doseringen is gekozen.


493

J.C den Boer en H. Knegtering

Een andere verklaring voor de gevonden effectiviteitverschillen is de uiteenlopende ziekteduur. Lohr e.a. (1987) constateren dat de patiënten die het meest baat hadden bij vitamine E gemiddeld twee jaar korter aan tardieve dyskinesie leden dan patiënten die minder herstel vertoonden. Egan e.a. (1992) vinden alleen bij patiënten die korter dan vijf jaar tardieve dyskinesie hebben een effect. Adler e.a. (a, 1993) zien patiënten met een tardieve dyskinesie korter dan vijf jaar tweemaal zo sterk verbeteren (55.2% tegen 26.7% vermindering van de AIMS). Lam e.a. (1994) vinden in hun onderzoek bij patiënten met een lange ziekteduur en dus waarschijnlijk langer bestaande tardieve dyskinesie geen effect. Hierbij sluiten de resultaten van het rattenmodel aan, die een preventief effect van vitamine E lieten zien. Mogelijk is er irreversibele schade aan neuronen ontstaan bij langdurige tardieve dyskinesie en is de schade bij kortbestaande tardieve dyskinesie nog reversibel. Het is jammer dat alleen bij reeds bestaande tardieve dyskinesie onderzoek is uitgevoerd, zodat over een te verwachten preventieve werking geen uitspraak kan worden gedaan. Conclusie Tentatieve conclusies zijn mogelijk. Vitamine E kan effect hebben op tardieve dyskinesie. Methodologische verschillen tussen de klinische studies die tot op heden zijn gepubliceerd, bemoeilijken de interpretatie van de bevindingen. Er bestaan echter goede aanwijzingen dat vitamine E effect zou kunnen hebben bij patiënten met een relatief korte ziekteduur. Hoe hoog en gedurende welke tijd gedoseerd moet worden, is niet duidelijk. De resultaten van onderzoek tot nu toe, alsmede de theoretische en klinische relevantie, rechtvaardigen verder onderzoek met vitamine E. Met dank aan prof. J. Korf, Academisch Ziekenhuis Groningen, en dr. W.A. Nolen, W.A. Huis Utrecht, voor de waardevolle aanvullingen.

Literatuur Adler, L.A., E. Peselow, E. Duncan e.a. (1993a), Vitamin E in tardive dyskinesia: time course of effect after placebo substitution. Psychopharmology Bulletin, 29, 371374. Adler, L.A., E. Peselow, J. Rotrosen e.a. (1993b), Vitamin E treatment of tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry, 150, 1405-1407. Bischot, L., G. van den Brink en A.J. Porsius (1993), Vitamin E in extrapyramidal disorders. Pharmacy World and Science, 15, 146-150. Cadet, J.L., en J.B. Lohr (1989), Possible involvement of free radicals in neurolepticinduced movement disorders. Evidence from treatment of tardive dyskinesia with vitamin E. Annals New York Academy of Science, 176-185. Dabiri, L.M., D. Pasta, J.K. Darby e.a. (1994), Effectiveness of vitamin E for treatment of long-term tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry, 151:6, 925-

494


926. Egan, M.F., T.M. Hyde, G.W. Albers e.a. (1992), Treatment of tardive dyskinesia with vitamin E. American Journal of Psychiatry, 149:6, 773-777. Elkashef, A.M., P.E. Ruskin, N. Bacher e.a. (1990), Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia. American Journal of Psychiatry, 147:4, 505-506. Gattaz, W.F., A. Emrich en S. Behrens (1993), Vitamin E attenuates the development of haloperidol-induced dopaminergic hypersensitivity in rats: possible implications for tardive dyskinesia. Journal Neural Transmission, 92, 197-201. Junker, D., P. Steigleider en W.F. Gattaz (1992), Alpha-tocopherol in the treatment of tardive dyskinesia. Clinical Neuropharmology, 15, 639. Lam L., H.F.K. Chiu en S.F. Hung (1994), Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: A replication study. The Journal of Nervous and Mental Disease, 182, 113114. Lohr, J.B., J.L. Cadet, M.A. Lohr e.a. (1987), Alpha-tocopherol in tardive dyskinesia. The Lancet, april 18, 913-914. Lohr, J.B., J.L. Cadet, M.A. Lohr e.a. (1988), Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: The possible involvement of free radical mechanisms. Schizophrenia Bulletin, 14, 291-296. Lohr, J.B., R. Kuczenski, H.S. Bracha e.a. (1990), Increased indices of free radical activity in the cerebrospinal fluid of patients with tardive dyskinesia. Biological Psychiatry, 28, 535-539. Lohr, J.B., Vitamin E treatment of tardive dyskinesia, presented at the 1993 Annual Meeting of the American Psychiatric Association, San Fransisco, CA, May 1993 (naar Adler 1993b). Schooler, N.R., en J.M. Kane (1982), Research diagnosis for tardive dyskinesia. Archives of General Psychiatry, 39, 486-487. Shrigui, C.L., J. Bradwejn, L. Annable e.a. (1992), Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia: A double blind placebo-controlled study. American Journal of Psychiatry, 149, 391-393. Wijn, J.F. de, en W.A. van Staveren (1980). In: De voeding van elke dag. Bohn, Scheltema en Holkema, Utrecht.

Summary: Tardive dyskinesia and vitamin E In this araticle we discuss the hypothesis of free radical formation causing tardive dyskinesia. On the basis of this hypothesis some studies have been published evaluating the effect of vitamin E, a free radical scavenger, on tardive dyskinesia. Out of ten studies, seven describe a positive effect. The results encourage further research.

J.C. den Boer, psychiater in opleiding, Academisch Ziekenhuis Nijmegen, en H. Knegtering, psychiater, Academisch Ziekenhuis Groningen. Correspondentieadres: J.C. den Boer, Academisch Ziekenhuis Nijmegen, afd. Psychiatrie, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Het artikel werd voor publicatie geaccepteerd op 7-3-1997.


495

Tardieve dyskinesie en vitamine E

Recommend Documents