1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lomir 2,5 mg, tabletten Lomir SRO 5 mg, capsules met gereguleerde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Per tablet: 2,5 mg isradipinum Per capsule met gereguleerde afgifte: 5 mg isradipinum De tabletten bevatten 74,4 mg lactose per tablet. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten Gele, ronde tabletten met aan de ene kant een breukstreep en de letters ‘HL’ en aan de andere kant de naam SANDOZ. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. Capsules met gereguleerde afgifte. Lichtgele, ondoorschijnende capsules met gereguleerde afgifte met in het rood de opdruk [Sandozlogo] en ‘LOMIR SRO 5 mg’.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Essentiële hypertensie. Lomir kan als monotherapie worden gegeven, maar kan zo nodig met een bètablokker of een diureticum gecombineerd worden. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Tabletten: De aanbevolen dosering bij lichte tot matige hypertensie bedraagt 2,5 mg (1 tablet) tweemaal daags. Indien na een behandeling van minstens 4 weken blijkt dat tweemaal daags een 2,5 mg tablet onvoldoende effectief is, wordt toevoeging van een ander antihypertensivum (bijvoorbeeld een thiazide diureticum, ACE-remmer of bètablokker) of verhoging van de dosering van Lomir tabletten tot tweemaal daags 5 mg geadviseerd. Capsules met gereguleerde afgifte: De aanbevolen dosering bij lichte tot matige hypertensie bedraagt eenmaal daags 1 capsule à 5 mg.
1
Indien na een behandeling van minimaal 4 weken blijkt dat eenmaal daags 1 capsule à 5 mg onvoldoende effectief is, wordt toevoeging van een ander antihypertensivum geadviseerd (bijvoorbeeld een thiazide diureticum, ACE-remmer of bètablokker). Het verdient de voorkeur de capsules minstens 30 minuten voor de maaltijd in te nemen. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Algemeen: Lomir kan ook gecombineerd worden met een antihypertensie behandeling. Ouderen en patiënten met een verminderde leverfunctie Bij ouderen en bij patiënten met een verminderde leverfunctie wordt 1,25 mg (½ tablet) tweemaal daags aanbevolen als initiële dosering. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van isradipine bij kinderen is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. 4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere calciumantagonisten van de dihydropyridine groep of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zoals bij andere calciumantagonisten behorend tot de dihydropyridine groep dient Lomir niet gebruikt te worden bij patiënten met één van de volgende condities: Cardiogene shock Instabiele angina Gedurende of binnen een maand na een hartinfarct. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij ouderen en patiënten met leverfunctiestoornissen wordt individuele dosering aanbevolen (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen of chronisch hartfalen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een diagnose of ernstig vermoeden van een sick sinus syndroom bij wie geen pacemaker is aangebracht. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een lage systolische bloeddruk. Extreme voorzichtigheid is geboden bij het geven van dihydropyridine-derivaten aan patiënten met een obstructie van het uitstroomtraject zoals bij een ernstige aortastenose en bij patiënten met alleen een rechts decompensatio cordis zoals een cor pulmonale. Angina pectoris kan voorkomen, voornamelijk bij patiënten met pre-existente coronair vaatlijden. Bij de start van de behandeling of door te snelle dosisverhogingen bij patiënten met pre-existente angina pectoris kunnen de frequentie, de duur en de ernst van angina-aanvallen toenemen . Indien overgevoeligheid hiervoor optreedt moet de behandeling met Lomir gestaakt worden. 2
Het gelijktijdig gebruik met rifampicine of andere enzyminducerende medicijnen dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5). Wanneer Lomir gelijktijdig gegeven wordt met cimetidine, dient de dosis van Lomir met 50% te worden verlaagd (zie rubriek 4.5). Hulpstoffen Lomir tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen de tabletten niet te gebruiken. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere medicijnen / enzymatische systemen op isradipine Enzyminducerende middelen: Gelijktijdige toediening van rifampicine, waarvan bekend is dat het het cytochroom P450 systeem sterk stimuleert, verlaagt de plasmaconcentratie van isradipine sterk. Gelijktijdig gebruik van Lomir en rifampicine of andere enzyminducerende middelen (bv. anticonvulsiva zoals carbamazepine, fenobarbital) moet worden vermeden. Gebaseerd op een isradipine casus en op de bekende risico’s gerelateerd aan de toediening van fenytoϊne samen met calciumantagonisten dient gelijktijdige toediening van fenytoϊne vermeden te worden. Enzyminhiberende middelen: Toegenomen plasma concentraties en toegenomen medicijnactiviteit en bijwerkingen (bv. perifeer oedeem), zijn gevonden bij gelijktijdige toediening van dihydropyridines met cytochroom P450 3Aremmers. Er is weinig bewijs over deze interacties met isradipine, maar voorzichtigheid dient geboden te worden als Lomir toegediend wordt met sterke CYP3A-remmers zoals macrolide antibiotica (bv. erythromycine, clarithromycine, troleandomycine), HIV protease remmers (bv. ritonavir, indinavir, nelfinavir) of omgekeerde transcriptase remmers (bv. delavirdine) en azole antischimmels (bv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol). Baclofen: Zoals met alle antihypertensiva is het mogelijk dat gelijktijdige behandeling met oraal baclofen een verdere afname van een mogelijke bloeddrukdaling veroorzaakt. Het kan daarom noodzakelijk zijn om de bloeddruk te controleren en de dosering van de antihypertensieve medicatie daarop aan te passen. Cimetidine: Gelijktijdige toediening van cimetidine, een remmer van het cytochroom P450 systeem, verhoogt de biologische beschikbaarheid van isradipine met ca. 50% (zie rubriek 4.4). Wanneer Lomir gelijktijdig met cimetidine wordt gegeven dient de dosering van Lomir te worden gehalveerd. NSAID’s
3
Gelijktijdige toediening van diclofenac verhoogt de maximale plasma concentratie met ongeveer 20% maar aangezien de steady state blootstelling niet verandert, is de klinische relevantie waarschijnlijk beperkt. De farmacokinetiek van isradipine wordt niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van digoxine, warfarine, propranolol, hydrochloorthiazide of ciclosporine. Effecten van isradipine op andere medicijnen / enzymatische systemen Isradipine lijkt niet in klinisch significante mate de cytochroom P450 iso-enzymen, voornamelijk CYP3A4, te remmen. Isradipine heeft geen effect op farmacokinetiek van digoxine, warfarine, hydrochloorthiazide, diclofenac, theofylline, triazolam of ciclosporine maar het induceert een kleine toename (27%) van de biologische beschikbaarheid (AUC) van propranolol. De klinische relevantie is niet bekend. Interactie met voedsel Gelijktijdige inname met grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid van isradipine verhogen. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Lomir bij zwangere vrouwen. Gegevens van een beperkt aantal zwangere vrouwen die in het derde trimester waren blootgesteld aan Lomir, laten geen schadelijke effecten van isradipine zien op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus of neonaat. Oraal gebruik van Lomir in het derde trimester is niet in verband gebracht met enige wijzigingen in de hartslag van de foetus of in de uteroplacentale bloedstroom en het tocolytische effect lijkt zwak te zijn. Dierstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien op de zwangerschap, embryofoetale ontwikkeling, bevalling of post-natale ontwikkeling bij therapeutisch relevante doseringen (zie rubriek 5.3). Echter, er is onvoldoende ervaring over het gebruik van isradipine bij zwangere vrouwen om het gebruik tijdens de zwangerschap te verantwoorden, tenzij het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor het kind. Borstvoeding Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Lomir bij vrouwen die borstvoeding geven. Bij een studie met ratten is bewezen dat een kleine hoeveelheid isradipine overgaat in de moedermelk. Hoewel experimenten met dieren niet hebben aangetoond dat isradipine schadelijke effecten heeft wanneer het wordt toegediend tijdens de borstvoeding, is de veiligheid van isradipine niet vastgesteld bij zuigelingen. Behandeling tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Echter, indien een vrouw behandeling met isradipine nodig heeft, moeten de voordelen van het geven van borstvoeding worden afgewogen tegen mogelijke nadelige effecten voor de zuigeling. Vruchtbaarheid
4
Theoretisch kunnen calcium antagonisten bij klinisch relevante doseringen een reversibele remming van de mannelijke fertiliteit, t.g.v. remming van de sperma activiteit, veroorzaken. Dierstudies laten geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid zien. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen gegevens bekend over de effecten van Lomir op de rijvaardigheid of de bekwaamheid om machines te gebruiken. Zoals bij andere calciumantagonisten zijn syncope, duizeligheid, hypotensie, gezichtstoornissen en wazig zicht bekende bijwerkingen die samengaan met het gebruik van Lomir. Patiënten die deze symptomen ervaren moeten geen voertuigen besturen, machines bedienen of taken uitvoeren die alertheid vereisen. 4.8
Bijwerkingen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. De meeste bijwerkingen die voorkwamen tijdens klinische studies waren mild, in het algemeen dosisafhankelijk en gerelateerd aan de vaatverwijdende eigenschappen van Lomir: duizeligheid, hoofdpijn, flushes, tachycardie en palpitaties, alsmede gelokaliseerd perifeer oedeem van nietcardiale oorsprong (lokale arteriële dilatatie lijkt eerder erbij betrokken te zijn dan vochtophoping). Deze bijwerkingen hebben de neiging af te nemen of te verdwijnen indien de behandeling wordt voortgezet. Verhoogde verdraagzaamheid kan worden bereikt met Lomir SRO capsules, de incidentie van duizeligheid, hoofdpijn, flushes en perifeer oedeem is hiervan lager dan met Lomir tabletten. Bijwerkingen die gevonden zijn in klinische studies (die vaker voorkomen bij isradipine dan bij placebo) en verzameld uit spontane meldingen zijn hieronder aangegeven volgens orgaansysteem. Bijwerkingen zijn ingedeeld in de volgende categorieën: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Dit is inclusief meldingen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: trombocytopenie, leukopenie, anemie Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactische reacties Voeding- en stofwisselingsstoornissen Zeer zelden: verminderde eetlust
5
Psychische stoornissen Zeer zelden: depressie, angst, zenuwachtigheid Niet bekend: insomnia Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid Zeer zelden: hypoaesthesia, paresthesie, slaperigheid Niet bekend: TIA (transient ischaemic attack), beroerte, syncope, lethargie Oogaandoeningen Zeer zelden: gezichtsstoornissen, wazig zicht Hartaandoeningen Vaak: tachycardie, palpitaties Zeer zelden: ventriculaire ritmestoornissen, hartinfarct, hartfalen, angina pectoris, atriële fibrillatie, bradycardie Bloedvataandoeningen Zeer vaak: flushes Soms: hypotensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: dyspnoe Zeer zelden: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: buikklachten Zeer zelden: overgeven, misselijkheid, gingiva hyperplasie Niet bekend: droge mond, obstipatie, diarree Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: uitslag Zeer zelden: allergische dermatitis, pruritus, hyperhidrosis, angio-oedeem en fotosensitiviteitsreactie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: artralgie, rugpijn, spierspasmen, pijn in de extremiteiten Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: polyurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: erectiestoornissen, gynaecomastie
6
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak: perifeer oedeem Vaak: vermoeidheid, malaise Zeer zelden: asthenie Niet bekend: pijn op de borst Onderzoeken Soms: Zeer zelden: 4.9
gewichtstoename leverfunctietesten abnormaal
Overdosering
Symptomen: Acute effecten na overdosering met Lomir kunnen zijn: ernstige en langdurige hypotensie en reflex tachycardia als gevolg van vasodilatatie. Bij substantiële overdosering is de vasculaire versus cardiale selectiviteit verlaagd, hetgeen kan leiden tot myocardiale geleidingsstoornissen en een verdere afname in cardiale output. Hiernaast zijn hyperglycemie, pulmonair oedeem, agitatie, convulsies en verlaagd bewustzijnsniveau gerapporteerd. Behandeling: Patiënten moeten worden opgenomen in het ziekenhuis en behandeld worden op de intensive care afdeling met continue hartbewaking en controle van de hartfunctie, bloedgassen en bloedbiochemie. Ondersteunende noodmaatregelen zoals beademing of inbrengen van een pacemaker dienen te worden ingesteld, indien noodzakelijk. Gebruik absorptieverminderende therapie in de coöperatieve patiënt, indien mogelijk, kort na inname van een potentieel zware, levensbedreigende overdosis (alleen indien gepresenteerd binnen 1 uur na inname van Lomir) om het middel uit het maagdarmstelsel te verwijderen: inductie van braken, totale darmlavage en/of toediening van geactiveerde kool. Bij ernstige vergiftigingen wordt vroegtijdige behandeling met insuline/glucose en glucagon geadviseerd. In geval van levensbedreigende hypotensie kunnen intraveneuze vet emulsies (Intralipid 20%) worden toegediend. Andere therapieën kunnen zijn: IV calcium, adrenerge agentia, inbrengen van een pacemaker, ballonpomp, extracorporale bypass. Andere klinische verschijnselen van overdosering dienen symptomatisch behandeld te worden op basis van moderne intensive care methoden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: selectieve calciumantagonisten met hoofdzakelijk vasculaire effecten, dihydropyridine derivaten, ATC code: C08CA03.
7
Isradipine, het actieve bestanddeel van Lomir is een krachtige dihydropyridine-calciumantagonist met selectieve activiteit op calciumkanalen (L-type). Isradipine heeft een grotere affiniteit voor zulke calciumkanalen in de gladde spieren van de arteriën dan voor die van het myocard. Het verwijdt dus het arteriële vaatbed, in het bijzonder in het hart, de hersenen en de skeletspieren zonder dat de hartfunctie wordt onderdrukt. Door de perifere vaatverwijding treedt arteriële bloeddrukdaling op. Experimenten bij dieren en mensen duiden er op dat isradipine een minimaal onderdrukkende activiteit heeft op het automatisme van de sinusknoop, maar de atrioventriculaire geleiding of de contractiliteit van het myocard niet negatief beïnvloedt. Er treedt, zelfs na voorafgaande behandeling met een bètablokker, geen verlenging op van het PQ-interval. Het is gebleken dat isradipine, in de voor bloeddrukdaling gebruikelijke doseringen, een matige maar significante, voorbijgaande natriuretische activiteit bezit bij dieren en mensen en een anti-atherogeen effect bij dieren. Behandeling met isradipine veroorzaakt een geringe verhoging van de renale bloedstroom en glomerulaire filtratie snelheid, en een geringe verlaging van de renale vaatweerstand gedurende de eerste 3 tot 6 maanden van de behandeling. Deze veranderingen waren na een jaar van behandeling niet langer aanwezig maar de nierfunctie was onveranderd in vergelijking met onbehandelde hypertensie patiënten. Bij hypertensiepatiënten treedt binnen 2-3 uur na het toedienen van een enkele tablet zowel in liggende, als in zittende of staande houding een dosisafhankelijke bloeddrukdaling op. Bij therapeutisch gebruik kan door de lange werkingsduur van isradipine de arteriële bloeddruk met een tweemaal daagse toediening van een tablet of een eenmaal daagse toediening van een SRO capsule gedurende 24 uur onder controle gehouden worden. Na een week behandeling treedt al een significante bloeddrukdaling op, maar voor een maximaal effect zijn 3-4 weken nodig. De toename van de hartfrequentie in rust na gebruik van de tabletten is bij patiënten met lichte tot matig ernstige hypertensie minimaal (minder dan 5 slagen/min) en niet-dosisafhankelijk. Bij gebruik van Lomir SRO capsules zijn doorgaans geen significante veranderingen in de hartfrequentie waargenomen. Lomir wordt goed verdragen bij patiënten met hypertensie of met stabiele angina pectoris in doseringen tot 20 resp. 22,5 mg/dag zonder dat ernstige bijwerkingen optraden. Daar isradipine geen klinisch relevant effect heeft op de glucosehomeostase kan isradipine aan diabetici gegeven worden. Bij klinisch onderzoek nam het antihypertensief effect van Lomir gedurende behandelingen die tot 2 jaar duurden, niet af. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie Isradipine wordt in het maagdarmkanaal voor 90-95% geabsorbeerd. Vervolgens treedt een uitgebreid first-pass metabolisme op, hetgeen resulteert in een biologische beschikbaarheid van 16-18%. Tabletten
8
Bij een enkelvoudige orale dosis van 2,5 tot 20 mg in tablet vorm wordt een maximale plasmaconcentratie (Cmax) bereikt van 1 ng/ml. Isradipine is waarneembaar in het plasma binnen 20 minuten en de maximale plasmaconcentraties worden bereikt in ongeveer 2 uur. Bij een dosering tot 20 mg tonen de maximale plasmaconcentratie en het gebied onder de curve beide een lineaire relatie met de dosis. Capsules met gereguleerde afgifte Bij gebruik van Lomir SRO capsules wordt ca. 50% van het isradipine binnen 10 uur geabsorbeerd, waardoor ongeveer 5-7 uur na toediening de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) is 1 ng/ml bij een enkelvoudige dosis van 5 mg SRO capsules en 1,8 ng/ml bij steady state. Gelijktijdig gebruik van voedsel en Lomir tabletten vertraagt het moment waarop de Cmax bereikt wordt met ca. 1 uur zonder dat de biologische beschikbaarheid daardoor beïnvloed wordt. Gelijktijdig gebruik van voedsel en Lomir SRO leidt tot een geringe verhoging van de maximale plasmaconcentratie en een toename van de biologische beschikbaarheid met ca. 20%. Distributie Isradipine wordt voor ongeveer 95% gebonden aan plasma-eiwitten en het schijnbaar verdelingsvolume bedraagt 283 L. Biotransformatie De biotransformatie van isradipine vindt voor een groot deel in de lever plaats door de-esterificatie en aromatisatie van het dihydropyridine deel. Van de oorspronkelijke samenstelling bestaat 95% uit vijf metabolieten van isradipine. Uit in vitro gegevens blijkt dat geen van deze metabolieten bijdraagt aan de cardiovasculaire effecten van isradipine. Eliminatie De totale klaring van isradipine is 43 l/h. De uitscheiding verloopt bifasisch, met een terminale halfwaardetijd van 8,4 uur. Ongeveer 60-65% van de toegediende dosis wordt met de urine uitgescheiden en 25-30% met de faeces als metabolieten. In de urine is geen onveranderde werkzame stof aantoonbaar. Speciale populaties Patiënten met nierfunctiestoornis Uit de beschikbare gegevens volgt geen duidelijke relatie tussen de nierfunctie en de biologische beschikbaarheid: zowel een toename als een afname van de creatinine klaring en systemische klaring van isradipine is bij patiënten met een gestoorde nierfunctie waargenomen. Ouderen en patiënten met leverfunctiestoornis. Bij oudere hypertensiepatiënten en bij patiënten met een gestoorde leverfunctie is de biologische beschikbaarheid hoger, met waarden tot 27%. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Pre-klinische gegevens - gebaseerd op conventionele enkelvoudige en meervoudige dosis toxiciteitsstudies laten geen speciaal risico voor de mens zien. Er is geen genotoxisch, clastogeen of carcinogeen potentieel. Dierstudies laten geen schadelijke effecten op de vruchtbaarheid zien. In
9
dierstudies met betrekking tot de reproductie zijn in ratten bij hogere doseringen een verminderde contractie van de uterus, complicatie bij het werpen en een verhoogde foetale en neonatale sterfte waargenomen. Er was geen bewijs van teratogeniteit van isradipine.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletten: lactose; magnesiumstearaat; maïszetmeel; natriumlaurylsulfaat; polyvinylpyrrolidon. Capsules met gereguleerde afgifte: microkristallijne cellulose; gelatine; geel ijzeroxide (E172); rood ijzeroxide (E172); magnesiumstearaat; methylhydroxypropylcellulose; cetyl-palmitaat; schellak; siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij); titaandioxide (E171). 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
De tabletten zijn 5 jaar houdbaar en de capsules 3 jaar. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Tabletten 2,5 mg: 30 tabletten in 3 PVC/PVDC/Al blisterverpakkingen. Capsules 5 mg: 30 capsules in 3 PVC/Al blisterverpakkingen. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Lomir 2,5 mg, tabletten: Lomir SRO 5 mg, capsules met gereguleerde afgifte:
10
RVG 13385 RVG 15099
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Lomir 2,5 mg, tabletten: Lomir SRO 5 mg, capsules met gereguleerde afgifte:
10.
7 augustus 1990 26 september 1991
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.8, 4.9: 26 september 2013
11
