TOKSIKOLOGI DAN DISTRIBUSI AGENT TOKSIS DR. MANSUR, DAKK Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara PENDAHULUAN Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia yang merugikan bagi organisme hidup. Pengaruh yang merugikan ini timbul sebagai akibat terjadinya inter aksi diantara agent-agent toksis (yang memiliki kemampuan untuk menimbulkan kerusakan pada organisme hidup) dengan system biologi dari organisme. Pada beberapa racun, yang bereaksi itu bukan agentnya sendiri, tetapi hasil metabolismenya. Proses pengrusakan ini baru terjadi apabila pada target organ telah menumpuk satu jumlah yang cukup dari agent toksik ataupun metabolitnya, begitupun hal ini bukan berarti bahwa penumpukan yang tertinggi dari agent tokis itu berada di target organ, tetapi bisa juga ditempat yang lain. Sebagai contoh, insekticida hidro karbon yang diklorinasi mencapai konsentrasi dalam depot lemak dari tubuh, tetapi disana tidak menghasilkan effek-effek keracunan yang dikenal. Selanjutnya, untuk kebanyakan racun-racun, konsentrasi yang tinggi dalam badan akan menimbulkan kerusakan yang lebih banyak. Konsentrasi racun dalam badan ini merupakan fungsi dari jumlah racun yang dipaparkan, yang berkaitan dengan kecepatan absorpsinya dan jumlah yang diserap, juga berhubungan dengan distribusi, metabolisme maupun ekskresi agent toksis tersebut. Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai DISTRIBUSI agent toksis dalam badan. DISTRIBUSI : Sesudah toksikan memasuki air plasma, melalui penyerapan atau langsung melalui pemberian intra vena, dia dapat disebar keseluruh tubuh. Distribusi biasanya terjadi secara cepat, dan kecepatan distribusi ke jaringanjaringan 2 masing-masing organ ditentukan oleh aliran darah melalui organ dan kemudahan zat-zat kimia melawati alas kapillair dan menembus sel-sel dari jaringanjaringan khusus. Penyebaran akhir sangat tergantung atas kemampuan zat kimia untuk melewati membran sel dari berbagai jaringan-jaringan dan affinitas dari beberapa jaringanjaringan dalam tubuh kezat-zat kimia tersebut. Penembusan toksikan-toksikan kedalam sel-sel tergantung pada beberapa mekanisme-mekanisme seperti yang dibicarakan sebelumnya untuk penyerapan gastro intestinal. Ion-ion dan molekul-molekul kecil yang larut dalam air berdiffusi melalui saluransaluran berair atau pori-pori dalam membran sel. Molekul-molekul yang larut dalam lipid dengan mudah menembus membran. Molekul-molekul air dan ion-ion ukuran sedang (berat-berat molekul dari 50 atau lebih) tidak dapat memasukisel dengan mudah kecuali oleh mekanisme pengangkutan yang khusus.
2002 digitized by USU digital library
1
Beberapa toksikan-toksikan tidak mudah melewati membran-membran sel dan karena itu memiliki distibusi-distribusi yang terbatas, sedangkan toksikantoksikan lain dengan mudah menembus sel-sel membran dan menyebar keseluruhan tubuh. Sebagai tambahan, beberapa toksikan-toksikan menumpuk dalam berbagai bagianbagian tubuh sebagai satu akibat pengikatan, pengangkutan aktif atau kelarutan yang tinggi dalam lemak. Sedangkan tempat penumpukkan dari satu toksikan boleh meruapakan tempattempat kerja daya racunnya yang besar, tetapi lebih sering dia bukan merupakan tempat daya racunnya. Apabila satu toksikan telah menumpuk pada satu tempat selain dari tempat dimana dia menghasilkan kerja toksisnya, penumpukan itu bisa menyajikan sebagai sebagai satu gudang penyimpanan, yang dapat menjaga konsentrasi toksikan diorgan sasaran pada konsentrasi yang lebih rendah. Dalam hal ini, zat kimia digudang penyimpangan secara toksikologis adalah inaktif : bagaimanapun, karena zat kimia dalam gundang penimbunan ada dalam kesetimbangan dengan toksikan bebas, dia secara perlahan-perlahan dilepaskan kedalam sirkulasi ketika bebas disingkirkan. VOLUME DISTRIBUSI : Air tubuh total dibagi kedalam 3 ruang terpisah yang nyata : (1) air plasma, (2) interstitial water (= air celah), (3) intra cellular water (= air dalam sel). Extra cellular water (= air diluar sel) terdiri dari air plasma ditambah air celah. Konsentrasi yang akan dikembangkan oleh toksikan dalam darah sesudah satu pemaparan tertentu akan sangat tergantung atas volume distribusinya (Vd ) yang nyata. Untuk contoh : jika 1 gram zat kimia diinjeksikan langsung kedalam aliran darah manusia dengan berat 70 kg, perbedaan yang nyata dalam konsentrasi plasmanya akan dilihat tergantung atas distribusinya (lihat halaman berikut) Satu konsentrasi yang tinggi akan dilihat dalam plasma jika dia hanya menyebar dalam air plasma, dan satu konsentrasi yang sangat rendah akan dicapai apabila dia menyebar dalam satu genangan yang sangat besar seperti air tubuh total. Distribusi toksikan biasanya tidak sesederhana seperti distribusi kedalam satu dari ruang-ruang terpisah dari air dalam tubuh tetapi dipersulit oleh pengikatan kepelbagai tempat-tempat penimbunan dalam tubuh, seperti lemak, liver, atau tulang. PENIMBUNAN TOKSIKAN-TOKSIKAN DALAM JARINGAN. Toksikan-toksikan selalu dihimpun dalam satu jaringan khusus. Beberapa toksikan-toksikan mengembangkan konsentrasi tertingginya pada tempat kerja toksis mereka, seperti carbon mono oksida, yng memiliki satu affinitas yang sangat tinggi ke Haemoglobin, yang menumpuk dalam paru-paru. (Sharp dkk 1972) Agent-agent lain menghimpun pada tempat-tempat yang berlainan dari tempat kerja toksis mereka. Untuk contoh, Pb ditumpuk dalam tulang, sedangkan gejala-gejala dari keracunan Pb didasarkan kepada Pb dalam jaringan-jaringan lemak. Ruangan-ruangan terpisah dimana toksikan-toksikan ini dihimpun dapat difikirkan sebagai satu gudang penimbunan. Ketika toksikan ditimbun selalu tidak berbahaya keorganisme. Karena itu gudang-gudang penimbunan dapat dipertimbangkan sebagai satu organ-organ pelindung, yang mencegah dari dikembangkan konsentrasi-konsentrasi toksikan-toksikan yang tinggi pada tempat kerja toksik. 2002 digitized by USU digital library
2
Toksikan-toksikan dalam gudang-gudang ini selalu dalam kesetimbangan dengan toksikan bebas dalam plasma, dan ketika zat kimia itu dimetabolisir atau dikeluarkan dari tubuh, lebih banyak dilepaskan dari tempat penimbunan. Sebagai akibatnya, waktu paroh biologis senyawa-senyawa tersebut yang ditimbun bisa jadi lebih lama. Yang berikut adalah tempat-tempat penimbunan yang besar untuk toksikantoksikan. PROTEIN-PROTEIN PLASMA sebagai satu gudang penimbunan untuk toksikan-toksikan : Beberapa protein-protein dalam plasma dapat mengikat penyusun-penyusun fisiologis yang normal didalam tubuh sebagaimana beberapa senyawa-senyawa asing. Seperti dilukiskan pada gambar 3-5, albumin mempunyai kekuatan untuk mengikat berbagai senyawa-senyawa. Satu Beta1 – globulin, TRANSFERRIN, penting untuk pengangkutan besi dalam tubuh. Proteinlain yang merupakan pengikat logam yang utama adalah CERULO PLASMIN, yang membawa kebanyakan Cu dalam serum. ALFA dan BETA LIPOPROTEIN-PROTEIN sangat penting untuk pengangkutan senyawa-senyawa larut lipid seperti vitamin-vitamin, kolesterol dan hormon-hormon steroid. ANTI BODI GAMMA GLOBULIN-GLOBULIN saling mempengaruhi secara sangat khusus dengan antigen-antigen (Goldstein dkk 1968). Pengikatan protein biasanya dilakukan melalui DIALISASI PLASMA menghadapi buffer atau melalui ULTRA FILTRASI. Bagian yang menembus membran dialisasi atau ultra filtrat adalah bagian yang bebas atau tak terikat, dan bagian yang dimiliki adalah konsentrasi total, yang berupa jumlah dari fraksi yang terikat dan yang bebas. Jadi, fraksi terikat adalah perbedaan dari fraksi total dan fraksi bebas. Kebanyakan zat-zat kimia asing yang terikat keprotein-protein plasma adalah diikat oleh ALBUMIN. Ikatan-ikatan itu melibatkan ikatan-ikatan yang reversible seperti ikatan-ikatan hydrogen, van der Wall’s dan ikatan-ikatan ion. Protein plasma dengan B.M. yang tinggi mencegah melaintasnya toksikan-toksikan melewati dinding-dinding sel dan cenderung membatasi zat kimia ke ruang vascular. Bagian toksikan dalam plasma mengikat ke protein-protein plasma tidak segera didapati menyebar kedalam ruang extra vasculera atau filtrasi pada ginjal. Bagaimanapun, saling pengaruhi dari satu zat kimia dengan protein-protein plasma adalah satu proses reversible yang cepat. Ketika zat kimai yang tidak terikat berdiffusi dari kapiler, zat kimia yang terikat berdiffusi dari kapiller, zat kimia yang terikat memecah dari protein hingga zat kimia dalam air extra vasculair setimbang dengan zat kimia yang tak terikat dalam plasma. Proses-proses aktif seperti yang ada dalam ginjal dan liver tidak dibatasi oleh tingginya derjat pengikatan protein plasma. Beberapa agent-agent untuk pengobatan telah diuji dengan dasar ikatannya dengan protein plasma. Perluasan pengikatan toksikan-toksikan ke plasma protein dapat mengalami banyak perubahan, beberapa seperti ANTI PYRINE, sama sekali tidak terikat, yang lainlainnya seperti sekobarbital, terikat sekitar 50 persen, dan beberapa seperti THYROXINE, diikat sekitar 99,9 persen. Protein-protein plasma dapat mengikat senyawa-senyawa asam seperti FENIL BUTAZONE, senyawa-senyawa basa seperti IMIPRAMINE dan senyawa-senyawa netral seperti DIGITOKSIN. 2002 digitized by USU digital library
3
Pengikatan zat-zat kimia ke protein-protein plasma merupakan kepentingan khusus untuk toksikolog karena reaksi-reaksi yang sangat toksis dapat terjadi jika agent-agent digantikan dari plasma protein. Bentuk terikat dari zat kimia tidak pergi keorgan sasaran untuk menghasilkan kerusakan. Bagaimanapun, telah ditunjukkan bahwa agent kimia lain boleh memindahkan yang pertama dari protein plasma yang membuatnya dapat diperoleh dalam bentuk bebas. Dalam cara ini satu zat kimia kedua dapat merangsang keracunan dari zat pertama. Untuk contoh, jika satu obat sulfon amida yang terikat kuat diberikan kepasien yang sedang memakai satu obat anti diabetes, dia bisa menggantikan tempat obat anti diabetes dan merangsang coma hipoglikemik. Senyawa asing juga dapat berlomba dan menggantikan senyawa-senyawa fisiologis normal yang terikat keprotein-protein plasma. Kepentingan dari kenyataan ini ditampilkan dalam satu uji klinik perbandingan kenujaraban dari tetrasiklin dan satu campuran Penisillin – Sulfon amida dalam penatalaksanaan bayi-bayi premature (SILVERMANN dkk 1956) Telah dijumpai bahwa campuran sulfonamida berakibat kematian yang jauh lebih tinggi dari tetrasiklin. Ini dikarenakan sulfonamida menggantikan sejumlah besar bilirubin dalam albumin, dan kemudaian bilirubin jadi bebas untuk berdiffusi kedalam otak dan menghasilkan satu bentuk kerusakan tak yang hebat yang diberi istilah KERN ICTERUS. Kebanyakan penelitian atas pengikatan XENOBIOTIK-XENOBIOTIK ke proteinprotein plasma telah diselenggarakan dengan obat-obat. Lain-lain bahan kimia, seperti insektisida DIELDRINE juga suka berikatan dengan protein-protein plasma (99 persent). Serupa, bahwa zat-zat kimia yang berlainan dengan obat-obat bisa juga berlomba bentuk tempat-tempat ikatan yang sama ini dan saling mempengaruhi zat kimia-zat kimia adalah serupa ke yang terjadi oleh mekanisme ini. Konsentrasi tinggi TOKSIKAN-TOKSIKAN dalam LIVER dan GINJAL : Liver dan Ginjal mempunyai kemampuan yang tinggi untuk mengikat zat-zat kimia, dan kedua organ-organ ini mungkin menghimpun toksikan-toksikan melebihi organ-organ lain. Ini dihubungkan dengan kenyataan bahwa mereka sangat penting dalam pembuatan toksikan-toksikan dari tubuh; ginjal dan liver memiliki satu kemampuan untuk mengekresi beberapa zat-zat kimia, dan liver memiliki kemampuan tinggi untuk metabolisirnya. Meskipun mekanisme yang tepat mengenai pembuangan toksikan-toksikan dari darah oleh liver dan ginjal belum lagi ditetapkan, pengangkutan aktif dan pengikatan ke komponen-komponen jaringan sepertinya dilibatkan. Pengangkutan aktif dan pengikatan protein, telah diusulkan sebagai mekansime-mekansime yang mungkin digunakan oleh liver dan ginjal untuk membuang bahan-bahan toksis dari darah. Laporan-laporan terbaru dalam literature menyarankan bahwa protein-protein pengikat dalam sel bisa jadi penting dalam penumpikkan toksikan-toksikan dalam liver dan ginjal. Satu protein dalam sitoplasma dari liver (protein Y atau LIGANDIN) telah ditmapilkan memiliki satu affinitas yang tinggi untuk bebrapa asam-asam organic dan telah diusulkan bahwa protein ini bisa jadi penting dalam pengiriman anionanion organic dari plasma keliver. (Levi dkk 1971). Protein-protein ini juga mengikat carsinogen zat warna AZO dan cortico steroidsteroid LITWACK dkk 1971) Protein pengikat yang lain (METALLO THIONEIN) telah dijumpai dalam ginjal dan liver mengikat Cd (Margoshes dan Vallee, 1957, LUCIS dkk 1970).
2002 digitized by USU digital library
4
Sebagai satu contoh mengenai kecepatan liver mengikat senyawa-senyawa asing, 30menit sesudah satu pemberian tunggal Pb, konsentrasi liver adalah 50x lebih tinggi dari dalam plasma (KLASSEN dan SHOMAN, 1972). LEMAK sebagai satu gudang penimbunan toksikan-toksikan : Sejumlah senyawa-senyawa organic yang ada dalam lingkungan adalah sangat lipofil, satu tanda khas yang membolehkan penembusan membran-membran sel-sel dan pengambilan oleh jaringan secra cepat. Karena mereka sangat larut dalam lipid, dia tidak mengejutkan bahwa mereka menyebar dan menumpuk dalam lemak tubuh. Ini telah ditampilkan untuk sejumlah zat-zat kimia seperti : CHLORDANE, DDT, POLYCLORINATED BIPHENYLS, POLY BROMINATED BIPHENYLS. Toksikan-toksikan tampak ditimbun dalam lemak oleh pelarutan fisik dalam lemak-lemak netral. Lemak-lemak netral membangun kira-kira 50% berat tubuh dari seorang yang gemuk dan kira-kira 20% berat badan seorang atlet yang tak berlemak. Jadi satu toksikan yang memiliki koeffisien Partisi lemak/air yang tinggi dapat ditimbun dalam lemak tubuh dalam satu luas yang besar, dan penimbunan ini akan merendahkan konsentrasi toksikan dalam organ sasaran dan jadi menyediakan satu mekanisme perlindungan. Seseorang bisa menduga bahwa daya racun beberapa senyawa-senyawa yang menghimpun dalam lemak tidak sama seorang yang gemuk dengan seorang bentuk atletis. Bagaimanapun, dalam hubungan yang lebih praktis, adalah kemungkinan terjadinya satu penambahan yang mendadak dalam konsentrasi bahan kimia itu didalam darah dan organ sasaran, disana akan terjadi satu mobilisasi yang cepat dari lemak yang ditimbun untuk energi. Sejumlah penelaahan-penelaahan telah menunjukkan bahwa tanda-tanda keracunan dapat dihasilkan oleh kelaparan jangka pendek dari binatang-binatang percobaan yang sebelumnya dipaparkan secara berlebihan keinsektisida-insektisida organoklorin jangka panjang. Tulang sebagai gudang penimbunan bahan-bahan beracun : Satu jaringan yang relatif lembam seperti tulang dapat juga melayani sebagai satu gudang senyawa-senyawa seperti Fluorida, timah dan Strontium. Tulang sebagai tempat yang besar untuk bebrapa toksikan-toksikan. Untuk contoh 90% dari timah hitam dijumpai dalam kerangka tubuh. Peristiwa pengambilan bahan-bahan asing oleh kerangka dapat difikirkan terutama berupa satu peristiwa kimia permukaan, dimana pertukaran terjadi diantara permukaan tulang dn cairan yang berhubungan dengannya. Cairan itu adalah cairan ekstra selluler dan permukaan dimana peristiwa pertukaran itu terjadi adalah dari Krista 1 2 hydroksi apatite dari mineral tulang. Beberapa dari kristal-kristal ini kecil dan pada ukuran-ukuran demikian permukaan itu besar dibandingkan ke massanya. Karena dibawa oleh cairan extra cellular kesatu krsital tulang, toksikan memasuki kulit pengairan dari kristal dan menembus ke permukaan kristal. Berdasarkan kemiripan-kemiripan dalam ukuran dan bentuk F dengan mudah menggantikan OH dan Pb atau Sr dapat menggantikan Ca didalam struktur kisi hidroksi apatite melalui satu pertukaran reaksi adsorpsi. Pengendapan dan penimbunan toksikan-toksikan dalam tulang bisa toksis dan bisa tidak toksis. Timah hitam tidak toksis ketulang, tetapi effek-effek krosnis dari pengendapan fluorida (Fluorosis kerangka) dan Sr radioaktif (osteosarcom dn neoplasma-neoplasma lain) dikenal dengan baik. 2002 digitized by USU digital library
5
Senyawa-senyawa asing yang diendapkan ditulang, tidak diasingkan secra irreversible oleh jaringan ini. Toksiikan-toksikan dapat dilepaskan oleh pertukaran ion pada permukaan kristal dan oleh pelarutan kristal-kristal oleh pertukaran kerja osteoklast. Satu kerja osteoklast, seperti sesudah parathormon, mengarah ke peningkatan pengarahan dari toksikan, yang akan digambarkan oleh satu peningkatan konsentrasi plasma dari toksikan tersebut. BLOOD BRAIN BARRIER = B B B = Rintangan Otak Darah BBB bukalnlah satu rintangan mutlak bagi perjalanan bahan-bahan toksis kedalam CNS, tetapi lebih menampilkan satu tempat yang kurang permeable dari kebanyakan daerah-daerah lain dari tubuh. Beberapa racun-racun dalam jumlah yang cukup besar tidak memasuki otak. Disana ada tiga alasan besar secara anatomis dan fisiologis kenapa bebrapa racunracun mengalami kesulitan memasuki CNS : 1. Sel-sel endothel kapillair CNS bergabung ketat dan meyisakan sedikit atau tidak ada pori-pori diantara sel-sel. 2. Kapiller-kapiller CNS banyak dikelilingi oleh tonjolan-tonjolan jaringan penghubung glia 3. Penghimpun protein dalam cairan intersisial CNS kurang banyak dari tempat lain dalam tubuh. Jadi, berlawanan dengan tempat lain, toksikan mempunyai kesulitan bepergian diantara capillair-capillair dan harus melewati tidak hanya endotel cappilair sendiri tetapi juga membran-membran dari sel glia untuk mendapatkan jalan masuk ke cairan intersitial. Karena cairan sela adalah rendah protein, dia tidak dapat menggunakan pengikatan protein untuk meningkatkan penyebaran k eCNS. Gambaran-gambaran ini bersama-sama bekerja sebagai satu mekansime perlindungan untuk mengurangi penyebaran-penyebaran toksikan ke CNS dan jadi daya racunnya. Kegunaan BBB ber-ubah-ubah dari satu daerah otak ke yang lain. Untuk contoh, korteks, lateral nuclei hypothalamus, area postrema,pineal body dan lobus posterior hypophyse lebih permeable dari daerah-daerah lain dari otak. Tak jelas apakah ini dikarenakan bertambahnya aliran darah atau keperitng yang lebih permeable atau keduanya. Masuknya toksikan-toksikan kedalam otak, umumnya, mengikuti prinsip yang sama seperti yang dikerjakan pengiriman melalui sel-sel lain tubuh. Hanya toksikan bebas, yang tak terikat pada protein-protein plasma, yang bebas memasuki otak. Kelarutan dalam lemak dari satu persenyawaan memainkan satu peran yang besar dalam penentuan kecepatannya memasuki CNS. Jika satu agent terionisir, dia tidak akan mudah memasuki CNS sebab dia tidak larut dalam lemak. Jika dia tidak terionisir, dia akan memasuki otak pada satu kecepatan yang sebanding ke koeffisien partisi lemak/air. Karena itu,s satu senyawa yang sangat larut lipid, mudah memasuki CNS dan satu senyawa yang kurang larut lipid sulit memasuki otak. Jadi methyl mercuri memasuki otak jauh lebih mudah dari mercuri inorganic juga, karena 2 PAM adalah satu turunan nitrogen kwaternair, dia tidak mudah menembus otak dan sangat tidak effektif dalam mengembalikan hambatan dari cholim esterase otak. BBB tidak sempurna berkembanga pada bayi, dan ini adalah satu sebab mengapa beberapa zat kimia lebih toksis pada bayi dari pada dewasa. 2002 digitized by USU digital library
6
Untuk contoh, MORFIN adalah 10x lebih toxis pada bayi tikus dari yang pada dewasa karena permeabilitas otak tikus bayi ke morfin ini lebih tinggi. (KUFFERBERG & WAY 1963). Timah hitam menghasilkan Encephalo Myelo pathy pada tikus-tikus bayi tetapi tidak pada yang dewasa, juga jelas disebabkan dari perbedaan dalam perkembangan BBB. (PENTSCHEW & GARRO, 1966). LINTASAN TOKSIKAN-TOKSIKAN MENEMBUS PLACENTA : Untuk bertahun-tahun istilah rintangan placenta melambangkan satu pengertian bahwa fungsi utama dari placenta adalah untuk melindungi foetus terhadap lewatnya bahan-bahan berbahaya dari induk ke foetus. Bagaimanapun, placenta itu memiliki fungsi-fungsi lain seperti pertukaran limbahlimbah, makanan-makanan oksigen, dan carbon dioksida diantara induk dan foetus. Kebanyakan dari bahan-bahan yang sangat penting yang dibutuhkan untuk perkembangan foetus dikirmkan melalui rangkaian energi system-sistem pengangkutan aktif khusus. Untuk contoh : vitamin-vitamin, asam-asam amino, gula-gula essensiil dan ion-ion seperti Ca dan Fe diangkut dari induk ke foetus menghadapi satu perbedaan konsentrasi (Young, 1969; Ginsburg, 1971). Bahkan oksigen tidak menembus placenta melalui diffusi sederhana (Gurtner dan Burn 1972). Dilain pihak, kebanyakan bahan-bahan toksis melalui placenta oleh diffusi sederhana, kecuali untuk sedikit anti metabolit-metabolit yang secara struktur mirip ke purine-purine dan primidin-primidin yang secara normal diangkut secara aktif dari sirkulasi induk ke sirkulasi foetus. Beberapa zat-zat asing dapat menembus placenta. Tidak hanya zat kimia tetapi juga virus-virus (virus Rubella), sel-sel patogen (Spirochaeta Syphillis), globulin-globulin antibody, dan eritrosit-eritrosit (Goldstein dkk 1968) menyeberangi placenta. Secara anatomis rintangan placenta adalah hasil dari sejumlah lapisan-lapisan sel-sel yang diletakkan diantara sirkulasi-sirkulasi induk dan foetus. Jumlah lapisan-lapisan berubah-ubah menuruti spesies, keadaan kehamilan, dan ini kemungkinan mempengaruhi permeabilitas placenta. Placenta yang menampilkan keseluruhan 6 lapisan disebut : EPITHELIO CHORIAL (Tabel 3-1), dan yang kehilangan epithelium maternal disebut : SYDESMO CHORIAL. Jika hanya lapisan endothel dari jaringan maternal tersisa, disebut : ENDOTHELIAL CHORIAL, bahkan bila endothelini tidak ada, sehingga villi choriales terendam dalam darah induk mereka disebut HEMO CHORIAL. Dalam beberapa jenis, beberapa jaringan foetus hilang dan disebut : HEMO ENDOTHELIAL (DAWES, 1968).
Karena itu orang dapat menduga bahwa satu placenta yang relatif tipis, seperti pada tikus, akan jadi lebih permeable ke agent-agent toksis dari pada placenta manusia, sementara placenta yang lebih tebal seperti pada kambing akan kurang permeable. Dalam satu spesies tunggal, placenta juga bisa merubah tingkat histologisnya selama kehamilan (AMARSO 1952) . Untuk contoh : kelinci pada permulaan kehamilan mempunyai placenta dengan lapisan utama (EPITHELO CHORIAL) dan pada akhir kehamilan memiliki satu placenta satu lapisan (haemo endothelial). 2002 digitized by USU digital library
7
Bagaimanapun, sehubungan dari jumlah lapisan placenta ke permeabilitasnya belum diselidiki secara menyeluruh. Seperti halnya dalam pengiriman kebanyakan senyawa-senyawa melalui membranmembran tubuh diffusi terlihat menjadi mekanisme yang dipakai oleh kebanyakan toksikan-toksikan melewati placenta. Faktor-faktor yang sama, utamanya partisi lemak/air, adalah penentu-penentu yang penting dalam pengiriman melalui placenta. Dia dipertanyakan jika placenta memainkan satu peran aktif yang penting dalam mencegah melintasnya bahanbahan berbahaya dari induk ke foetus. Bagaimanapun telah dicatat bahwa TRIAMTERENE dikirimkan dari foetus jauh lebih mudah dari ke foetus (MacNay dan dayto, 1970) dan bahwa placenta mempunyai mekanisme-mekanisme biotransformasi yang bisa mencegah beberapa zat-zat toksis mencapai foetus. (JUCHAN, 1972) Dari zat-zat yang melewati placenta oleh diffusi passif, zat-zat yang lebih larut lipid akan melewati lebih cepat dan mencapai satu kesimbangan induk foetus lebih cepat. Selama kondisi-kondisi tetap, konsentrasi-konsentrasi dari senyawa toksis dalam air plasma induk dan foetus akan jadi sama. Bagaimanapun, konsentrasi dalam berbagai jaringan-jaringan foetus akan ditentukan oleh kemampuan jaringan untuk menghimpun toksikan. Untuk contoh : konsentrasi dari diphenyl hidantoin dalam plasma dari foetus kambing dijumpai separoh dari yang dijumpai dalam induk kembing. Ini dikarenakan perbedaan-perbedaan dalam konsentrasi protein plasma dan affinitas pengikatan untuk diphenyl hydantoin (SHOEMAN dkk, 1972). Juga beberapa organ-organ seperti liver dari bayi-bayi yang baru lahir (KLASSEN, 1972) dan foetus (MIRKIN & SINGH, 1972) tidak menghimpun beberapa bahan kimia eksogen, dan karena itu, tingkat-tingkat yang rendah dapat dijumpai dalam foetus. Dilain fihak konsentrasi-konsentrasi yang lebih tinggi dari beberapa zat kimia seperti timah hitam dijumai diotak bayi baru lahir karena BBB yang tidak sempurna. PENYEBARAN KEMBALI TOKSIKAN-TOKSIKAN Penyebaran satu bahan toksis dalam tubuh dapat berubah dengan waktu. Tempat permulaan yang ditempati satu zat kimia tergantung atas aliran darah kedaerah itu, permeabilitas jaringan ke toksikan, dan tempat-tempat pengikatan yang segera diperoleh. Satu zat kimia belakangan dapat disebarkan kembali ke jaringan-jaringan yang kurang baik melebur ketika lebih banyakk contoh dari penyebaran kembali dilihat dengan Pb inorganic. Segera sesudah penyebaran, timah hitam ditempatkan di eritrosit, liver dan ginjal. Kira-kira 50% dari Pb ditempatkan diliver 2 jam sesudah pemberian (HAMMOND, 1969, KLASSEN & SHOEMAN, 1972). Belakangan Pb disebar kembali ke tulang dan mensubstitusi Ca dalam kisi kristal. Satu bulan sesudah pemberian, 90% Pb yang tersisa dalam tulang. KESIMPULAN : Telah diuraikan mengenai distribusi dari agent toksis diberbagai jaringan dalam badan. Telah dijelaskan mengenai penimbunan toksikan dalam protein-protein plasma, dalam liver dan ginjal, dalam lemak, dan juga distribusi ke otak, penembusan pada plasenta.
2002 digitized by USU digital library
8
KEPUSTAKAAN : 1. ROBERT K MURRAY, MD,PhD dkk Toronto Univesity : Harper’s Biochemistry Edisi ke 22. Alih Bahasa : dr. Andry hartono,EGC 2. JHON DOULL, M.D, PhD : Toxicology : The basic Science of Poisons, Second Edition, Mc Millan Publising Co, New York 1980. 3. B.G. KATZUNG : Farmakologi dasar Klinik Alih bahasa : dr.Binawaty dkk : EGC 1986. 4. GILBERT W CASTELLAN Univ.of Maryland : PHYSICAL CHEMISTRY, second Edition. Addison Wesley Publishing Company 1971
2002 digitized by USU digital library
9
