kontrastní látky Vít Herynek
Účinek vysokofrekvenčního pole B0 M0
B1
B1=0 Mz
Mz = M0*(1-exp(-t/T1)) T1 relaxace T2 relaxace
M┴ = M0*exp(-t/T2)
M┴ t
1
Spinové echo
Mz = M0*(1-exp(-TR/T1)) M┴ = M0*exp(-Te/T2)
T2* relaxace T2 relaxace
Mx t
Te/2
Te
TR
t
Výběr parametrů u sekvence SE T1
PD
kontrastní látky
T2
2
Intenzita signálu • hustota protonů • T1 relaxační čas • T2 relaxační čas Kontrast obrazu: C/N = (S1-S2)/N Kontrastní látka - odlišení “isomagnetických” tkání
Požadavky na kontrastní látky • • • •
zvýšení kontrastu zdravotní nezávadnost tkáňová selektivita dostatečně dlouhý/krátký poločas vyčištění
3
T1 vážený obraz
T2 vážený obraz
4
PD kontrastní látky Změna hustoty mobilních protonů dodáním velkého množství tekutiny nebo vytěsněním protonů přítomných ve vyšetřované oblasti => vliv na PD kontrast Používají se výhradně pro zobrazování gastrointestinálního traktu (analogie působení k. l. u klasického rentgenu)
PD kontrastní látky Pozitivní kontrast při zobrazení gastrointestinálního traktu: • minerální oleje • polyestery sacharózy Protony v těchto látkách (metylové skupiny) mají krátký T1 relaxační čas – pozitivní signál na T1W obrazech
5
PD kontrastní látky
Podání olejové emulze - zvýšení signálu v žaludku, dvanáctníku, zvýraznění obvodu pankreasu
PD kontrastní látky Negativní kontrast při zobrazení gastrointestinálního traktu – vytěsnění vody: • plyny (C02, vzduch) • kaolinové kaše • dehydratační činidla • perfluorokarbony – organické sloučeniny, ve kterých jsou mobilní protony nahrazeny fluorem
6
PD kontrastní látky
Rektálně aplikovaný Perflubron – zvýraznění obvodu konečníku a esovitého zakončení tlustého střeva
PM kontrastní látky Zkrácení relaxačních časů paramagnetickými látkami => vliv na T1 kontrast, méně na T2 relaxaci Relaxivita závisí na: • koncetraci paramagnetických jader • velikost mg. momentu • vzdálenosti protonu od daného jádra • počtu stupňů volnosti (korelačních časů) – spinová relaxace elektronů, pohyb jádra, kontaktní době jádra a protonu čím vyšší počet nepárových elektronů, tím vyšší relaxivita
7
Fyzikální odbočka Paramagnetismus B = 0, M = 0 M
B
Fyzikální odbočka Paramagnetismus B = 0, M = 0 M
B
8
PM kontrastní látky Silná paramagnetická činidla: kysličník dusičný, kysličník dusný, molekulární kyslík stabilní volné radikály (pyrrolidine-Noxyl, pyperidin-N-oxylové radikály) Kationty kovů Dy3+, Ni2+, Fe2+, Cu2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+
PM kontrastní látky
9
Fyzikálně chemická odbočka Obsazování orbitalů slupky - hladina K 1s L 2s 2p M 3s 3p 3d N 4s 4p 4d 4f O 5s 5p 5d 5f P 6s 6p 6d Q 7s
64Gd
PM kontrastní látky Jak dostat paramagnetické látky do těla v netoxické formě? Kovové ionty - neschopné vytvářet stabilní kovalentní vazby s organickými sloučeninami => cheláty, kovy vázány koordinačními vazbami
10
PM kontrastní látky
PAMAM
X N+
(polyaminoaminový dendrimer)
SCN-Bz-DOTA kyselina)kyselina tetra aza –(tetraazacyklododekantetraacetátová cyklo DOdekan – Tetra Acetátová
PM kontrastní látky volný Gd3+ Fe3+ Mn2+ Dy3+ Cr3+
9.1 8.0 8.0 0.6 5.8
T1 relaxivita (mM-1 s-1) EDTA DTPA DOTA 6.6 1.8 2.0 0.2 0.2
3.7 0.7 1.1 0.1
EHPG
3.4 1.0
EDTA - Ethylenediaminetetraacetic acid DTPA - Diethylenetriaminepentaacetic acid DOTA - Tetraazacyclododecanetetraacetic acid EHPG - Ethylenebis-(2-hydoxyphenylglycine)
11
PM kontrastní látky A. bez vazby na protein Magnevist (Gd-DTPA), Gadovist (Gd-BT-DO3A) , ProHance (Gd-HP-DO3A) B. slabá vazba na protein - vyšší T1 efekt MultiHance (Gd-BOPTA) C. silná vazba na protein - „intravaskulární kontrastní látky“ Vasovist (Diphenylcyclohexyl phosphodiester-Gd-DTPA)
PM kontrastní látky Nejznámější - Gd-DTPA fyziologicky podobná dalším kovovým chelátům (EDTA a odvozené) popsána v roce 1984 schválena v roce 1988 (FDA) nejčastější aplikace – vyšetření mozku po aplikaci se míchá s plasmou, vstupuje do prostoru extracelulární kapaliny, minimálně intracelulárně, následně se vylučuje močí poločas vyloučení - 60 - 90 minut
12
PM kontrastní látky Gd-DTPA intenzita signálu závisí na koncentraci: s rostoucí koncentrací do 1mM roste (zvýšení signálu T1 efektem), přes 1 mM klesá (vliv T2 efektů)
PM kontrastní látky Odvozené kontrastní látky - změna vlastností: • prodloužení poločasu - vazba na albumin • zvýšení T1 relaxivity - vazba na poly-L-lysin • zvýšení T2 efektů - vazba na polysacharidy • tvorba makromolekulárních komplexů pro zvýšení relaxivity
13
Příklad použití - meningeom
T1W nativní
kontrast
PD
T2W
Příklad použití - gliom
T1W nativní
kontrast
14
SPM kontrastní látky Superparamagnetické kontrastní látky vysoká mg. susceptibilita => velké nehomogenity lokálních polí („homogeneity spoilers“) => rozfázování protonů difundujících v blízkosti SPM jader - dominantní vliv na T2
Fyzikální odbočka Paramagnetismus Ferromagnetismus Superparamagnetismus M
B
15
Fyzikální odbočka Ferromagnetismus B = 0, M = 0 M
B
Fyzikální odbočka Ferromagnetismus B = 0, M = 0 M
B
16
Fyzikální odbočka Ferromagnetismus B = 0, M = 0
přechází v paramagnetismus za teploty vyšší než je Currieova teplota materiálu M
B
Fyzikální odbočka Superparamagnetismus B = 0, M = 0 M
B
17
Fyzikální odbočka Superparamagnetismus B = 0, M = 0 M
B
SPM kontrastní látky • na bázi trojmocných oxidů železa (SPIO, USPIO částice v dextranu) • známé od roku 1986 • angiografie, ledviny, játra, GTI, perfúzní vyšetření • Clariscan, Resovist, Endorem, Lumirem, Sinerem…
18
SPM kontrastní látky Struktura superparamagnetické částice Jádro – krystal železa (Fe2O3 + Fe3O4) Slupka - polysacharid (dextran) Velikost: 20–1000 nm Jádro: 1-50 nm Endorem: 160/20 nm Resovist: 60/4 nm Sinerem: 20/1 nm
nativ
GE T2*W 4 min
19 min
19
TSE T2W
Dělení KL podle použití • Gastrointestinální trakt • pozitivní: minerální oleje, polyestery sacharózy, MnCl2 (LumenHance), Gd-DTPA (Magnevist) amonium citrát železa (Geritol) • negativní: plyny, kaolin, perfluorokarbony, SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)
•Hepatobiliární • pozitivní: (Mn-DPDP (Teslascan)), Gd-DTPA (Magnevist), specifický Gd-EOB-DTPA (Primovist) • negativní: SPM k. l. (Resovist, Endorem, ...)
20
Dělení KL podle použití • Mozek • Gadodiamid (Omniscan), Gd-DTPA (Magnevist), Gd-HPDO3A (ProHance)
• Intravaskulární • „Blood pool“ kontrastní látky - Gd-DTPA-albumin (Vasovist)
• Specifické kontrasty pro značení tumorů • PM kontrastní látky (Gd-DTPA) vázané na monoklonální protilátky
Vedlejší účinky • Velmi řídké ve srovnání s jodovými KL pro RTG • Bolesti hlavy, zad, ztížené dýchání, vyrážky, ospalost, pocit na zvracení... • Nebezpečí vzniku systémové nefrogenní fibrózy u pacientů s renální insuficiencí!
Vymazal J, Med. Pro Praxi 2007, 4(11): 478-480
21
Systémová nefrogenní fibróza (nephrogenic systemic fibrosis, NSF)
Systémová nefrogenní fibróza (nephrogenic systemic fibrosis, NSF) - Neléčitelné onemocnění postihující řadu orgánů - Symetricky, napřed končetiny, poté trup, kůži i vnitřní orgány (ledviny, srdce, játra, plíce), obličej bývá ušetřen - Klinické příznaky: otoky, svědění - Postihuje pacienty bez ohledu na věk, muže i ženy - Pravděpodobně jde o nekontrolované zjizvení tkáně iniciované gadoliniem
22
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza historie • 1988 – FDA schvaluje první kontrastní látku na bázi Gd (Gd-DTPA, Gadovist) • 1997 – popsáno dermatologické onemocnění NSF • 2006 – prokázána souvislost s Gd
23
Systémová nefrogenní fibróza Incidence: Na cca 200 000 000 dávek popsáno 2500 případů NSF + x nehlášených/nediagnostikovaných • Přesně zdokumentováno 259 fatálních případů • NSF se objevila pouze u pacientů se selháním ledvin (ne u všech!)
Systémová nefrogenní fibróza Přesně zdokumentováno dosud: • 180 případů NSF v souvislosti s podáním kontrastu Omniscan • 78 případů s Magnevistem • 1 případ u současného podání MultiHance a Omniscanu • V souvislosti s ostatními kontrastními látkami nebyla NSF popsána
24
Systémová nefrogenní fibróza • Existuje vůbec? • 1 případ na 1 milión dávek… • Ale: • U pacientů s renálním selháním (glomerulární filtrace < 0.25 ml/s nebo na dialýze) se pravděpodobnost rozvoje NSF při podání dvojité dávky Omniscanu pohybuje v rozmezí 3 – 7%!
Systémová nefrogenní fibróza • Souvislost NSF s Gd kontrastními látkami potvrdily pokusy na zvířatech • Gd bylo nalezeno v postižených tkáních • NSF pravděpodobně souvisí s volným Gd, nikoliv s Gd v chelátech: - podání "prázdných" chelátů má protektivní účinek Gd3+
25
Systémová nefrogenní fibróza • FDA vydává v květnu 2007 guidelines pro Gd kontrastní látky – k.l. se nesmí podat pacientům s glomerulární filtrací menší než 1 ml/s/1.73 m2 • Guidlines jsou následně přijaty v Evropě a Asii • Od srpna 2008 nebyl hlášen žádný nový případ NSF • Paradoxně toto nařízení může řadu pacientů poškodit – často jsou pacienti s chronickým onemocněním ledvin automaticky posíláni na kontrastní CT a může u nich dojít k selhání ledvin v důsledku nefropatie vyvolané jódovými kontrastními látkami
Systémová nefrogenní fibróza • Proč právě u pacientů s poškozenou funkcí ledvin? • Gd cheláty se vylučují ledvinami • Poločas vyloučení z krve - cca 70 minut při normální funkci ledvin, doba vyloučení je cca 6 hodin • Při poškozené funkci ledvin – až několik dní
26
NSF – jak vzniká? Fibróza postihuje – kůži, srdce, ledviny... • základem je nekontrolované spuštění obranného procesu tvorba jizvy (vazivové tkáně) • Za fyziologických podmínech diferenciaci fibrocytů inhibuje serum amyloid protein (SAP) • Gd pravděpodobně inhibuje funkci SAP • navíc Gd stimuluje monocyty, produkující cytokiny a růstové faktory, které stimulují aktivaci fibroblastů
NSF – jak vzniká?
serum amyloid protein (SAP)
scar formation
27
NSF – jak vzniká?
NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Rozpad chelátu?
Gd3+
28
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza • • • • • • • • • •
Termodynamická stabilita - pKtherm Dotarem 25.6 (cyklický, iontový) Prohance 23.8 (cyklický, neiontový) Primovist 23.5 (lineární, iontový) Multihance 22.6 (lineární, iontový) Magnevist 22.1 (lineární, iontový) Vasovist 22.1 (lineární, iontový) Gadovist 21.8 (cyklický, neiontový) Omniscan 16.9 (lineární, neiontový) Optimark 16.6 (lineární, neiontový)
29
Systémová nefrogenní fibróza
Systémová nefrogenní fibróza • Rozdělení kontrastů • Vysoké riziko: Omniscan, OptiMARK (lineární, neiontové) • Střední riziko: Magnevist, MultiHance, Promovist, Vasovist (lineární, iontové) • Nízké riziko: ProHance, Gadovist, Dotarem (cyklické)
30
NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Transmetalace?
Zn Gd3+
Cu ...
NSF – jak se Gd z chelátu uvolní? Transmetalace? Transmetalace je energeticky podstatně méně náročná Některé kontrastní látky obsahují určité množství prázdných chelátů, aby těmto problémům částečně předešly Pravděpodobně vyšší riziko rozvoje NSF u pacientů s poruchami metabolizmu kovů
31
Systémová nefrogenní fibróza Praktické důsledky NSF: • Omezení nadužívání Gd k.l. • Nižší zájem o CE MRI • Vyšší zájem o low dose MRI a MRA, nativní MRA • Rozvoj nových nativních postupů v MRI
Systémová nefrogenní fibróza Závěr: Ohrožené skupině pacientů (operace/onemocnění ledvin, užití nefrotoxických látek, Wilsonova choroba, těžká hypertenze, diabetes…) nesmí být podávány linearní cheláty a vícenásobné dávky.
32
Kontraindikace kontrastních látek obecně KL s gadoliniem: •renální insuficience • Wilsonova choroba • těhotenství (KL zůstane v plodové vodě!) • pozor u kojících matek KL s železem: • hemosideróza, hemochromatóza
Shrnutí • PM a SPM kontrastní látky se samy nezobrazují (stále zobrazujeme protony v těle!) - mění signál zkrácením T1 a T2 relaxací • silná PM relaxační činidla (kovové kationty Dy3+, Ni2+, Fe2+, Cu2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Mn3+, Gd3+) • toxicita kovových kationtů - nutnost tvorby chelátů • PM k.l. - především zobrazení mozku (Gd-DTPA) • SPM k.l. - angiografie, ledviny, játra, GTI, perfúzní vyšetření
33
