ISTATNI USTAV
IPRO KO~~T~OLU LECIV I
'
v
ISCHVALENO
I .• •
Pi'iloha C. 3 k rozhodnuti
0
zmene registrace sp. zn. sukls249068/2010
SOVHRN UDAJU 0 PRiPRAVKU
1.
_ . _~--- ....-
- - - - - -
/ltt1).
2 Z -06- 2011
NAZEV PRIPRAVKU
Levocetirizin Biofarm 5 mg potahovane tablety
2.
KVALITATIVNI A KVANTITATlVNi SLOZENi
ledna potahovana tableta obsahuje levocetirizini dihydrochloridum 5 mg.
Pomocne IMky:
79 mg monohydratu laktosy v I tablete.
Uplny seznam pomocnych latek viz bod 6.1.
3.
LEKOVA FORMA
Potahovana tableta.
Bila, kulata, bikonvexni potahovana tableta.
4.
KLINICKE UDAJE
4.1
Terapeuticke indikace
Symptomaticka leeba alergicke rhinitidy (vcetne perzistujici alergicke rhinitidy ) a chronicke idiopaticke urtikarie.
4.2
Davkovani a zpusob podani
Potahovane tablety jsou urcene k vniti'nimu uziti. Tableta se polyka ceia a zapiji se tekutinou . Tablety
mohu se uzivat sjidJem nebo nezavisle najidle. Doporucuje se podavat v jedne denni davce.
DospelJ a mladistvi od 12-ti let:
Doporucena denni davka pi'ipravku je 5 mg (1 potahovana tableta).
Pacienti v pokrocilem veku:
U pacientu v pokroCilem veku se strednim az zavaznym poskozenim ledvin se doporueuje uprava
denni davky (viz niu Pacienti s poruchou funkce ledvin).
Deti od 6-ti do 12-ti let:
Doporueena denni davka pri pravku je 5 mg (I potahovana tableta).
U deti ve veku od 2 do 6 let se uzivani pripravku nedoporucuje, protoze potahovane tablety dostupne
v soucasne dobe nedovoluji odpovidajici upravu davkovani. Pro tuto skupinu nemocnych doporucuje
se pouziti levocetirizinu ve fonne ureene pro pediatricke pacienty.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Intervaly podavani se mus! individualne pi'izpusobit stavu funkce ledvin. Upravu davkovani je mozne
ureit pomoci nasledujici tabulky. K pouziti teto tabulky je tfeba stanovit clearance kreatininu (CL CR )
v ml/min. CL CR (mllmin) lze vypocitat na zaklade hodnoty seroveho kreatininu (mg/dl) pomoci
nasledujiciho vzorce:
117
{140 - vek (roky)] x te/esn
Skupina Norma/ni funkce /edvin Mirna porucha funkce /edvin Stfedne tezka porucha funkce ledvin Tezka porucha funkce ledvin Konecne stadium rena/ni choroby pacienti na dialyze
Clearance (mllmin) 2'.80 50 -79
kreatininu
Davkovani a frekvence I tab leta denne 1 tableta denne
30 -49
1 tableta kaZdy 2. den
< 30 <10
1 tableta kazdy 3. den Kontraindikovano
U deti s poruchou funkce ledvin davkovani se upravuje podle hodnoty clearance kreatininu a telesne
hmotnosti . Nejsou dostupne udaje rykajici se deti s poruchou funkce ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater:
U pacientu s poruchou funkce jater uprava davky neni nutna. Uprava davkovani je doporucena u
pacientu s poruchou funkce jater a ledvin (viz vyse Pacienti s poruchou funkce ledvin).
Delka podavani:
V pfipade intermitentni alergicke rhinitidy (pfiznaky <4 dnylryden nebo udrfujici se kratSi obdobi nez
4 rydny) doporucuje se vest lecbu zpusobem odpovidaj icim stavu onemocneni a anamneze; lecbu
momo zastavit po ustoupeni pfiznaku a zahajit v pfipade jejich opakovaneho vyskytu. U pacientU
s perzistujici alergicke rhinitidy (pfiznaky >4 dnylryden nebo udrfujici se pres obdobi delSi nez 4
rydny) moma zavest nepretrzitou lecbu v obdobi vystaveni pusobeni alergenu . V soucasne dobe jsou
dostupne klinicke zkusenosti s podavanim 5 mg levocetirizinu ve forme potahovanych tablet po dobu
6 meslcu. Jsou dostupne vysledky zjednorocni klinicke studie s racematem u pacienru s chronickou
urtikarii a chronickou alergickou rhinitidou.
4.3.
Kontraindikace
Hypersenzitivita na levocetirizin, na jine piperazinove derivaty nebo na kteroukoliv z pomocnych
latek.
Pacienti se zavaZnou poruchou funkce Jedvin, u kterych clearance kreatininuje nizsi nez 10 ml/min.
Pacienti se vzacnymi vrozenymi poruchami jako je nesnasenlivost galakt6zy, hereditarni laktazova
deficience nebo syndrom malabsorpce gluk6zy a galakt6zy by nemeli pouzivat tento pi'ipravek.
4.4
Zvlastni upozornenf a opatfeni pro pouziti
Uzivani pi'ipravku ve forme potahovanych tablet se nedoporucuje u deti do 6-ti let, protoze v soucasne
dobe dostupne tablety neumoznuje vhodnou upravu davky. V takovych pfipadech doporucuje se
pouziti levocetirizinu ve forme urcene specia\ne pro pediatricke pacienty.
Nedoporucuje se pouzivat levocetirizin u kojencu a batolat do 2 let.
Opatrnosti je tfeba pri soucasnem pozivani alkoholu (viz bod 4.5).
4.5
Interakce s jinymi lecivymi pffpravky a jine formy interakce
217
Nebyly provedeny interakcnf studie s levocetirizinem (vcetne studie s induktory CYP 3A4); studie s racematem (cetirizinem) prokazaly, ~ se nevyskytuji nidne kJinicky vyznamne nenidoucf interakce (s pseudoefedrinem, cimetidinem, ketokonazolem, erythromycinem, azitromycinem, glipizidem a diazepamem). Nepatrny pokles clearance cetirizinu (16%) byl zaznamenan ve studii s opakovanym podavanfm theofyllinu (400mg jednou denne); dostupnost theophyllinu nebyla soucasnym podavanim cetirizinu zmenena. Stupen absorpce levocetirizinu neni ovl ivnen j fdlem, snizuje se vsak rychlost absorpce. U citlivYch pacientu mMe soucasne podavanf cetirizinu nebo levocetirizinu a alkoholu nebo dalsfch sedativ ovlivnit centralnf nervovY system, trebaie bylo prokazano, ze racemat (cetirizin) nezesiluje ucinky alkoholu. 4.6
Tehotenstvi a kojeni
Nejsou k dispozici nidna klinicka data 0 tehotnych vystavenych pusobenf levocetirizinu. Ve studifch provadenych na zviratech nebyly zaznamenany nidne prime ci neprfme skodlive ucinky na brezost, embryonalnflfetilnf vyvoj, porod nebo postnatalnf vYvoj. Pri predepisovanf prfpravku tehotnym nebo kojicfm zenam je tfeba opatrnosti. 4.7
Ucinky na schopnost fidit a obsluhovat stroje
Srovnavacf klinicke studie neprokazaly, ze levocetirizin v doporucene davce ovlivnuje pozornost,
reaktivitu nebo schopnost rfdit.
Presto mohou nekteff pacienti pocit'ovat behem lecby levocetirizinem pocit'ovat: ospalost, unavu nebo
celkova nevule (astenie). Pacienrum, kteff planuji rizeni vozidla, obsluhovat stroje nebo ucastnit se
potencirune nebezpecnych cinnosH doporucuje se nejdriv zjistitjakje tento pfipr:wek ovlivnuje.
4.8
NeZadouci ucinky
V terapeutickych studifch v skupinach Zen a mum ve veku od 12 do 71 let melo 15,1% pacienru lecenych levocetirizinem v davce 5 mg alespon jednu nezadoucf reakci ve srovnani s 11,3% osob ve skupine, ktera uzfvala placebo. 91,6% techto nenidoucfch ucinku bylo mfmych nebo stfedne zavafuych. V provedenych terapeutickych studifch 1,0% (9/935) pacientu ze skupiny lecene levocetirizinem 5 mg rezignovali z duvodu na neiadoucf ucinky a v skupine placeba bylo to 1,8% (14/771). Klinicke terapeuticke studie s podavanim levocetirizinu zahrnovaly dohromady 935 osob, ktere uzivaly doporucenou davku 5 mg denne. Rozbor dat prokazal vYskyt nasledujfcfch nezadoucfch uCinku s frekvencf 1% nebo vyssi (casto: >11100, <1/10) ve skupine pacientu keene levocetirizinem 5 mg a placebo: Oznacenf (WHOART) Bolest hlavy Ospalost Sucho v ustech Unava
Levocetirizin 5 mg (n = 935) 24 (2,6%) 49 (5,2%) 24 (2,6%) 23 (2,5%)
Placebo (n =771) 25 (3,2%) 11 (1,4%) 12(1,6%) 9 (1,2%)
Dale byJy pozorovany mene casto se vyskytujicf (frekvence vYskytu >1/1000, <11100) nezadoucf
ucinky jako astenie nebo bolesti bficha.
Frekvence vYskytu sedativnfch nezadoucfch ucinku: ospalosti, unavy a astenie byla vYrazne vyssi ve
skupine pacienru lecenych levocetirizinem 5 mg (8,1 %) nez ve skupine placeba (3,1 %).
3/7
Krome vyse uvedenych nezadoucfch ucinku hlasenych na zaklade poznatku z klinickych studii se v beme klinicke praxi po uvedeni pfipravku do obehu vysky.tly velmi vzacne i nasledujicf nezadoucf ucinky: • Poruchy imunitniho systtmu: piecitlivelostvcetne anafylaktickych reakcf • Psychicke poruchy: agrese, drazdivost • Poruchy nervove soustavy: ki'ece • Poruchy oka: poruchy videni • Srdecni poruchy: buseni srdce • Respiracni, hrudni a mediastinalni poruchy: dusnost • Gastrointestinalni poruchy: nevolnost • Poruchy jater a zlucovych cest: hepatitida • Poruchy kuze a podkozi: angioneuroticky edem, erythem, svedeni, kozni vyrazka, kophvka • Poruchy svalove a kostni, pojivovych tkani a kosti: svalove bolesti • Prohlfdky: pi'irustek telesne hmotnosti, nespravne vysledky testu funkce jater
4.9
Predavkovani
a) Pi'iznaky
Pi'iznakem predavkovani u dospelych je ospalost. U deti muze predavkovani nejprve zpusobit vzruseni
a neklid, ktery pozdeji pi'ejde v ospaJost.
b) Opatreni pri pi'edavkovani
Neni znamo zadne specificke antidotum levocetirizinu.
Pokud dojde k pi'edavkovani, doporucuje se symptomaticka a podpuma lecba. Ph kratkem intervalu
od poziti je vhodne provest vYplach zaludku. Levocetirizin neni ucinne odstranovan hemodialYzou.
5.
FARMAKOLOGIC:K.E VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamicke vlastnosti
Farmakoterapeuticka skupina: antihistaminikum pro systemove podavani, derivat piperazinu.
ATe k6d: R06A E09.
Levocetirizin, (R) enantiomer cetirizinu, je ucinny a selektivni antagonista perifernich H 1- receptoru.
Vazebne studie prokazaly, Ze levocetirizin rna znacnou afinitu k lidskym HI- receptorum (Ki = 3,2
nmolll). Levocetirizin ma dvojnasobnou afinitu ve srovnani s cetirizinem (Ki = 6,3 nmol/l).
Levocetirizin se uvolnuje z H 1- receptoru s polocasem 115 ± 38 min.
Po podani jedne davky levocetirizin vykazuje obsazeni 90% receptoru po 4 hodinach po prijeti leku a
57% receptoru po uplynuti 24 hodin.
Farmakodynamicke studie u zdravYch dobrovolniku prokizaly, ze levocetirizin rna v polovicni davce
ucinek srovnatelny s cetirizinem jak na kuzi, tak i v nose.
Farmakodynamicke pusobeni levocetirizinu testovano v randomizovanych kontrolovanych studiich:
Ve studii porovnavajicf pusobeni levocetirizinu 5 mg, desloratadinu 5 mg a placeba na histaminem
indukovany erytem a edem, lecba levocetirizinem zpusobovala vYrazne zmenseni vzniku erytemu a
edemu. MaximaJni intenzita pusobeni byla zaznamenana behem prvnich 12 hod in, a efekt se udrzoval
24 hod in; (p
Nastup pusobeni levocetirizinu 5 mg ohledne kontroly pi'iznaku zpusobenych rostlinnymi pyly byl
zaznamenavan po I hodine po prijeti leku v placebo kontrolovanych studiich v modelu komory pro
umele drameni alergenem (allergen challenge chamber).
417
In vitro (Boydenova komora a tkar'love kultury) prokitz:lno, ze levocetirizin inhibuje eotaxinem
indukovanou.transendothelialni migraci oosinofihl pres dermalnf i plicnf bunky. Farmakodynamicka
experimentalni studie in vivo (metoda koznfch komurek) prokazala u 14 dospelych pacientu tfi
zakladnf inhibicnf mechanismy u levocetirizinu v davce 5 mg ve srovnani s podanim placeba
v prubehu prvnfch 6 hodin reakce vyvolane pylem rostlin : inhibici uvolnovani VCAM-I, modulaci
vaskularnf permeability a snfzene uvolnov{mi eosinofilu.
Ucinnost a bezpecnost levocetirizinu byla prokazana v nekolika dvojite slepych, placebem
kontrolovanych klinickych studiich provadenych u dospelych pacientu trpicich sezonni alergickou
rinitidou nebo celorocni rinitidou nebo chronickou alergickou rinitidou . V nekolika studiich
prokazano, ze levocetirizin vyznamnym zpusobem zmiri'luje priznaky alergicke rinitidy vcetne nosni
kongesce.
6-mesicni klinicka studie u 551 pacientu (z toho 276 jich bylo leceno levocetirizinem) s perzistujici
alergickou rhinitidou (s priznaky behem 4 dnu. v rydnu po dobu alespon 4 po sobe jdoucich rydnu) s
citlivosti na roztoce a pyly tray prokazala, ze levocetirizin v davce 5 mg byl klinicky a statisticky
vyznamne ucinnejsi nez. placebo z hlediska celkoveho zmirneni skore pi'iznaku aJergicke rhinitidy v
ce\em prubehu trvani studie bez v.yskytu tachyfylaxe. Behem ceJe studie levocetirizin vyznamne
zlepsil kvalitu zivota pacientil.
Bezpeci a ucinnost pouzivani levocetirizinu ve forme tablet u pediatrickych pacienru hodnoceno ve
dvou klinickych studiich s kontrolou placebem, provedenych u pacientil ve veku od 6 do 12 let
s sezonni nebo celorocni rinitidou. V obou studiich levocetirizin v.yznamne snizil intenzitu priznaku a
soucasne v.yznamne zlepsil kvalitu zivota spojenou se zdravim.
V klinicke studi s kontrolou placebem, ktera se zUcastnilo 166 pacientil trpicich chronickou
idiopatickou koprivkou , 85 pacientu prijima.!o placebo, a 81 nemocn)'ch levOCe!irizin 5gjednou dennc
po dobu 6 rydnu. Lecba levocetirizinem zasadne snizila intenzitu svedeni pokozky v prvnim rydnu
terapie a take v celem obdobi lecby ve srovnani s placebem. Levocetirizin vyvolal take v.yraznejsi
zlepseni kvality zivota spojenou se zdravim, hodnocenou podle indexu vlivu koznich potizi na kvalitu
zivota (Dermatology Life Quality Index) ve srovnani s placebem.
Vztah farmakokinetiky k farmakodynamice:
Ucinek na histaminem indukovanou kozni reakci neni primou funkci plazmaticke koncentrace.
Na EKG nedochazi pri podavani levocetirizinu k zadnemu v.yznamnemu ovlivneni QT intervalu.
5.2
Farmakokineticke vlastnosti
Farmakokineticky profiJ Jevocetirizinu je linearni a na davce a case nezavisly, s nizkou variabilitou
mezi jednotlivymi subjekty. Farmakokineticky profil je stejny jak po pod ani samotneho enantiomeru
tak i cetirizinu. Nedochazi k zadne chiralni zmene v procesu absorpce a eliminace.
Absorpce:
Po peroralnim podani se levocetirizin rychle ave velkem mnozstvi resorbuje. Maximalni plasmaticke
koncentrace je dosaZeno za 0,9 hodiny po podani. Ustaleneho stavu je dosaZeno za dva dny.
Maximalni koncentrace je obvykle 270 nglml po podani jedne 5 mg davky a 308 nglml po pod ani
opakovanych davek 5 mg levocetirizinu. Stupen absorpce je zavisly na davce. Pi'ijmem potravy
neovlivnuje stupen absorpce, ale zpomaluje dosaZeni maximalni koncentrace.
Distribuce:
U lidi nejsou k dispozici zadne udaje rykajici se tkanove distribuce ani 0 prechodu levocetirizinu pres
hematoencefalickou barieru. U potkanu a u psu byly nalezeny nejvyssi tkanove hladiny v jatrech a
v ledvinach, nejnizsi v CNS kompartmentu.
5/7
Levocetirizin se vaze z 90% na plasmaticke proteiny.
Distribuce levocetirizinu je omezena: distribucni objem je 0,4 I/kg.
Biotransformace:
Ulidi se metabolizuje melle nez l4 % pfijare davky levocetirizinu. Proto take se pi'edpoklada, ze
rozdily dane genetickym polymorfismem nebo soucasnym podavanim enzymatickych inhibitoru jsou
zanedbatelne. Metabolicka pi'emena spociva v aromaticke oxidaci, N- a 0- dealkylaci a konjugaci
s taurinem. Proces dealkylace je primarne zprostredkovan CYP 3A4, zatimco aromaticka oxidace
zahmuje mnohonasobne alnebo neurcene CYP izoformy. Levocetirizin v peroralni davce 5 mg
neovlivnoval pri dosaienych koncentracich vyssich nez maximalni koncentrace aktivitu CYP
izoenzymu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E 1 a 3A4.
Vzhledem k omezenemu metabolizmu a nulovemu metabolickemu inhibicnimu potencialuje interakce
levocetirizinu s jinymi latkami nepravdepodobna.
Eliminace:
Plazmaticky polocas je u dospelych 7,9 ± 1,9 hodiny.
Prumerna zdanliva celkova telesna clearance je 0,63 mI/m in/kg. Levocetirizin a jeho metabolity jsou
vylucovany pfevazne moCf (prumeme 85,4% davky). Vylucovani stolid predstavuje jenom 12,9 %
davky. Levocetirizin je vylucovan glomerulami filtraci a aktivni tubularni sekreci.
Porucha funkce ledvin:
Zdanliva telesna clearance levocetirizinu rna vztah ke clearance kreatininu. Proto se doporucuje u
pacienru se stfedne tezkou a tezkou poruchou funkce ledvin upravit intervaly podavani levocetirizinu
na z
celkovy telesny clearance pfiblizne 0 80% ve srovnani se zdravymi osobami. Mnozstvi levocetirizinu
odstraneneho standardni 4-hodinovou hemodialyzou bylo <10 %.
5.3
Predklinicke udaje vztahujici se k bezpecnosti
Preklinicka data zalozena na konvencnich studiich farmakologie bezpecnosti, toxicity po opakovanych davkach, genotoxicity, kancerogenniho potenci
FARMACEUTICKE UDAJE
6.1
Seznam pomocnych \atek
JQdro (ablety: Monohydrat laktosy Mikrokrystalicka celulosa Koloidni bezvody oxid ki'emiciiY Magnes ium-stearat Polahowl vrstva:
Hypromelosa Oxid titaniciiY (E 171) Makrogol 400 6.2
Inkompatibi\ity
Neuplatnuje se. 6.3
Doba pouzite\nosti
617
30 meslcu
6.4
Zvl:Btnf opatfenf pro uchovavanf
Pi'ipravek uchovavejte v puvodnim obalu, aby byl chranen pfed svetlem .
6.5
Druh obalu a velikost baleni
AI/AI blistr
Baleni obsahuji 1,2,4, 5, 7, 10,2 x 10, 10 x 10, 14, 15,20,21, 28, 30,40,50,60, 70, 90 a 100 tablet.
Na trhu nemusi byt
6.6
v~echny
velikosti baleni.
Zvlastni opatreni pro Iikvidaci pfipravku
Zadne zvlastni poZadavky .
7.
DRZITEL ROZHODNUTI 0 REGISTRACI
BIOFARM Sp. z 0.0. Walbrzyska"13 60-198 Poznan Polsko
8.
REGISTRACNI CISLO
24/601/09-C
9.
DATUM PRVNI REGISTRACEIPRODLOUZENi REGISTRACE
5.8.2009
10.
DATUM REVIZE TEXTU
11.3.2011
717
