Sulfonilurea sebagai terapi tambahan lini pertama Dr. dr. Rr. Dyah Purnamasari Sulistianingsih, SpPD-KEMD Diantara beberapa golongan antihiperglikemia oral (AHO), sulfonilurea (SU) merupakan AHO terbanyak kedua yang digunakan dalam tata laksana diabetes mellitus (DM) tipe 2. Beberapa faktor yang diperhatikan dalam memilih AHO adalah efektivitas penurunan glukosa darah, efek ekstraglikemik, profil keamanan, tolerabilitas, kemudahan penggunaan, dan biaya. Glimepirid, sulfonilurea generasi ketiga, dapat digunakan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan AHO lain maupun insulin, serta memberikan luaran yang cukup aman dan efektif dalam penatalaksanaan DM tipe 2.
Perjalanan DM tipe 2 diawali oleh resistensi insulin yang terjadi beberapa dekade sebelum terjadi manifestasi hiperglikemia. Resistensi insulin ditandai dengan gangguan efek metabolik insulin di jaringan perifer yaitu hati, otot dan jaringan lemak sehingga terjadi gangguan penekanan produksi glukosa di hati, gangguan penggunaan glukosa di otot dan gangguan penyimpanan glukosa di jaringan lemak. Kondisi resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia sehingga pankreas bekerja lebih berat untuk memroduksi insulin. Seiring dengan meningkatnya usia, hiperinsulinemia akan meningkat terutama bila
tidak dilakukan usaha untuk mengatasinya. Kondisi tersebut menyebabkan kelelahan sel beta pankreas sehingga produksi insulin terganggu. Kombinasi antara resistensi insulin dan gangguan produksi insulin menyebabkan gangguan toleransi glukosa atau hiperglikemia. Hiperglikemia kronik juga bersifat toksik terhadap fungsi sel beta pankreas (glukotoksik) sehingga mempercepat penurunan fungsi sel beta pankreas.2 Dalam penatalaksanaan DM tipe 2, kombinasi pengobatan yang menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan sekresi insulin merupakan kombinasi ideal.
Gambar 1. Patofisiologi & farmakoterapi DM tipe 2 (Defronzo RA, 2009) 2
MIMS News-1_Sanofi.indd 2
5/20/2016 4:01:11 PM
Selain resistensi insulin di hati, otot dan jaringan adiposa, serta gangguan produksi insulin oleh sel beta pankreas, terdapat beberapa jalur patofisiologi lain yang berperan pada DM tipe 2 yaitu peningkatan glukagon oleh sel alfa pankreas, penurunan efek hormon inkretin di saluran cerna, peningkatan absorpsi glukosa di ginjal dan gangguan neurotransmiter di otak (gambar 1). Adanya beberapa jalur baru yang ditemukan pada patofisiologi DM tipe 2 membuka kesempatan pengobatan baru bagi penyandang DM tipe 2. Tujuan utama penatalaksanaan DM tipe 2 adalah menurunkan risiko komplikasi kronik dengan mengatasi hiperglikemia dan penyakit komorbid yang menyertai. Setiap 1% penurunan rerata HbA1c menurunkan risiko kematian, infark miokardium, dan komplikasi mikrovaskuler sebanyak 21%, 14%, dan 37%.3 Kendali glikemik yang mendekati normal merupakan kunci utama untuk mencegah awitan komplikasi jangka panjang. Namun pada kenyataannya hanya 7-21% pasien yang berhasil mencapai target HbA1c.4 Pilar penatalaksanaan DM meliputi pemberian edukasi, pemberian terapi gizi medis yang sesuai, peningkatan aktivitas fisik dan pemberian terapi farmakologi baik berupa AHO dan injeksi (insulin, GLP-1 agonis). Pemberian AHO masih menjadi pilihan sebagian besar dokter dan penyandang DM apabila modifikasi gaya hidup dengan pengaturan diet dan aktivitas fisik masih belum dapat mencapai kendali glikemik yang optimal. Saat ini telah tersedia berbagai golongan AHO yang memiliki efek sinergis dalam menurunkan glukosa darah (gambar 1). Masingmasing golongan AHO tersebut memiliki kelebihan dan kekurangan sehingga dalam pemakaiannya memerlukan pertimbangan diantaranya efek penurunan glukosa darah, efek ekstraglikemik, profil keamanan dan tolerabilitas, kemudahan penggunaan, dan biaya.5 Meskipun saat ini telah tersedia berbagai macam golongan AHO, pencapaian target HbA1c di negara maju maupun berkembang masih belum memuaskan. Di negara berkembang termasuk Indonesia, Studi International Diabetes Management Practices (IDMP) menunjukkan rerata pencapaian HbA1c 8,27% dan hanya 37,4% penyandang diabetes yang berhasil mencapai target HbA1c < 7%. Studi IDMP merupakan studi dengan populasi pasien DM terbesar di negaranegara berkembang yang dilakukan untuk menilai tata laksana terapeutik DM di 27 negara Asia, Amerika Latin, Timur Tengah, dan Afrika.6 Sementara itu Studi DiabCare Asia 2008 juga melaporkan sejumlah besar pasien DM di Indonesia tidak mencapai target HbA1c. Diantara AHO, biguanid dan SU merupakan AHO yang terbanyak dipakai di Indonesia.7 Baik biguanid maupun SU merupakan AHO yang sudah lama digunakan, mudah didapat di Indonesia, harga terjangkau, memiliki efek penurunan HbA1c cukup
MIMS News-1_Sanofi.indd 3
bermakna (1-2%) sehingga masih banyak digunakan dan efektif dalam penurunan glukosa darah. Antihiperglikemia oral Beberapa golongan AHO yang ada di Indonesia saat ini adalah insulin secretagogue (sulfonilurea, glinid), insulin sensitizer (biguanid, tiazolidindion), penghambat absorpsi glukosa di saluran cerna (acarbose), penghambat dipeptidyl peptidase IV/DPPIV (sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, vildagliptin), dan penghambat sodium glucose co-transporter 2/ SGLT-2 (dapagliflozin). Sesuai dengan Konsensus Perkeni 2015, bila modifikasi gaya hidup tidak dapat mencapai kendali glikemik yang optimal, diperlukan terapi farmakologis untuk mencapai target HbA1c <7%. Pemilihan AHO hendaknya disesuaikan dengan kebutuhan/kepentingan penyandang DM yang bersifat individual, dengan mempertimbangkan keamanan, efikasi, kepatuhan pasien, ketersediaan obat, dan harga.8 Sulfonilurea merupakan pemacu sekresi insulin (insulin secretagogue) yang memiliki struktur yang sama yaitu cincin benzena dan sulfonilurea. SU generasi pertama memiliki substitusi hidrofilik polar yang relatif kecil, sedangkan SU generasi kedua memiliki substitusi lipofilik non polar yang besar sehingga lebih mudah berpenetrasi ke membran sel dan menghasilkan potensi yang lebih baik.9 SU generasi pertama diantaranya adalah klorpropamid kerja panjang, tolbutamid, tolazamid, dan asetoheksamid. SU generasi kedua terdiri dari gliburid (glibenklamid), glipzid, glikuidon, dan glimepirid. Glimepirid merupakan SU generasi kedua terbaru dan kadang dikelompokkan sebagai generasi ketiga karena memiliki ujung rantai senyawa yang lebih besar dibandingkan SU generasi kedua. Pergerakan ikatan reseptor glimepirid berbeda dengan glibenklamid. Ikatan glimepirid pada reseptor sel beta terjadi lebih cepat, dengan disosiasi yang lebih cepat juga.10 SU generasi kedua memiliki efikasi antihiperglikemia yang serupa dengan generasi pertama, tetapi generasi kedua memiliki potensi antihiperglikemia yang lebih besar dan profil keamanan yang lebih baik (risiko hipoglikemia lebih kecil). Glimepirid merupakan SU generasi kedua yang paling poten karena pada dosis terendah menghasilkan penurunan glukosa darah yang paling besar. Berbeda dengan SU lainnya, glimepirid juga memperbaiki respons insulin fase pertama sehingga glimepirid memperbaiki hiperglikemia post prandial awal maupun akhir.viii Diantara berbagai AHO, glimepirid memiliki efek antihiperglikemia yang paling poten, dengan dosis harian maksimal 8 mg/hari menyebabkan reduksi HbA1c sampai 15-40%.11 Glimepirid bekerja di kanal kalsium yang tergantung ATPase (kanal KATP) pada sel
3
5/20/2016 4:01:11 PM
Keunikan glimepirid Efek ekstra pankreas glimepirid serupa dengan SU lainnya, yaitu memperkuat respons jaringan perifer terhadap insulin. Dibandingkan dengan glibenklamid, glimepirid 2 kali lebih poten dalam menstimulasi lipogenesis dan glikogenesis. Studi pada otot skelet yang dibiakkan menunjukkan efek sensitisasi glimepiridvii yang ditandai penurunan bermakna model penilaian homeostasis resistensi insulin (homeostasis assessment model of insulin resistance/ HOMA-IR), peningkatan laju klirens metabolik glukosa (metabolic clearance rate of glucose/MCR-g), dan penurunan HbA1c namun tidak disertai dengan perubahan fungsi ekstra pankreas maupun kadar C-peptida dalam urin yang dikumpulkan selama 24 jam (CPR urin). Temuan tersebut menunjukkan glimepirid memperbaiki resistensi insulin.12 Adiponektin plasma (mg/mL)
HOMA-IR
Plasma Adiponectin (mg/mL)
Baseline 8 Minggu
Glimepirid
Kontrol
Meningkatkan Adiponektin
Baseline 4 mggu
8 mggu
12 mggu
Menurunkan resistensi insulin
Gambar 2. Efek ekstra pankreas glimepirid (Tsunekawa dkk, 2003)
4
MIMS News-1_Sanofi.indd 4
Dibandingkan dengan glibenklamid, glimepirid tidak menghambat manfaat efek kardioprotektif prekondisi iskemik. Awitan iskemik menyebabkan pembukaan kanal KATP, yang merupakan mekanisme perlindungan miokardium. Hal ini dikenal sebagai prekondisi iskemik, suatu fenomena adaptif yang terjadi sebagai respons terhadap suatu kejadian iskemik, yang menunda terjadinya infark selama episode iskemik dan membantu membatasi kerusakan jaringan. Studi tersamar ganda terkontrol plasebo yang dilakukan oleh Klepzig dkk menunjukkan bahwa glimepirid mempertahankan prekondisi miokardium, sehingga glimepirid lebih aman digunakan pada pasien-pasien yang berisiko mengalami komplikasi kardiovaskular.13
Perubahan persentase rerata pergeseran ST
beta pankreas untuk menstimulasi pelepasan insulin. Sulfonilurea ini terikat pada protein 65-kD sel beta, dan mampu memperbaiki sekresi insulin fase pertama maupun kedua. Aktivitas penurun glukosa dan kadar insulin maksimal dicapai dalam waktu 2-3 jam setelah asupan glimepirid, dan efek ini dapat bertahan sampai 24 jam. Suatu studi klinis menunjukkan konsentrasi puncak 2 jam setelah pemberian glimepirid dosis 1, 4, dan 8 mg menyebabkan penurunan nilai tengah glukosa plasma puasa (fasting plasma glucose/FPG sebanyak 43, 70,5, dan 74 mg/dL.vii
P = 0-01
P = ns
P = 0-049
Glibenclamide
Placebo
100 50 0
Glimepiride
Treatment group Gambar 3. Reduksi depresi segmen ST setelah oklusi balon repetitif yang menunjukkan efek prekondisi iskemik yang serupa antara glimepirid dan plasebo (Klepzig dkk, 1999)
Efek samping hipoglikemia & kenaikan berat badan Terkait dengan efek penurunan glukosa darahnya yang kuat dan efek stimulasi sekresi insulin, terapi SU memiliki risiko hipoglikemia dan kenaikan berat badan. Pada suatu studi klinik acak melibatkan 5000 subjek yang membandingkan efek samping hipoglikemia dan kenaikan berat badan dari glimepirid dan golongan SU lainnya menunjukkan kejadian hipoglikemia dan kenaikan berat badan akibat glimeripid lebih rendah dibandingkan SU lainnya.ix Perbedaan lain dari glimeripid dengan SU lainnya adalah glimeripid menstimulasi sekresi insulin lebih rendah namun menghasilkan kendali metabolik yang setara dengan SU lainnya. Dibandingkan dengan glibenklamid, glimepirid secara bermakna menurunkan kejadian hipoglikemi berat (5,6/1000 orang/tahun vs. 0,86/1000 orang/tahun).xiii Salah satu faktor yang berperan pada luaran tersebut adalah afinitas ikatan glimepirid pada sel beta lebih rendah, laju pergantian yang lebih tinggi, dengan laju disosiasi yang 9 kali lebih cepat, dibandingkan glibenklamid. Glimepirid menstimulasi sekresi insulin dalam jumlah lebih kecil digandingkan glibenklamid, baik pada saat puasa dan setelah makan. Kemampuan menekan produksi insulin endogen diantara waktu makan dan selama aktivitas ini jelas berbeda dengan glibenklamid, dan hal ini tampaknya mengurangi risiko hipoglikemia. Studi prospektif 1,5 tahun yang dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan glimepirid dosis 0,5>4 mg, 1x/hari, menunjukkan penurunan HbA1c dan penurunan BB yang bermakna dan stabil [rerata penurunan BB setelah 4 bulan, 1 tahun, dan 1,5 tahun berturut-turut 1,9 kg (P<0,0001), 2,9 kg (P<0,05), dan 3,0 kg (P<0,005)].xiv Suatu analisis prospektif 4 tahun membandingkan frekuensi hipoglikemia berat antara glimeripid dan glibenklamid menunjukkan meskipun glimeripid lebih banyak diresepkan, tetapi obat ini lebih sedikit menyebabkan episode hipoglikemia (6 vs 38 episode). Glimepirid menyebabkan penurunan C-peptida dan kadar insulin yang bermakna secara statitstik dibandingkan glibenklamid. Meskipun demikian, risiko hipoglikemia akibat pemakaian glimepirid meningkat pada pemakaian kombinasi
5/20/2016 4:01:11 PM
9
Rerata perubahan HbA1c (%)
Rerata perubahan HbA1c (%)
10 8 7 6 5 0
4
8
12
16
20
Bulan pengobatan
Bulan pengobatan 12
4
0.0 -1.0
p<0.0001
-2.0
p<0.0001
-3.0
p<0.0001
-4.0 -5.0
90
Bulan pengobatan
85
0
80 75 70 65 0
4
8
12
Bulan pengobatan
16
20
Rerata perubahan barat badan (kg)
Rerata perubahan barat badan (kg)
18
4
12
18
p<0.005
p<0.005
-5 -10
p<0.0001
-15 -20 -25
Gambar 4. Glimepirid menghasilkan reduksi HbA1c sampai 1,5% dan penurunan BB sampai sekitar 3 kg.dalam waktu 1,5 tahun (Weitgasser dkk, 2003)
dengan antihiperglikemia lainnya, usia lanjut, serta pasien dengan komorbid ginjal, hati, dan/atau jantung.ix Oleh karena itu, penggunaan glimepirid perlu dipertimbangkan pada populasi khusus dengan risiko hipoglikemia. Profil kendali metabolik glimepirid yang ekivalen dengan SU lainnya, tidak mempengaruhi BB pasien. Beberapa studi menyatakan bahwa glimepirid tidak berdampak negatif terhadap berat badan pasien DM tipe 2. Bahkan beberapa studi kohort observasional menemukan penurunan berat badan pada pemberian glimepirid. Sebuah studi melaporkan penurunan badan sekitar 3 kg selama 1-5 tahun pemakaian glimepirid, sementara studi lainnya melaporkan penurunan sampai 2,2 kg dalam waktu 8 minggu.ix Suatu studi kohort observasional secara retrospektif mempelajari efek glimepirid dan glibenklamid terhadap BB pasien DM tipe 2 selama periode 12 bulan. Kelompok glimepirid menunjukkan rerata penurunan BB dan indeks masa tubuh (IMT) yang lebih besar dibandingkan kelompok glibenklamid [(−2.01±4.01 kg/−0.7±1.4 kg/m2) vs. (−0.58±3.7 kg/−0.2±1.3 kg/m2); P<0.001. Studi tersebut menyimpulkan bahwa terapi inisial DM tipe 2 dengan glimepirid menghasilkan kendali glikemik yang ekivalen dengan glibenklamid, dengan penurunan BB dan IMT lebih besar bermakna.ix Mekanisme pasti efek netral glimepirid terhadap BB belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga berkaitan dengan stimulasi sekresi insulin glimepirid yang lebih rendah dibandingkan SU lainnya. Selain itu glimepirid
juga memiliki berbagai efek penurun glukosa ekstra pankreas, diantaranya penurunan produksi glukosa endogen dan perbaikan ambilan glukosa perifer.ix Efikasi klinis glimepirid Studi pada 300 pasien yang secara acak mendapatkan plasebo atau salah satu dari 3 dosis glimepirid (1, 4, 8 mg) telah dilakukan selama periode 14 minggu untuk menilai efikasi glimepirid sebagai monoterapi. Dibandingkan dengan plasebo, ketiga dosis glimepirid secara bermakna menurunkan glukosa darah puasa, glukosa darah post-prandial, dan HbA1c. Ketiga dosis glimepirid menurunkan kadar HbA1c sampai 1,2%, 1,8%, dan 1,9%.vii Penambahan glimepirid terhadap terapi metformin telah dipelajari pada suatu studi yang melibatkan 370 pasien yang terbagi menjadi kelompok metformin, kelompok glimepirid, dan kelompok metformin+glimepirid. Studi menunjukkan bahwa kombinasi glimepirid dan metformin lebih efektif dalam mengendalikan glukosa darah dibandingkan dengan pemakaian kedua obat sebagai monoterapi. Terapi kombinasi juga secara bermakna lebih efektif dalam menurunkan HbA1c.vii Sebuah studi di Korea menunjukkan bahwa dibandingkan dengan metformin yang dititrasi, kombinasi dosis tetap glimepirid/metformin lebih efektif dalam mengendalikan glukosa darah, dan dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien DM tipe 2 yang tidak dapat terkendali dengan baik dengan monoterapi metformin dosis rendah. Kombinasi 5
MIMS News-1_Sanofi.indd 5
5/20/2016 4:01:11 PM
glimepirid/metformin juga menunjukkan kendali glikemik yang superior dibandingkan dengan metformin atau glimepirid saja.xv Untuk menilai efikasi dan keamanan penambahan glimepirid terhadap insulin, dilakukan studi pada 56 pasien DM tipe 2 yang mendapatkan terapi insulin. Pasien secara acak terbagi menjadi kelompok A (ditambahkan glimepirid) dan kelompok B (dosis insulin dinaikkan). Pada akhir studi ditemukan bahwa pada kelompok A dosis insulin secara bermakna berkurang, dan rerata HbA1c, glukosa puasa, dan glukosa 2 jam pp lebih baik dibandingkan kelompok B. Dengan demikian disimpulkan bahwa penambahan glimepirid terhadap terapi insulin yang sedang dijalani pasien menyebabkan perbaikan kendali glikemik yang lebih baik, disertai dengan penurunan dosis insulin harian dan peningkatan kadar adiponektin high-molecular weight (HMW) serum yang secara langsung berkontribusi terhadap perbaikan kendali glikemik. Adiponektin HMW merupakan hormon aktif yang memiliki peran penting dalam meningkatkan sensitivitas insulin dan menunjukkan efek protektif melawan diabetes.xvi
Ringkasan • Sulfonilurea merupakan salah satu AHO yang paling banyak digunakan di Indonesia karena cukup efektif menstimulasi sekresi insulin sehingga menurunkan hiperglikemia, mudah didapatkan dan harganya terjangkau. • Glimepirid merupakan SU generasi ketiga yang memiliki risiko hipoglikemia dan kenaikan BB lebih rendah dibandingkan SU generasi lama. • Glimepirid aman untuk pasien dengan penyakit kardiovaskular karena dapat mempertahankan prekondisi iskemik. • Glimepirid dapat digunakan sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan antihiperglikemia lainnya, termasuk insulin. • Kombinasi tetap metformin/glimepirid meningkatkan kepatuhan pasien dan efikasi pencapaian kendali glikemik.
Daftar Pustaka i
x
Kabadi UM. Cost-effective management of hyperglycemia in patients with type 2 diabetes using oral agents.Managed Care;2004:48-59.
DeFronzo RA. From the triumvirate to the opminous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58:773-95
ii
Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-12.
xi
Barnett AH. Treating to goal: challenges of current management. Eur J Endocrinol. 2004;151:T3-7; discussion T29-30.
xii
iii
iv
Abrahamson MJ. Should sulfonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? Yes, they continue to serve us well! Diabetes Care 2015;38:166-9.DOI: 10.2337/dc14-1945.
v
vi
Klepzig H, Kober G, Matter C, Luus H, Schneider H, Boedeker KH, Kiowski W, Amann FW, Gruber D, Harris S, Burger W. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning: A doubleblind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide. European Heart Journal. 1999;20:439-46.
xiii
Soewondo P, Subekti I. Glycemic control in switching insulinbased regimen among type 2 diabetic patients. J Indon Med Assoc. 2011;61:429-34.
xiv
Soewondo P, Soegondo S, Suastika K, Pranoto A, Soeatmadji DW, Tjokroprawiro A. The DiabCare Asia 2008 study: outcomes on control and complications of type 2 diabetic patients in Indonesia. Med J Indones 2010; 19:235-44. DOI: http://dx.doi. org/10.13181/mji.v19i4.412.
xv
vii
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 di Indonesia. Jakarta: PB Perkeni; 2015. Hal.27-47.
viii
ix
Tsunekawa T, Hayashi T, Suzuki Y, Matsui-Hirai H, et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects. Diabetes Care. 2003;26:285–289.
Korytkowski MT. Sulfonylurea treatment of type 2 diabetes mellitus:focus on glimepiride. pharmacotherapy 2004;24:60620
Basit A, Riaz M, Fawwaz A. Glimepiride: evidence-based facts, trends, and observations. Vascular Health and Risk Management 2012;8:463–72.
Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev. 2001;16:467-73
Weitgasser R, Lechleitner M, Luger A, Klingler A. Effects of glimepiride on HbA(1c) and body weight in type 2 diabetes: results of a 1.5-year follow-up study. Diabetes Res Clin Pract. 2003 Jul;61:13-9.
Kim H, Kim D, Cha B, Park TS, Kim K, Kim D, Chung CH, Park J, Jang HC, Choi D. Efficacy of glimepiride/metformin fixeddose combination vs metformin uptitration in type 2 diabetic patients inadequately controlled on low-dose metformin monotherapy: A randomized, open label, parallel group, multicenter study in Korea. J Diabetes Invest 2014;5:701-8. DOI: 10.1111/jdi.12201.
xvi
Li CJ, Zhang JY, Yu DM, Zhang QM. Adding glimepiride to current insulin therapy increases high-molecular weight adiponectin levels to improve glycemic control in poorly controlled type 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome 2014, 6:41-7.
6
MIMS News-1_Sanofi.indd 6
5/20/2016 4:01:11 PM
