Sugárbiológiai ismeretek

Sugárbiológiai ismeretek dr. Szabó Bence Tamás 2012. október 3.

Definíció  általános sugárbiológia: a sugárzás (ionizáló és nem

ionizáló) élő anyagra kifejtett hatásával foglalkozó tudományág (morfológiai, funkcionális, szomatikus, genetikus, biokémiai hatás általános törvényszerűségei)

 speciális célok => alkalmazott sugárbiológia (orvosi, állatorvosi, katonai, ipari...) orvosi sugárbiológia  az emberre gyakorolt sugárhatással foglalkozik

Marie Curie (1867 - 1934) Pierre Curie (1859 - 1906) 1903: fizikai Nobel díj 1911: kémiai Nobel díj

Antoine-Henri Becquerel (1852-1908) 1903 fizikai Nobel-díj

Ionizáló sugárzás forrásai természetes külső

földkérgi

kőzetek

mesterséges belső

kozmikus

világűr

bármely izotóp, amely a szervezetünkbe került

atomrobbantás, atomfegyverek, radioaktív hulladékok

orvosi diagnosztika, terápia

Hogyan hat a szervezetünkre?

ionizáló sugárzás • α,β.γ, stb.

fizikai hatás

kémiai hatás

biológiai hatás

• ionizáció • gerjesztés • VÍZMOLEKULA!

• szabadgyök képződés

• DNS, membrán telítetlen zsírsavai • direkt & indirekt hatás

10-17 -10-12 s

10-10 - 103 s

1 s - évek

Biológiai hatás

direkt hatás • energiaelnyelés és károsodás ugyanazon a molekulán

indirekt hatás • energiaelnyelés egy (víz)molekula által (szabadgyök), amely egy másik (makro)molekulát károsít

Rivaldafényben a DNS?  szó szerint!  sugárérzékenység: DNS > RNS > fehérjék > lipidek

 DNS- károsodás:  kettős száltörés  egyszál törés  báziskárosodás  szálon belüli és szálak közötti keresztkötések  DNS-protein keresztkötések  protein-protein keresztkötések

 kromoszóma- károsodás:  deléció  transzlokáció  dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

Dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria

Biológiai hatásmechanizmus sejtek sorsa

DNS repair: OK!

sejtciklus zavarok

apoptózis (lymphocyták)

reproduktív sejthalál (legjelllemzőbb)

DNS repair: nem OK

mutációk

örökletes hatások??

malignus átalakulás

Az élővilág sugárérzékenysége

Sugárzás hatásai befolyásolhatóak!

fizikai

kémiai

biológiai

sugárzás minősége

oxigénhatás

nem

víztartalom

életkor

antioxidánsok

sejtciklus

dózisteljesítmény dózisfrakcionálás hőmérséklet

Sugárzás minősége LET= Linear Energy Transfer = lineáris energiaátadás  a primer ionizáló részecske Δs úthosszra eső ΔE erergiavesztesége  LET=ΔE/ Δs  keV/μm  függ: tömeg, töltés, sebesség  alacsony: röntgensugár, γ, β- sugárzás, fotonok, elektronok (indirekt hatás)  magas: α részecskék, gyors neutronok, protonok (direkt hatás  ionizáció sűrűsége ~ LET-érték ~ biológiai hatás

Sugárzás minősége •relatív biológiai hatékonyság •60Co - forrás helyett 250 kV-os röntgensugárforrást is alkalmazhatunk .

•oxigén sugárérzékenyítő hatása: az oxigén sensibilisatios hányados (OER = Oxygen Enhancement Ratio) •1909-ben megfigyelték, hogy az oxigén jelenléte növeli a sugárhatást (Schwarz) •átlagos OER-érték gammasugárzás esetében 2-3 közé esik.

•A sugárterápiában figyelembe kell venni, hogy az alacsony LET-sugárzások esetében hypoxiában a sugárrezisztencia megnő (Révész).

Sugárzás minősége

 dózismódosító faktor (DMF) : sugárvédő anyagok biológiai hatásának elemzésére

ionizáló sugárzás determinisztikus sugárhatás

korai sugárbetegség

késői sugárbetegség

helyi sugársérülések

sztochasztikus sugárhatás malignus daganatok (késői sugárbetegség)

herediter károsodások (késői sugárbetegség)

Determinisztikus hatás • a hatás mindig megjelenik, ha

biológiai hatás súlyossága

a dózis a küszöbértéket meghaladja és sosem ha annál kisebb • küszöbdózis feletti sigmoid összefüggés • szöveti, szervi elváltozások sejtelhalással • a kiváltott károsodás mértéke arányos a dózissal •minél kisebb a küszöbdózis, annál sugárérzékenyebb a besugárzott térfogat • pl.: bőrsérülés, cataracta, vérsejtszám-csökkenés, oligo- és aspermia

dózis

Emberi szövetek sugárérzékenysége (csökkenő sorrendben)

 nyirokszövet  csontvelő  GIR nyálkahártya  ivarsejtek  bőr-proliferáló sejtrétege (stratum basale)  erek-endolthel sejtek  mirigyszövetek, máj  kötőszövet  izomszövet  idegszövet Bergonié-Tribondeau törvény (1906) : a sejt sugárérzékenysége a sejtciklus folyamán: S fázis < G1-G2 fázis< M fázis => reprodukciós potenciál ~ sugárérzékenység

Lymphaticus rendszer  már néhány száz mGy hatására csökken a vérben a lymphocyták száma-sugársérülés esetén diagnosztikai és prognosztikai értéke van  ≥1500/mm3 :orvosi kezelést nem igénylő, kis dózis  1000-1500/mm3 :szükség lehet granulocyta és thrombocyta készítmények transzfúziójára  500-1000/mm3 :súlyos sugársérülés, hospitalizáció  <500/mm3 :végzetes lehet a pancytopenia komplikációi miatt  0/mm3 : szupraletalis sugárdózist szenvedett el a páciens

 a lymphocyták pusztulása akár azonnal bekövetkezhet

Lymphaticus rendszer

normál emberi lymphocyta

Lymphaticus rendszer

apoptotikus valójában…

Csontvelő  folyamatosan megújuló rendszer  a multipotens őssejtek (erősen sugárérzékenyek, D0= 0,8-1,6

Gy) -> granulocyták, vvt-k, macrophyagok, megakaryocyták (igen sugárrezisztensek, D0=50 Gy)  legsúlyosabban a vörösvérsejtképző rendszer károsodik

<= tranziens progenitor sejtek sugárérzékenyek!!!  a keringő vérben észlelhető sejtszámcsökkenés a különféle sejttípusok fejlődési idejétől és az érett sejtek élettartamától függ

Csontvelő  granulocytopenia 5-8 nap

 thrombocytopenia 3-4 hét  anaemia hetek múlva (vvt átlagos élettartama 120 nap)  sublethalis sugárdózis után a szervezetben elszórtan elhelyezkedő csontvelőből az épen maradt szigetek lassacskán benépesítik az elpusztult részeket

 a kritikus szakasz áthidalása (CSF-ok, transzfúzió) esetén a csontvelői szindróma túlélhető

Gastrointestinalis rendszer  folyamatosan megújuló rendszer  legsugárérzékenyebb szakasz: vékonybél, a nyálkahártya kripta mélyén elhelyezkedő őssejtektől a villus felső végéig vándorló utódsejtek sugárérzékenysége folyamatosan csökken  a bélhám egy héten belül lemeztelenedhet a proliferáló sejtek

pusztulása és az őssejtek sterilizálása miatt (septikaemia, halál)

Ivarszervek  nők: a normál és a Hiroshimát túlélő populáció között fertilitási különbséget nem észleltek időleges sterilitás: 1,5-2 Gy végleges: 3-10 Gy

 férfiak: időleges sterilitás küszöbdózisa 0,5-4 Gy (2-6 Gy után a regenerálódás 40-60 hónapot vesz igénybe) teljes sterilitás 5-9 Gy utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok

Ivarszervek  utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok  az embrio az organogenesis (fogamzástól számított 942. nap) időszakában a legérzékenyebb a mutagén ágensekre  Hiroshimában sugárexpozíciót elszenvedett embriók követése során nem bizonyosodott be a sugárzás fejlődési rendellenességek előfordulását növelő hatása.  az utolsó trimeszterben elszenvedett sugárexpozíció a gyerekkori daganatok gyakoriságát növeli  megfigyeltek azonban microcephaliát és ehhez társuló alacsonyabb IQt, az első trimesterben elszenvedett besugárzás hatására.

Bőr

 sugárterápia:  korai halvány erythema: már az 1. kezelést követően  epiláció: 2 hét  sugárterápiás radiodermatitis: calor-rubor-oedema-dolor: 3.hét  nedves desquamatio-serumszivárgás a lemeztelenedett dermisből:4-5. hét  terápia végeztével 1 hét múlva regeneráció indul, esetleg pigmentációval  terápia végeztével 3 hét múlva: intakt bőr  terápia végeztével 2 hónap múlva: szőrzet növekedése  faggyúmirigyműködés nem áll helyre-száraz bőr  sugárbaleset, nagy dózis (általában zárt sugárforrás ellopása és szétszerelése okozza a bajt):  a tünetek gyorsabban követik egymást  20-25 Gy: irreverzibilis elváltozások (fekély, nekrózis)  kisebb dózis: regeneráció

Bőr  legsugárérzékenyebb sejtek:  str. basale sejtjei az epidermisben <= Bergonié –Tribondeau törvény

 Hatások:

From “Atlas de Histologia...”. J. Boya

 Erythema: 1-24 órával a besugárzás után (3-5 Gy)  Alopecia: 5 Gy- reversibilis; 20 Gyirreversibilis  Pigmentáció: Reversibilis, 8 nappal a besugárzás után jelenik meg.  Száraz és nedves desquamatio:  20 Gy  Késői hatások: teleangiectasia, fibrosis.

Érrendszer  legérzékenyebb az endothelsejt (1,5 Gy)  a kis erek sugárérzékenyebbek a nagyoknál  kapilláris rendszer és arteriolák károsodása  érfal sugárreakciói korai: vazoaktív anyagok - érfal permeabilitása nő – oedema - tápanyagellátás és gázcserezavar késői: endothel réteg megvastagodása, atherosclerosis hajlam

Központi idegrendszer  neuronok: extrém sugárrezisztencia (100-1000 Gy)  gliasejtek sérülése => demyelinizáció

 érendothel: sugárérzékeny  1,5 év múlva funkcionális idegrendszeri zavarok-a keringési zavarok következtében  10-50 Gy már akut sugárbetegséget okoz, 2 napon belüli halál

Szemlencse  cataracta: késői determinisztikus hatás, küszöbdózis 2 Gy  a lencsehámsejteknek nincs sejtmagjuk,

lencserostokká differenciálódtak, így repair sincs  fiatalokban a lencse érzékenyebb

Máj, pajzsmirigy, szív, tüdő  a máj az érrendszer károsodása miatt károsodik  pajzsmirigy: sugárrezisztens <= jól differenciált sejtek!!  szívizom: sugárrezisztens, nagy dózis: exsudatív pericarditist okoz  tüdő: sugárpneumonitis <= alveolusok endotelrétegének

károsodása

Egésztest-besugárzás  kórélettani változások, és a szervek és funkciók kóros tüneteinek együttese a sugárszindróma  >100 Gy: cerebrovascularis szindróma , 24-48 órán belüli halál,  5-12 Gy: gastrointestinális szindróma, pár napon belüli halál (a GI mucosa teljes pusztulása, véres hasmenés, septikaemia, dehydratio)  2,5-5 Gy: haematopoeticus szindróma, dózisfüggő latentiaidő után lép fel a kritikus periódus granulopeniával (infekció, szepszis) és thrombopeniával (vérzés), melyek sikertelen kezeléskor néhány héten belül halálhoz vezetnek

 LD50 (az emberek 50 %-a meghal ekkora besugárzási dózistól): 3,25 Gy, de nagy egyéni különbségek vannak. A csernobili sugársérülteknél szerzett tapasztalatok alapján megfelelő orvosi kezeléssel ez 7-8 Gy-ig növelhető.

Egésztest-besugárzás Akut (korai) sugárbetegség szindróma

Krónikus (késői) sugárbetegség szindróma

1-10 Gy

lépések:

10 - 50 Gy

1.

betegség)

> 50 Gy

2. csontvelő

KIR

•mechanizmus: neurovegetatív manifesztáció zavar

lappangási idő

3. GIR

•frakcionált prodrómia sugárterápiában (kialakuló gyakori

LD 50 / 30

dózis

•hányingerhez hasonló érzet

Egésztest-besugárzás  Az akut sugárbetegség okai:  baleset-emberi tudatlanság/hanyagság vagy műszaki hiba (kiselejtezett 137Cs sugárterápiás forrás ellopása, szétszerelése, 60Co besugárzó javításakor a biztonsági előírás megszegése…)  immunsuppressio, terápiás célból végzett fél- és teljestest-besugárzás  katonai ok  űrhajózás

 A késői sugárbetegség klinikuma (determinisztikus és sztochasztikus jelenségek is előfordulnak)      

élettartam-csökkenés cataracta leukémia degeneratív megbetegedés daganat fejlődési rendellenességek

Szindroma típusok

Központi idegrendszeri

Gastrointestinalis

Haematológiai

Determináns szerv

Agy

Vékonybél

Csontvelő

Küszöbdózis

>100 Gy

5-12

2,5-5

Latentiaidő

1/4-3 óra

3-5 nap

2-3 hét

Klinikum

Temor Ataxia Convulsio

Hányinger, Hányás Hasmenés, Étvágytalanság Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Septikaemia

Rossz közérzet, Láz Dyspnoe, Leukopenia Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia

Pathológia

Vasculitis Encephalitis Meningitis Oedema

Bélepithelium depletio

Neutropenia, Infectio Csontvelőatrophia Pancytopenia Haemorrhagia, Anaemia

Dóziskorlátok Foglalkozási sugárterhelés

Lakosság (orvosi sug. terhelés nélkül)

Egésztest

100mSv / 5 év 1 mSv / év

(effektív dózis)

(egy évben sem lehet >50 mSv)

Szemlencse

150 mSv / év

15mSv / év

500 mSv / év

50mSv / év

(egyenérték dózis)

Bőr (egyenérték dózis)

Végtagok (egyenérték dózis)

500 mSv / év

Még egy kis érdekesség…  professzionális (krónikus kisdózisú) sugárterhelés: vitális funkciók károsodása előtt igen nagy dózisok kumulálódhatnak (szöveti adaptáció)  megfigyelték, hogy kis dózist követően közölt nagy dózis kevésbé károsítja a sejtet (a DNS repair átáll egy „magasabb fordulatszámra”)  idős radiológusok kezén a bőr elvékonyodott, száraz, pigmentált-”benyúlkáltak a sugárba” például mellkasátvilágítás során

Sztochasztikus hatás  lineáris, küszöbdózis nélküli összefüggés (ALARA!)  stasztikai valószínűség szerint megjelenő hatások  malignus tumor (többletrák) biológiai hatás súlyossága

 ((genetikai károsodások))

dózis

Carcinogenesis  sztochasztikus  csak nagy elemszámú epidemiológiai vizsgálattal lehet  terápiás célból besugárzott populáció és a nukleáris fegyverkísérletek áldozatainak követése

 legalább két/több génhiba felhalmozódása kell : hibák => genom instabil => újabb hiba  látencia idők:  leukémia: 4-7 év,  szolid tumor: min.10-15 év

Genetikai sugárhatás  sztochasztikus  a természetes szelekció a domináns mutációt eliminálja (tapasztalati tény), de a rejtett és recessziv mutációk generációkon át megmaradhatnak

 a recessziv mutációk kiküszöbölése végett az összlakosság sugárterhelését csökkenteni kell (ALARAelv=as low as reasonably achievable)

Epidemiológiai vizsgálatok  Leukemia: atombomba támadás túlélői, radiotherapiában részesült személyek- spondilitis ankylosa és cervix tumor, atombomba kísérletek során sérült személyek, Csernobili reaktorbaleset (gőzrobbanás).  Tüdőcarcinoma: atombomba támadás túlélői, U bányászok  Fiatalokban a leukémia gyakorisága a besugárzást követően gyorsan emelkedett. Idősekben viszont csak 20-30 év múlva, a szolid tumorokkal együtt mutatott növekedést.

Biológiai dozimetria  bőrpír: kezdeti próbálkozás  nukleinsav és fehérje anyagcseretermékek

serumból és vizetletből való kimutatása:1950-es évek (nem

sugárspecifikus, gyorsan lecseng) :biológiai indikátorként nem használható

 lymphocyták száma  mikronukleuszok száma a lymphocytákban  kromoszóma dozimetria:  1 Gy alatt az elszenvedett dózis mérésére csaknem kizárólagos módszer  dicentrikus és ring kromoszómák (kialakulása egyértelműen dózisfüggő, és legtöbbször sugárspecifikus)  nincs prognosztikai értéke

 a beteg ellátását a klinikum határozza meg  egyetlen minta elemzése is több napba telik

 termográfia (3-4 fok különbség van az ép és a sugársérülést szenvedett oldal között), ha csak helyi sugársérülésről van szó, pl. végtag

Források  Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta)  Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében  Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs  http://ec.europa.eu/energy/nuclear/radioprotection/publication/doc/1 36_en.pdf  IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology  Dr. Mikusi Regina előadásanyaga