Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Paru
Anatomi dan Fisiologi Saluran nafas
Aerosol oleh Dewa Ayu Swastini
• • • • • •
The respiratory system is made up of the organs involved in breathing and consists of the: nose pharynx larynx trachea bronchi lungs
The upper respiratory tract includes the: • nose • nasal cavity • ethmoidal air cells • frontal sinuses • maxillary sinus • larynx • trachea The lower respiratory tract includes the: • lungs • bronchi • alveoli
Diantara Trakea dan Sacus alveolaris terdapat 23 cabang yang terbagi : ¾ 16 percabangan I (Daerah konduksi) • Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan luar • Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus Terminalis ¾ 17 percabangan II (Daerah transisi) • Zona peralihan dan zona respirasi tempat terjadinya pertukaran gas • Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolari dan Alveoli
1
DAERAH KONDUKSI Hidung • jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan bulu yang keras • pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet • Fungsi hidung : - respirasi - menjaga proses kelembabapan - penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut getar, mukosa) - mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk (bersin, membuang ingus atau penelaan)
Silia
• Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan) - nasofaring - orofaring - laringofaring • Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri) • Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran
Getah bronkus
• Fungsi : pertahanan (getah bronkus dan cairan aveolar) • pergerakan terjadi dari depan ke belakang • perpindahan dari belakang menuju ke depan secara spiral searah jarum jam ( proses clearence)
• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar) • Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu • DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida 0,840% bagian bukan air 5% • Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak terbagi atas 3 fase : – Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat – fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri) – Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)
DAERAH TRANSISI • Bronkiolus Respiratorius • Duktus Alveolari • Alveoli Sel penutup tipe I dan tipe II ( surfaktan) Sel epitel lain (makrofag, limfosit, plasma dan mast)
2
surfaktan
AEROSOL
• Merupakan lap penyelubung alveoli • Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida dan asam lemak bebas • menurunkan tegangan permukaan alveoli • Keadaan patologi ↓ surfaktan : membran hyalin (utama) emboli, edema paru perokok
• Dispersi butiran cairan yang sangat halus didalam udara dan berdiameter rata- rata 5 µm • Terdiri atas dua fase :
AEROSOL
Forms of Drug Inhalation
• Tipe aerosol : 1. Aerosol monodispersi partikel sangat halus, diameter 1 um, stabil, efek sistemik segera, alat penyemprot klinis 2. Aerosol polidispersi partikel besar dan beragan, kurang stabil, penembusan dan penyerapan pada sal nafas atas, bahan pendorong gas
• Smoke: of burnt reeds, plants or minerals. • Powder for snuffing or insufflation. • Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer, Atomizer or Nebulizer. • Vapours inhaled by Inhalers, Vaporizers or Humidifier. • Gases, Therapeutic or anaesthetic (14)
DI INDONESIA • METERED-DOSE INHALER (MDI) bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut dan/atau surfaktan MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding Chamber’ mengurangi pengendapan di orofarinks dan meningkatkan penghantaran obat ke paru-paru
– fase pendispersi (fase penyebar) campuran udara dan gas – fase terdispersi (fase yang tersebar) larutan dalam air
INHALER SERBUK KERING HALUS • Alat RotahalerÒ (obat dalam bentuk kapsul) • TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ (obat dalam blister) LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER) • Rumah sakit/ klinik • Tidak perlu keahlian
3
diskaler
rotahaler
turbohaler
Indications
Medicaments for Inhalation Therapy
Nasal vasoconstrictors
Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine
Bronchodilators
Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, Turbutaline Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes amine Cortisone acetate, Hydrocortisone, Dexamethasone Beclomethasone
Prevention and Control of Burn Shock
Glucocosticoids
Control of acute pain crisis
Nitric oxide gas
Antimicrobials and Antivirals
Tobramycin
Neurolgical and Metabolic diseases
Hyperbaric oxygen
Control of Diabetes mellitus
Insulin powder
Control of Hydrogen sulphide toxicity
Amyl nitrite
Local anaesthesia
Lidocaine
General anaesthesia
Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)
Vaccination
Anthrax vaccine Anti influenza vaccine
Immunologic agents
Diethyl carbamazine, Chloroquine Cromolyn sodium
Care of Premature infants
Lung surfactant
Tahap Perjalanan Aerosol • • • •
Transit/penghirupan Penangkapan/depo Penahanan dan pembersihan Penyerapan
4
Transit/Penghirupan 1. Ukuran Partikel • Penyebaranannya tergantung ukuran partikel • Partikel dengan koefisien difusi dan gravitasi rendah dapat menembus bag paru lbh dalam • Tergantung juga pada mekanisme difusi udara inspirasi dan ekspresi
Transit/Penghirupan 2. Pernafasan dan Laju aliran udara • Perjalanan nafas normal 12-15 daur/menit, volume inspirasi danekspirasi 500 ml • ↑ laju inspirasi partikel ukuran besar ikut ke daerah transisi • ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinggal partikel, ↑ retensi aerosol
Transit/Penghirupan 3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen) • Aliran laminer (HK Poisseuille) :
• Jika ukuran tabung tetap maka laju pengaliran berbading lurus dengan kekentalan
Transit/Penghirupan Aliran Turbulens • Melewati saluran yang berkelok • Bilangan Reynols :
• Re>2000 (aliran turbulens)
• Pada respirasi tenang (v=0,33 l/detik) Re<2000 • Respirasi sedang atau kuat, Re>2000 • Turbulnsi yang kuat memperlambat pengaliran gas, terjadi penimbunan dini partikel pada sal. nafas bag atas
5
Transit/Penghirupan 4. Kelembapan • Paru bagian dalam (kand. air 44g/m3) • Aerosol kejenuhannya 34g/m3 • Pertumbuhan partikel sebagai fungsi dari kelembaban • Perubahan ukuran partikel tergantung kelarutan (> kelarutan, ukuran partikel >)
Penahan atau Depo Cara Penahanan : • 1. Tumbukan karena kelembaban • Terjadi pada permukaan hidung, pharyng dan trakea-bronkus
Transit/Penghirupan 5. Suhu • Partikel bergerak suhu ↑ ke suhu ↓ • Gerakan berbanding lurus dengan perubahan suhu dan diameter partikel 6. Tekanan • Selama inspirasi tek paru turun 60-100 mmHg dibawah tek atmosfer • Pemakaian tek positif pada aerosol ↑ perbedaan tek hingga 4-22 mmHg
2. Pengendapan karena gravitasi • akhir bronkus ( laju pengaliran rendah) • Lebih besar jika debit inspirasi dan ekspirasi = 0
• Tumbukan tidak tejadi dialveoli
3. Difusi (gerakan brown) • Timbul akibat tumbukan molekul gas dan partikel yang tersuspensi dalam udara • Pada bronchiolus terminalis dan alveoli • Ukuran partikel sub mikron (0,0020,5 µm)
Faktor yang mempengaruhi penahan / depo 1. Anatomi dan fisiologi sal nafas
Luas permukaan total sal udara meningkat secara bermakna dari trake sampai BT (1:60)
6
1. Anatomi dan fisiologi • Hambatan dan laju aliran udara berkurang • Kecepatan aliran udara besar pada daerah konduksi, penahanan oleh tumbukan karena kelembaban • Semakin ke dalam kecepatan alir udara semakin kecil atau = 0, maka penahanan terjadi karena gravitasi atau gerak brown • Fisiologi ?????
2. Faktor Fisika Kimia b. Muatan partikel • Partikel yang bersifat bipolar meneingkatkan terjadinya koagulasi sehingga meningkatkan depo (belum terbukti) c. Bobot jenis • Lihat persamaan 2 • Manakah yang laju penahanannya lebih besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm3 atau d=2 ,bj= 1g/cm2)
Penyerapan • 1. Hidung • Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan terkecil dari seluruh sal pernafasan bag atas • Zat yang diserap cepat (sulfur anorganik, amoniak) • Zat yang diserap lambat (histamin, nikotin, efedrin dll)
2. Faktor Fisika Kimia a. Ukuran partikel
Penahanan dan pembersihan • Partikel tertahan dipermukaan tempat depo • Aktivitas tergantung laju pelarutan dan difusi • Pembersihan dilakukan oleh mukosilia (100 jam) • Tergantung sistem aerosol : - Larut dlm cairan biologis (penyerapan oleh mukosa sal nafas) - Tidak larut cairan biologis (partikel tersimpan dalam sal nafas bag bawah)
2. Mulut • Luas permukaan penyerapan mulut dan pharing 75 cm2 • Sebagian dapat tertelan (masuk sal cerna) • Sebagian terserap melalui bukal • Diserap dengan baik (nitrogliserin, tetosteron, alkaloid) • Sedikit terserap (barbiturat, protein (insulin) dan heparin)
7
3. Trakea • Air / normal salin tidak terserap ditrakea • Bahan larut lemak tidak terserap (barbital, tiopental, striknin) • Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay tapi lebih lama dibandingkan dengan iv • Penisilin dengan penetesan menghasilkan kadar dalam darah 2x lebih lama dari im
4. Penyerapan di Bronkus • Penelitian sulit (pemisahan daerah yang diteliti sulit dan adanya percabangan) • Otot polos bronkus sangat peka thd senyawa iritan (aktivitas lokal) • Reseptor α pada pembuluh darah (vasokontriksi dan dekongesti mukosa bronkus) • Reseptor β pada otot bronkus (relaksasi otot bronkus)
5. Penyerapan di Alveoler • Permukaan luas dan penuh kapiler (pertimbangkan efek sistemik) • Mekanisme perlintasan tidak dapat ditetapkan dengan pasti
6. Penyerapan di Saluran Cerna • Untuk partikel yang terhenti dipermukaan hidung/mulut • Senyawa antara lain (isoprotenolol atau kromoglikat) • Jumlah total penyerapan sulit diramalkan
8
Evaluasi Ketersediaan Hayati • Tergantung dari efek yang diinginkan • Untuk efek sistemik dapat diperkirakan aktivitas farmakologi atau terapetik • Untuk efek lokal (tidak bisa, karena sangat tergantung ukuran partikelnya) • Evaluasi yang dilakukan evaluasi ketersediaan hayati relatif • Membandingkan berbagai formulasi
Tahap-tahap Evaluasi 1. Pemilihan tempat aksi (efek yang diinginkan) • Aksi setempat/lokal atau Sistemik • Tergantung pada sifat zat aktif (stabilitas fisiko-kimia, laju penyerapan, metabolisme dll) • diameter ukuran partikel
2. Pembuatan aerosol Pengujian dengan studi in vitro • Pemilihan bahan dan alat yang sesuai untuk pembuatan sediaan (diameter partikel, higroskopisitas) • Sesuai dengan cara pemberian (tergantung tujuan : bukal, nasal, masker wajah dll) • Pengujian dengan studi in vitro
3. Studi in Vivo • Dengan mengunakan hewan penelitian (anjing, kelinci) • Dipasangkan pipa khusus ke berbagai tempat saluran nafas untuk mengamati reaksi yang terjadi • Dikonversikan ke dosis manusia (hati-hati)
• Jaringan organ terpisah: Sel paru terpisah, hancuran jaringan, cincin trakea, paru terpisah, getah bronkus, surfaktan aveoler dll • Model in vitro tiruan Saluran cerna dari bahan plastik, trakea dan bronkus tiruan, labu berpalung
4. Evaluasi pada subjek manusia • Keadaan pemberian dan penghirupan partikel harus tepat • Ritme pernafasan diatur • Kedua hal diatas berhubungan dengan jumlah aerosol yang dihirup dan jumlah zat aktif yang diserap • Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :
9
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup 1. Penaksiran : C= p/V
C: konsentrasi/menit P : vol larutan pendispersi V : debit udara
2. secara kimia (barbotage)
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup Evaluasi biofarmasetik : • Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan • Studi radiologi • Evaluasi kadar obat dalam darah/efek farmakologi • Evaluasi sifat alir getah bronkus • Model kompartemen (satu kompartemen,task group, lung dinamic, mamilum)
10
