STRATEGI DALAM MENGEMBANGKAN VAKSIN TERHADAP M. TUBERCULOSIS Abu Tholib Aman Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran UGM
Abstract Majority vaccines against infectious diseases were designed to prevent diseases from occuring. Mycobacterium tuberculosis is one of the most successful bacterial pathogen to infect and cause diases in human. It infection does not necessarily cause the individuals to become copletely immune to its infection. The vaccine against M. tuberculosis licenced nawadays (BCG vaccine) is not able to prevent the diseseases from occuring. Therefore, current strategies being adopted to developed vaccine against M. tuberculosis icludes prophylaxtic vaccines to replace current BCG vaccine, recombinant vaccines, booster vaccines for current BCG vaccine, and theurapeutic vaccine. There are several types of vaccine candidates now under development that could be very potentially usefull. Variety of these vaccine strategies are discussed with their current stage. Keywords: M. tuberculosis, BCG, booster vaccine, recombinant vaccine, theurapeutic vaccine. Abstrak Sebagain besar vaksin yang telah beredar dikembangkan untuk mencegah terjadinya penyakit. Mycobacterium tuberculosis merupakan salah satu bakteri pathogen yang sangat berhasil menginfeksi dan menyebabkan penyakit pada manusia. Infeksi oleh bakteri ini tidak menyebabkan penderita menjadi imun terhadap infeksi. Vaksin yang telah dikembanagkan selama ini belum ada yang mampu mencegah timbulnya pentyakit akibat kuman ini. Dengan demikian, strategi
44
yamg dipakai untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis mencakup pengembangan vaksin untuk pencegahan untuk menggati vaksin BCG yang sekerang beredar, vaksin recombinant untuk meningkatkan efek vaksin BCG, vaksin booster untuk meningkatkan efek vaksin BCG vaccine, dan vaksin theurapeutic. Ada sejumlah vaksin yang dewasa ini sedang dikembangkan, dan sebagian menjanjikan danberpotensi akan sangat bermanfaat. Berbagai strategi pengembangan vaksin ini didiskusikan dalam makalah ini. Kata kunci: M. tuberculosis, BCG, booster vaccine, recombinant vaccine, theurapeutic vaccine. Pendahuluan. Infeksi yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis masih merupakan masalah kesehatan utama dunia, dan merupakan salah satu penyebab utama kesakitan dan kematian yang tertinggi di dunia. Dewasa ini diperkirakan lebih dari 2 milyar penduduk dunia terinfeksi M tuberculosis, dan dari jumlah tersebat antara 5-10% nya akan menderita sakit1. Di antara penyakit-penyakit infeksi, infeksi M. tuberculosis menempati peringkat ke dua sebagai penyebab kematian. Pada tahun 2013, World Health Organization (WHO) memperkirakan, di seluruh dunia ada sekitar 9 juta penderita tuberkulosis (TB) baru, dengan angka kematian mencapai 1.5 orang. Dari kasus baru yang berjumlah sekitar 9 juta pertahun tersebut, lebih dari setengahnya atau sekitar 56% berasal dari Asia Tenggara dan Pasifik Barat. Kemudian, sekitar 25% berasal dari Afrika, akan tetapi perlu mendapat perhatian bahwa angka kematian per jumlah penduduk tertinggi terjadi di Afrika1. Tingkat kesakitan dan kematian akibat infeksi M. tuberculosis dewasa ini dianggap terlalu tinggi, karena sebenarnya bisa lebih dikontrol dan dikendalikan, meskipun tanpa adanya vaksin yang efektif sekalipun sebenarnya angka kesakitan dan kematian bisa ditekan dan
45
jauh lebih rendah apabila beberapa tindakan kesehatan berikut ini diterapkan. Di antara hal yang bisa menekan angka kesakitan dan kematian akibat infeksi M. tuberculosis antara lain adalah perbaikan layanan kesehatan. Dengan perbaikan pelayanan kesehatan, diagnosis dapat dilakukan lebih cepat dan akurat, dengan demikian pengobatan atau penanganan penderita TB pada umunnya menjadi lebih baik. Tentu saja, dengan pengobatan yang terjangkau oleh masyarakat. Dewasa ini, penderita TB bisa diobati dengan obat lini pertama dengan tingkat kesembuhan mencapai di atas 90%1,2. Dengan demikian, dengan penanganan penderita yang adekuat, sumber penularan TB dapat ditekan secara signifikan, yang pada gilirannya akan mencegah penularan TB lebih lanjut. Salah satu target WHO Millennium Development goals (MDGs) adalah mengurangi tingkat insidensi TB pada tahun 2015 menjadi setengah insidensi pada tahun 1990 dan menurunkan tingkat insidensi global menjadi kurang dari 1 per satu juta penduduk pada tahun 20503,4. Diperkirakan, untuk setiap penderita TB akan menularkan pada 10 sampai 15 orang, dan diperkirakan juga bahwa kemajuan diagnostik dan terapi tidak akan mampu untuk menurunkan tingkat insidensi TB seperti yang ditargetkan untuk trahun 20505. Dengan demikian, pengembangan vaksin merupakan suatu kebutuhan yang sangat vital, karena peran vaksin yang pada penyakit infeksi sangat besar dalam mencegah atau mengandalikan penyakit. Utamanya, vaksin dapat mencegah terjadinya infeksi, menghambat perkembangan lebih lanjut untuk menjadi manifes pada kasus-kasus yang sudah terinfeksi dan harapannya dapat mencegah terjadinya reaktifasi pada penderita TB laten. Sejak ditemukannya penyebab TB sampai sekarang, hampir seabad, hanya ada satu vaksin yang dipakai di seluruh dunia yaitu: vaksin Bacille Calmette-Guérin (BCG). Vaksin ini pertama kali dipakai untuk vaksinasi pada tahun 1921, dipakai sebagai vaksin
46
dengan pemberian secara oral. Sayangnya, sampai sekarang vaksin tersebut merupakan vaksin satu-satunya yang mendapatkan lisensi. Vaksin BCG ini dibuat bukan dari bakteri M. tuberculoais, akan tetapi dari Mycobacterium bovis 6 . Tentu saja sebagai satu-satunya vaksin yang mendapatkan lisensi sejak hampir seabad lalu, maka vaksin ini telah diproduksi selama jangka waktu yang cukup lama dan telah di distribusikan ke seluruh dunia. Dengan demikian, tidak bisa dihindari bahwa variasi secara genetik maupun variasi antigenik determinan telah muncul. Pada gilirannya, bisa terjadi variasi dalam hal efficacy maupun keamanan dari vaksin tersebut 7. Diperkirakan, sampai sekarang vaksin BCG telah dipakai utuk vaksinaasi lebih dari 4 milyar penduduk, dan sekitar 120 juta populasi dunia menerima vasinasi BCG tiap tahunnya8. Tentu manfaat dari vaksin ini, terutama pada anak-anak sangat besar. Studi meta-analisis menemukan bahwa vaksin BCG ini terbukti mampu mencegah terjadinya TB meningitis dan TB milier paru pada anak-anak9,10. Meskipun demikian, pada studi uji klinik (randomized clinical trials) ditemukan kemampuan vaksin ini memproteksi atau mencegah TB paru bervariasi antara 0% sampai dengan 80%10,11. Data ini sangat penting untuk diperhatikan mengingat TB paru merupakan penyakit TB yang paling dominan pada penderita TB remaja maupun dewasa, sementara sumber penularan utama TB adalah penderita TB remaja dan dewasa. Dengan demikian jelas bahwa vaksin BCG perannya sangat terbatas dalam hal pencegahan penularan TB. Ada beberpa faktor yang diduga kuat ikut andil dalam mempegaruhi efikasi vaksin BCG. Faktor –faktor tersebut antara lain: karena adanya variasi dalam hal strain BCG, hal ini karena vaksin ini telah di produksi selama bertahun-tahun; perbedaan faktor genetik inang, yang tentu saja sangat bervariasi; variasi dalam hal tingkat status gizi inang, yang akan sangat mempengaruhi respon sistem imun inang yang bersangkutan; adanya variasi dalam hal virulensi M. tuberculosis yang menginfeksi
47
inang; pengaruh mycobacteria dari lingkungan dan lain-lain12 . Dengan sejumlah alasan di atas, maka sangat penting untuk dikembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis yang mempunya tingkat efektifitas yang jauh lebih tinggi dari vaksin yang ada sekarang, dan tentu saja juga aman dari kemungkinan menyebabkan infeksi M. tuberculosis. Tujuan pengembangan vaksin terhadap M. tuberculosis. Untuk meningkatkan pemberantasan penyakit TB, diperlukan vaksinasi masal dengan menggunakan vaksin yang mempunyai efikasi yang tinggi. Salah satu tujuan akhir dari pengembangan vaksin TB adalah agar M. tuberculosis tidak lagi menjadi ancaman kesehatan masyarakat. Tujuan ini selaras dengan target global pembrantasan TB yang targetkan oleh WHO, yaitu menurunkan insidensi TB menjadi dibawah 1 kasus perjuta penduduk1. M. tuberculosis merupakan salah satu bakteri yang kemampuan luar biasa dengan kemamuannya menginfeksi ratusan juta orang dan menyebabkan kematian jutaan kematian tiap tahun. Disisi lain, vaksin telah terbukti perannya dalam mencegah dan mengatasi penyakit seperti polio dan cacar, vaksin dapat mencegah sepenuhnya terjadinya infeksi dan tentu saja mencegah penyakit. Akan tetapi, terhadap infeksi M. tuberculosis, vaksin yang mampu mencegah terjadinya infeksi belum berhasil dikembangkan. Untuk itu, dewasa ini ada beberapa strategi yang ditempuh oleh berbagai grup peneliti untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis, yang diharapkan bisa mempunyai effektifitas yang tinggi dalam mencegah dan mengatasi infeksi TB. Strategi untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis. Tidak bisa di sangkal bahwa vaksin BCG telah terbukti mempunyai peran yang besar dalam mengendalikan TB. Menyadari bahwa vaksin BCG telah terbukti mempunyai peranan dalam mengontrol infeksi M. tubercuosis, seperti memproteksi anak-anak terhadap kemungkinan terjadi TB paru milier, sejumlah vaksin dikembangkan dengan
48
memanfaatkan vaksin BCG. Vaksin terhadap M. tuberculosis yang sekarang ini sedang dikembangkan dapat dikelompokkan ke dalam 3 kelompok: A. Vaccine BCG Recombinan. B. Vaccine Booster. C. Vaksin baru untuk menggantikan vaksin BCG. A. Vaccine BCG Recombinan. Salah satu strategi untuk mengembangkan vaksin terhadap TB adalah dengan membuat protein rekombinan dengan memanfaatkan vaksin BCG, dan membuat vaksin BCG tersebut menjadi lebih immunogenik. Salah satu kandidat vaksin ya ng sedang dikembangkan dengan memakai strategi ini adalah vaksin VPM1002. Vaksin ini merupakan vaksin rekombinan BCG (rBCG), yang memproduksi molekul lysin yang berasal dari bakteri Listeria, akan tetapi dengan bagian tertentu, subunit C urease di buat tidak aktif13. Tujuan dari pembuatan recombinan ini adalah untuk menghasilkan antigen dari M. tuberculosis dan bisa lepas dari fagosom menuju sitoplasma. Dengan memproduksi antigen tersebut, diharapakan akan memicu respon dari sel T yang lebih kuat dan lebih luas. Penelitian awal dengan menggunakan percobaan binatang menunjukkan bahwa vaksin rekombinan ini mampu memicu respon sistem imun yang lebih kuat14. Grup peneliti lain sedang mengembangkan vaksin anti M. tuberculosis dengan membuat recombinan BCG yang dinamai rBCG30. Vaksin ini dirancang untuk memproduksi secara berlebihan secreted antigen Ag85b. Pada uji klinik double-blind phase 1, vaksin rBCG30 ini mampu memicu proliferasi sel T CD4 dan sel T CD8 spesifik terhadap Ag85b secara signifikan dan secara khusus, vaksin ini mampu sel T yang mampu menghampat pertumbuhan M. tuberculosis intra sel15. Vaksin ini masih dalam taraf penelitian lebih lanjut. B. Booster vaccine.
49
Booster diberikan pada individu yang telah mendapatkan vaksinasi sebelumnya, dengan tujuan untuk meningkatkan respon imun terhadap vaksin yang bersangkutan, dalam hal ini untuk meningkatkan proteksi terhadap infeksi M. tuberculosis. Untuk mengembangkan vaksin booster, ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan, antara lain: pemilihan antigen yang akan di gunakan dan pemilihan wahana atau media yang paling tepat untuk antigen tersebut. Pada umumnya, vaksin booster untuk TB dapat diberikan pada usia dini, atau segera setelah pemberian vaksin BCG, atau bahkan dapat juga diberikan ketika sudah remaja atau menjelang dewasa, ketika kadar antibodi terhadap M. tuberculosis (hasil dari vaksinasi dengan BCG) sudah mulai menurun. Dewasa ini, paling tidak ada dua strategi yang dipakai untuk mengembangkan vaksin booster. Pertama, setelah memilih antigen yang paling cocok sebagai booster, kemudian, agar antigen yang ada dalam vaksin booster punya efek maksimal, yakni, mampu secara maksimal menstimulir sistem imun, maka diperlukan ajuvan yang paling sesuai. Strategi kedua adalah dengan menggunakan virus sebagai vektor. Virus vektor dipilih mengingat virus merupakan agen infeksi intrasel, sama dengan M. tuberculosis. Infeksi virus akan menginduksi sistem imun untuk memproduksi antibodi humoral maupun seluler. M. tuberculosis juga mampu untuk tumbuh di dalam sel, dan antibodi selular mempunyai peranan penting dalam membersihkan kuman dari dalam tubuh penderita. Kandidat vaksin yang dikembangkan dengan tujuan sebagai vaksin booster sedang dikembangkan. Salah satunya adalah vaksin yang dinamakan M72, yang mengandung fusi protein Rv1196 and Rv0125. M72 adalah polyprotein dengan ukuran 72kDa yang berasal dari M. tuberculosis. Vaksin ini menggunakan adjuvan dari GlaxoSmithKline Biologicals (GSK) AS01 dan AS02. Tujuan pengembangan vaksin ini adalah sebagai booster terhadap vaksin BCG. Uji terhadap vaksin yang dilakukan dengan menggunakan hewan coba (mouse dan
50
guinea pig) menujukkan bahwa vaksin ini mampu memicu sistem immun dan bersifat protektif terhadap M. tuberculosis pada hewan coba tersebut16,17. Vaksin ini juga menunjukan mempunyai efek booster terhadap vaksin BCG16. Penelitian lebih lanjt terhadap vaksin ini dengan menggunakan non-human primates memberikan hasil yang menjanjikan, dan vaksin ini masih dalam penelitian lebih lanjut18,19. Salah satu contoh vaksin yang menggunakan virus sebagai vektor adalah vaksin Aeras 402. Vaksin ini merupakan vaksin rekombinan yang menggunakan adenovirus serotipe 35 sebagai vektor, dan virus ini bersifat replication-deficient, dan mengekpresi protein fusi dari antigen yang Ag83A, Ag85B dan TB10.4 berasal dari M. tuberculosis20. Recombinan yang menggunakan vektor adenovirus telah diketahui mampu secara kuat mengindukti respon immune seluler, utamanya klas I HLA21. Pada studi yang telah dilakukan pada hewan coba, mencit dan non-human primate, vaksin ini terbukti bersifat immunogenik dan protektif22,23 . Pada studi lebih lanjut, pada uji klinik pada individu dewasa yang telah mendapat vaksin BCG di Afrika Selatan, vaksin ini terbukti aman dan secara kuat menstimulir antibodi terutama antibodi seluler24. Studi lebih lanjut terhadap vaksin ini masih terus dilakukan. C. Vaccine Terapi Strategi berikutnya yang dipakai untuk pengembangan vaksin terhadap M. tuberculosis adalah dengan mengembangkan vaksin yang lebih dikenal dengan theurapeutic vaccine. Sebagian besar vaksin menjadikan individu yang belum atau tidak menderita sakit sebagai sasaran utama. Pada vaksin theurapeutik ini justru yang menjadi target utama adalah individu yang sedang menderita sakit. Vaksin akan diberikan pada pasien TB, bukan sebagai ganti dari obat anti TB yang sedang diberikan, akan tetapi sebagai tambahan terhadap pengobatan dengan anti TB yang sedang di lakukan. Disadari bahwa sebagian pasien mungkin menderita infeksi TB dengan M. tuberculosis
51
yang multiresisten (MDR) atau bahkan pan-resistant M. tuberculosis (XDR) 25,26. Beberapa grup peneliti menggunakan strategi ini untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis. Salah satu yang sedang dikembangkan adalah dengan menggunakan Mycobacterium vaccae. Vaksin yang mengandung Killed M. vaccae dipakai untuk mengobati penderita dobel infeksi, penderita TB milier yang juga terinfeksi HIV. Sayangnya, pada penelitian ini hasilnya belum menggembirakan27. Contoh lain yang mengembangkan vaksin terapi adalah dengan menggunakan M. indicus pranii. Awalnya, killed M. indicus pranii digunakan untuk mengembangkan vaksin terhadap infeksi M. leprae. Akan tetapi pada penelitian didapatkan bahwa vaksin ini juga berpotensi mempunyai efek terhadap penderita dengan infeksi M. tuberculosis. Vaksin ini telah digunakan di India untuk terapi penderita dengan infeksi M. tuberculosis, dan vaksin ini masih dalam tahap penelitian lebih lanjut 28. Kesimpulan Infeksi M. tuberculosis masih merupakan masalah kesehatan utama di dunia, dengan insidensi yang masih sangat tinggi, demikian juga angka kematian yang mencapai 1 juta pertahun. Penanganan penyakit ini belum maksimal, karena beberapa faktor, dan salah satu faktor yang sangat dominan adalah belum adanya atau belum ditemukannya vaksin yang aman dan afektif yang mampu mencegah penyebaran dan kejadian penyakit TB. Dewasa ini, sejumlah vaksin sedang dikembangkan di seluruh dunia, dengan menggunakan berbagai strategi, mulai dari pemanfaatan vaksin yang sudah ada, vaksin BCG, karena vaksin ini telah terbukti mempunyai efek yang sangat bermanfaat, yaitu kemampuannya mencegah TB milier dan meningitis TB, untuk dikembangkan menjadi vaksin yang lebih efektif dengan cara membuat rekombinan BCG, pengembangan vaksin booster,
52
pengembangan vaksin dengan menggunakan Mycobacterium spesies lain sampai pengembangan vaksin terapi. Kemajuan pengembangan vaksin TB cukup menggembirakan. Kiranya tidak berlebihan kalau memperkirakan dalam waktu tidak terlalu lama, vaksin terhadap M. tuberculosis yang mempunyai efikasi yang lebih baik dibanding yang ada sekarang akan segera tersedia.. Daftar Pustaka 1. World Health Organization. 2015. Global TB report 2014. 2. Masoud Shamaei, Majid Marjani, Ehsan Chitsaz, Mehdi Kazempour, Mehdi Esmaeili, Parisa Farnia, Payam Tabarsi, Majid V. Amiri, Mehdi Mirsaeidi, Davood Mansouri, Mohammad R. Masjedi, Ali A. Velayati. 2009. First-line anti-tuberculosis drug resistance patterns and trends at the national TB referral center in Iran—eight years of surveillance International Journal of Infectious Diseases (2009) 13:e236—e240 3. Raviglione MC and Uplekar MW. 2006. WHO’s new Stop TB Strategy. Lancet 367:952-955. 4. World Health Organization. 2011. The global plan to stop TB 2011–2015. 5. Ottenhoff, T. H and Kaufmann, S.H. 2012. Vaccines against tuberculosis: where are we and where do we need to go? PLoS Pathog 2012, 8:e1002607. 6. McShane H. 2011. Tuberculosis vaccines: beyond bacille Calmette–Gue´ rin. Phil. Trans. R. Soc. B 366: 2782–2789. 7. Beresford B and Sadoff JC. 2010. Update on research and development pipeline: tuberculosis vaccines. Clin Infect Dis, 50(Suppl 3):178-183. 8. Dalmia N, Ramsay AJ. 2012. Prime-boost approaches to tuberculosis vaccine development. Expert Rev Vaccines, 11:1221-33. 9. Rodrigues, L. C., Diwan, V. K. & Wheeler, J.G. 1993 Protective
53
effect of BCG against tuberculous meningitis and miliary tuberculosis: a meta-analysis. Int. J. Epidemiol. 22, 1154–1158. 10. Trunz, B. B., Fine, P. & Dye, C. 2006 Effect of BCG vaccination on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis and assessment of cost-effectiveness. Lancet 367, 1173– 1180. 11. World Health Organization. 2009. Global Tuberculosis Control: Epidemiology, Strategy, Financing. 12. Montagnani, C., Chiappini, E, Galli, L., de Martino, M. 2014. Vaccine against tuberculosis: what’s new?. BMC Infectious Diseases 2014, 14(Suppl 1):S2 13. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, Mann P, Goosmann C, Bandermann S, Smith D, Bancroft GJ, Reyrat JM, van Soolingen D, Raupach B, Kaufmann SH. 2005. Increased vaccine efficacy against tuberculosis of recombinant Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin mutants that secrete listeriolysin. J Clin. Invest 115:2472–2479. 14. Schaible UE, Winau F, Sieling PA, Fischer K, Collins HL, Hagens K, Modlin RL, Brinkmann V, Kaufmann SH. 2003. Apoptosis facilitates antigen presentation to T lymphocytes through MHC-I and CD1 in tuberculosis. Nat Med 9:1039–1046. 15. Daniel F. H., Blazevic A., Abate A., Hanekom W. A., Kaplan, G., Soler, J. H., Weichold, F., Geiter, L., Sadoff, J.C., 3 and Horwitz., M.A. 2008. A New Recombinant Bacille Calmette-Guérin Vaccine Safely Induces Significantly Enhanced Tuberculosis-Specific Immunity in Human Volunteers. J. Infect. Dis. 198: 1491-1501 16. Brandt L, Skeiky YA, Alderson MR, Lobet Y, Dalemans W, Turner OC, Basaraba RJ, Izzo AA, Lasco TM, Chapman PL, Reed SG, Orme IM. 2004. The protective effect of the Mycobacterium bovis BCG vaccine is increased by coadministration with the Mycobacterium tuberculosis 72- kilodalton fusion polyprotein Mtb72F in M. tuberculosis-infected guinea pigs. Infect Immun 72:6622–6632. 54
17. Skeiky, Y. A. Alderson MR, Ovendale PJ, Guderian JA, Brandt L, Dillon DC, Campos-Neto A, Lobet Y, Dalemans W, Orme IM, Reed SGl. 2004. Differential immune responses and protective efficacy induced by components of a tuberculosis polyprotein vaccine, Mtb72F, delivered as naked DNA or recombinant protein. J. Immunol. 172, 7618–7628. 18. Reed SG, Coler RN, Dalemans W, Tan EV, DeLa Cruz EC, Basaraba RJ, Orme IM, Skeiky YA, Alderson MR, Cowgill KD, Prieels JP, Abalos RM, Dubois MC, Cohen J, Mettens P, Lobet Y. 2009. Defined tuberculosis vaccine, Mtb72F/AS02A, evidence of protection in cynomolgus monkeys. Proc Natl Acad Sci U S A 106:2301–2306. 19. Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M, Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem S, Bollaerts A, Bourguignon P, Cohen J, Demoitie MA, Mettens P, Moris P, Sadoff JC, Hawkridge A, Hussey GD, Mahomed H, Ofori-Anyinam O, Hanekom WA. 2013. Induction and regulation of T-cell immunity by the novel tuberculosis vaccine M72/AS01 in South African adults.AmJ Respir Crit Care Med 188:492–502 20. McShane, H. 2015. Tuberculosis vaccines: beyond bacille Calmette–
Gue´ rin. Phil. Trans. R. Soc. B. 366: 2782–2789
21. Xiang, Z., Li, Y., Cun, A., Yang, W., Ellenberg, S., Switzer, W. M., Kalish, M. L. & Ertl, H. C. J. 2006. Chimpanzee adenovirus antibodies in humans, sub-Saharan Africa. Emerg. Infect. Dis. 12, 1596–1599. 22. Radosevic, K. Catharina W. Wieland, CW., Ariane Rodriguez, A., Gerrit Jan Weverling, GJ., Ratna Mintardjo, R., Gert Gillissen,G., Vogels, R., Skeiky, YAW.., David M. Hone, DM., Jerald C. Sadoff, JC., Tom van der Poll, T., Havenga, M., and Goudsmit J. 2007. Protective immune responses to a recombinant adenovirus type 35 tuberculosis vaccine in two mouse strains: CD4 and CD8 T-cell epitope mapping and role of gamma interferon. Infect. Immun. 75, 4105–4115.
55
23. Magalhaes, I., Sizemore DR, Ahmed RK, Mueller S, Wehlin L, Scanga C, Weichold F, Schirru G, Pau MG, Goudsmit J, KühlmannBerenzon S, Spångberg M, Andersson J, Gaines H, Thorstensson R, Skeiky YA, Sadoff J, Maeurer M. 2008 rBCG induces strong antigenspecific T cell responses in rhesus macaques in a primeboost setting with an adenovirus 35 tuberculosis vaccine vector. PLoS ONE 3, e3790. 24. Abel B1, Tameris M, Mansoor N, Gelderbloem S, Hughes J, Abrahams D, Makhethe L, Erasmus M, de Kock M, van der Merwe L, Hawkridge A, Veldsman A, Hatherill M, Schirru G, Pau MG, Hendriks J, Weverling GJ, Goudsmit J, Sizemore D, McClain JB, Goetz M, Gearhart J, Mahomed H, Hussey GD, Sadoff JC, Hanekom WA. 2010 The novel tuberculosis vaccine, AERAS-402, induces robust and polyfunctional CD4þ and CD8þ T cells in adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 181, 1407–1417 25. Frick M. 2013. Where are we going, where have we been? In The HIV,HCV, TB pipeline report, pp. 263–283. 26. Prabowo SA, Groschel MI, Schmidt ED, Skrahina A, Mihaescu T, Hasturk S, Mitrofanov R, Pimkina E, Visontai I, deJong B, et al. 2013. Targeting multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) by therapeutic vaccines. Med. Microbiol Immunol 202: 95–104. 27. vonReyn CF1, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T, Matee M, Bakari M, Tvaroha S, Adams LV, Horsburgh CR, Pallangyo K; DarDar Study Group. 2010. Prevention of tuberculosis in Bacille Calmette-Guérin-primed, HIV-infected adults boosted with an inactivated whole-cell mycobacterial vaccine. AIDS. Mar 13;24(5):675-85 28. Gupta A, Ahmad FJ, Ahmad F, Gupta UD, Natarajan M, Katoch VM, Bhaskar S. 2012b. Protective eff icacy of Mycobacterium indicus pranii against tuberculosis and underlying local lung immune responses in guinea pig model. Vaccine 30: 6198–6209.
56
