Účinky produktu SINORINA / STOPURIN* (extraktu z květu chmele, Humulus Lupulus) při noční enuréze u dětí od 5 do 7 let.
*) STOPURIN je registrovaný obchodní název, pod kterým je přípravek SINORINA distribuován společností HERBAMEDICUS, s.r.o. v některých zemích EU a mimo EU.
Nadace na podporu zdravotního a biomedicínského výzkumu Valencijského společenství (FISABIO) Avda. Micer Mascó 31 46010 Valencia IČO: G98073760 1 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
Obsah
1
ÚVOD .............................................................................................................................................. 3
Obecné informace o chmelu ..................................................................................................................... 3 Dětská enuréza ......................................................................................................................................... 4 Příloha, kvalita přípravku ......................................................................................................................... 5 2
HYPOTÉZY ..................................................................................................................................... 6
3
CÍL ................................................................................................................................................... 6
4
MATERIÁL A METODY ............................................................................................................... 6
Subjekty .................................................................................................................................................... 7 Výpočty ze vzorových příkladů ............................................................................................................... 7 Rozdělení studie ....................................................................................................................................... 7 Složení ...................................................................................................................................................... 7 Statistika ................................................................................................................................................... 8 Normy ...................................................................................................................................................... 8 5
METODOLOGIE ............................................................................................................................. 8
Aplikace ................................................................................................................................................... 8 Sledování .................................................................................................................................................. 8 6
VĚDECKO-MEDICÍNSKÝ ZÁJEM ............................................................................................. 9
7
VÝSLEDKY .................................................................................................................................... 9
8
ZÁVĚRY ........................................................................................................................................ 10
9
SEZNAM LITERATURY ............................................................................................................. 10
2 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
1
ÚVOD
Obecné informace o chmelu Chmel otáčivý (Humulus Lupulus), vytrvalá dvoudomá pravotočivá liána z čeledi konopovitých, je jedním ze tří druhů rostlin rodu Humulus. Pochází z vlhkých a chladných oblastí Evropy, západní Asie a Severní Ameriky. S průmyslovou výrobou piva dosáhlo jeho pěstování na chmelnicích nebývalého rozmachu, což vedlo k vypěstování mnohem odolnější odrůdy, která je nyní hojně rozšířená i v místech tak vzdálených jako je Čína nebo Spojené státy1. Vyskytuje se ve zplanělém stavu v křovinách, na okrajích lesních porostů nebo na březích řek. Má tmavě zelené listy dlanitě 3 až 5 laločné, na okraji pilovité. Jeho květenství lze dělit na samčí i samičí. Samčí prašníková květenství jsou žlutozelené barvy, jsou sestavena v latách; samičí pestíková květenství se skládají z krátkých klásků a vytvářejí se z nich vejčité šištice světle zelené barvy. Je to dvoudomá bylina s lodyhami dlouhými až osm metrů. Oddenky jsou popínavé a vinou se po jakémkoli podkladu. Základní aktivní složky chmele jsou: flavonoidy, chalkony a α kyselina, která má mírný antibiotický účinek proti grampozitivním bakteriím a houbám a podporuje proces kvašení a sladování2. Byl používán již starými Římany před více než 2000 lety při výrobě piva, v současné době je chmel hlavní přísadou používanou jako protiváha pro vyvážení nasládlé chuti sladu3. Z rostliny se užívá neoplodněný samičí květ. Šupiny chmelových šištic jsou pokryté žlázkami obsahujícími lupulin, což je ingredience, která dodává pivu jeho hořkou chuť a charakteristické aroma. Obsažené hořčiny způsobují hořkou příchuť, aroma pochází z esenciálních olejů zejména díky přítomným těkavým složkám na bázi esterů a pryskyřic a má antioxidační schopnost4. Chmel je příčinou stimulace chuti k jídlu způsobenou pivem. Rovněž byl již odedávna užíván jako prostředek proti různým onemocněním a zdravotním problémům jak fyzickým, tak psychickým5. Květy této trvalé popínavé rostliny jsou užívány pro své přírodní utišující vlastnosti. Chmel je užíván ke zmírnění problémů s občasnou nespavostí, uklidňuje stavy nervové podrážděnosti nebo nervového vypětí6. Vyšší dávka chmele snižuje spánkovou latenci a napomáhá k funkci zdravého spánku. V Evropě je tato rostlina známa jako léčivá bylina, která má pověst sedativa a její účinky jsou srovnávány s účinky kozlíku lékařského a mučenky. Pro svou hořkou chuť je chmel užíván jako amarum k ochucení piva. Obsahuje také další účinné látky, jako humulon a lupulin získávané z jeho samičích květenství nebo šištic, které vyvolávají stav celkového zklidnění, avšak bez snížení pozornosti, zpomalených reflexů či návykové závislosti. Je to bylina, která nemá vedlejší účinky a nejsou známy ani interakce s jinými farmaky. Ačkoli přesný mechanismus působení chmele nebyl ještě určen, jeho sedativní vlastnosti jsou nesporné vzhledem k rozsáhlé historické dokumentaci, jakož i k několika pokusům prováděným v rámci klinického výzkumu7,8. Má se za to, že sedativní účinek způsobují flavonoidy, chalkony a α kyseliny, které jsou obsaženy v extraktech z chmele9. Působí na receptory GABA-A v mozku, tj. na ty, kde působí i psychoaktivní látky benzodiazepiny (BZD) nebo chemická sedativa. Nicméně při srovnání působení je farmakologický účinek chmele nižší. Chmel obsahuje kyselinu gama-aminomáselnou (GABA). Některé studie uvádějí, že složky GABA mohou ovlivňovat uvolňování růstového 3 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
hormonu10, nebo prostřednictvím endokrinního systému působit na regulaci, koordinaci a integraci velké části fyziologických procesů. Možné užití této léčivé rostliny: 1 – Proti úzkosti: GABA působí jako inhibiční neurotransmiter s uklidňujícím účinkem na centrální nervový systém. 2 – Induktor spánku: Jeho účinky na nespavost jsou připisovány uklidňujícím vlastnostem působícím na nervový systém a mozek. 3 – Protikřečové účinky: GABA mírní příznaky při stavech epilepsie nebo tardivní dyskineze. 4 – Proti vysokému tlaku: GABA může napomáhat při regulaci některých kardiovaskulárních mechanismů souvisejících s hypertenzí. 5 – Antikarcinogenní: Nové studie ukazují, že některé ze složek mohou neutralizovat enzymy, které umožňují anomální růst buněk vytvářejících rakovinné nádory, zejména prsu11 a prostaty12. 6 – Afrodisiakum: Některé studie prokázaly, že výtažek z chmele efektivně působí na sexuální dysfunkci žen během období menopauzy13. 7 – Protizánětlivé účinky: Rutin má protizánětlivé účinky, které byly prokázány na některých zvířatech a příkladech in vitro14. 8 – Antikoagulant: Rutin může pomáhat při prevenci krevních sraženin a snižovat riziko srdečních záchvatů a embolií15. 9 – Antibakteriální účinky: proantokyanidy, zejména typu A, hrají preventivní úlohu proti infekci močových cest16. Dětská enuréza Enuréza, mimovolní noční pomočování, se týká přibližně 15 – 20 % dětí ve věku kolem 7 let17. Tento problém může přetrvávat do dospívání a někdy dokonce až do dospělosti. Chlapci trpí pomočováním mnohem častěji než dívky a roli mohou hrát i dědičné dispozice. Existují tři patogenní mechanismy, které mají dostatečnou vědeckou podporu, čímž nabývají na významu, jsou to: noční polyurie, noční hyperaktivita detruzoru, tedy svalu močového měchýře, a zvýšený práh probuzení. Všechny mohou být vyvolány změnami na úrovni mozkového kmene. Lze rozlišovat dva stupně pacientů: stupně 1 a stupně 2. Pacienti stupně 1 jsou všichni, kteří mají některý typ močové inkontinence, pacienti stupně 2 jsou všichni pacienti stupně 1, kteří podstoupili některý typ léčby proti pomočování, přičemž z nějakého důvodu nebylo dosaženo žádného výsledku ani pomocí terapií (alarm), ani léčebných přípravků/léků (desmopresin). Tyto pacienty lze nazvat „rebely“ vůči léčbě. Porucha související s pomočováním se může též 4 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
zkomplikovat ve spojení s dalšími přídavnými faktory jako je diabetes, ledvinové onemocnění nebo urogenitální malformace. První fází léčby pomočování je alarm, který má velmi vysoký léčebný potenciál, avšak vyžaduje hodně práce a motivace. Proto také existuje mnoho rodin, které ho nemohou adekvátně aplikovat. V těchto případech se jako varianta léčby používá desmopresin, jakožto syntetický analog vasopresinu, hormonu, který redukuje produkci moči. Desmopresin ovšem vykazuje mnohá rizika a nežádoucí účinky. Může vyvolat hyponatrémii, pokles koncentrace sodného iontu, což může mít v kombinaci s nadměrným požitím tekutin vážné následky18. V případě dětí, u nichž není odezva na desmopresin, existují jiné způsoby léčby, jako anticholinergika (oxybutynin, tolterodin a propiverin), které jsou užitečné jako podpůrná terapie19. Nejsou to farmaka, která představují významnější toxicitu, ale mohou způsobovat nebo zhoršovat zácpu. Také imipramin, tricyklické antidepresivum, byl použit jako antidiuretikum. Dle studií je vykázána odezva přibližně u 50 %. Důvod tohoto účinku není jasný, ale nejpravděpodobnější je jeho vazba na noradrenergickou mozkovou činnost20. Imipramin se užívá pouze při neúčinnosti desmopresinu, avšak při jeho užití se ve většině případů mohou projevit změny nálad a jiné nepříznivé vedlejší účinky, které jsou dosti četné, a při předávkování může dokonce nastat riziko ohrožení pacienta na životě21. A konečně existují i alternativní způsoby léčby, jako akupunktura nebo hypnoterapie, které jsou velice rozšířené. Nicméně nejsou k dispozici vědecké podklady pro jejich používání, jež by zdůvodňovaly jejich aplikaci jakožto standardní terapii22. Aromaterapie využívá esenciální oleje vyluhované z rostlin. Jejich využití lze provádět pomocí odpařování těchto extraktů v ložnici nebo v polštáři, jakož i aplikací několika kapek do obvazu nebo obinadla, které se nechá v čelní části postele. Jeden z tradičních prostředků na spaní byl polštářek naplněný květy chmele. Konkrétně užívání extraktu z květu chmele jako relaxační terapie navozující spánek, umožnilo zjištění, že u dětí trpících enurézou došlo při aplikaci aromaterapie ke zlepšení stavu. Pro své relaxační vlastnosti byl chmel navržen jako alternativní terapie pro léčbu enurézy. StopUrin je nový přípravek nedávno uvedený na trh, který je dostupný v lékárnách. Hlavní aktivní ingredience získané z extraktu květu chmele jsou rutin, koncentrované taniny, proantokyanid a kyselina gama-aminomáselná (GABA). Složení přípravku: Olej ze sladkých mandlí, octan tokoferolu, palmitan askorbinový, 2 % extraktu z květu Humulus Lupulus. Každé balení obsahuje 20 ml.
Příloha, kvalita přípravku Certifikáty kontroly jakosti přípravku: ISO 9001:2000 Certifikáty - Hop Products Australia - Botanix Ltd. - John I. Haas, Inc. 5 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
-
Joh, Barth & Sohn GmbH & Co. NATECO2 GmbH & Co. Hopfenveredlung St. Johann GmbH & Co.
ISO 14001:2004 Certifikáty pro ochranu životního prostředí (Evropa) - NATECO2 GmbH & Co. - Hopfenveredlung St. Johann GmbH & Co. Kosher Certifikáty - NATECO2 GmbH & Co. - Hopfenveredlung St. Johann GmbH & Co. - Betatec Hop Products and John I. Haas, Inc. - Botanix Ltd. Organické Certikáty (Evropa) - Hopfenveredlung St. Johann GmbH & Co. - Joh, Barth & Sohn GmbH & Co. - Hopfenveredlung St. Johann GmbH & Co. http://www.barthhaasgroup.com/ 2
HYPOTÉZA
Extrakt z květu chmele má prokazatelné uklidňující a relaxační vlastnosti, které mohou mít příznivý účinek na noční enurézu dětí. Hypotézy, které předkládá Laboratec S.L.:
3
-
Některá ze složek humulus lupulus napomáhá ke kontrole retence moči během noci.
-
Užívání výtažků z květu chmele obsažených v přípravku StopUrin napomáhá k prevenci i odstranění noční enurézy. CÍL
Hlavním cílem této pilotní studie je prokázat, že užívání StopUrinu, výtažku z květu chmele, může pro své přírodní vlastnosti, vedle již známých relaxačních a uklidňujících schopností, pomáhat při kontrole úniku moči (pomočování) u dětí trpících inkontinencí při spánku. Tyto vlastnosti mají těkavé látky obsažené v aromatu uvolňovaném tímto přípravkem.
4
MATERIÁL A METODY
6 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
Subjekty Pro studii byly vybrány děti ve věku od 5 do 7 let (což je věková hranice, kdy už by k pomočování docházet nemělo a noční vylučování moči bývá již obvykle pod kontrolou) trpící enurézou stupně 2, tzn. bez dalších onemocnění, jako diabetes, infekce močových cest, urogenitální nebo nervová malformace či zácpa, u nichž problém přetrvává i po léčbě diagnostikované enurézy. Výpočty ze vzorových příkladů Chceme vyhodnotit, zda je užívání StopUrinu lepší než přirozený vývoj při zadržování moči v tomto věku. Z předběžných údajů víme, že spontánní zadržování v tomto věku je okolo 70 % a klinicky zjišťujeme, že při užívání StopUrinu činí podíl 90 %. Náš koeficient rizika je stanoven na 0.05 a chceme dosáhnout statistického koeficientu 80 %.
Počet testovaných n = 48 pacientů. Rozdělení studie Studie byla realizována na dvou skupinách: z toho jedné skupině čítající 25 dětí byl aplikován StopUrin a druhé skupině (skupině Placebo) čítající 23 dětí byl aplikován přípravek téhož složení jako StopUrin, ovšem bez esenciálního extraktu z květu chmele (vyrobený stejnou obchodní firmou ve stejném balení jako přípravek obsahující produkt, který je předmětem této studie). Přidělení přípravku jednotlivým skupinám bylo prováděno náhodně. Ani lékař, ani rodina nevěděli, zda je aplikován testovaný přípravek nebo druhý produkt. Děti byly zařazeny do studie podle toho, jak docházely na konzultace na oddělení Všeobecné pediatrie Fakultní nemocnice Dr. Peset ve Valencii.
Složení Použity byly výtažky z chmele následujícího složení: 7 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
-
Olej ze sladkých mandlí, octan tokoferolu, palmitan askorbinový, 2 % olejové esence Humulus Lupulus a extrakt z květu chmele. Každé balení obsahuje 20 ml. Vybrány byly děti s problémy neudržení moči během noci z databáze oddělení Pediatrie při Fakultní nemocnici (Hospital Universitario) Dr. Peset, aby byly podrobeny klinické studii účinků StopUrinu. Skupina PLACEBO, dětem byl aplikován přípravek stejného složení jako má StopUrin, ale bez aktivních složek získaných z extraktu květu chmele, bez terapeutických účinků. Skupina STUDIE, této skupině byl aplikován přípravek vyrobený společností Laboratec S.L. (StopUrin). Statistika Statistická studie údajů byla provedena pomocí Studentova testu (t test) v případě kvantitativních proměnných (proměnné figurují v sešitě zaznamenávajícím příslušné údaje). Normy Shromažďování údajů bylo prováděno v souladu s normami o konání pokusů na lidech, kdy byly dodržovány etické zásady Norimberského kodexu, Helsinské deklarace (1964), Tokijské deklarace (1975), Benátské deklarace (1983), Hongkongské deklarace (1989), Sydneyské deklarace a dalších norem, směrnice 91/507/CE, RD 561/1993, Úmluvou Rady Evropy (BOE 20-10-99) a Etického a deontologického kodexu. Každý pacient byl požádán písemně o svolení s účastí na realizaci studie. 5
METODOLOGIE Aplikace
Na jeden nebo dva odličovací tampóny či vatu se aplikuje 12 nebo 14 kapek přípravku. Takto připravený extrakt se při ulehnutí dítěte umístí na noční stolek, pokud není k dispozici, tak co nejblíže dítěti, přičemž dveře do místnosti jsou téměř nebo úplně zavřené (aby byl zvýšen účinek přípravku). Sledování Zaznamenávání údajů bylo prováděno do deníku, do něhož rodiče zapisovali dny, kdy dítě mělo v noci únik moči a přibližné množství (hodně, dosti, málo), jakož i hodinu kdy šlo spát a množství vypité tekutiny (vody). Klinická studie byla rozdělena do tří období: 15 dní běžné situace (bez podávání přípravku) 15 dní s přípravkem StopUrin 15 dní po vysazení StopUrinu
8 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
6
VĚDECKO-MEDICÍNSKÝ ZÁJEM
Jelikož se jedná o neškodný produkt bez vedlejších účinků, může být alternativou při léčbě noční enurézy dětí. Pomočování totiž vyvolává značný neklid v rodině a ztěžuje život a vztahy dětí, neboť omezuje jejich aktivity jako výlety, pobyty v táborech a jiné. V případě, že bude účinný, může být základem pro výzkum aktivních látek obsažených v Humulus Lupulus, které vyvolávají tento efekt a jeho působení na nervový systém a močový aparát jak u dětských pacientů, tak u dospělých. 7
VÝSLEDKY
Po analýze údajů získaných ze záznamů z příslušných sešitů a sledování plen, které děti během noci pomočily, bylo určeno procento účinnosti přípravku StopUrin. Obr. 1: Grafické znázornění skupiny, jíž byl podáván jiný přípravek
Obr. 2: Grafické znázornění skupiny, jíž byl podáván přípravek StopUrin
9 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
8
ZÁVĚRY
Po realizaci klinické studie na dětech hospitalizovaných s noční enurézou stupně 2 můžeme potvrdit, že prokázaná účinnost přípravku StopUrin je 65 %. Co se týče užívání u dětí s noční enurézou stupně 1, procento účinnosti může být vyšší, avšak údaje nejsou předmětem této pilotní studie, neboť u pacientů stupně 2 má vyšší účinnost než desmopresin. Jak bylo prokázáno, účinky přípravku StopUrin na kontrolu úniků moči v dětském věku stojí za detailnější analýzu aktivních složek výtažku z květu chmele. Doporučuje se užívat přípravek StopUrin jako primární terapii (pro jeho vysoký stupeň účinnosti) při léčbě močové inkontinence u dětí, případně i u dospělých.
9
SEZNAM LITERATURY
1.
Botanical-online.com (http://www.botanical-online.com/medicinalslupulo.htm)
2.
Langezaal, C R, Chandra A, Scheffer JJ. Antimicrobial Screening of Essential Oils and Extracts of Some Humulus Lupulus L. Cultivars. Pharmaceutisch weekblad. Scientific edition 14, no. 6 (1992): 353-6.
3.
De Keukeleire, D. Fundamentals of Beer and Hop Chemistry. Química Nova 23, no. 1 (2000): 108-112.
4.
Tagashira M, Watanabe M, Uematsu N. Antioxidative activity of hop bitter acids and their analogues. Biosci, Biotechnol Biochem. (1995) 59(4): 740-2.
5.
Fortes AM, Santos F, Pais MS. Organogenic nodule formation in hop: a tool to study morphogenesis in plants with biotechnological and medicinal applications. J Biomed Biotechnol. (2010) pii: 583691.
6.
Lee KM, Jung KS. Song DK, Krauter M, Kim HY. Effects of Humulus lupulus extract on the central nervous system in mice. Planta Med. (1993) 59 (Suppl), A691.
7.
Koetter U, Schrader E, Käufeler R, Brattström A: A randomized, double blind, placebo-controlled, prospective clinical study to demonstrate clinical efficacy of a fixed valerian hops extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Phytother Res, (2007) 21 (9): 847-51.
8.
Dimpfel W, Suter A: Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract - a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-EEG study in a parallel design using electro- hypnograms. Eur J Med Res, (2008) 13(5): 200-4.
9.
Schiller, H, Forster A, Vonhoff C, Hegger M, Biller A, Winterhoff H. Sedating Effects of Humulus Lupulus L. Extracts. Phytomedicine (2006) 8 (13): 535-41.
10. Weeks BS. Formulations of Dietary Supplements and Herbal Extracts for Relaxation and Anxiolytic Action: Relarian.." Medical Sci Monl (2009) 15 (11): 256-62. 11.
Monteiro R, Faria A, Azevedo I, Calhau C. Modulation of breast cancer cell survival by aromatase inhibiting hop {Humulus lupulus L.) flavonoids. J Steroid Biochem Mol Biol. (2007) 105 (1-5): 124-30.
12.
Delmulle L, Bellahcene A, Dhooge W, Comhaire F, Roelens F, Huvaere K, Heyerick A, Castronovo V, De Keukeleire D. Anti-Proliferative Properties of Prenylated Flavonoids From Hops (Humulus Lupulus L.) in Human Prostate Cancer Cell Lines. Phytomedicine (2006) 13, (9-10): 732-4.
10 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
13.
Mazaro-Costa R, Andersen ML, Hachul H, Tufik S. Medicinal Plants As Alternative Treatments for Female Sexual Dysfunction: Utopian Vision or Possible Treatment in Climacteric Women? J Sex Med (2010) 7, (11): 3695-714.
14.
Guardia T, Rotelli AE, Juarez AO, Pelzer LE: Anti-inflammatory properties of plant flavonoids. Effects of rutin, quercetin and hesperidin on adjuvant arthritis in rat. Farmaco (2001) 56:683-7.
15.
Jasuja R, Passam F. H, Kennedy D. R, Kim, S H, van Hessem L, Lin L, Bowley S. R, Joshi S. S, Dilks J. R, Furie B, Furie B. C and Flaumenhaft R. Protein disulfide isomerase inhibitors constitute a new class of antithrombotic agents (2012) -122.
16.
Howell AB, Reed JD, Krueger CG, Winterbottom R, Cunningham DG, Leahy M: A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial anti-adhesion activity. Phytochemistry (2005) 66:2281— 91.
17.
Glazener CM, Evans JH: Desmopressin for nocturnal enuresis in children. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2002:CD002112.
18.
Robson WL, Norgaard JP, Leung AK Hyponatremia in patients with nocturnal enuresis treated with DDAVP. Eur J Pediatr (1996) 155:959-962.
19.
Austin PF, Ferguson G, Yan Y, Campigotto MJ, Royer ME, Coplen DE. Combination therapy with desmopressin and an anticholinergic medication for nonresponders to desmopressin for monosymptomatic nocturnal enuresis: randomized, double blind, placebo-controlled trial. Pediatrics (2008) 122:1027- 1032.
20.
Gepertz S, Nevéus T Imipramine for therapy resistant enuresis: a retrospective evaluation. J Urol (2004) 171:2607-2610.
21.
Varley CK. Sudden death of a child treated with imipramine. Case study. J Child Adolesc Psychopharmachol (2000) 10:321-325.
22.
Glazener CM, Evans J, Cheuk DK. Complementary and miscellaneous interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev (2005) 18:CD005230.
Poznámka: Seznam literatury poskytla společnost Laboratec S.L. ve spolupráci s oddělením Pediatrie fakultní nemocnice Hospital Dr. Peset. Tato klinická studie byla zahájena v září 2011 a ukončena v prosinci 2012. Ve Valencii, 18. ledna 2013
MUDr. Pilar Codoñer Franch Č. licence 7509 primář pediatrického oddělení Fakultní nemocnice Dr. Peset Valencie, Španělsko
11 Gaspar Aguilar, 90 – 46017 Valencia – Tel.: 96 162 23 00 – Fax 96 162 25 01
