ISSN /.111-1349
Edisi khu.ms, Juli 2006
STERILISASI PROD UK KESEHA TAN (HEALTH CARE PRODUCTS) DENGAN RADIASI BERKAS ELEKTRON Darmawan Darwis Pusat Pengembangan Teknologi Iso top dan Radiasi (PATlR) - BATAN JI. Onere. Pasar .Iumat, Jakarta
ABSTRAK I'engglmaan radiasi ioni.wsi terutama sinar gamma dan berka.~ elektron (electron heam) clalam herhagai hidanK industri te/'ll,~ meninKkat secara signifikan dalam liga dekacle terakhi,.. Salah satu al'likasillya yanK lelah digunakan .~ecara komersial adalah slerilisasi peralalan medis (medical devices) dOli sediaall farmasi (pharmaceulical). Sler!lisasi radiasi ionisasi merupakan salah salu cara slerilisasi dengan menggunakan radiasi ionisasi baik menggunakan sinar gamma yang berasal dari radioisolOp (Co-60) alau berkas eleklron dari mesin pengakselerasi eleklron (MBE). Beberapa peralalan medis seperli syringes. kaleler. graf lulang (bone graft). hemodializer. kanlung darah (blood hag). donor sel. wrung langan hedah dan sediaan farmasi (ohal injeksi. oha! mala. tetrasiklin, neomycin sulfal, hahan haku ohal dll) lelah dislerilkan dengan leknik radiasi. Bi/a dihandingkan dengan leknik kom'ensional, sterilisasi radiasi mempunyai beherapa keunlungan anlara lain: lidak meninggalkan residu kimia seperti halnya pada gas £10, tidak menimhulkan kenaikan temperatur yang berarti, dapat dilakukan pada produk dalam kemasan akhir, proses sterilisasi dilakukan pada lemperatur kamar, proses mudah dikontrol dengan mengatur waklu iradiasi. /Ji.mmping keunggulam lersehlll terdapal juga kekurangan leknik sterilisasi radiasi yaitu heherapa produk dapat rusak pada dosis terlentu dan penelrasi radiasi terhadap produk lerbalas (Ierutama E-beam). Untuk mendapalkan hasil sterililas produk yang optimal (kerusakan pada produk yang dislerilkan seminimal mungkin) diperlukan adanya pengetahuan lentang cara-cara slerilisasi radiasi yang haik yang telah dituangkan dalam salu seri standar internasional (ISO) yaitulSO 11137, ISO 11737 dan ISO 13409.
PENDAHULUAN
D
stcrilisasi
produk kesehatan (health care Stand~r Intcrnasional ISO 11137 discbutkan tcntang bahwa produk kcschatan adalah suatu produk yang mcm:akup pcralatan mcdis (medical devices). sediaan (pharmaceuticals) dan scdiaan biologi rarmasi idalam products)
(bioiogics)(ll.
Bcbcrapa pcralatan mcdis dan scdiaan.farmasi scpcrti syringes. katup jantung buatan. jarum suntik. kantung darah. pcmbalut luka hidrogcl. grafi tulang. intcrnal katctcr. hcmodialiser, obat suntik, obat"mata, bahan baku obat tertentu dan produk-produk yang berkontak langsung dengan darah mempunyai salah satu pcrsyaratan yaitu stcril. Stcrilisasi adalah suatu proses untuk mcnghilangkan atau menginaktivasi mikroorganisme hidup (baktcri. jamur, virus dan organismc bersel satu lainnya) yang terdapat pad a suatu produkl2J• Scdangkan istilah stcril secara umum dapat diartikan bcbas dari mikroorganisme hidup (I). Secara garis bcsar tcrdapat tiga cara sterilisasi yaitu sterilisasi cara panas (panas basah. panas kering), sterilisasi cara kimia (gas ctilen oksida, EtO) dan stcrilisasi dingin (filtrasi. radiasi). Stcrilisasi cara dingin (radiasi dan EtO) ban yak digunakan untuk mensterilkan produk yang tidak tahan/rusak oleh pemanasan. Syringes, internal kateter, kantung darah, dan wadah obat mata (umumnya terbunt dari bahan Proseding Pertemuan dan Presentasi Ahelerator dan Aplikasinya Hdisi khu.ms, Juli 2006 : 78 - 86
Ilmiah Teknologi
polimcr/plastik), obat-obatan (antibiotika). jaringan lunak (soft tissue). graft tulang akan mengalami kerusakan bila diperlakukan dengan sterilisasi panas. Oleh sebab itu cara sterilisasi dingin scpcrti radiasi pcngion mcrupakan altcrnati r yang baik untuk mcnstcrilkan produk-produk yang tidak tahan terhadap panas. Cara sterilisasi dcngan gas ctilcn oksida sudah mulai ditinggalkan kan:na adanya bahaya yang ditimbulkan gas EtO bersil~lt toksik dan karsinognik (3). Secara umum ada dua jcnis radiasi pcngion yang banyak digunakan untuk stcrilisasi yaitu 1.1·~I: I. Sinar gamma yang dipancarkan dari radioisotop cobalt-60 atau cesium-13 7 2. Berkas elektron (electron heam) merupakan elektron berenergi tinggi yang dihasilkan dari akselerator clektron' atau mesin berkas elcktron. Radiasi ionisasi dapat dipcrolch melalui dua sumber yang berbeda seperti radioisotop dan mesin. Radioisotop yang paling umum digunakan secara komersial untuk menghasilkan sinar gamma adalah adalah kobalt-60 dan cesium-137. Sedangkan elektron berenergi tinggi dihasilkan dari suatu mesin berkas elektron (MBE). Baik radiasi bcrkas elcktron maupun radiasi sinar gamma membcrikan efck yang sarna tcrhadap materi yang diiradiasi yaitu tcrjadinya perubahan terhadap bcrbagai ikatan kimia dan molckulcr. sel reproduktif dari mikroorganismc. Stcrilisasi radiasi mempunyai bebcrapa 78
fSSN f.f lI-f3.f9
f,disi khllslls ../Illi 2006
keuntungan dibandingkan dengan metode sterilisasi lain yaitu 161: I. Tidak menimbulkan kenaikan temperatur yang berarti 2. Dapat mencmbus kcdalam scluruh bagian produk dan dalam kcmasan akhir 3. Waktu iradiasi merupakan satu-satunya variable yang dikontrol sehingga proses dapat dikontrol dcngan tepa!. 4. Tidak mcninggalkan residu. 5. Tidak Il1cll1crlukan karantina produk sctclah diiradiasi 6. Proses stcrilisasi cepat (hanya dalam beberapa mcnit) untuk tcknik berkas elektron Ada beberapa Standar Internasional (ISO) 11.7101 yang dapat digunakan sebagai acuan standar dalam menentukan dosis stcrilisasi, validasi, verifikasi serta pcrsyaratan-persyaratan lainnya dari produk kcsehatan yang akan disterilkan dengan radiasi yaitu: I. ISO 11137: Sterilization of Health Care Products - Requirement for Validation and Routine Control - Radiation Sterilization 2. ISO 11737-1: Sterilization of Medical DevicesMicrobiological Methods - Part I: Estimation of Population of Microorganisms on Products 3. ISO 11737-2: Sterilization of Medical Devices Microbiological Methods - Part 2: Test of Sterility Performed in the Validation of a Sterilization Process 4. ISO 11737-3: Sterilization of Medical Devices Microbiological Methods Evaluation and Interpretation 5. ISO 13409: Sterilization of - Radiation Sterilization -
Part 3: Guidance on of Bioburden data Health Care Products Substantiation of 25
kGy as a Sterilization Dose for Small or Infrequent Production Batchs. Selain standar internasional, Dalam Farmakope Indonesia Edisi IV disebutkan bahwa dosis sterilisasi yang digunakan untuk produk kesehatan adalah 25 kGy Namun dalam beberapa hal dosis yang lebih rendah dapat digunakan bergantung dari kandungan mikroba awal dan jenis mikroba serta faetor-faktor lainnya II I). Di dalam kelima seri standar internasional tersebut diatas dibahas secara rinci bagaimana cara menentukan jumlah kontaminasi awal suatu prod uk, Il1ctodc pcnentuannya. cara mcmvalidasi, penentuan dosis vcrilikasi hingga cara penentuan dosis stcrilisasi sehingga dosis radiasi dibawah 25 kGy dapat digunakan apabila produk yang akan disterilkan diproscs scsuai dengan cara memproduksi yang baik (GMP) untuk meminimalkan jumlah mikroba awal (bioburdcn). Sedangkan untuk peralatan medis yang diproduksi dalam jumlah sedikit atau produksinya jarang maka dapat dipilih dosis 25 kGy sebagai dosis sterilisasi. STERfUSASf PRODUK KESEHATAN (HEALTH CARE PRODUCTS) DENGAN RADfASf BERKAS ELEKTRON Darmall'an Danvis
Selain pemahaman ten tang standar intcrnasional yang tclah discbutkan diatas. dipcrlukan juga pengetahuan tentang efek radiasi pada matcrial penyusun produk dan pengemas sehingga diperolch tingkat jaminan kualitas yang tinggi lkngan kcrusakan yang sCll1iniinal mungkin tcrhadap produk yang disterilkan.
FASILITAS AKSELERATOR ELEKTRON Akselcrator
clcktron
atau
mcsin
bcrkas
elektron (MBE) merupakan jcnis aksclcrator yang mcnggunakan elcktron scbagai partikcl yang dipercepatl121. Pada prinsipnya aksclerator adalah mesin elektrik. Jika mesin dihidupkan akan ll1enghasilkan energi elektron tinggi. namun jika dimatikan mesin sangat aman. Elektron adalah partikel dengan muatan negatif sehingga mampu untuk diakselerasi dengan medan listrik. Scmakin tinggi energi elektron sctcIah diaksclcrasi. sCll1akin tinggi daya penetrasi jika elektron mcnghantam material. !3crdasarkan output cncrgi yang dihasilkan. MBE dapat dibagi menjadi 3 macam yaitu 113.141 : I. MBE energi rendah menghasilkan elektron an tara 100 keV sampai 500 keV. 2. MBE energi sedang (medium) menghasilkan elektron antara 500 keV sampai 5 MeV 3. MBE energi tinggi mcnghasilkan clektron anlara 5 MeV sampai 10 MeV Hingga tahun 2004 Indonesia telah memiliki beberapa MBE sebagaimana diperlihatkan pad a Tabel I. MBE yang ada di BA TAN terdiri dari dua buah MBE energi rendah (300 keV dan 350 keV) yang digunakan terutaina untuk pcnelitian dan pengembangan pelapisan pcrmukaan kayu, modifikasi sifat permukaan material; dekontaminasi bahan pangan. Satu buah MBE energi sedang (2 MeV) untuk penelitian dan pengembangan pembuatan isolasi kabel tahan panas dan tegangan tinggi, pembuatan pembalut luka hidrogel, stcrilisasi produk kesehatan (hidrogcl, graft tulang, amnion, dll), penelitian bidang pcrtanian, modifikasi dan proses polimer. Dua buah MBE energi rendah terdapat di PT. Bridgestone Indonesia dan satu buah MBE energi rendah terdapat di PT. Gajah Tunggal digunakan untuk tujuan komersial dalam proses industri pembuatan komponcn ban radial 114.151. Selain MBE yang telah disebutkan diatas, beberapa akselerator elektron jenis akselerator linier (L1NAC) telah dipasang di beberapa rumah sakit di Jakarta. Surabaya dan Semarang untuk keperluan terapi kankcr 1161. Radiasi berkas elektron yang banyak digunakan untuk tujuan sterilisasi adalah yang mempunyai energi 2 hingga 10 MeV (MBE cnergi 79
20 mA) 50 gikeV, tinggi scdang
/SSN /41/-/3./9
Edisi khusus. Ju/i 2006
scdang hingga tinggi). MBE dengan energi 5 MeV mempunyai kemampuan penetrasi elektron sekitar 2 em pada produk dcngan densitas \ g/cm3 pada satu sisi pcrmukaan produk dan 4 cm pada dua sisi permllkaan produk. Scdangkan MBE dcngan encrgi \ 0 MeV dapat mcradiasi produk dengan densitas 0,\5 g/em3 setebal 60 cm dengan teknik radiasi dari dlla sisi (double side treatment). Dibandingkan dengan MBE energi scdang, MBE energi tinggi mempunyai Tabell. Jakarta, Surabaya dan
Mesin Berkas Elektron
beberapa kelebihan yaitu kemampuan penetrasi elcktron yang tinggi sehingga dapat lIntuk mensterilkan produk dalam kernasan akhir: tleksibilitas pcrlakuan produk dan keeepatan dosis yang tinggi. Adanya keeepatan dosis yang tinggi rnenyebabkan MBE semakin banyak dipilih sebagai cara sterilisasi dibandingkan dcngan sinar gamma (l3.IS]
yang terdapat
di Indonesia
PTAPB-BATAN Lokasi Aolikasi PATIR-BATAN Proses oroduksi ban Curing modifikasi PT.Bridgestone of surface sifat permllkaan Ind. coating. Stcrilisasi graft tulang, Beberapa rumah sakit amnion, di material PT. Gaiah produksi Tunggal Jenis MBE Untuk terapi kanker Akselerator LlNAC Semarang oolimer dan lain-lain. MBE (300 keV, mA) hidrogel, modifikasi sirat dan proses hidrogel; pembuatan pembalut luka 1050 mA) (2 MeV,
menunjukkan
kharakteristik dari distrihusi dosis elektron yang dipcrcepat dari MBE 5 MeV dalam air sebagai fungsi dari kedalaman. Ketidakseragaman dosis yang dihasilkan oleh elektron menimbulkan suatu konsep lise/III range (ru) dari elektron. Ru adalah kedalaman dimana dosis yang tcrima oleh kedua permukaan material sarna dengan dosis yang menembus material (dosis permukaan dan dosis kcluar). Konsep ini digunakan scbagai dasar dalam mcnentukan energi dan arus yang akan digunakan untuk meradiasi suatu material dengan memperhatikan ketebalan dan densitas material yang akan diiradiasi.
(depth-dose)
,.I."~",.I~;.·
/"
'.... ~<:~)""i;~;'~<) ':",'. Productp';, ~? .".-);:"t::" /: :'.. "","
...
'III
~.
Gambar
Convey ••.with product
o
I. Overview Mesin Berkas Elektron untuk keperluan industri.
KARAKTERISTIK ELEKTRON 1131
o S 75
I
S
DARI RADIASi
r
.I
.5O
I
I
Tidak seperti radiasi y, berkas elektron yang dihasilkan dari akselerator bersifat mono energik . .Iadi. karaktcristik penctrasi dari sinar y dan elektron berbeda. Elektron memberikan distribusi dosis terahsorhsi lebih uniform. Pada berkas elektron, dosis terabsorhsi yang terbesar berada pada bagian sebelah dalam dari permukaan materi yang diiradiasi dan kemudian secara cepat menurun hingga dosis terahsorpsi mencapai nol persen .. Gambar 2. I'roseding I'ertemuan dan I'resenta.vi //miah Teknologi Akse/erafor dan Ap/ika.vinya Edisi khusus. Ju/i 2006 : 78 - 86
,25
Kedalaman p'oduk, em
Gambar
2. Kurva depth-dose MBE 5 MeV dalam Useful range dari elektron air. adalah 1,75 em.
Adanya dosis relatif yang
hesar \ 00 % (peak 80
Edisi khusus.Juli
/SSN /4/1-/349
2006
dose) pada bagian dekat permukaan material disebabkan oleh cfek back scattering yang elcktron akibat tumbukan inelastik dan ditimbulkan elastik. Useful range dapat ditingkatkan dengan cara mcradiasi bahan/matcrial melalui kedua sisi/permukaan bahan yang diiradiiasi seeara bergantian. Iradiasi melalui dua permukaan akan meingkatkan useful range menjadi 2 - 2,4 kali lebih besar dibanding dengan iradiasi melalui satu pcrmukaan seperti yang diperlihatkan oleh Gambar 3.
•
Terbentuknya intramolecular crosslink/ intermolecular crosslink yang disebut dengan base damage Kebanyakan mikroorganisme mampu untuk mcmperbaiki kerusakan single strand break. Beberaspa literatur menyebutkan ballWa mikroorganisme yang sensitif tidak dapat memperbaiki double strand breaks, sedangkan mikroorganisme yang menunjukkan resistensi yang lebih tinggi mempunyai kapasitas untuk memperbaiki double strand breaks.
lID
2. Efek tidak langsung
D
o S
I
\
75
\I
, ,,, ,, ,,, ,,
,.,
S
, "
\
\
\
Efek ini te~iadi melalui pembentllkan radikal bebas air sebagai hasil dari radiolisis air dalam mikroorganisme. Radiolisis air akibat radiasi ionisasi dapat dinyatakan sebagai berikut:
\ \
\ \
\
\
,
, ,,
,.
I 2
K.dalaman
Gambar
H
\ \
I
\
+ \
\
\
\
J produk. em
3. Kurva depth-dose untuk iradiasi bahan dengan dua sisi dari MBE 5 MeV.
Efek Radiasi pad a Mikroorganisme
+
OH
+ e- aq +
1-12 +
1-1202
1-(30+
Radikal-radikal yang terbentuk ini bereaksi dcngan molckul biologi seperti asam amino. karb'ohidral. protein, mitokondria, DNA dan Icmak. Oleh karena itu efek tidak langsung dianggap sebagai efek dari faktor-faktor lingkungan seperti oksigen. kandungan air, medium, tcmperatur, kecepatan dosis dan bahan kimia lainnya.
141
Tclah diketahui sccara umum bahwa efek Ictal dari radiasi tcrhadap sel hidup discbabkan terutama olch adanya penimbunan energi pada komponcn kritis seperti DNA dan scl membran dimana DNA lersebut mcnempel. DNA berfungsi membawa informasi genetik sel. Dalam mikroorganisme, DNA tcrdiri dari dua rantai polinukleotida yang berhadapan satu sarna lain dalam suatu rantai double helik. Kerusakan DNA akibat radiasi dapat dilihat pada Gambar 4. Efck radiasi terhadap organisme hidup termasuk mikroorganisme dapat dibagi kedalam dua cara yaitu: I. Efek langsung Efek langsung terjadi akibat adanya tumbukan (interaksi) langsung energi radiasi atau elektron dengan organisme. Beberapa perubahan sifat tisika-kimia yang terjadi akibat iradiasi yaitu: • Pemutusan rantai gula pospat dari masing-masing stran polinukleotid dari DNA, disebut dengan single break • Pemutusan rantai yang berdekatan pada kedua stran polinukleotid dari DNA disebut dengan double break STER/L1SAS/ PROD UK KESEHATAN (HEALTH CARE PRODUCTS) DENGAN RADIAS/ BERKAS ELEKTRON Darma1l'an Darwis
Gambar
4. Kerusakan
sel DNA akibat
radiasi
Pada efek tidak langsung ini melibatkan radikal bebas air sebagai intermediasi dalam mentransfer energi radiasi ke molekul biologi . Sebaliknya pada efek langsung radiasi melibatkan interaksi sederhana an tara radiasi ionisasi dan 81
/SSN /4/1-/349
Edisi k/lIIsus. Juli 2006
molekul-molekul biologi skematik dapat digambarkan
yang penting. sebagai berikut:
Secara
dengan
kurva
dosis/respon
yang
berbeda
Secara umum, urutan resistensi berbagai mikroorganisme dapat digambarkan sebagai berikut: Virus> Bakteri spora > bakteri vegetative> Yeast> mould
Efek langsung
RADIASI
Nilai 010 (0 10 value)
Efek tidak langsung RADIASI """"-+
berbeda pula.
AIR K
.~"",W
RAD~
BEBAS :
•
=01 +
TA1tf:RT
Difuind11
.
Ditinjau dari kerusakan biologi yang terjadi. tidak ada bed any a apakah kerusakan yang tet:jadi disebabkan oleh efek langsung (ltau' efek tidak langsung. Namun demikian. kebanyakan kerusakan radiobiologi tet:iadi sebagai akibat dari efek tidak langsung karena sel-sel dan jaringan mengandung kurang lebih 70 - 90 % air. Rcspon Mikroorganisme
Terhadap
Radiasi
Respon. mikroorganisme terhadap radiasi diukur dari suatu kurva inaktivasi atau kurva dosis/respon. Kurva ini dibuat dengan cara meradiasi mikroorganisme yang memiliki jumlah awal tertentu pad a beberapa dosis radiasi. Ada 3 bentuk umum dari kurva inaktivasi.yaitu: I. Kurva survival eksponensial (exponential survival curve). Terdapat hubungan linier an tara fraksi yang dapat bertahan hidup (survivc) yang dinyatakan dalam log dan dosis. l3eberapa mikroorganisme yang sensitive terhadap radiasi umumnya menunjukkan kurva ini. 2. Kurva survival berbahu (shouldered survival curve). Membentuk kurva bahu pada dosis yang relatif rendah dan diikuti dengan linier pada dosis yang semakin tinggi. Terbentuknya kurva bahu ini karena adanya perbaikan (repair) kerusakan yang terjadi pada dosis rendah. 3. Kurva survival konkaf (concav survival curve). Fraksi yang bertahan hidup bcrkurang dcngan hcrtal11hahnya dosis . .lcnis kurva ini dischul konkar dcngan ekor yang resistcn. Kurva jenis ini umumnya tet:iadi pada populasi mikroha yang hcterogen atau populasi campuran. Kurva inaktivasi mikroorganisme ditunjukkan oleh Gamhar 5. Oleh karena itu mikroorganisme dari jenis herbeda akan memberikan respon radiasi yang Proseding Perlemuan dan Presenlasi IImiah Teknologi Akse/eralnr dan Aplikasinya "disi khll.\·lIs. .fuli 2006 : 78 - 86
Nilai D I 0 adalah dosis radiasi (Gray atau Krad) yang diperlukan untuk mengurangi sejumlah populasi mikroorganisme sehingga tersisa 10 % dari jumlah awal ( 90 % terbunuh dan 10 % yang dapat bertahan hidup) atau dengan faktor 10 atau satu log cycle. Jika kurva dosis - survival adalah linier. DIO dengan mudah dapat dibaca dari kurva dan dinyatakan dalam unit dosis radiasi. Kurva ini juga menggambarkan resistensi dari mikroorganisme terhadap sterilisasi radiasi. Jika kurvanya diawali dengan bentuk bahu (shoulder). nilai D I0 dapat diperoleh dari bagian kurva yang bergaris lurus (bagian eksponensial). D I0 dapat diperoleh dari gradien garis turus kurva inaktivasi atau dapat dihitung dengan persamaan berikut: Nilai DID = D[log No -log tV] Dengan: D = Dosis radiasi No = Jumlah mikroorganisme awal N = Jumlah mikroorganisme yang survive pada dosis radiasi D Untuk kurva respon berbentuk konkav, yang terbaik adalah dengan mengambil dosis inaktivasi. sebagai contoh dosis untuk menginaktivasikan 90% atau 99% dari populasi sel awal yang hidup atau menggunakan Most Probable Effective Dose (MPED). Nilai DIO beberapa mikroorganisme dapat dilihal pada Tabel 2. ,0'
,~, 1~'
'.-
shO\ddefed
w'
DoSIS (k(M
Gambar
5. Respon mikroorganisme radiasi dan nilai 010
terhadap 82
oli radiodurans MIKROBA ric\ls ilus E601 (kGv) 2,2SPORA YEAST sp faecium sandida aureus
/SSN 14/1-/349
Edisi khuslIs.Ju/i 2006
Tabe 2. Nilai D10 beberapa
mikroorganisme.
Beku Dalam vakum Air % Salin' 5 iradiasi Salin -60C +mata Medium Nilai 1,4 tO,O 13,0 DIO 0,2 3,0 1,7 0,5 0,6 0,09 0,03-0,06 2,6 Kering 0,4 gelatin Salep Buffer pospat Buffer pospat gelatin Mikroorganisme kering Salin + 5subtilis %typhimurium gelatin Bacillus Senyawa G igi dan organic mulut Salmonela Sacharomyccs cerevisiae
Buffer pospat
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI .RESPON MIKROORGANISME TERHADAP RADIASI Mikroorganisme yang berbeda jenis akan mcmbcrikan respon terhadap radiasi yang berbeda sehingga akan menghasilkan kurva dosis/respon yang bcrbeda pula. Kondisi fisika dan kimia lingkungan dimana mikroorganisme itu diradiasi juga mempunyai efek yang berarti pada responnya terhadap radiasi. Faklor-faklor yang mempengaruhi respon mikroorganisme tcrhadap radiasi antara lain: 1. Tempcratur Kondisi beku meningkatkan resistensi mikroba vcgctatif. Mikroorganisme lebih bersifat sensitif pad a lingkungan cair dibandingkan dengan iradiasi dalam keadaan beku. Peningkatan ini disebabkan oleh imobilisasi radikal bebas dan menccgah difusinyajika mcdiumnya adalah beku, schingga efek tidak. langsung sangat terhambat. 2. Oksigen Radikal bebas dapat bereaksi dengan molekulmolekul oksigen dan reaksi tersebut sangat berarti karena akan menghasilkan radikal-radikal peroksi, yang beberapa diantaranya dapat menyebabkan pengrusakan secara biologi. Pada umumnya, mikroorganisme menjadi lebih sensitif terhadap radiasi dcngan adanya oksigen dibandingkan tanpa oksigen. Efek letal ionisasi radiasi pada mikroorganisme meningkat dengan adanya oksigen. Scbaliknya pad a kondisi bebas oksigen total, baik dalam kondisi basah maupun kering, resistensi mikroba biasanya meningkat. STER/L1SAS/ PRODUK KESEHATAN (HEALTH CARE PRODUCTS) DENGAN RAD/AS/ BERKAS ELEKTRON Darmawan Darwis
3. Air Mikroorganisme lebih tahan terhadap radiasi dalam keadaan kering dari pada adanya air atau kandungan air aktif tinggi. Dalam kondisi air aktif rendah atau kering, jumlah radikal air bebas yang dihasilkan olch radiasi adalah rcndah schingga efck kerusakan akibat rcaksi tidak langsung juga kecil. Untuk bakteri bentuk spora, adanya kandungan air yang rendah dari spora mcrupakan penyehab utallla dari resistensi bakteri spora tcrhadap radiasi. Kandungan air protoplas spora kurang dari 10 % beratnya, sebaliknya bakteri vegetatif mengandung 70% beratnya. Jadi kerusakan tidak langsung yang disebabkan oleh serangan radikal bebas yang berasal dari intraselular air menjadi sangat kecil pada bakteri spora. Selama germinasi, kandungan air protoplas spora bcrtambah dan karena itu resistensi radiasinya sangat berkuning. 4. Siklus sel (cell cycle) Kebanyakan mikroorganismc menunjukkan resistensi yang lebih tinggi pad a fase pertumhuhan stasioner dari pada fase pertumbuhan logaritmik. Ini mungkin disebabkan oleh dcgradasi DNA yang lambat dan kemampuan mempcrbaiki kcrusakan single break yang tinggi dalam fase stasioner. 5. Bahan kimia Komposisi medium dimana mikroba itu hcrada dapat menyebabkan mikroha tcrlindungi (resistensi bertambah) atau menjadi lebih sensitif terhadap radiasi. Senyawa-senyawa kimia yang bcrsilat melindungi bekerja dengan cara menghabiskan oksigen (oxygen depletion) selama iradiasi. Senyawasenyawa tersebut antar lain 1-12S, alkohol alilatik, dimetil sulfoksid, tiourea. gliserol, sistcin dan glotation. Sebaliknya,' senyawa-senyawa nitrat dan nitrit menyebabkan mikroba menjadi sensitil'.
TINGKAT (STERILITY
JAMINAN ASSURANCE
STERILITAS LEVEL, SAL)
1171
Suatu produk dikatakan steril bila produk tersebut be bas dari mikroorganisme hid up. Telah diketahui bersama bahwa tidak ada satu sistem sterilisasi pun yang mampu untuk mengukur nilai absolut tersebut dan oleh karena itu semua proses sterilisasi mempunyai keterbatasan dalam menghancurkan mikroorganisme. Oleh karena itu suatu jaminan sterilitas absolut tidaklah mungkin dan selalu terdapat suatu probabilitas teoritik dari non sterilitas yang dikenal dengan sterility assurance level (SAL). SAL adalah probabilitas mikroorganisme hidup yang ada pada suatu produk setelah proses sterilisasi. SAL dinyatakan dalam 10·n. SAL 10-6 artinya dari satu juta produk yang disterilkan hanya boleh satu produk yang tidak steril. SAL 10-3 artinya dari seribu produk yang disterilkan hanya boleh satu 83
Edisi khuSIIS, Juli 2006
/SSN 1411-/349
produk yang tidak setril. Pemilihan nilai SAL didasarkan atas penggunaan produk tersebut. Untuk produk yang digunakan berkontak langsung dengan jaringan tubuh atau darah nilai SAL adalah 10-6. Scdangkan untuk produk yang tidak berkontak langsung dcngan darah mempunyai SAL 10.3. Tabel 3. Contoh bcberapa produk dengan berbagai tingkat SAL. Tabel 3. Nilai SAL dari beberapa dan sediaan farmasi SAL 10-3 Kantung unn Bedak bayi Bahan pengemas Bioassay plate Sarung tangan experimen • Kondom
• • • • •
alat kesehatan
SAL 10-6 • Bone graft • Syringes .Jarum suntik • Benang suntik .Tetes mata • Sarong tangan bedah • Pisau bedah dan peralatan operasi lainnya .Internal cateter
PEMILIHAN DOSIS STERILISASI YANG DIPERLUKAN Pemilihan dosis 25 kGy atau 2,5 Mrad untuk sterilisasi peralatan medis pertama kali diusulkan pad a tahun 1959. Pemilihan ini tidaklah sewenangwenang, tapi ditentukan atas dasar data-data yang ada. Namun demikian aplikasi faktor keamanan 40 % yang ditambahkan dapat menyebabkan overkilled. Oosis 25 kGy tersebut masih terus sering digunakan atas dasar kepercayaan dalam filosofi sterilitas absolut. Selama bertahun-tahun pemilihan dosis 25 kGy ini sangatlah aman, sederhana dan mudah diberikan oleh operator iradiasi. Oengan adanya satu seri standar intemasional untuk ISO 11137 maka sangatlah dimungkinkan menentukan dosis sterilisasi yang diperlukan untuk mensterilkan suatu produk kesehatan. Pada prinsipnya, pencntuan dosis sterilisasi dipengaruhi olch beberapa faktor yaitu: I. .Iumlah (bioburden) dan tipe (nilai 0 I0) mikroorganisme kontaminan yang ada pada produk scbelum disterilisasi. 2. N ilai SAL yang diharapkan (10'"). 3. Kondisi stcrilisasi yang digunakan Bcrdasarkan faktor-faktor tersebut diatas maka untuk mendapatkan dosis sterilisasi yang serendah mungkin. maka dipcrlukan pcncrapan cara-cara produksi yang baik (GMP) dalam memproduksi produk kesehatan tersebut' sehingga jumlah komtaminasi awal mikroorganisme yang ada pada produk dapat ditekan seminimal mungkin.
Prosedil1g Perlemuan dan Presenlasi IImiah Teknologi Akseleralor dan Aplikasinya Edisi khusus, Jllii 2006 : 78 - 86
LANGKAH:-LANGKAH DALAM NENTUKAN DOSIS STERILISASI
ME12,7-1°1
Berdasarkan ketentuan dalam standar Internasional ISO 11137, maka pcncntuan dosis steriliasi produk kesehatan dapat dilakukan dengan langkah-Iangkah sebagai bcrikut: I. Pcnentuan nilai SAL. Scbelum suatu produk kesehatan disterilkan dengan radiasi, maka harus ditentukan tcrlebih dahulu tingkat jaminan sterilitas (SAL) yang diinginkan. Untuk produk yang berkontak langsung dengan tissue/darah. SAL = 10.6 2. Tentukan kontaminasi awal mikroorganisme (bioburden). Untuk menentukan jumlah mikroba yang mengkontaminasi prod uk kesehatan dapat digunakan teknik yang sesuai seperti swabbing. flushing, vortex mixing dan lain sebagainya 3. Tentukan dosis v.erifikasi. Setelah jumlah kontaminasi awal produk didapatkan. maka'dosis verifikasi dapat diketahui dengan melihat pad a Tabel B I 4. Iradiasi produk pada dosis verifikasi. Setelah dosis verifikasi didapatkan, maka sejumlah sam pel (100 sampcl) diiradiasi pada dosis verifikasi tersebut. Kemudian terhadap sam pel terse but dilakukan penghitungan jumlah kontaminasi yang masih ada . .Iika tidak terdapat lagi mikroorganisme hidup pada sam pel tersebut. dosis verifikasi dapat diterima. 5. Oosis sterilisasi yang digunakan. Setelah dosis verifikasi diterima, maka dosis sterilisasi yang diperlukan dapat dilihat pada Tabel B I pada SAL
=
10.6
Secara lebih detail cara pencntuan dosis sterilisasi produk kesehatan dapat dipel~iari pada seri internasional standar ISO 11137.
PRODUK KESEHA T AN YANG TELAH DISTERILKAN DENGAN TEKNIK RADIASI ELEKTRON BEAM Penggunaan berkas elektron untuk mensterilkan prod uk kcschatan sccara komcrsial mcningkat secara tqjam dalam bcbcrapa dekadc terakhir. Hal ini disebabkan karena tcknologinya telah terbukti, aman dan lebih ekonomis dibandingkan dengan gas EtO(1Rl. Di Ncgara-negara maju sept:rti Amerika, Jepang, Australia, German. Korea dan Inggris, terdapat banyak fasilitas Akselerator Elektron yang digunakan secara komersial untuk mensterilkan produk kcsehatan seperti kateter, syringes, dialiser, contact lens solution, containers, dressings, bahan baku obat, obat mata dan lain sebagainya. Penggunaan berkas elektron akan terus meningkat dimasa yang akan 84
Edisi khllslIs.JIIIi 2006
/SSN f./1I-/3./9
dating. 13agaimana dengan di Indonesia? Fasilitas sterilisasi radiasi seeara komersial telah ada yaitu PT. Relion. Jakarta. Namun radiasi yang digunakan adalah sinar gamma. Sedangkan radiasi2 berbasis dalam Polietilen basis obat 354 fasilitas basis minyak6 parafin glikol optalmik dalam komersial menggunakan berkas elektron belum ada. 13eberapa contoh produk alat kesehatan yang telah disterilkan dengan cara radiasi diperlihatkan pada Tabel 4 dan 5 serta Gambar 6.
I
f:]
Tabel 5. Sediaan farmasi dengan radiasi
yang telah disterilklln
Prod uk tetrasiklin. hidrokortison Bahan 13ahan baku baku Contoh oitment NO Salep I'engemas Botol Baby powder. powder, plastik, cosmetic Botol herbal brush. tetes mix Preparat Salep kulit mata Tetracycline Salep Atropine chloramphenicol, neomisin sulfat, tropical sullilt powder,natrium fluorosein. Pitostignin papain, tetrasiklin salisilat. Bentonite powder, ergot dan neomisin dll shooting Kontainer powder plastik ekstrak kering beladona mata, eye cleaner Tutup solution. botol skin
iI'~ •
0~:~
~ .,.....,....... •....•...•... '" I·~ r-;1
r:::::::::I~
[illc:JCJ ~~~ Tissue gran
.• Jt.'
Pembalut
•
.
luk •• hldrogef
Hemodlalloer
Gambar
6. Produk kesehatan disterilkan
yang telah dengan elektron beam
Tabel 4. Peralatan medis yang telah disterilkan dengan radiasi 234587I
(gloves) (surgical wear)
Tissue Gaft Kateter NO III Sarung Consumer Produk Contoh graft 13alon kateter, Lateks Kondom, Cotton buds tanganSarung Hidrogel Graft amnion 13aju Pengemas bedah Sarung tangan bedah, ekperimen Ioperasl Tulang, Pembalut Amnion, luka hidrogel, BotolTulang. plastik, Botol tetes Pembun kus alat bedah Lensa kateter Surgical caps membran, tendon Kontainer mata, kontak Tutup plastik botol I Surgic~1 gowns, Masker Jaringan lunak
6
DAFT AR PUST AKA
[I]
Http://W\.V\V.Z<.J.IS.COI11. Plastics
Sterilization
of
[2] International Standard Organization (ISO) 11137, Sterilization of Health Care Products Requirements for Validation and Routine Control - Radiation Sterilization, first edition. 1995. [3] GEORE WEST, Different Sterilization Methods, UNDP/RCAIIAEA RTC on Industrial· Radiation Sterilization: Regulation, Standard and Enforcement, Kuala Lumpur, Malaysia, ]996 [4] NORIMAH YUSOF, Dose Setting for Sterilization of Medicall Devices, UNDP/RCAI IAEA RTC on Industrial Radiation Sterilization: Regulation, Standard and Enforcement, Kuala Lumpur, Malaysia, ]996 [5]
HttpIIWWW.Zeus.Com.
Sterilization of Plastics
[6] G.O. PHILLIPS, Radiation Sterilization of Tissue Allografts for Transplant Surgery, in Isotope and Radiation Technology for Industry. S.M. Rao (Eds), ]994. [7] ]nternational Standar Organization, ISO I] 737I: Sterilization of Medical Devices Microbiological Methods - Part]: Estimation of STER/L1SAS/ PRODUK KESEHATAN (HEALTH CARE PRODUCTS) DENGAN RAD/ASI BERKAS ELEKTRON Darmall'an Darwis
85
ISSN 1./11-13./9
Edisi khllslIs. Juli 2006
Population of Microorganisms edition, 1995
on Products, first
18] International Standar Organization, ISO 117372: Sterilization of Medical Devices Microbiological Methods - Part 2: Test of Sterility Performed in the Validation of a Sterilization Process, first edition, 1998 [9] International Standar Organization, 3: Sterilization of Medical
ISO 11737Devices
Microbiological Methods - Part 3: Guidance on Eevaluation and Interpretation of Bioburden Data, first edition, 2004 [IO]Technical Specification (ISOrrC 13409): Sterilization of Health Care Products Radiation Sterilization - Substantiation of 25 kGy as a Sterilization Dose for Small or Infrequent Production Batchs, first edition, 2002 [11]Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia Edisi IV, Jakarta, 1994 [12]PUDJOHARJO, S., Teknologi Mesin Berkas Elektron, Diktat Materi Kuliah Batan Accelerator School, Yogyakarta, 7 - 18 Juni 2004.
[13]SADAT, T., ROSS, A .. AND LEVEZIEL, 1-1., Recent Development in Electron Beam Machinc Technology, dalam Isotopes and Radiation Technology in Industry, Rao S.M., and Kulkarni, K.M. (Eds), 1994, p.53. [14]DANU, S., Dasar-dasar Aplikasi Mesin Berkas Elektron, Diktat Materi Kuliah Batan Accelerator School, Yogyakarta, 7 - 18 .Iuni 2004. [15]DARMA WAN, D., Aplikasi Akselerator Elektron dalam Bidang Industri, Kedokteran dan Farmasi, Prosiding Pertemuan dan Presentasi I1miah Teknologi Akselerator dan Aplikasinya, Yogyakarta, I Oktober 2004. [16]PRAMUDITA ANGGRAITA, Dasar-Dasar Teori Akselerator, Diktat Materi Kuliah Batan Akselerator School, Y ogyakarta, 7 - 18 .Iuni 2004 [17]MARINA SAUNDER, Selection of Sterilization Dose for Radiation Sterilization - A Review of Requirements of ISO 11137 Series Standards, UNDPIRCAIIAEA RTC on Industrial Radiation Sterilization: Enforcement,
Regulation, Standard and Kuala Lumpur, Malaysia, 1996
[18]Http://WWW. ECD.com, Product Why industry uses radiation?
Proseding Pertemllan dan Presentasi IImiah Teknologi Akselerator dan Aplikasinya Edisi khllslls. JlIli 2006 : 78 - 86
sterilization,
86
