Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon

Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon Muharram1) dan Dieter Schinzer2) Jurusan Kimia FMIPA Universitas Negeri Makassar 2) Department of Chemistry FVS Otto-Von-Goericke-Universitaet Magdeburg e-mail: [email protected] 1)

Diterima 25 September 2009, disetujui untuk dipublikasikan 2 November 2009 Abstrak Analisis retrosintesis memperlihatkan bahwa sintesis epotilon dibangun dari tiga fragmen utama, yaitu etil keton 5, tiazol 3, dan aldehida 4. Ketiga fragmen dihubungkan melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan metatesis olefin epoksida. Reaksi aldol berhasil dilakukan dalam sintesis C1-C12 senyawa epotilon antara etil keton 5 dan aldehid kiral 4a pada suhu –78 °C dengan menggunakan litium diisopropilamina (LDA) sebagai basa dan memberikan produk dengan stereoselektivitas yang tinggi, yaitu 97% ee. Etil keton 5 berhasil disintesis dari bahan awal α-bromoester 10 dan dietil keton 11 yang memiliki rendemen yang bagus pada setiap tahapan reaksi dalam delapan tahap reaksi. Aldehida kiral 4a disintesis dari asam 6-heptenoat 19 melalui enam tahap reaksi dengan menggunakan pengarah-Evans 21. Kata Kunci: Epotilon, Fragmen etil keton, Fragmen aldehida, Stereoselektif, Reaksi aldol Abstract The retrosynthesis analysis shows that the synthesis of epothilone is built from three main fragments, which are ethyl ketone 5, thiazole 3, and aldehyde 4 fragments. The three fragments are coupled by aldol reaction, esterification or macrolactonisation, and olefin-epoxide metathesis. The aldol reaction was conducted in synthesis of C1-C12 epothilone from ethyl ketone 5 and chiral aldehyde 4a with highly stereoselective (97% ee) at temperature –78 °C and used lithium diisopropylamine (LDA) as a base. The ethyl ketone was synthesized from the α-bromoester 10 and diethyl ketone 11 with a good yield in each of eight stages of reaction. The chiral aldehyde 4a was synthesized from 6-heptenoic acid 19 through six steps reaction and Evans-Auxiliary 21. Keywords: Epothilone, Ethyl ketone fragment, Aldehyde fragment, Stereoselective, Aldol reaction Myxobakterium ini memperlihatkan aktivitas biologi pada tes skrining yang sesuai. Struktur molekul epotilon telah ditetapkan dengan metode spektroskopi dan analisis kristalografi sinar-X (Höfle dkk.,1996; Balog dkk.,1998; Taber, 2008). Salah satu fenomena yang menarik adalah bahwa walaupun struktur epotilon dan taksol berbeda, namun epotilon mengikat mikrotubulin pada tempat yang sama, dan bahkan dapat menggantikan taksol pada daerah ikatannya. Pada uji aktivitas terhadap tubulin, epotilon A (1) menunjukkan aktivitas yang sama dengan paklitaksel, dan epotilon B (2) ternyata lebih aktif 2000-5000 kali (Nicolaou dkk., 1997; Altman dkk., 2002). Sejak ditemukan mekanisme aktivitas taksol hampir 20 tahun yang lalu dan walaupun telah dilakukan penelitian secara intensif, epotilon masih merupakan bahan pertama yang memperlihatkan efek stabilisasi mikrotubulin. Perusahaan Merck menemukan aktivitas epotilon dan taksol pada tubulin dan mikrotubulin cenderung menurun dari urutan berikut ini: epotilon B (2) > epotilon A (1) > taksol (Bollag dkk., 1995; Taber, 2008). Analisis retrosintesis memperlihatkan bahwa sintesis epotilon dibangun dari tiga fragmen utama, yaitu etil keton 5, tiazol (3a,3b), dan aldehida (4a,4b). Fragmen tiazol dan etil keton digandeng melalui

1. Pendahuluan Beberapa tahun terakhir ini banyak disintesis senyawa anti-tumor, misalnya taksol yang diperoleh melalui semi sintesis, tamoksifen dan karboplatin, demikian juga epotilon (Gambar 1) (Meng dkk., 1997; Nicolau dkk., 1998).

O

R

S

OH

N O O

OH

O

1 R = H : Epothilon A 2 R = Me : Epothilon B Gambar 1. Struktur-struktur epothilon A dan B. Epotilon diisolasi dari ekstrak bakteri jenis Myxobakterium Sorangium Sellulosum So ce 90 yang pertama kali ditemukan di dasar tepi sungai Sambesi, Afrika Selatan tahun 1985 (Höfle dkk.,1996; Schinzer dkk.,1997; Taber, 2008). Ekstrak jaringan 128

Muharram dan Schinzer, Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon

reaksi esterifikasi atau makrolaktonisasi, fragmen aldehida dan tiazol digandeng melalui reaksi metatesis olefin epoksidasi, sedangkan fragmen etil keton dan aldehida dihubungkan melalui reaksi aldol. Melalui reaksi aldol, karbon kiral yang mengikat gugus OH dan karbon kiral yang mengandung gugus metil lebih mudah terbentuk (Gambar 2). R X

S

X N

O OH

3a: (1) X = CH2 3b: (2) X = H, OTBS

metatesis olefin(+ epoksidasi)

4a: (1) X = CH2 4b: (2) X = H, OTBS

R O S

OH

N

reaksi aldol O

esterifikasi O

OH

O

epotilon

O

O

O

5

Gambar 2. Analisis retrosintetis senyawa epotilon. Reaksi aldol telah terbukti sebagai suatu metode yang efektif untuk sintesis molekul-molekul asiklik (Heathock dkk., 1983; Roush dkk., 1991). Selektivitas reaksi aldol biasanya dapat dijelaskan dengan bantuan model zat antara Felkin-Ahn atau Cram-Chelat (Gambar 3) (Heathock dkk., 1983; Roush dkk., 1991). Gambar 3 menunjukkan bahwa pada reaksi aldol ini terbentuk minimal dari dua atom karbon kiral yang keduanya dapat bersifat syn atau anti yang ditentukan oleh enolat yang terbentuk. Enolat yang terbentuk dapat berupa Z-enolat atau Eenolat yang tergantung pada suhu dan basa yang digunakan. Me O

OH

C

R

R

Nu

Felkin-Ahn Nu:

H H

Me

syn M

Me C

OH X

O

R

R

Nu

Cram-Chelat

H

H

Nu:

Me

anti

Gambar 3. Model zat antara Felkin-Ahn dan CramChelat.

129

2. Percobaan 2.1 Prosedur standar Semua reaksi dilakukan di bawah aliran nitrogen dan alat-alat yang digunakan dikeringkan dengan pemanas pistol dalam keadaan vakum. Pengambilan pereaksi dan larutan dilakukan dengan bantuan jarum suntik, sedangkan zat padatan dimasukkan di bawah aliran nitrogen. Zat-zat kimia yang digunakan dalam reaksi adalah senyawa murni. Larutan sebagai media reaksi memerlukan pemurnian sebelum digunakan dengan metode pemurnian standar atau dilakukan pengeringan larutan dengan menggunakan molekul penyerap dari perusahaan Fluka (kandungan H2O < 0,01%). Pelarutpelarut terlebih dahulu dikeringkan. Tertrahidrofuran (THF) dan dietileter (Et2O) didestilasi melalui penambahan natrium/benzofenon, sedangkan diklorometana (CH2Cl2) didistilasi dengan menambahkan kalsium hidrida di bawah aliran nitrogen. Metode kromatografi kolom yang digunakan adalah metode kromatografi flash (0.2-0.4 bar) dengan menggunakan silika gel 60 (0,0040-0,0063 mm) dan campuran pelarut sebagai eluen. Dalam analisis kromatografi lapis tipis digunakan plat KLT POLYGRAM SIL G/UV-254 dengan indikator fluoresensi dari perusahaan Macherey & Nagel. Alat deteksi yang digunakan adalah lampu UV (254 nm) atau dengan mencelupkan plat KLT ke dalam pereaksi vanili, Cer(IV)sulfat/asam fosfomolibdat atau KMnO4, kemudian dipanaskan. Spektrum 1H-NMR diperoleh dari spektrometer Bruker DPX 400, AM-200 dan AM-400 (400 atau 200 Hz) dalam CDCl3 atau C6D6. Spektrum 13C-NMR diperoleh dari spektrometer Bruker DPX 400, AM200 dan AM-400 (50.3 atau 100.6 MHz). Sebagai standar digunakan CDCl3 (77.00 ppm) atau C6D6 (128.00 ppm). Pada spektroskopi NMR ini juga telah dilakukan percobaan DEPT-135, NOESY, 1H,1HCOSY, 1H,13C-COSY, dan HMBC. Spektrum massa diambil dari spektrometer Finnigan SSQ 7000. Intensitas relatif dinyatakan dalam [%] dengan pita dasar (100%). Metode ionisasi yang digunakan adalah ionisasi elektron (EI) dengan suatu potensial ionisasi 70 eV atau ionisasi kimia (CI) dengan metana sebagai gas reaktan. Spektrum massa resolusi tinggi (HRMS) yang diperoleh dari spektrometer massa Finnigan MAT 95 dengan metode escan. Spektrum UV/VIS diukur dengan spektrometer-19 Perkin-Elmer Lambda. Panjang gelombang maksimum λ dinyatakan dalam nm. Spektrum IR diukur dengan menggunakan spektrometer FT-IR-2000 Perkin-Elmer. Sudut putar jenis diukur dengan menggunakan polarimeter-341 Perkin-Elmer. Daya putar spesifik [α] dinyatakan dalam [102deg kg-1m-2] pada suhu T dalam [oC] dan konsentrasi c dalam [g/100mL]. Analisis unsur

130

JURNAL MATEMATIKA DAN SAINS, DESEMBER 2009, VOL. 14 NOMOR 4

dilakukan dengan menggunakan alat LECO CHNS 932. 2.2 Prosedur sintesis Sintesis (S)-(+)-metil mandelat (7) dilakukan dengan mereaksikan larutan asam (S)-(+)-mandelat (19 g, 12 mmol) dalam 100 mL metanol dengan asam sulfat pekat (200 µL; 3,75 mmol; 0,03 eq), kemudian direfluks selama 5 jam. Campuran reaksi dinetralkan dengan K2CO3 (301 mg; 2,178 mmol) dalam 400 µL H2O dan metanol diuapkan dengan vakum. Campuran ditambahkan 100 mL Et2O, kemudian didekantasi dan pelarutnya diuapkan. Setelah direkristalisasi dengan heksana diperoleh 18,85 g (91%) (S)-(+)-metil mandelat 7, yang kemudian digunakan untuk mensintesis diol 8 tanpa analisis. Karakteristik senyawa yang dihasilkan: rumus molekul: C9H10O3, Mr: 166,l17; KLT: Rf = 0,35 (pentan/Et2O 1:1), UV (+), vanili: kuning. Sintesis (S)-(-)-1,1,2-trifenil-1,2-etanadiol (5) dilakukan sebagai berikut. Campuran lempengan Mg (15 g; 671 mmol; 5,80 eq) dan 1 biji iod dalam 20 mL Et2O diteteskan dengan bromobenzena (1,8 mL; 17 mmol; 0,16 eq). Setelah campuran reaksi mendidih, diteteskan kembali selama 1 jam bromobenzena (62,50 mL; 590 mmol; 5,54 eq) dalam 115 mL Et2O. Setelah penambahan berakhir, dilakukan pengadukan selama 4,5 jam pada temperatur kamar. Selanjutnya didinginkan pada 0 °C dan larutan (S)-metil mandelat 7 dalam 10 mL THF dan 100 mL Et2O diteteskan pada suhu es, kemudian selama 90 menit diaduk pada 10 °C. Reaksi dibiarkan semalam kemudian direfluks selama 1 jam. Setelah campuran reaksi berada pada temperatur kamar, sebanyak 200 g es ditambahkan dan dinetralisir dengan larutan HCl 5% dan 50 g es. Setelah pengadukan 1 jam pada temperatur kamar, fasa organik dipisahkan, dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh, dikeringkan dengan MgSO4 dan pelarutnya diuapkan dengan evaporator. Setelah dilakukan rekristalisasi dengan 50 mL metanol menghasilkan 22,7 g (73%) diol 8 berupa kristal jarum putih dengan karakteristik: rumus molekul: C20H18O2, Mr: 290,36; tl.: 50 – 55 °C; [α]20 D = –125,5 (c = 1,0; CHCl3); KLT: Rf = 0,25 (pentan/Et2O 2:1), UV (+), vanili: kuning. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,61-7,65 (m, 2 H; Harom.), 7,00-7,40 (m, 13 H; Harom.), 5,54 (d, 3J = 3,1 Hz, 1 H; H-2), 3,19 (s,1 H; Ph2COH), 2,59 (s,1 H; PhCHOH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 145,05; 143,31; 138,76 (s, Ph-1); 128,36; 128,04 (d, Ph-2, Ph-3); 127,61 (d, Ph-4); 127,54; 127,37 (d, Ph-2, Ph-3); 127,28; 126,64 (d, Ph-4); 126,98; 126,12 (d, Ph-2, Ph-3); 80,69 (s, C-1); 76,68 (d, C-2). Sintesis (S)-(-)-2-hidroksi-1,2,2-trifeniletilasetat (9) dilakukan dengan cara: ke dalam larutan diol 8 (21,7 g; 75 mmol) dalam 200 mL CH2Cl2 dan piridin (9,77 mL; 121 mmol; 1,6 eq) diteteskan pada 0 °C asetilklorid (9,10 mL; 100 mmol; 1,33 eq) dalam 20 mL CH2Cl2. Selanjutnya diaduk pada suhu kamar

selama 16 jam. Setelah penambahan 100 mL H2O dilakukan penguapan CH2Cl2, endapan yang terbentuk disaring dengan corong Büchner dan dilakukan pencucian beberapa kali dengan HCl 1% dan H2O. Endapan dibiarkan 2-3 jam dan dilarutkan dalam toluena mendidih. Dengan menguapkan pelarutnya, diperoleh endapan tak berwarna dan setelah dikristalisasi dengan aseton diperoleh 19,5 g (78%) (S)-HYTRA 9 berupa kristal tak bewarna dengan rumus molekul: C22H20O3, Mr: 332,39; tl.: 225-230 °C; [α]20 D = –215,5 (c = 1,0; CHCl3); KLT: Rf = 0,40 (pentan/Et2O 2:1), UV (+), Vanili: kuning. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,55-7,57 (m, 2 H; Harom.); 7,04-7,42 (m, 13 H; Harom.); 6,68 (s, 1H; PhCH), 2,82 (s, 1 H; Ph2COH); 1,98 (s, 3 H; CH3CO2CH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 169,69 (s, CH3CO2CH); 144,82; 142,65 (s, Ph-1); 135,82 (s, Ph-1); 128,44; 128,35 (d, Ph-2, Ph-3); 127,91 (d, Ph-4); 127,77; 127,63 (d, Ph-2, Ph-3); 127,45, 127,33 (d, Ph-4); 126,99; 126,17 (d, Ph-2, Ph3); 80,29 (s, Ph2C); 78,50 (d, PhCH); 21,11 (q, CH3CO2CH). Sintesis etil 3-etil-3-hidroksi-2,2-dimetilpentanoat (12) dilakukan sebagai berikut. Suspensi serbuk zink (32,37 g; 0,494 mol) dalam THF (120 mL) dan B(OMe)3 (120 mL) diaktivasi dengan 1,2dibromoetana (0,78 mL; 9 mmol) dan TMSCl (1,02 mL; 8,0368 mmol). Ke dalam suspensi diteteskan perlahan-lahan campuran etil 2-bromo-2metilpropanoat 10 (71 mL, 450 mmol) dan 3-pentanon 11 (48 mL, 450 mmol). Selanjutnya campuran direfluks selama 2 jam, diaduk selama 20 jam pada temperatur kamar, diquensing pada 0 oC dengan memasukan larutan NaOH 25% (135 mL), gliserin (135 mL) dan Et2O (120 mL), fasa organik dipisahkan dan diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 120 mL Et2O. Fasa organik disatukan dan dikeringkan dengan MgSO4. Setelah pelarut diuapkan, dilakukan pemurnian secara destilasi vakum melalui kolom Vigreux dan diperoleh 75,4 g (82%) β-hidroksiester 12 berupa cairan tak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: C11H22O3, Mr: 209,29; td.: 108 – 110 °C (10 mbar); KLT: Rf = 0,48 (pentan/Et2O 1:1), UV (–), vanili: biru gelap. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 4,17 (q, 3J = 7,1 Hz, 2 H; CH3CH2OCO); 3,78 (s, 1 H; OH); 1,56 (m, 4 H, H-4, H-1’); 1,29 (t, 3J = 7,1 Hz, 3 H; CH3CH2OCO); 1,22 (s, 6H; C2-(CH3)2), 0,93 (t, 3J = 7,5 Hz, 6 H; H-5, H-2’). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 179,06 (s, C-1); 76;09 (s, C3); 60,82 (t, CH3CH2OCO); 50,25 (s, C-2); 28,08 (t, C-4, C-1’); 21,52 (q, C-5, C-2’); 13,98 (q, CH3CH2OCO); 8,80 (q, C2-(CH3)3). Sintesis etil (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenoat (13) dilakukan dengan cara: campuran hidroksiester 12 (75,54 g; 373,4 mmol) dan 91,82 g SICAPENT direfluks dalam sikloheksana (310 mL) 30 menit. Setelah pelarut diuapkan dan dilakukan didestilasi vakum melalui kolom Vigreux diperoleh 56,63 g (82 %) ester 13 berupa cairan tak berwarna dengan


karakteristik: rumus molekul: C11H20O2, Mr: 184,28; td.: 60 – 63 °C (3 mbar); KLT: Rf = 0,75 (pentan/Et2O 2:1), UV (–), vanili: biru terang. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,41 (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H-4); 4,11 (q, 3J = 7,2 Hz, 2 H; CH3CH2OCO); 2,07 (q, 3J = 7,6 Hz, 2 H; H-1’); 1,66 (d, 3J = 6.8 Hz, 3 H; H-5); 1.28 (s, 6 H; C2-(CH3)2); 1,23 (t, 3J = 7,1 Hz, 3 H; CH3CH2OCO); 0,97 (t, 3J = 7,5 Hz, 3 H; H-2’). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 177,19(s, C-1); 144,10 (s, C-3); 118,49 (d, C-4); 60,33 (t, CH3CH2OCO); 48,47 (s, C-2); 24,90 (q, C2-(CH3)3); 21,68 (t, C-1’); 14,09; 13,90; 13,54 (q, C-5, CH3CH2OCO, C-1’). Sintesis (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-penten-1-ol (14) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan 13 (46,629 g, 253 mmol) dalam THF (270 mL) ditambahkan LAH (19,255 g, 507 mmol, 4,0 equiv). Selanjutnya campuran direfluks selama 2 jam. Setelah berada pada temperatur kamar, campuran diencerkan dengan Et2O (200 mL), dilakukan quensing pada 0 °C melalui penambahan air (20 mL) tetes demi tetes, disaring melalui kolom yang berisi celit dan dielusi dengan Et2O (400 mL). Filtrat dan eluat dipekatkan dengan vakum bertekanan rendah dan dihasilkan 27.8 g (77 %) alkohol 14 berupa cairan tak berwarna. Rumus molekul: C9H18O, Mr: 142,24; td.: 105 – 106 °C (30 mbar); KLT: Rf = 0,40 (pentan/Et2O 5:1), UV (–), vanili: biru gelap. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,40 (q, 3J = 6,7 Hz, 1 H; H-4); 3,35 (s, 2H; H1); 2,08 (q, 3J = 7,6 Hz, 2 H; H-1’); 1,67 (d, 3J = 6,7 Hz, 3 H; H-5); 1,32 (br s, 1H; OH); 1,05 (s, 6H; C2(CH3)2); 0,98 (t, 3J = 7,5 Hz, 3 H; H-2’). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 145,21 (s, C-3); 120,51 (d, C-4); 69,76 (t, C-1); 41,99 (s, C-2), 24,03 (q, C2(CH3)3); 19,99 (t, C-1’); 14,23; 13,62 (q, C-5, C-2’). Sintesis (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenal (15) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan yang didinginkan pada –78 °C 11,4 mL (131,22 mmol; 1,1 equiv) oksalilklorid dalam 298 mL CH2Cl2 diteteskan selama 5 menit 20,25 mL (285,79 mmol; 1,0 equiv) DMSO dalam 62 mL CH2Cl2 dan suhu larutan dipertahankan – 60 °C. Campuran diaduk 10 menit pada –78 °C, diteteskan dengan larutan alkohol 14 (21,191 g; 149,2 mmol) dalam 117 mL CH2Cl2 selama 5 menit, diaduk 1 jam pada –78 °C dan 83 mL (596,17 mmol; 5 equiv) NEt3 diteteskan pada –78 °C selama 5 menit. Reaksi dibiarkan selama 45 menit pada suhu kamar, ditambahkan air 300 mL, diaduk 10 menit dan kedua fasa dipisahkan. Fasa air diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 200 mL CH2Cl2. Fasa organik dikeringkan dengan MgSO4. Pelarut diuapkan dan dilakukan distilasi vakum melalui kolom Vigreux memberikan 14,885 g (71%) aldehida 15 berupa cairan tak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: C9H16O, Mr: 140,23; td.: 85 – 86 °C (28 mbar); KLT: Rf = 0,75 (Pentan/Et2O 5:1), UV (–), vanili: biru gelap, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9,27 (s, 1H; H-1); 5,41 (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H4); 2,02 (q, 3J = 7,6 Hz, 2 H; H-1’); 1,69 (d, 3J = 6,9

131

Hz, 3 H; H-5); 1,17 (s, 6 H; C2-(CH3)2); 0,96 (t, 3J = 7,5 Hz, 3 H; H-2’). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 203,40 (s, C-1); 141,41 (s, C-3); 122,58 (d, C4); 52.63 (s, C-2); 20,90 (t, C-1’); 14,06; 13,72 (q, C5, C-2’). Sintesis (1S)-2-hidroksi-1,2,2-trifenil-etil (3S,5E)-5-etil-3-hidroksi-4,4-dimetil-5-heptenoat (16) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam 6,68 mL larutan (41,728 mmol; 2,3 equiv) diisopropilamin dalam 63 mL THF diteteskan 22,91 mL (36,6481 mmol; 2,0 equiv; 1,6 M dalam heksana) n-BuLi pada –78 °C, diaduk selama 30 menit pada 0 °C dan LDA diteteskan pada –78 °C larutan 6,03 g (18,1586 mmol) (S)-HYTRA 9 dalam 109 mL THF. Selanjutnya campuran diaduk selama 1 jam pada 0 °C. Ke dalam larutan oranye dari enolat pada –78 °C diteteskan larutan 3,0 g (21,4102 mmol, 1,2 equiv) aldehida 15 dalam THF (5,5 mL), diaduk 2,5 jam pada –78 °C, diquensing pada -78 °C dengan larutan NH4Cl jenuh (134 mL), fasa organik dipisahkan dan diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 200 mL CH2Cl2. Fasa organik dikeringkan dengan MgSO4. Setelah penguapan pelarut dan pemisahan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 5:1) diperoleh 6,84 g (80%, 98% de) β-hidroxyester 16 berupa kristal tak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: C31H36O4, Mr: 472,62; tl.: 144 – 145 °C; [α]20 D = – 163,3 (c = 1.0, CHCl3); KLT: Rf = 0.41 (pentan/Et2O 2:1), UV (+), vanili: hijau. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,59-7,54 (m, 2 H; Harom.); 7,38-7,02 (m, 13 H; Harom.); 6,70 (s, 1H; PhCH); 5,30 (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H-6); 3,78 (ddd, 3J = 10,0 Hz, 3J = 2,7 Hz, 3J = 2,5 Hz, 1 H; H-3); 2,87 (s, 1 H; Ph2COH); 2,31 (dd, 2 J = 15,7 Hz, 3J = 2,2 Hz, 1 H; H-2); 2,21 (dd, 2J = 15,7 Hz, 3J = 2,2 Hz, 1 H; H-2); 2,03 (d, 3J = 3,1 Hz, 1 H; C3-OH); 1,98 (dq, 4J = 2,2 Hz, 3J = 7,5 Hz, 2 H; H-1’); 1,60 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; H-7); 0,98 (s, 3 H; C4-CH3); 0,91 (s, 3 H; C4-CH3); 0,91 (t, 3J = 7,6 Hz, 3 H; H-2’); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 172,17 (s, C-1); 145,95; 144,69 (s, Ph-1), 142,58 (s, C-5); 135,56 (s, Ph-1); 128,38; 128,27 (d, Ph-2, Ph-3); 127,93 (d, Ph-4); 127,79; 127,48 (d, Ph-2, Ph-3); 127,28; 127,06 (d, Ph-4); 126,31; 126,27 (d, Ph-2, Ph3), 120,32 (d, C-6); 80,32 (s, Ph2C); 78,91 (d, PhCH); 72,30 (d, C-3); 43,95 (s, C-4); 37,33 (t, C-2); 22,88 (q, C4-CH3); 21,27 (q, C4-CH3); 20,22 (t, C-1’); 14,22; 13,60 (q, C-7, C-2’). Sintesis (3S,5E)-5-etil-4,4-dimetil-5-hepten1,3-diol (17) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan 4,293 g (9,084 mmol) β-hidroksiester 13 dalam Et2O (100 mL) pada suhu refluks ditambahkan 2,413 g (63,586 mmol; 7,0 equiv) LAH. Direfluks selama 30 menit, diquensing pada 0 °C melalui penambahan air (5 mL) tetes demi tetes dan Et2O (80 mL), diaduk selama 30 menit pada temperatur kamar, disaring melalui kolom pendek yang berisi celit dan dielusi empat kali masing-masing dengan 80 mL Et2O. Filtrat dan eluat dimurnikan dan dipekatkan di bawah tekanan rendah. Pemisahan secara flash kromatografi

132


(pentan/Et2O 2:1) memberikan 1,385 g (82%) diol 17 berupa minyak tidak berwarna dan (S)-2,2,1-trifeniletan-1,2-diol 9 (2,508 g; 95%) berupa kristal tidak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: = –30,7 (c = 1,0; CHCl3); C11H22O2, Mr: 186,29; [α]20 D KLT: Rf = 0,30 (Et2O), UV (–), Vanili: biru gelap. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,45 (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H-6); 3,89-3,76 (m, 2 H; H-1); 3,70 (dd, 3J = 10,3 Hz, 3J = 2,2 Hz, 1 H; H-3); 3,13 (br, s, 1 H; OH); 2,35 (br, s, 1 H; OH); 2,20-2,02 (m, 2 H; H-1’); 1,67 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; H-7); 1,65-1,01 (m, 2 H; H-2); 1,03 (s, 3 H; C4-CH3); 1,01 (s, 3 H; C4-CH3); 0,98 (t, 3 J = 7,6 Hz, 3 H; H-2’). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 147,52 (s, C-5); 122,23 (d, C-6); 77,00 (d, C3); 63,75 (s, C-1); 45,69 (s, C-4); 33;74 (t, C-2); 23,98; 22,52 (q, C4-(CH3)2); 21,44 (t, C-1’); 15,58; 14,91 (q, C-7, C-2’). Sintesis (S)-4-(E-2-etil--1’,1’-dimetil-2’butenil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksana (18) dilakukan sebagai berikut. Campuran 1,29 g (6,929 mmol) diol 17, aseton (105 mL), CuSO4 (1,659 g, 10,394 mmol, 1,5 equiv), p-TsOH·H2O (264 mg, 1,386 mmol; 0,2 equiv) dan piridin (83 µL, 1,039 mmol; 0,15 equiv) diaduk 24 jam pada temperatur kamar. Diquensing dengan 140 mL larutan NaHCO3 jenuh, fasa organik dipisahkan dan diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 100 mL Et2O. Fasa organik disatukan dan dikeringkan dengan MgSO4 dan dilakukan penguapan. Pemisahan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 40:1) menghasilkan 1,4 g (89%) asetonid 18 berupa cairan tak berwarnadengan karakteristik: rumus = +14,3 (c = 1,0; molekul: C14H26O2, Mr: 226,36; [α]20 D CHCl3); KLT: Rf = 0,84 (Et2O), UV (–), vanili: hitam. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,33 (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H-3’); 3,88 (dt, 2J = 11,8 Hz, 3J = 2,9 Hz,1 H; H-6); 3,81 (ddd, 2J = 11;6 Hz, 3J = 5,5 Hz, 3J = 2,0 Hz, 1 H; H-6); 3,72 (dd, 3J = 11,6 Hz, 3J = 2,5 Hz,1 H; H-4); 2,15-2,00 (m, 2 H; H-1’’); 1,63 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; H-4’); 1,59-1,46 (m, 1 H; H-5); 1,41 (s, 3 H; C2-CH3); 1,35 (s, 3 H; C2-CH3); 1,18 (ddd, 2J = 13,1 Hz, 3J = 4,7 Hz, 3J = 2,6 Hz, 1 H; H-5); 1,03 (s, 3 H; C1’-CH3); 1,00 (s, 3 H; C1’-CH3); 0,98 (t, 3J = 7,5 Hz, 3 H; H-2’’). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 146,12 (d, C-3’); 119,21 (d, C-4’); 98,23 (s, C2); 74,18 (d, C-4); 60,35 (t, C-6); 42,87 (s, C-1’); 29,84 (q, C2-CH3); 26,14 (t, C-5); 24,19; 21,14; 19,11 (q, C2-CH3, C1’-CH3); 20,74 (t, C-1’’); 14,36; 13,59 (q, C-4’, C-2’’). Sintesis (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il]-2metilpentan-3-on (5) dilakukan sebagai berikut. Larutan 1,287 g (5,690 mmol) asetonid 15 dalam CH2Cl2 (233 mL) diozonolisis pada –78 °C hingga terbentuk larutan berwarna biru. Warna larutan dihilangkan dengan mengalirkan gas N2, 2,985 g (11,379 mmol; 2,0 equiv) PPh3 ditambahkan, dibiarkan selama 4 jam pada temperatur kamar, pelarut diuapkan dan dimurnikan secara flash kromatografi dengan eluen pentan/Et2O 10:1. Setelah

rekristalisasi dengan pentan/Et2O diperoleh 1,096 g (90%) etilketon 5 berupa kristal jarum tak berwarn dengan karakteristik: rumus molekul: C12H22O3, Mr: 214,30; tl.: 37 °C; [α]20D = +12,6 (c = 1,0; CHCl3); KLT: Rf = 0,51 (pentan/Et2O 2:1), UV (–), vanili: hitam. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 4,06 (dd, 3J = 11,7 Hz, 3J = 2,5 Hz,1 H; H-4); 3,96 (dt, 2J = 11,8 Hz, 3J = 2,9 Hz,1 H; H-6’); 3,87 (ddd, 2J = 11,6 Hz, 3J = 5,5 Hz, 3J = 2,0 Hz, 1 H; H-6’); 2,50 (q, 3J = 6,8 Hz, 2 H; H-4); 1,67-1,57 (m, 1 H; H-5’); 1,41 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,34-1,25 (m, 1 H; H-5’); 1,33 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,13 (s, 3 H; C-1); 1,07 (s, 3 H; C2-CH3); 1,01 (t, 3J = 7,2 Hz, 3 H; H-5). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 215,54 (s, C-3); 98,33 (s, C-2’); 73,91 (d, C-4’); 59,98 (t, C-6’); 50,55 (s, C-2); 31,69 (t, C-4); 29,72 (q, C2’-CH3); 25,26 (t, C-5’); 21,02; 19,14; 18,95 (q, C-1, C2-CH3, C2’-CH3); 7,86 (q, C5). Sintesis hept-6-enoilklorid (20) dilakukan sebagai berikut. Larutan 2,4 mL (2,25 g; 17,5548 mmol) asam 6-heptenoat 17 dalam 9 mL CH2Cl2 direaksikan dengan 3 mL (4,47 g; 35,2162 mmol; 2,0 equiv) oksalilklorid. Selanjutnya campuran reaksi diaduk selama 1 jam pada temperatur kamar dan 1 jam pada 40 °C kemudian dibiarkan mendingin. Setelah pelarut diuapkan dihasilkan 2,54 g (100%) klorida asam 21 berupa cairan tak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: C7H11ClO, Mr: 146,62; KLT: Rf = 0,57 (pentan/Et2O 1:1), UV (–), vanili: biru gelap. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,835,62 (m, 1 H; H-6); 5,05-4,96 (m, 2 H; H-7); 2,92 (t, 3 J = 7,2; 2 H; H-2); 2,11-2,05 (m, 2 H; H-5); 1,771,69 (m, 2 H; H-3); 1,50-1,42 (m, 2 H; H-4). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 173,71 (s, C-1); 137,76 (d, C-6); 115,16 (t, C-7), 46,89 (t, C-2), 33,07 (t, C-5); 27,52 (t, C-3), 24,41 (t, C-4). Sintesis (S)-3-hept-6-enoil-4-isopropil-5,5difeniloksazolidin-2-on (22) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam suspensi 856 mg (3,045 mmol, 1 equiv) (S)-4-isopropil-5,5-difeniloksazolidin-2-on 21 dalam THF (5 mL) diteteskan 2,22 mL (3,501 mmol; 1,15 equiv, 1,6 M dalam heksana) n-BuLi pada 0 °C di bawah pengadukan yang intensif dan tampak berwarna violet. Campuran reaksi diaduk 1 jam pada 0 °C dan diteteskan 558 mg (3,806 mmol, 1,25 equiv) klorida asam 20 dalam THF (2,5 mL) pada 0 °C. Selama 20 jam diaduk pada temperatur kamar, diquensing dengan larutan NaHCO3 jenuh dan fasa organik dipisahkan. Fasa air diekstraksi tiga kali masing-masing 50 mL Et2O, fasa organik disatukan dan dikeringkan dengan MgSO4 dan pemekatan dilakukan dengan evaporator. Setelah dipisahkan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 5:1) diperoleh 1,2 g (97%) N-asiloksazolidinon 22 berupa minyak tidak berwarna. Rumus molekul: C25H29NO3, Mr: = – 42 (c = 1,0; CHCl3); KLT: Rf = 0,50 391,51; [α]20 D O (pentan/Et2 3:1), UV (+), vanili: hitam. UV/Vis ~ (CHCl3), λmax, nm (log ε): 258.,54 (2,6). IR (Film), ν


(cm-1): 3064 (w), 2966 (m), 2932 (m), 2877 (w), 1786 (s), 1706 (s), 1639 (w), 1494 (w), 1450 (m), 1364 (s), 1319 (m), 1286 (w), 1246 (m), 1210 (s), 1176 (s), 1122 (w), 1094 (w), 1050 (m), 991 (m), 914 (w), 761 (m), 704 (m), 666 (w). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,49-7,26 (m, 10 H; Harom); 5,83-5,67 (m, 1H, H-6’); 5,38 (d, 3J = 3,4 Hz, 1 H; H-4); 4,99-4,89 (m, 2 H; H-7’); 2,92-2,72 (m, 2 H; H-2’); 2,10-1,93 (m, 3 H; H-5’, CH2)2CH); 1,67-1,50 (m, 2 H; H-3’); 1,38-1,27 (m, 2 H; H-4’); 0,88 (d, 3J = 7,0 Hz, 3 H; (CH3)2CH); 0,77 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; (CH3)2CH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 173,04 (s, C-1’); 153,02 (s, C2); 142,32 (d, C-6’); 142,32; 138,37 (s, Ph-1); 2 x128,84; 128,53; 2 x 128,34; 127,90; 2 x 125,86 (d, Ph-2); 2 x 125,56 (d, Ph-3); 114,58 (t, C-7’); 89,30 (s, C-5); 64,42 (d, C-4); 34,94 (t, C-2’); 33,35 (t, C-5’); 29,81 (d, (CH3)2CH); 28,08 (t, C-3’); 24,04 (t, C-4’); 21,75; 16,36 (q, (CH3)2CH). MS (EI), m/z (%): 391 (10, [M+]), 348 (9), 323 (4, [M+-C5H10]), 281 (3, [M+C7H11O]), 263 (4), 239 (8), 238 (24), 220 (30), 194 (31), 183 (100), 165 (27), 152 (8), 128 (4), 111 (21), 105 (16), 83 (12), 77 (8), 55 (15). HRMS (EI): 391,2148. Sintesis 4(S)-isopropil-3-(2-metilhept-6-enoil)5,5-difeniloksazolidin-2-on (23) dilakukan sebagai berikut. Larutan 1,133 g (2,88 mmol) Nasiloksazolidinon 22 dalam 15 mL THF didinginkan pada -78 °C dan 3,37 mL (3,3134 mmol; 1,15 equiv; 1,0 M dalam THF) dan diteteskan larutan NaHDMS. Setelah pengadukan 1 jam pada –78 °C; 0,90 mL (14,406 mmol; 5,0 equiv) diteteskan perlahan-lahan MeI pada –78 °C, diaduk selama 4 jam pada –78 °C dan 20 jam pada temperatur kamar, diquensing dengan larutan NH4Cl jenuh, fasa organik dipisahkan dan fasa air diekstraksi tiga kali masing-masing dengan 50 mL Et2O. Fasa organik yang telah disatukan dikeringkan dengan MgSO4 dan pelarutnya diuapkan dengan evaporator. Pemisahan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 10:1) memberikan 0,946 g (81%) Nasiloksazolidinon termetilasi 23 berupa minyak tak berwarna dengan karakteristik: rumus molekul: C26H31NO3, Mr: 405,23; [α]20 = – 140 (c = 1,0; D CHCl3); KLT: Rf = 0,51 (pentan/Et2O 3:1), UV (+), vanili: violet. UV/Vis (CHCl3), λmax, nm (log ε): 256,95 (2,9). IR (Film), ν~ (cm-1): 3064 (w), 2968 (m), 2934 (s), 2877 (w), 1785 (s), 1701 (s), 1450 (s), 1385 (m), 1316 (m), 1228 (m), 1176(s), 1095 (w), 912 (w), 761 (s), 748 (m). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,50-7,24 (m, 10 H; Harom); 5,63-5,53 (m, 1H, H-6’); 5,38 (d, 3J = 3,5 Hz, 1 H; H-4); 4,88-4,83 (m, 2 H; H-7’); 3,64-3,45 (m, 1 H; H-2’); 2,08-1,93 (m, 3 H; H-5’, CH2)2CH); 1,82-1,72 (m, 2 H; H-3’); 1,51-1,37 (m, 2 H; H-4’); 1,21 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; C2’-CH3); 0,87 (d, 3J = 7,0 Hz, 3 H; (CH3)2CH); 0,78 (d, 3J = 6,7 Hz, 3 H; (CH3)2CH). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 176,92 (s, C-1’); 152,80 (s, C-2); 142,32 (d, C6’); 138,35; 138,01 (s, Ph-1); 2 x128,79; 128,53; 2 x 128,36; 127,89; 2 x 125.81 (d, Ph-2); 2 x 125,52 (d, Ph-3); 114,41 (t, C-7’); 89,24 (s, C-5); 64,62 (d, C-4);

133

37,10 (t, C-2’); 33,47 (t, C-5’); 32,75 (d, CH(CH3)2); 29,70 (t, C-3’); 25,83 (t, C-4’); 21,66; 17,93 (q, CH(CH3)2, C2’-CH3); 16,36 (q, CH(CH3)2). MS (EI), m/z (%): 405 (9, [M+]), 362 (8), 327 (24), 318 (4), 293 (4), 263 (8), 238 (16), 220 (40), 194 (27), 183 (100), 165 (24), 152 (8), 125 (32), 97 (24), 77 (8), 55 (24). HRMS (EI): 405,2306. Sintesis 2(S)-metilhept-6-en-1-ol (24) dilakukan sebagai berikut. Ke dalam larutan 906 mg (2,236 mmol) N-asiloksazolidinon termetilasi 23 dalam 15 mL Et2O ditambahkan pada 0 °C di bawah pengadukan intensif 255 mg (6,708 mmol; 3 equiv) LAH. Selama 2 jam direfluks, diquensing setelah dingin pada 0 °C melalui penambahan tetes demi tetes air (10 mL), melalui kolom pendek yang berisi celit difiltrasi dan dielusi dengan Et2O. Filtrat dan eluat dipekatkan di bawah tekanan rendah. Alkohol 24 diperoleh sebanyak 285 mg (99 %) berupa cairan tak berwana dengan rumus molekul: C8H16O, Mr: 128,21; = – 11,5 (c = 0,5; CHCl3); KLT: Rf = 0,22 [α]20 D (pentan/Et2O 3:1), UV (–), vanili: biru gelap. IR ~ (Film), ν (cm-1): 3351 (br, s), 3077 (w), 2929 (s), 2874 (s), 1642 (m), 1463 (m), 1380 (w), 1035 (s), 910 (s). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,86-5,76 (m, 1H, H-6); 5,03-4,93 (m, 2 H; H-7); 3,52-3,40 (m, 2 H; H-1); 2,32 (s, 1 H; OH); 2,10-2,03 (m, 2 H; H-5); 1,65-1,33 (m, 5 H; H-2, H-3, H-4); 0,93 (d, 3J = 6,7 Hz, 3 H; C2-CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 138,89 (d, C-6); 114,35 (t, C-7); 68,23 (t, C-1); 35,61 (d, C-2); 33,99 (t, C-5); 32,56 (t, C-3); 26,25 (t, C-4), 16,50 (q, C2-CH3). MS (EI), m/z (%): 128 (100, [M+]), 121 (8), 114 (4, [M+ - CH3]), 111 (8, [M+ H2O]), 98 (12), 95 (12), 88 (2), 86 (20), 81 (12), 74 (12), 69(30), 67 (12), 60 (4) 58 (8), 55 (36, [M+C4H7]), 54 (11). HRMS (EI):128,1201. Sintesis 2(S)-metilhept-6-ena1 (4a) dilakukan sebagai berikut. Larutan 100 mg (0,789 mmol) alkohol 24 dalam CH2Cl2 (5 mL) didinginkan pada 0°C dan diteteskan dengan 2,9 g (1,014 mmol, 1,3 equiv, 15% larutan dalam CH2Cl2) Dess-MartinPeriodinan. Diaduk selama 30 menit pada temperatur kamar, diquensing dengan larutan Na2S2O3 dan jenuh, dilakukan filtrasi dengan NaHCO3 menggunakan kolom pendek berisi celit dan dielusi dengan CH2Cl2 (250 mL). Fasa organik dipisahkan dan fasa air diekstraksi tiga kali masing- dengan 5 mL CH2Cl2. Fasa organik disatukan dan dikeringkan dengan MgSO4 dan dipekatkan dengan evaporator. Pemisahan secara flash kromatografi (Pentan/Et2O 10:1) memberikan 97 mg (99%) aldehida 4a berupa cairan yang tak berwarna dan bau yang menusuk. Karakteristik senyawa yang dihasilkan: rumus molekul: C8H14O, Mr: 126,20; [α]20 = + 23,5 (c = 1,0; D CHCl3); KLT: Rf = 0,50 (pentan/Et2O 7:1), UV (–), ~ vanili: biru gelap. IR (Film), ν (cm-1): 3078 (w), 2976 (m), 2935 (s), 2861 (m), 2711 (m), 1728 (s), 1643 (m), 1462 (m), 998 (w), 912 (s). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9,62 (d, 3J = 2,0 Hz, 1 H; H-1);

134


5,84-5,74 (m, 1H, H-6); 5,04-4,95 (m, 2 H; H-7); 2,38-2,32 (m, 1 H; H-2); 2,10-2,05 (m, 2 H; H-5); 1,77-1,33 (m, 4 H; H-3, H-4); 1,11 (d, 3J = 7,0 Hz, 3 H; C2-CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 205,18 (d, C-1); 138,22 (d, C-6); 114,89 (t, C-7); 46,18 (d, C-2); 33,64 (t, C-5); 29,87 (t, C-3); 26,14 (t, C-4); 13,31 (q, C2-CH3). MS (EI), m/z (%): 126 (3, [M+]), 125 (8), 114 (4), 111 (8, [M+ - H2O]), 97 (17, [M+ - CHO]), 95 (15), 82 (13), 74 (32), 81 (12), 74 (12), 71 (32), 69 (62), 67 (24), 55 (100), 54 (23). Sintesis (4R,5S,6S,4’S)-2-(2,2-dimetil[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10en-3-on (27a) dan (4S,5R,6S,4’S)-2-(2,2-dimetil[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetilundek-10en-3-on (27b) dilakukan sebagai berikut. Diisopropilamin (31,30 µL; 0,2210 mmol; 0,95 equiv), THF (450 µL), n-BuLi (138,20 µL; 1,6 M dalam heksana; 0,2210 mmol; 0,95 equiv), (S)etilketon 5 (50 mg; 0,2326 mmol) dalam THF (250 µL) dan 2(S)-metilhept-6-enal 4a (29,35 mg; 0,2326 mmol; 1,0 equiv) direaksikan satu sama lain. Aldol produk diperoleh 53 mg (67%), yang merupakan campuran produk anti-Cram 27a dan produk Cram 27b berupa minyak tak berwarna (selektivitas: 12:1). Produk anti-Cram 27a yang dihasilkan memiliki rumus molekul: C20H36O4, Mr: 340.50; [α]20 D = – 24,5 (c = 1,05; CHCl3); KLT: Rf = 0,26 (pentan/Et2O 3:1), UV (–), vanili: hitam. UV/Vis (Et2O), λmax, nm (log ~ ε): 298,98 (1,8). IR (Film), ν (cm-1): 3504 (br, m), 3077 (w), 2927 (s), 2857 (s), 2360 (s), 1685 (s), 1459 (m), 1380 (s), 1372 (s), 1272 (m), 1197 (m), 1161 (m), 1107 (s), 1056 (m), 986 (m), 971 (s), 909 (m), 809 (s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,87-5,77 (m, 1 H; H-10); 5,02-4,91 (m, 2 H; H-11); 4,06 (dd, 3J = 11,8 Hz, 3J = 2,5 Hz,1 H; H-4’); 3,96 (dt, 2J = 11,9 Hz, 3J = 2,7 Hz,1 H; H-6’); 3,87 (ddd, 2J = 11,7 Hz, 3J = 5,4 Hz, 3J = 1,7 Hz, 1 H; H-6’); 3,52 (s,1 H; OH); 3,38 (d, 3J = 9,3 Hz, 1 H; H-5); 3,26 (dq, 3J = 6,9 Hz, 3 J = 1,4 Hz, 1 H; H-4); 2,11-1,97 (m, 2 H; H-9); 1,831,70 (m, 1 H; H-7); 1,69-1,42 (m, 3 H; H-5’, H-6, H8); 1,41 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,42-1,31(m, 2 H; H-5’, H8); 1,33 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,21 (s, 3 H; H-1); 1,221,10 (m, 1 H; H-7); 1,09 (s, 3 H; C2-CH3);.1,03 (d, 3J = 7,0 Hz, 3 H; C4-CH3); 0,84 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; C6CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 223,00 (s, C-3); 139,10 (d, C-10); 114,19 (t, C-11); 98,42 (s, C-2’); 74,77 (d, C-4’); 74,30 (d, C-5); 59,87 (t, C-6’); 51,56 (s, C-2); 41,21 (d, C-4); 35,31 (d, C-6); 34,22 (t, C-9); 32,50 (t, C-7); 29,72 (q, C2’-CH3); 26,09 (t, C8); 25,10 (t, C-5’); 21,57 (q, C-1); 19,01 (q, C2’-CH3); 18,49 (q, C2-CH3); 15,32 (q, C6- CH3); 9,28 (q, C4CH3). MS (EI), m/z (%): 340 (<1, [M+]), 325 (5, [M+ CH3]), 307 (3), 264 (11), 243 (4), 226 (4), 199 (5), 185 (15), 156 (72), 137 (12), 127 (15), 115 (81), 109 (64), 99 (25), 82 (100), 69 (67), 57 (44). HRMS (EI): 340,2614. Produk Cram 27b yang dihasilkan memiliki karakteristik: rumus molekul: C20H36O4, Mr: 340,50;

[α ]20 D = + 12,6 (c = 0,80; CHCl3); KLT: Rf = 0,16

(pentan/Et2O 3:1), UV (–), vanili: hitam. UV/Vis ~ (CH2Cl2), λmax, nm (log ε): 259,05 (2,7). IR (Film), ν -1 (cm ): 3504 (w), 2928 (s), 2857 (s), 1685 (s), 1459 (s), 1381 (s), 1372 (s), 1329 (w), 1308 (w), 1272 (m), 1255 (m), 1197 (s), 1161 (m), 1107 (s), 1056 (w), 1019 (m), 987 (s), 971 (s), 951 (m), 854 (m). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 5,84-5,76 (m, 1 H; H10); 5,04-4,93 (m, 2 H; H-11); 4,04 (dd, 3J = 11,8 Hz, 3 J = 2.5 Hz,1 H; H-4’); 3,94 (dt, 2J = 11,9 Hz, 3J = 2,7 Hz,1 H; H-6’); 3,84 (ddd, 2J = 11,7 Hz, 3J = 5,4 Hz, 3J = 1,8 Hz, 1 H; H-6’); 3,45 (dt, 2J = 7,6 Hz, 3J = 2,3 Hz,1 H; H-5); 3,27 (d, 3J = 2,0 Hz, 1 H; OH); 3,24 (dq, 3J = 6,9 Hz, 3J = 2,8 Hz, 1 H; H-4); 2,11-1,95 (m, 2 H; H-9); 1,67-1,57 (m, 1 H; H-5’); 1,57-1,00 (m, 6 H; H-6, H-7, H-8, H-5’); 1,39 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,31 (s, 3 H; C2’-CH3); 1,16 (s, 3 H; H-1); 1,10 (s, 3 H; C2-CH3);.1,03 (d, 3J = 7,0 Hz, 3 H; C4-CH3); 0,93 (d, 3 J = 6,7 Hz, 3 H; C6-CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 221,99 (s, C-3); 138,73 (d, C-10); 114,54 (t, C-11); 98,48 (s, C-2’); 74,71 (d, C-4’); 74,16 (d, C-5); 59,86 (t, C-6’); 51,52 (s, C-2); 41,55 (d, C-4); 35,38 (d, C-6); 33,86 (t, C-9); 32,20 (t, C-7); 29,69 (q, C2’-CH3); 26,08 (t, C-8); 25,27 (t, C-5’); 21,43 (q, C-1); 19,10 (q, C2-CH3); 18,66 (q, C2’CH3); 15,44 (q, C6- CH3); 10,64 (q, C4-CH3). MS (EI), m/z (%): 340 (<1, [M+]), 325 (3, [M+ - CH3]), 311 (4), 264 (7), 250 (5), 213 (4), 201 (8), 185 (19), 170 (39), 156 (55), 141 (27), 127 (15), 115 (53), 109 (48), 82 (100), 69 (52), 57 (56). HRMS (EI): 340,2617. Sintesis [3-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-1,3dimetil-2-okso-butil]-2-metilhept-6-enil(2S,1’S,1’’R,4’’’S)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2-fenilpropionat (28) dilakukan sebagai berikut. Sebanyak 28,75 mg (224,9 µmol; 4,0 equiv) DMAP dan 12,06 µL (88,1 µmol; 1,5 equiv) trietilamin dilarutkan dalam 0,5 mL CH2Cl2 dan diteteskan larutan 20 mg (58,7 µmol) alkohol 27a dalam 0,5 mL CH2Cl2. Ke dalam campuran reaksi diteteskan segera 22,49 µL (117,5 µmol; 2,0 equiv) (R)-(–)-metoksi-(trifluorometil)-fenilasetilklorid dan diaduk selama 5 jam pada temperatur kamar. Selanjutnya dilakukan quensing dengan menambahkan 15,13 µL (117,5 µmol; 2,0 equiv) DMAPA dan dipekatkan dengan evaporasi. Pemisahan dilakukan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 5:1) dan dihasilkan 25 mg (82%) ester (S)-Mosher 28 dengan karakteristik: rumus molekul C30H43F3O6, Mr: 518,33; KLT: Rf = 0,40 (pentan/Et2O 2:1), UV (+), vanili: violet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,64-7.62, 7,40-7,26 (m, 5 H; Harom); 5,73-5,63 (m, 1 H; H-6’); 5,13 (dd, 3J = 7,6 Hz, 3J = 3,5 Hz,1 H; H-1’); 4,94-4,88 (m, 2 H; H-7’); 3,96-3,90 (m, 2 H; H-4’’’, H-6’’’); 3,84 (ddd, 2J = 11,7 Hz, 3J = 5,4 Hz, 3J = 1,7 Hz, 1 H; H-6’); 3,70 (s, 3 H; COCH3); 3,53-3,47 (m, 1 H; H-1’’); 1,82-1,66 (m, 3 H; H-2’, H-5’); 1,58-1,47 (m, 1 H; H-5’’’); 1,42 (s, 3 H; C2’’’-CH3); 1,39-0,83 (m, 5 H; H-3’, H-4’, H-5’’’);


1,33 (s, 3 H; C3’’-CH3); 1,31 (s, 3 H; C2’’’-CH3); 1,12 (s, 3 H; H-4’’); 1,01 (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; H-1’’CH3); 0,88 (d, 3J = 6,9 Hz, 3 H; C2’-CH3); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 215,19 (s, C-2’’); 166,37 (s, C-1); 138,60 (d, C-6’); 132,31 (s, Ph-1); 129,40; 128,16; 127,59 (d, C2-Ph); 124,71 (s, C-2); 121,82 (s, C2-CF3); 114,37 (t, C-7’); 98,47 (s, C-2’’’); 79,45 (d, C-1’); 75,30 (d, C-4’’’); 59,94 (t, C-6’’’), 55,76 (q, C2-OCH3); 51,59 (s, C-3’’); 42,97 (d, C-2’); 41,98 (d, C-1’’); 35,15 (d, C-2’); 33,76 (t, C-5’); 31,29 (t, C-3’); 29,71 (q, C2’’’-CH3); 26,00 (t, C-4’); 25,58 (q, C5’’’); 21,69 (q, C4’’); 19,73 (q, C3’’-CH3); 18,80 (q, C2’’’-CH3); 15,84 (q, C2’-CH3), 11,20 (q, C1’’-CH3). Sintesis 1-[3-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il)1,3-dimetil-2-okso-butil]-2-metilhept-6-enil (2R,1’S,1’’R,4’’’S)-3,3,3-trifluor-2-metoksi-2fenilpropionat (29) dilakukan sebagai berikut. Sebanyak 28,75 mg (224,9 µmol; 4,0 equiv) DMAP dan 12,06 µL (88,1 µmol; 1,5 equiv) trietilamin dilarutkan dalam 0,5 mL CH2Cl2 dan diteteskan larutan 20 mg (58,7 µmol) alkohol 27a dalam 0,5 mL CH2Cl2. Ke dalam campuran reaksi diteteskan segera 22,49 µL (117,5 µmol; 2,0 equiv) (S)-(+)-metoksi(trifluorometil)-fenilasetilklorid dan diaduk selama 5 jam pada temperatur kamar. Selanjutnya dilakukan quensing dengan menambahkan 15,13 µL (117,5 µmol, 2,0 equiv) DMAPA dan dipekatkan dengan evaporasi. Pemisahan dilakukan secara flash kromatografi (pentan/Et2O 5:1) dan dihasilkan 23,8 mg (79%) ester (R)-Mosher 29 dengan karakteristik: rumus molekul: C30H43F3O6, Mr: 518,33; KLT: Rf = 0,40 (pentan/Et2O 2:1), UV (+), vanili: violet. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,61-7,58; 7,427,26 (m, 5 H; Harom); 5,81-5,71 (m, 1 H; H-6’); 5,24 (dd, 3J = 6.5 Hz, 3J = 1.6 Hz,1 H; H-1’); 5,00-4,92 (m, 2 H; H-7’); 3,90-3,69 (m, 3 H; H-4’’’, H-6’’’); 3,55 (s, 3 H; C-OCH3); 3,50-3,44 (m, 1 H; H-1’’); 1,77-1,71 (m, 3 H; H-2’); 1,59-1,43 (m, 1 H; H-5’, H-5’’’); 1,42 (s, 3 H; C2’’’-CH3); 1,41-0,82 (m, 5 H; H-3’, H-4’, H5’’’); 1,32 (s, 3 H; C3’’-CH3); 1,26 (s, 3 H; C2’’’CH3); 1,21 (s, 3 H; H-4’’); 0,97 (d, 3J = 6,9 Hz, 3 H; H-1’’-CH3), 0,93 (d, 3J = 6,9 Hz, 3 H; C2’-CH3). 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 215,14 (s, C-2’’); 166,25 (s, C-1); 138,55 (d, C-6’); 131,80 (s, Ph-1); 129,50; 128.24; 128,01 (d, C2-Ph); 124,77 (s, C-2); 121,91 (s, C2-CF3); 114,59 (t, C-7’); 98,47 (s, C-2’’’); 79,96 (d, C-1’); 74,98 (d, C-4’’’); 59,94 (t, C-6’’’); 55,41 (q, C2-OCH3); 51,49 (s, C-3’’); 42,07 (d, C-2’); 41,20 (d, C-1’’); 35,22 (d, C-2’); 33,96 (t, C-5’); 31,11 (t, C-3’); 29,73 (q, C2’’’-CH3); 26,13 (t, C-4’); 25,52 (q, C-5’’’); 21,68 (q, C4’’); 19,75 (q, C3’’-CH3); 18,86 (q, C2’’’-CH3); 15,26 (q, C2’-CH3); 11,79 (q, C1’’-CH3). 3. Hasil dan Pembahasan 3.1 Sintesis (S)-2-(2,2-Dimetil-[1,3]dioksan-4-il]-2metilpentan-3-on (5) (S)-Etil keton 5 disintesis melalui rute-HYTRA (Schinzer dkk., 1999; Muharram, 2004). Pusat kiral

135

pada posisi C3 dibangun dari (S)-2-hidroksi-1,2,2trifeniletilasetat ((S)-HYTRA) 9 dan aldehid (E)-3Etil-2,2-dimetil-3-pentenal 15 (Braun dkk., 1993). (S)-HYTRA disintesis dari asam (S)-(+)mandelat 6 dengan tiga tahapan reaksi (Gambar 4). Asam (S)-(+)-mandelat 6 dilarutkan dalam MeOH dan ditambahkan asam sulfat pekat diperoleh senyawa ester (S)-(+)-metil-2-fenil-2-hidroksi-etanoat 7 dengan rendemen 91%. Ester ini dihasilkan tanpa pemurnian dan analisis kemudian direaksikan dengan reagen Grignard, PhMgBr membentuk diol, (S)-(-)-1,1,2trifenil-1,2-etanadiol 8. Atom karbon yang mengikat gugus OH ditunjukkan oleh spektrum 1H-NMR δ 2,59 ppm (s), yang didukung oleh spektrum 13C-NMR pada δ 80,69 ppm (s, C-1). Akhirnya (S)-HYTRA 9 diperoleh dari diol 8 dan asetilklorid dengan katalis Piridin dan rendemen 78% (Gambar 4). Keberhasilan reaksi ini ditunjukkan oleh adanya gugus asetat pada data spektrum 1H-NMR: δ (ppm) 1,98 (s, 3 H; CH3COO) dan data spektrum 13C-NMR: δ (ppm) 169,69 (s) yang menunjukkan adanya gugus karbonil dan 21,11 (q) sebagai petunjuk adanya gugus metil. Selain itu, tampak juga adanya perubahan sudut putar 20

jenis dari diol 5, [α]D = –125,5 (c = 1,0; CHCl3) dan 20

(S)-HYTRA 9, [α]D = –215,5 (c = 1,0; CHCl3) (Muharram, 2004). H

OH

+

PhMgBr

MeOH, H Ph

CO2H HO

91%

Ph

6

73%

CO2Me 7

OAc

OH Ph Ph

AcCl, Py, CH2Cl2 78%

Ph

1

2

Ph

Ph OH

OH

8

Ph

9

Gambar 4. Sintesis (S)-HYTRA 9. Tahap pertama dalam sintesis senyawa aldehida 15, reaksi Reformatzky antara α-bromester 10 dan 3-pentanon 11, dengan serbuk Zn dalam THF dan B(OMe)3 (Picotin, dkk, 1987; Han, dkk., 2000; Muharram, 2004). Reaksi ini diaktivasi dengan 1,2dibrometana dan TMSCl dan diperoleh β-hidroksi ester, yaitu etil 3-etil-3-hidroksi-2,2-dimetilpentanoat 12 dengan rendemen 82%. Dari spektrum 1H-NMR memberi petunjuk adanya gugus OH, yakni pada δ 3,78 (s, 1 H; OH) yang diperkuat oleh spektrum 13CNMR yang memperlihatkan adanya karbon kuartener yang mengikat gugus OH, yaitu pada δ 76,09 ppm (s, C-3) dan 8,80 ppm (q, C-2-(CH3)3) menunjukkan atom karbon quartener yang mengikat dua gugus metil. Pada spektrum 1H-NMR tampak adanya proton metilen, yaitu pada δ 1,56 ppm (m, 4 H, H-4, H-1’) yang juga muncul dalam spektrum 13C-NMR pada δ 28,08 (t, C-4, C-1’). Selanjutnya ester 12 didehidrasi

136


dengan P4O10 (SICAPENT®, E. Merck, Darmstadt) dalam sikloheksana membentuk ester tak jenuh, etil (E)-3-etil-2,2-dimetil-3-pentenoat 13 dan setelah didestilasi memberikan rendemen 82%. Adanya ikatan rangkap diperlihatkan oleh spektrum 1H-NMR; δ 5,41 ppm (q, 3J = 6,8 Hz, 1 H; H-4). Tetapan gandeng yang lebih kecil dari 10 Hz menunjukkan bahwa ikatan rangkap tersebut berorientasi cis terhadap gugus etil. Adanya ikatan rangkap ini didukung oleh data spektrum 13C-NMR; δ 144,10 ppm (s, C-3) dan 118,49 ppm (d, C-4). Reduksi ester 13 dengan LAH dalam THF diperoleh alkohol 14 dengan rendemen 77%. Alkahol primer ditunjukkan oleh spektrum 1H-NMR dengan δ 1,32 ppm (br s, 1H; OH) dan karbon alkohol primer tersebut juga diperlihatkan oleh data spektrum 13 C-NMR yakni dengan δ 69,76 ppm (t, C-1). Akhirnya alkohol 14 dioksidasi dengan metode Swern yang menggunakan DMSO sebagai oksidator dan menghasilkan aldehida 15 dengan rendemen 71% (Gambar 5). Hidrogen aldehida ditunjukkan oleh data spektrum1H-NMR pada δ 9,27 ppm (s, 1H; H-1) dan gugus karbonil aldehida didukung oleh spektrum 13CNMR pada δ 203,40 ppm (s, C-1). EtO

Zn, THF/B(OMe)3

Br

+ O

O

10

11

P4O10, Cyclohexan,

1

EtO

71%

1

3

2

82%

OH O

4

12

3

2

1'

2' LAH, THF

2'

HO

1

3

2

O

H

1

O

15

5

3

2

14

4

13

Ph

1'

H

1

3

2

2'

O

15

1''

4

2''

LDA, THF, -78 °C O

2

Ph

O

80%, 98% de

OH 9

5

H Ph Ph

O

1

H Ph

+

Ph

1'

1'

1' 1

3

2

OH

O OH

2'

5

4

LAH, Et2O, 82%

-8

6

2

1

OH

OH

7

16

1'

2'

5

4

3

6 7

17

5

1

5

2'

77%

82%

(COCl)2, DMSO, 78 °C, NEt3

EtO

63.75 ppm (s, C-1). Reaksi selanjutnya, perubahan diol 17 menjadi asetonid, (S)-4-(E-2-etil-1’,1’-dimetil2’-butenil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksana 18 memberikan rendemen sebanyak 89% dengan aseton dan CuSO4 kering dan menggunakan katalis p-TsOH/piridin dengan [α]20 D = +14.3 (c = 1.0, CHCl3). Semua gugus metil tampak pada spektrum 1H-NMR, yaitu δ 1.41 ppm(s, 3 H; C2-CH3), 1.35 ppm (s, 3 H; C2-CH3), 1.03 ppm (s, 3 H; C1’-CH3), dan 1.00 ppm (s, 3 H; C1’-CH3). Hal ini didukung oleh data spektrum 13CNMR; δ (ppm): 24.19, 21.14, 19.11 (q, C2-CH3, C1’CH3). Karbon kuartener yang mengikat dua atom oksigen diperlihatkan pada δ 98.23 (s). Pada akhirnya, ozonolisis yang dilakukan pada olefin dari senyawa asetonid 18 dihasilkan etil keton, (S)-2-(2,2-Dimetil[1,3]dioksan-4-il]-2-metilpentan-3-on 5 dengan rendemen 90%. Gugus keton diperlihatkan oleh spektrum 13C-NMR pada δ 215,54 ppm (s, C-3).

Aseton, CuSO4, p-TsOH/Py (Kat.) 89%

4 5

1' 2'

4 5

Gambar 5. Sintesis aldehida tak jenuh (E)-3-etil-2,2dimetil-3-pentenal 15. Selanjutnya, aldehid 15 direaksikan dengan dianion dari (S)-HYTRA 9 melalui suatu reaksi aldol dan menghasilkan kristal β-hidroksi-ester, (1S)-2hidroksi-1,2,2-trifenil-etil-(3S,5E)-5-etil-3-hidroksi4,4-dimetil-5-heptenoat 16 dengan rendemen 80% dan nilai de ditentukan melalui 1H-NMR 98%. Kedudukan gugus OH pada C3 dengan orientasi β dapat djelaskan melalui spektrum 1H-NMR, yakni satu proton yang terdapat pada C3 memperlihatakan data δ 3,78 (ddd, 3J = 10,0 Hz, 3J = 2,7 Hz, 3J = 2,5 Hz, 1 H; H-3). Spektrum 13C-NMR pada δ 37,33 menunjukkan gugus metilen pada C2. Selanjutnya, β-hidroksi-ester 16 (98% de) diuraikan secara reduktif dengan LAH dalam Et2O dan memberikan diol (3S,5E)-5-etil-4,4dimetil-5-hepten-1,3-diol 17 dengan rendemen 82% yang memiliki sudut putar jenis, [α]20 D = –30.7 (c = 1,0; CHCl3). Proton metilen pada C1 yang mengikat gugus OH diperlihatkan oleh spektrum 1H-NMR pada δ 3.89-3.76 ppm (m, 2 H; H-1). Adanya karbon metilen diperkuat oleh pada spektrum 13C-NMR dengan δ

5'

1''

4

6

1'

2'' O3, CH2Cl2,

2'

4'

6'

2

3

-78 °C; PPh3

O3

1O

2

90%

3'

18

1' O

4'

O 3' 2'

4

5

O

5

Gambar 6. Sintesis (S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4il]-2-metilpentan-3-on 5. 3.2 Sintesis 2(S)-metilhept-6-ena1 (4a) 2(S)-Methylhept-6-enal 4a dibangun melalui metode-Evans dengan lima tahap (Gambar 7) (Muharram, 2004). Rangkaian reaksi ini dimulai dari pembentukan asil klorida 20 dari senyawa asam 6heptena 19 dengan menggunakan (COCl)2. Keberhasilan reaksi ini tampak pada spektrum 1HNMR yang tidak menunjukkan adanya gugus OH. Untuk memperoleh senyawa (S)-3-hept-6-enoil-4isopropil-5,5-difeniloksazolidin-2-on 22, oksazolidinon 21 direaksikan dengan asil klorida dengan bantuan n-BuLi. Terjadinya ikatan antara karbonil dari asil klorida dengan nitrogen dari oksazolidonon dapat ~ dilihat pada spektrum IR, yakni ν 1450 cm-1. Hidogen metilen yang terikat langsung dengan karbonil tampak pada spektrum 1H-NMR dengan δ 2,92-2,72 ppm (m, 2 H; H-2’), yang diperkuat oleh spektrum 13C-NMR pada δ 34,94 ppm (t, C-2’). Selanjutnya dilakukan alkilasi dengan metil iodida terhadap senyawa 22 yang telah dienolasi dengan NaHDMS menghasilkan senyawa 4(S)-isopropil-3-(2metilhept-6-enoil)-5,5-difeniloksazolidin-2-on 23 dengan rendemen 81%. Terjadinya metilasi


diperlihatkan oleh spektrum 1H-NMR pada δ 1,21 ppm (d, 3J = 6,8 Hz, 3 H; C2’-CH3) dan diperkuat oleh spektrum 13C-NMR pada δ 17,93 (q, C2’-CH3). Setelah senyawa 23 direduksi dengan LAH diperoleh alkohol, 2(S)-metilhept-6-en-1-ol (24) dengan sudut putar jenis, [α]20 D = – 11,5 (c = 0,5, CHCl3). Adanya

~

gugus OH diperlihatkan pada spektrum IR pada ν 3351 cm-1 yang didukung oleh data spektrum 1HNMR pada δ 2,32 ppm (s, 1 H; OH) dan spektrum MS pada m/z 111 (M+ - H2O). Gugus metin ditunjukkan oleh spektrum 1H-NMR pada δ 1,65-1,33 (m, H-2), yang diperkuat oleh data spektrum 13C-NMR pada δ 35,61 (d, C-2). Selanjutnya senyawa 24 dioksidasi dengan reagen Dess-Martin-Periodinan (Meyer dkk., 1994) memberikan aldehid, 2(S)-(+)-metilhept-6-ena1 4a dengan sudut putar jenis [α]20 D = + 23,5 (c = 1,0; CHCl3). Gugus karbonil dapat dilihat pada spektrum ~ IR pada ν 1728 cm-1 yang diperkuat oleh data 13 spektrum C-NMR pada δ 205,18 ppm (d, C-1) dan adanya hidrogen aldehid yang tampak pada spektrum 1 H-NMR, yaitu pada δ 9,62 (d, 3J = 2,0 Hz, 1 H; H-1). Gugus aldehid ini juga diperlihatkan oleh data spektrum MS dengan m/z 97 (M+ - CHO).

137

(4S,5R,6S,4’S)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioksan-4-il)-5hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10-en-3-on 27b (CramProdukt). Salah satu produk aldol yang dapat dipisahkan memiliki sudut putar jenis, [α]20 = – 24,5 D (c = 1,05; CHCl3). Keberadaan proton metin pada atom C4, C5 dan C6 tampak dengan jelas pada spektrum 1H-NMR; yakni masing-masing pada δ 3,38 ppm (d, 3J = 9,3 Hz, 1 H; H-5), 3,26 ppm (dq, 3J = 6,9 Hz, 3J = 1,4 Hz, 1 H; H-4), 1,69-1,42 ppm (m, 1, H-6), dan diperkuat oleh data spektrum 13C-NMR; δ 74,30 ppm (d, C-5), 41,21 ppm (d, C-4), 35,31 ppm (d, C-6). Pembentukan zat antara Zimmermann-Traxler 26, substituen R dari aldehid 4a memperoleh tekanan oleh pengaruh 1,3-diaksial dengan gugus pada atom C2 dalam posisi quasiequatorial. Oleh karena itu, struktur enolat tidak hanya dipengaruhi oleh suatu diferensiasi dari enolat, tetapi juga melalui sisi re dan si dari aldehid. Ini dapat menghasilkan suatu selektivitas yang tinggi dari C7-C8-anti pada pembentukan produk aldol (Gambar 8). 1

H3C 5

6'

4'

5'

3

2

5 LDA, THF

4

4

O

2'

4'

CH3

RCHO (23)

6'

5'

-78 °C

2

-78 °C O

CH3

3

O

2'

O

O

Li CH3 1

16

H3C

O

24

1

HO

1

3

2

5

4

6

1

3

2

7

19

O

Cl

(COCl)2, CH2Cl2

4

5

7

6

20

O

H 3C 5

4

O

O

O 2

O 5

R1

NH

5

R1

O

1'

2'

3'

4'

5'

1'

N 4

5

2'

3'

4'

5'

6'

7'

LAH, Et2O

R4

23: R1, R2 = Ph; R3 = (S)-iPr; R4 = (S)-Me (81%)

1

2

3

OH

24 (99%)

4

5

6

7

Dess-MartinPeriodinan

1 O

2

3

4

5

Li

O 2' CH3 H 3C 1

5'

4'

2'

O

2

3

4

5

O

O

O

6

R

OH

26

25

Gambar 8. Reaksi aldol yang berlangsung secara stereokimia (Schinzer dkk., 1997).

R3

R2

H

6' 6'

2

R = 6(S)-1-heptenil

4

O

2

O R1

N

O

7'

6'

R3 R2 22: R1, R2 = Ph; R3 = (S)-iPr (97%)

R3 R2 21: R1, R2 = Ph; R3 = (S)-iPr

NaHDMS, MeI

O

2

O

n-BuLi, 0 °C, 20

4

CH3 CH3 4' 5'

3

R

6

7

4a (99%)

Gambar 7. Sintesis aldehida kiral, 2(S)-methylhept-6enal 4a. 3.3 Stereoselektifitas reaksi aldol (S)-etil keton 5 direaksikan dengan aldehid kiral 4a melalui reaksi aldol yang stereoselektif pada kondisi terkontrol secara kinetis. Terlebih dahulu etil keton 5 direaksikan dengan LDA pada –78 °C dalam THF membentuk enolat, yang kemudian direaksikan dengan aldehid pada –78 °C. Reaksi ini memungkinkan terbentuk empat diastereomer yang ternyata hanya menghasilkan dua C6-C7-syn-Produk. Pada produk aldol dari aldehid α-kiral terbentuk C7C8-anti-Produkt, (4R,5S,6S,4’S)-2-(2,2-dimetil[1,3]dioksan-4-il)-5-hidroksi-2,4-6-trimetil-undek-10en-3-on 27a (anti-Cram-Produkt) yang memiliki perbandingan tertentu dengan C7-C8-syn-Produkt,

Konfigurasi absolut ditentukan melalui metode-Mosher (Dale dkk., 1973 ; Muharram, 2004). Pada metode Mosher ini, produk aldol direaksikan dengan (-)- dan (+)-MTPA-Cl yang memberikan esterMosher (S) 28 dan (R) 29. Penetapan konfigurasi (S) alkohol 27 didasarkan pada perbedaan pergeseran kimia 1H-NMR untuk ester-Mosher (S) 28 dan (R) 29 di sebelah kiri dan kanan MTPA (di sisi kiri ∆δ = δS δR < 0 dan di sisi kanan ∆ δ > 0). Dari spektrum 1HNMR ester-Mosher (S) 28 diketahui bahwa δ (ppm): H-2’, C-2’-CH3, H-1”, dan C1”-CH3 adalah berturutturut 1,66; 0,88; 3,53 dan 1,01, sedangkan ester 29 memiliki δ (ppm): H-2’, C-2’-CH3, H-1”, dan C1”CH3 adalah berturut-turut 1,71; 0,93; 3,50 dan 0,97. Dengan demikian ∆ δ disebelah kiri, H-2’ dan C2’CH3: - 0,05 dan -0.05 dan ∆ δ disebelah kanan, H-1” dan C2”-CH3: 0,03 dan 0,04. Hal ini menunjukkan bahwa alkohol 27a mempunyai konfigurasi S.

138


4'' 6'''

O

5''' 2'''

4'''

3''

O

2''

O

1'

1''

3'

2'

O

4'

5'

6'

7'

O 1

R1

2

R2

3CF3

28: R1 = Ph, R2 = MeO 29: R1 = MeO, R2 = Ph Gambar 9. Struktur senyawa ster-Mosher (S) 28 dan (R) 29 4. Kesimpulan Penelitian ini mengungkapkan bahwa etil keton 5 dapat disintesis melalui beberapa jenis reaksi, yaitu reaksi reformatzky, eliminasi, reduksi, ozonolisis, dan oksidasi dengan etil-2-bromo-2-metil-propanoat sebagai senyawa awal. Pada penelitian ini juga telah berhasil disintesis senyawa aldehid kiral 4a yang berasal dari asam 6-heptenoat melalui enam tahap reaksi dengan menggunakan pengarah Evans untuk pembentukan karbon kiral. Reaksi aldol antara aldehid kiral 4a dan etil keton 5 telah berhasil dilakukan menggunakan LDA sebagai pengenolat dan memberikan produk aldol dengan stereoselektivitas yang cukup tinggi, yakni 97% ee. Pada Reaksi aldol hanya menghasilkan dua produk, yaitu produk aldol dari C7-C8-anti-Produkt 27a (anti-Cram-Produkt) dan C7-C8-syn-Produkt 27b (Cram-Produkt) dengan perbandingan 12:1. 5. Ucapan Terima Kasih Ucapan terima kasih disampaikan kepada DAAD yang telah memberi bantuan dana penelitian. Kepada Dr. K. Ibrom, Dr. Liane Hilfert, Dr. S. Buse, dan Dr. Brueser disampaikan juga terima kasih atas bantuannya untuk pengukuran spektroskopi. Daftar Pustaka Altman, K. H., G. Bold, G. Caravatti, D. Denni, A. Floersheimer, A. Schmidt, G. Ribs, and M. Wartmann, 2002, The Total Synthesis and Biological Assesment of trans-Epothilone A, Helvetica Chemica Acta, 85, 4086-4110. Balog, A., C. Harris, K. Savin, X, G. Zhang, T. C. Chou, and S. J. Danishefsky, 1998, Eine neuartige Aldolkondensation mit 2-Methyl-4pentenal und ihr Einsatz in einer verbesserten Totalsynthese von Epothilon B, Angew. Chem., 110, 2821-2824. Bollag, D.M., P.A.McQueney, J. Zhu, O. Hensens, L. Koupal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarudes, and C. M. Woods, 1995, Epothilones, a New Class of Microtubule-stabilizing Agents with a Taxol-like Mechanism of Action, Cancer Res., 55, 2325-2333.

Braun, M. and H. Sacha, 1993, Recent Advances in Stereoselective Aldol Reactions of Ester and Thioester Enolates, J. Prakt. Chem., 355, 653-668. Dale, J. A. and H. S. Mosher, 1973, Nuclear Magnetic Resonance Enantiomer Reagents, Configurational Correlation via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts of Diastereomeric Mandelate, OMethylmandelate, and α-Methoxy-αtrifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters, J. Am. Chem. Soc., 95, 512-519. Han, B. H. and P. Boudjouk, 1982, Organic Sonochemistry. Sonic Acceleration of the Reformatsky Reaction, J. Org. Chem., 47, 5030-5032. Heathcock, C. H. and J. Lampe, 1983, Acyclic Stereoselection. Simple Diastereoselection in the Addition of Medium- and Long-Chain nAlkyl Ketone Lithium Enolates to Aldehydes, J. Org. Chem., 48, 4330-4337. Höfle, G., N. Bedorf, H. Stein-metz, D. Schomburg, K. Gerth, und H. Reinbach, 1996, Epothilon A und Epothilon B-neuartige, 16-glidrige Macrolide mit Cytotoxischer Wirkung: Isolierung, Strukture in Kristall und Konformation in Loesung, Angew. Chem., 108, 1671-1673. Meng, D., P. Bertinato, A. Balog, D. S. Su, T. Kamenecka, E. J. Sorensen, and S. J. Danishefsky, 1997, Total Syntheses of Epothilones A and B, J. Am. Chem. Soc., 119, 10073-10092. Meyer, S. D. and S .L. Schreiber, 1994, Acceleration of the Dess-Martin Oxidation by water, J. Org. Chem., 59, 7549-7552. Muharram, 2004, Stereochemische Studien zur Aldolreaktion fuer Epothilon-Synthesen, Dissertation, Chemiche Institut Universität Magdeburg. Nicolau, K. C., F. Roschangar, und D. Vourloumis, 1998, Totalsynthese von (-)-Epothilon A, Angew. Chemie, 110, 2120-2153. Nicolaou, K. C., N. Winssinger, J. A. Pator, S, Ninkovic, F. Sarabia, Y. He, D. Vourloumis, Z. Yang, T. Li, P. Giannakakou, and E. Hamel, 1997, Synthesis of Epothilones A and B in Solid and Solution Phase, Nature, 387, 268-272. Picotin, G. and P. Miginiac, 1987, Activation of Zinc by Trimethylchlorosilane: An Improved Procedure for the Preparation of β-Hydroxy Esters from Ethyl Bromoacetate and Aldehydes or Ketones (Reformatsky Reaction), J. Org. Chem., 52, 4796-4798. Roush, W. R., 1991, Concerning the Diastereofacial Selectivity of the Aldol Reactions of αMethyl Chiral Aldehydes and Lithium and


Boron Propionate Enolates, J. Org. Chem., 56, 4151-4157. Schinzer, D. A. Limberg, 1997, Epothilone: neue Wirkstoffe gegen Krebs, Spektrum der Wissenschaft, 8, 38-43.

139

Schinzer, D., A. Bauer, O. M. Boem, A. Limberg, M. Cordes, 1999, Total Synthesis of (-)Epothilone A, Chem. Eur. J., 9, 2483-2491. Taber, D. F., 2008, The Total Synthesis and Biological Assesment of Epothilone, J. Org. Chem., 73, 9675.

Stereoselektivitas Reaksi Aldol dalam Sintesis C1-C12 Senyawa Epotilon

Recommend Documents