Sintesis Senyawa Flavonoid Teralkilasi dengan Metode Reaksi Multikomponen serta Studi Ab Initio Mekanisme Reaksi Tahap Awal Sintesisnya
SKRIPSI
Daniel 10504003
PROGRAM STUDI KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2008
Sintesis Senyawa Flavonoid Teralkilasi dengan Metode Reaksi Multikomponen serta Studi Ab Initio Mekanisme Reaksi Tahap Awal Sintesisnya Synthesis of Alkylated Flavonoid by Multicomponent Reactions Methods and Ab Initio Study of Initial Step of Its Synthesis Reaction Mechanism
SKRIPSI
Daniel 10504003
PROGRAM STUDI KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2008
Abstract
Flavonoids are group of natural products which are found in different plant tissues. They have C6-C3-C6 pattern which have two cyclic aromatics. Flavonoids are found in foods which are used for nutraceutical. Recent literatures show many probabilities to use flavonoids compounds for cancer chemotherapy, one of them is currently in phase III clinical trials. Based on the results of cytotoxicity tests, hydroxyl group in ring B and prenyl group in position 3 are important factors which determine bioactivity. Because of their low concentration in plants, it is difficult to use flavonoids for various applications, so they need to be synthesized. In this research, we successfully synthesized β-diketone which is a key compound for alkylated flavonoids synthesis. The structure of the transition state for ZnCl2 catalyzed reaction was found and its energy is lower than the one of the reaction without catalyst. Computational results show that acetyl chloride is better than acetic anhydride and acetic acid as substrate which are in agreement with empirical results. Keywords: synthesis flavonoids, β-diketone, mechanism reaction, ab initio.
ii
Abstrak
Flavonoid merupakan kelompok senyawa alam yang banyak ditemukan pada berbagai jaringan tanaman. Senyawa ini dicirikan dengan adanya pola C6-C3-C6 dengan dua cincin aromatik. Flavonoid banyak terdapat pada bahan makanan yang digunakan dalam nutraceutical. Literatur mutakhir menyebutkan kemungkinan penggunaan flavonoid dalam kemoterapi kanker bahkan ada yang sedang memasuki uji klinis tahap III. Hasil uji sitotoksisitas terhadap sel kanker murine leukemia P388 menunjukkan bahwa adanya gugus hidroksi pada cincin B dan gugus prenil pada posisi 3 merupakan faktor penting terhadap tingginya bioaktivitas. Kadar flavonoid yang rendah pada tanaman menjadi kendala untuk dimanfaatkan lebih lanjut sehingga perlu disintesis. Pada penelitian ini telah berhasil disintesis senyawa β-diketon yang merupakan senyawa kunci sintesis flavonoid teralkilasi. Telah ditemukan struktur dan energi keadaan transisi yang menunjukkan perbedaan energi pengaktifan reaksi dengan dan tanpa katalis. Hasil komputasi menunjukkan urutan kereaktifan asetil klorida, anhidrida asetat, dan asam asetat yang sesuai dengan pengamatan empiris. Kata Kunci: sintesis flavonoid teralkilasi, β-diketon, mekanisme reaksi, ab initio
iii
Program Studi Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Bandung
Menerangkan bahwa Skripsi yang disusun oleh: Nama : Daniel NIM : 10504003
Telah disetujui sebagai persyaratan untuk mendapatkan gelar Sarjana Kimia
Bandung, Pembimbing I
Juli 2008 Pembimbing II
Dr. Muhamad A. Martoprawiro
Dr.rer.nat. Didin Mujahidin
NIP 131 803 273
NIP 132 209 598
iv
Kerjakanlah bagian kita dengan setia… Dan lihatlah, Tuhan akan mengerjakan bagianNya dengan sempurna…
Ilmu yang kuat adalah Ilmu yang memiliki landasan teori yang kuat dan preditive power yang kuat
Dan keselamatan tidak ada di dalam siapapun juga Selain di dalam Dia, Sebab di bawah kolong langit ini Tidak ada nama lain yang diberikan kepada manusia Yang olehnya kita dapat diselamatkan Kis 4:12
All Praises, All Honors, and All Glory All Dedicated to : Jesus Christ You are my first Love and my everlasting GOD Your Kingdom Come; Your will be done; On earth as it is in Heaven v
Ucapan Terima Kasih Pertama-tama, penulis mengucapkan terima kasih kepada Tuhan Yesus Kristus, sumber hikmat, pengetahuan, pengertian, dan kreativitas, yang telah memimpin penulis menyelesaikan skripsi ini. Sungguh hanya karena anugerah dan kemurahanNya, penelitian ini boleh ada dan akhirnya dapat diselesaikan. Tidak lupa juga, penulis mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah membantu penulis dari pelaksanaan tugas akhir sampai pada pelaporan skripsi ini, yaitu: 1. Ibunda Dwi Susi Hastuti dan Ayahanda Setio Sabarono, K’ Heri, Mbak Sri, K’ Novi, dan K’ Yunus, selaku orang tua dan kakak penulis, U Hok, mamah Ing, dan Ko An, atas dukungan moral maupun finansial yang telah diberikan kepada penulis. 2. Dr. Muhamad Abdulkadir Martoprawiro dan Dr.rer.nat. Didin Mujahidin, selaku dosen pembimbing tugas akhir, sungguh saya bangga dibimbing oleh Bapak. 3. Prof.Emiritus Sjamsul Arifin Ahmad, Prof. Euis H. Hakim, Drs. Lukman M, Dr. Yana Syah M, Dr. Lia D.J, selaku dosen KOBA, atas saran-saran dan masukan-masukan yang telah membantu penulis dalam pelaksanaan tugas akhir di laboratorium, kelompok KK yang sangat mapan dan solid. 4. Dr. Deana W. dan Dr. Sadijah Achmad, DEA, atas setiap saran dan masukan yang telah diberikan. 5. Prof. Susanto Imam Rahayu, Dr. Suryo Gandasasmita, Dr. Veinardi, Dr. Djulia Onggo, Dr. I Nyoman M, dan Pdt. Agung Takariana, atas insipirasi, dukungan semangat, dan saran yang telah diberikan kepada penulis. 6. Rekan-rekan di laboratorium Kimia Teori dan Komputasi: Hasan Al-Rasyid, Berlin W, P’ Yustinus M, P’ Rahmat Gunawan, P’ Saoran, P’ Arba, Dadan, Fredy, Athiya, Ariel, Atthar, dan Salim, atas berbagai diskusi dan masukan yang demikian membangun. 7. Rekan-rekan di laboratorium Kimia Organik Bahan Alam: Astri, Betania, Dikhi, Andre, K’ Nizar, P’ Widyo, P’ Ucok, P’ Iqbal M, P’ Johson, P’ Alief, P’ Haryoto, B’Fera, B’ Eliza, B’ Laurent, B’ Yuli, atas saran dan bantuan yang telah diberikan kepada penulis selama berada di laboratorium Kimia Organik Bahan Alam. 8. Rekan-rekan di laboratorium Bioorganik & Sintesis: Maria, Dewi, Enny, Iis, Yoad, Bobo, Nila, atas saran dan dukungan yang telah diberikan kepada penulis selama di laboratorium 9. Mahasiswa S2-Depag: P’ Ali, P’ Rino, P’ Udin, P’ Darma, P’ Soleh, P’ Nanang, atas diskusi-diskusi selama di laboratorium vi
10. Staf-staf karyawan program studi kimia: P’ Wandi, P’ Handi, B’ Soni, P’ Toyo, P’ Toto, P’ Kurdi, P’ Wien, P’ Budi, dan P’ Yadi, atas bantuan kelancaran administrasi, penyediaan alat dan bahan laboratorium. 11. Seluruh staf dan karyawan Program Studi Kimia ITB. 12. Rekan-rekan mahasiswa kimia ITB angkatan 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, dan 2007. 13. PMK ITB dan Persekutuan Doa FMIPA ITB. 14. Teman-teman akrab penulis: Fendy, Edo, Veli, Betania, Maria, Dewi, Agus, Bang Samuel, K’ Maria, Rudi, Ebit, Deki, Milson, Mia, Vina, K’ Agustono, K’ Hedrawan, K’ Soni, Erit, Ratih, Hani. 15. Nerisa & Alan, anak-anak les lainnya, aduh kalian tuh lucu-lucu yah, ayo semangat, kalian juga bisa seperti aku bahkan lebih juga bisa. 16. Seluruh saudara dan keluarga besar.
Bandung, Juli 2008
Daniel 10504003
vii
Daftar Isi
Abstract .................................................................................................................................... ii Abstrak.................................................................................................................................... iii Ucapan Terima Kasih ............................................................................................................. vi Daftar Isi ............................................................................................................................... viii Daftar Tabel ............................................................................................................................. x Daftar Gambar ........................................................................................................................ xi Daftar Lampiran.................................................................................................................... xiii Daftar Singkatan ................................................................................................................... xiv 1
2
Pendahuluan..................................................................................................................... 1 1.1
Latar Belakang........................................................................................................ 1
1.2
Rumusan Masalah .................................................................................................. 3
1.3
Tujuan dan Lingkup Penelitian............................................................................... 3
Tinjauan Pustaka.............................................................................................................. 4 2.1
Struktur dan Sintesis............................................................................................... 4
2.2
Analisis Retrosintesis ............................................................................................. 5
2.3
β-Diketon................................................................................................................ 5
2.4
Calkon .................................................................................................................... 7
2.5
Epoksidasi Flavon .................................................................................................. 8
2.6
Epoksidasi Calkon .................................................................................................. 9
2.7
Reaksi dengan prekursor lain ............................................................................... 10
2.8
Sintesis fotokimia ................................................................................................. 12
2.9
Penataulangan Fries ............................................................................................. 13
2.10
Bioaktivitas........................................................................................................... 14
2.11
Kimia Komputasi.................................................................................................. 15
2.12
Metode Ab Initio................................................................................................... 16
2.13
Postulat Mekanika Kuantum ............................................................................... 17
2.14
Fungsi Gelombang, Orbital, dan Fungsi Basis ..................................................... 19
2.15
Hampiran Born-Oppenheimer .............................................................................. 26
2.16
Prinsip Variasi ..................................................................................................... 27
2.17
Pendekatan Himpunan Basis LCAO ................................................................... 28 viii
3
4
5
2.18
Teori Hartree-Fock (Self Consistent Field Theory, SCF) .................................... 28
2.19
Teori Gangguan Møller-Plesset (Møller Plesset Perturbation Theory) ............... 31
2.20
Parameter Struktur ............................................................................................... 34
2.21
Optimasi Geometri .............................................................................................. 35
2.22
Perhitungan Energi Satu Titik .............................................................................. 37
2.23
Perhitungan Frekuensi ......................................................................................... 37
2.24
Perhitungan Fungsi Partisi dan Koreksi Termal .................................................. 37
2.25
Perhitungan Entalpi Reaksi dan Energi Pengaktifan ........................................... 38
2.26
Perhitungan Laju Reaksi secara Termodinamika Statistik .................................. 39
2.27
Teori Tumbukan dan Teori Keadaan Transisi ..................................................... 40
Metodologi Penelitian .................................................................................................... 41 3.1
Sintesis Resasetofenon ........................................................................................ 41
3.2
Reaksi Benzoilasi Resasetofenon ........................................................................ 42
3.3
Sintesis Senyawa Beta Diketon ........................................................................... 42
3.4
Studi Komputasi Ab Initio .................................................................................... 42
Pembahasan.................................................................................................................... 45 4.1
Sintesis Resasetofenon ......................................................................................... 45
4.2
Reaksi Benzoilasi Resasetofenon ......................................................................... 48
4.3
Penjelasan produk hasil reaksi benzoilasi............................................................. 53
4.4
Sintesis senyawa 1,3-diketon................................................................................ 55
4.5
Peramalan kereaktifan substrat ............................................................................ 59
4.6
Peramalan mekanisme reaksi resasetofenon......................................................... 60
Kesimpulan dan Saran ................................................................................................... 64 5.1
Kesimpulan........................................................................................................... 64
5.2
Saran ..................................................................................................................... 64
Daftar Pustaka........................................................................................................................ 66 Lampiran ................................................................................................................................ 71 Lampiran A Contoh Z-matriks Resorsinol..................................................................... 71 Lampiran B Contoh Perintah Optimasi Geometri Keadaan Transisi............................. 72
ix
Daftar Tabel Tabel 2. 1 Beberapa operator yang sering digunakan ............................................................ 18 Tabel 2. 2. Jumlah minimal basis set untuk berbagai atom ................................................... 23 Tabel 2. 3 menunjukkan single-ζ untuk elektron pada kulit dalam dan double-ζ (zeta ganda) untuk kulit valensi.................................................................................................................. 25 Tabel 4. 1 Hasil Perhitungan Energi Pengaktifan Jalur Mekanisme...................................... 61
x
Daftar Gambar Gambar 2. 1 Kerangka dasar flavonoid dan pola hidroksilasi cincin Α................................... 4 Gambar 2. 2 Sintesis flavonoid yang dilakukan Beker-Venkataraman ................................... 4 Gambar 2. 3 Analisis retrosintesis flavonoid teralkilasi .......................................................... 5 Gambar 2. 4 Sintesis β-diketon................................................................................................ 6 Gambar 2. 5 Penataulangan Baker-Venkataraman .................................................................. 6 Gambar 2. 6 Siklisasi β-diketon............................................................................................... 7 Gambar 2. 7 Sintesis calkon..................................................................................................... 7 Gambar 2. 8 Siklisasi calkon ................................................................................................... 8 Gambar 2. 9 Siklisasi calkon (11) menjadi flavanon (15) ....................................................... 8 Gambar 2. 10 Epoksidasi flavon menghasilkan flavon............................................................ 9 Gambar 2. 11 Epoksidasi calkon.............................................................................................. 9 Gambar 2. 12 Sintesis flavon menggunakan katalis paladium .............................................. 10 Gambar 2. 13 Metode Isoxazole dan kopling Heck-Stille ..................................................... 10 Gambar 2. 14 Sintesis kromon dari ilida................................................................................ 11 Gambar 2. 15 Sintesis flavon (44) menggunakan raksa(II) trifluoroasetat ............................ 11 Gambar 2. 16 Rute sintesis flavavon (50) dan 3’-aminoflavon (51)...................................... 12 Gambar 2. 17 Reaksi fotokimia 4’-N,N-dimetilamino-2’-hidroksicalkon (42) ..................... 13 Gambar 2. 18 Tiga langkah utama penataulangan Fries hasil spektroskopi NMR ................ 13 Gambar 2. 19 Koordinat reaksi mekanisme penataulangan Fries yang diusulkan Bagno ..... 14 Gambar 2. 20 Senyawa flavonoid alam yang dipatenkan Jepang.......................................... 14 Gambar 2. 21 Fungsi radial orbital 1s, 2s, 2p, 3s, dan 3p ...................................................... 20 Gambar 2. 22 Fungsi distribusi radial orbital 2s dan 2p ........................................................ 20 Gambar 2. 23 Bentuk orbital 1s, 2s, dan px,py,pz ................................................................... 21 Gambar 2. 24. Perbandingan antara orbital tipe Slater dan tipe Gaussian ............................. 22 Gambar 2. 25 Kombinasi linear dari tiga fungsi Gaussian membentuk satu fungsi basis Slater ............................................................................................................................................... 23 Gambar 2. 26 Gambar himpunan basis terpisah .................................................................... 24 Gambar 2. 27 Gambar himpunan basis terpolarisasi ............................................................. 25 Gambar 2. 28 Gambar himpunan basis difusi........................................................................ 26 Gambar 2. 29 Dua titik yang dihubungkan oleh komponen jarak qb ..................................... 34
xi
Gambar 2. 30 Tiga titik yang dihubungkan dua komponen jarak (u dan v) serta satu sudut angular qa ............................................................................................................................... 34 Gambar 2. 31 Empat titik yang dihubungkan oleh tiga komponen jarak (u’, v’, w’), dua sudut angular (φu dan φv) serta satu sudut dihedral qd ..................................................................... 34 Gambar 3. 1. Tahapan pekerjaan dalam komputasi ............................................................... 43 Gambar 4. 1 Sintesis resasetofenon ....................................................................................... 45 Gambar 4. 2 Spektrum UV resasetofenon ............................................................................. 46 Gambar 4. 3 Spektrum IR resasetofenon ............................................................................... 46 Gambar 4. 4 Spektrum 1H NMR resasetofenon ..................................................................... 47 Gambar 4. 5 Kemungkinan produk reaksi benzoilasi resasetofenon ..................................... 48 Gambar 4. 6 Spektrum UV fraksi A ...................................................................................... 49 Gambar 4. 7 Spektrum UV fraksi B....................................................................................... 49 Gambar 4. 8 Spektrum IR fraksi B ........................................................................................ 50 Gambar 4. 9 Spektrum 1H NMR fraksi B .............................................................................. 51 Gambar 4. 10 Spektrum 13C-NMR fraksi B........................................................................... 52 Gambar 4. 11 Spektrum UV fraksi C..................................................................................... 52 Gambar 4. 12 Kemungkinan konformasi resasetofenon ........................................................ 54 Gambar 4. 13 Studi energetika produk benzoilasi dengan metode UHF/6-311G**//MP26311G**................................................................................................................................. 55 Gambar 4. 14 Kemungkian produk 1,3-diketon yang terbentuk............................................ 55 Gambar 4. 15 Spektrum UV fraksi C’ ................................................................................... 56 Gambar 4. 16 Spektrum IR fraksi C’ ..................................................................................... 57 Gambar 4. 17 Spektrum 1H NMR fraksi C’........................................................................... 58 Gambar 4. 18 Spektrum 13C-NMR fraksi C’ ......................................................................... 59 Gambar 4. 19 Perhitungan HOMO LUMO dengan metode UHF/6-311G**//MP2/6-311G** ............................................................................................................................................... 60 Gambar 4. 20 Kemungkinan mekanisme yang diusulkan...................................................... 62 Gambar 4. 21 Struktur keadaan transisi jalur 5...................................................................... 62 Gambar 4. 22 Mekanisme reaksi resasetofenon yang diusulkan Daniel................................ 63
xii
Daftar Lampiran
Lampiran A Contoh Z-matriks Resorsinol…………………………………………
71
Lampiran B Contoh Perintah Optimasi Geometri Keadaan Transisi………………
72
xiii
Daftar Singkatan AFO
Algar Flynn Oyamada
AIBN
2,2’-azobisisobutilonitril
BK-VK
Baker-Venkataraman
CC
Coupled Cluster
CI
Configuration Interaction
DMD
Dimetildioksiran
DZ
Double Zeta
GTO
Gaussian Type Orbital
HF
Hartree Fock
HOMO
Highest Occupied Molecular Orbital
Hz
Hertz
LDA
Lithium diisopropylamide
LiHMDS
Lithium bis-(trimethylsilyl)amide
LUMO
Lowest Unoccupied Molecular Orbital
MCSCF
Multi Configurational-Self Consistent Field
MP
Møller-Plesset
NBS
N-bromosuccinimide
PCC
Piridium klorokromat
RHF
Restricted Hartree Fock
SCF
Self Consistent Field
STO
Slater Type Orbital
TZ
Triple Zeta
UHF
Unrestricted Hartree Fock
xiv
