Stejně jako antibiotika…
Účinek statinů LDL partikule LDL receptory
Statiny biliární cholesterol cholesterol z potravy
syntéza jaterní cholesterol
Klíčové statinové studie a spektrum rizika
ICHS/vysoký cholesterol 4S ICHS/průměrný až vysoký cholesterol LIPID Zvýšení PROVE-IT ICHS/nízký až průměrný cholesterol absolutního IM/nízký až průměrný cholesterol CARE rizika ICHS ICHS nebo DM/nízký až průměrný cholesterol HPS ICHS/nízký až průměrný cholesterol TNT DM a 1 další rizikový faktor/nízký až průměrný cholestero CARDS ICHS nebo rizikové faktory/průměrný cholesterol PROSPER bez IM/vysoký cholesterol WOSCOPS ALLHAT-LLT někteří ICHS/průměrný cholesterol ASCOT-LLA >3 rizikové faktory/nízký až průměrný cholesterol AFCAPS/TexCAPS bez ICHS/průměrný cholesterol
4S Celková mortalita
Podíl přežívajících
1,00
snížení relativního rizika o 30 %
0,95
0,90
0,85
simvastatin placebo
0,80
p=0,0003
0,00
0
1
2
3
4
5
Toto zlepšené přežívání je důsledkem snížení výskytu koronárních úmrtí o 42 % 6
Roky od randomizace 4S Group. Lancet 1994;344:1383–1389.
Snížení rizika KV a CV příhody
CTT, Lancet 2005, 366: 1267.
Snížení rizika úmrtí
CTT, Lancet 2005, 366: 1267.
Výraznou redukcí LDL-C dosáhneme regrese aterosklerózy 2 REVERSAL5
0.5
pravastatin
CAMELOT4 placebo
Change in Percent Atheroma Volume* (%)
1 ACTIVATE1 placebo
0.5
A-Plus2
REVERSAL5
placebo
atorvastatin
0
50
60
70
90
Mean LDL-C (mg/dL)
--0.5 -1
80
100
Progression 110
120
Regression
ASTEROID3 rosuvastatin
†ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively).
*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080
Redukce KV příhod * v TNT Procento pacuientů s velkou KV příhodou
0.15
HR = 0.78(95%CI (95% CI 0.69, 0.69, 0.89) HR 0.78 0.89) p=0.0002 P=0.0002 Atorvastatin 10 mg
Atorvastatin 80 mg atorvastatin 10mg atorvastatin 80mg
0.10
0.05
Pokles Relativerelativního risk reductionrizika = 22%o 22% 0
0
1
2
3 čas (roky)
4
5
6
*smrt z KV příčin, nefatální IM,resuscitace, fatální nebo nefatální CMP
Jak nízko je dost nízko?
LDL-C mmol/l • • • •
Sběrači a lovci Novorozenec Primáti Domestikovaná zvířata
• • • •
1,3-1,9 0,8-1,8 1,0-2,1 více než 2,1
• Člověk moderní doby pravděpodobná fyziol.hladina • 1,3-1,8
Dostupné statiny metabolizace CYP450 3A4 rosuvastatin
metabolizace CYP450 2C9
metabolizace CYP450 2D6
(+)
lipofilita
poločas (h)
ne
19
atorvastatin
+++
-
-
ano
15
simvastatin
+++
(+)
(+)
ano
3
fluvastatin
(+)
+++
(+)
ano/ne
3
Preskripce hypolipidemik v ČR 1,4 milionů pacientů 75% statiny - ↑ rosuvastatin (35%; 370 tis.pacientů) - ↓ atorvastatin (55%; 580 tis.pacientů) - ↓ simvastatin (10%; 100 tis. pacientů) 24% fibráty (v posledních 3 letech stabilní) 1% ezetimib
Hypolipidemické účinky statinů
EUROASPIRE IV (2012-2013) • : J. Bruthans, et al., State of secondary BMI ≥ 25 kg/m2 85,6 % (41,8 % ≥ 30 kg/m2) prevention in Czech coronary patients in kouření % the EUROASPIRE IV17,4 study, Cor et Vasa TK56 > 140/90 mmHg (2014) e105–e11249,1 % LDL ˂ 2,5 mmol/l
61,3 %
LDL ˂ 1,8 mmol/l
23,5 %
TG > 1,7 mmol/l
40,1 %
HDL ˂ 1,0 u mužů, ˂ 1,2 u žen
33,5 %
J. Bruthans, et al. State of secondary prevention in Czech coronary patients in the EUROASPIRE IV study, Cor et Vasa 2014; 56 (2) :105–112
Tak proč preskripce i ve vysoce rizikových skupinách překračuje jen lehce 50%??
statinová intolerance (určitě ne !) nepřiměřená obava z nežádoucích účinků ??
Myopatie – bezpečnost statinů frekvence výskytu závažných svalových poškození (rhabdomyolýz) je extrémně vzácná 1 riziko těžké rhabdomyolýzy po statinu je výrazně nižší, než např. krvácení do GIT po ASA 2, 3 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670–1681. 2 Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000; 231:1183-87 3 Thompson PD et al. Statin-associated myopathy . JAMA 2003; 289:1681-90 1
Hepatotoxicita – bezpečnost statinů nejčastěji asymptomatická přechodná elevace aminotransferáz (prvních 12 týdnů) - bez histopatologických změn → nesplňuje kritéria indikátoru jaterního poškození podle FDA (2/2012) – vyjmutí povinnosti pravidelně testovat jaterní funkce u pacientů užívajících statiny
Jaterní aminotransferázy se stoupající dávkou atorvastatinu *
Black DM, et al. Arch Intern Med 1998; 158:577-84, Lipitor prescribing information
Diabetogenní účinky statinů
terapie statiny zvyšuje riziko vzniku diabetu mellitu 2. typu cca o 10% ALE ! studie JUPITER: osoby s RF DM 2.typu (metabolický syndrom, vyšší glykémie nalačno, BMI ˃ 30 kg/m2) měly při terapii rosuvastatinem riziko vzniku diabetu o 28% vyšší ve srovnání s placebem, respondenti bez RF bez vzestupu rizika DM 2.typu pacient s DM 2. typu je pacient s vysokým (5%) či velmi vysokým (10%) KV rizikem
Statiny pozitivně ovlivňují prognózu diabetiků
Meta-analýza 18686 DM pacientů na statinech
Mýtus večerního podávání statinů
platí pro lovastatin, pravastatin, simvastatin, a neretardovaný fluvastatin
atorvastatin, rosuvastatin
můžeme podávat kdykoliv během 24 hodin, samozřejmě i ráno !!!
Souhrn Statiny jsou: stále nejúčinější dostupná hypolipidemika ovlivňují proces aterogeneze snižují KV morbiditu a mortalitu nesčetné důkazy z klinických studií bezpečnost prokázaná léty i počty pacientů
