Glykopeptidová antibiotika rezistence Tereza Klobásová
Obsah
Co jsou glykopeptidy Zástupci Mechanismus působení Mechanismus rezistence Stav v Evropě Literatura
Co jsou glykopeptidy
ATB půdních bakterií (řád Actinomycetales ) spektrum účinku: baktericidní
G+ koky léčba infekcí způsobených Staphylococcus spp. (MRSA), Streptococcus spp. a Enterococcus spp. multirezistentní Clostridium difficile (kolitidy), Corynebaterium jeikeium
struktura:
heptapeptidový skeleton, 4 aromatické AMK glykosylace není pro ATB schopnost kruciální
Zástupci
vankomycin, teikoplanin, avoparcin
Zástupci: 2.generace
dalbavancin (Eli Lilly), pipelin (Pfizer), telavancin (Theravance)
vankomycin
Amycolatopsis / Streptomyces orientalis Mw=1500 Da, rozpustný ve vodě Oto- a nefrotoxický Synergismus s aminoglykosidy Nevstřebává se z GIT, per os podání pouze u kolitid, intravenosně Sepse, endokarditida, stafylokoci rezistentní k ATB první volby Proniká i do CNS (léčba meningitidy)
teikoplanin
Actinoplanes teichomyceticus, spektrum účinku jako VAN Komerčně Targocid od Sanofi-Aventis Oproti VAN nižší toxicita
Actinoplanes teichomyceticus
avoparcin
Streptomyces candidus, r. 1966 Stimulace růstu zvířat: kuřata (profylaxe před Clostridium perfringens), prasata, hovězí dobytek
Streptomyces candidus
Clostridium perfringens
Mechanismus působení
Inhibice translokace/transpeptidace:
Syntesa BS: UDP-NAM + pentapeptid se naváže na baktoprenol=lipid I lipid I + NAG= lipid II translokace přes CM transpeptidace
VAN se navážena lipid II > znemožněna transpeptidace > oslabení BS
Schéma translokace a transpeptidace Lipid I: –UDP-NAM + pentapeptid se naváže na baktoprenol
Lipid II: –lipid I + NAG translokace přes CM transpeptidace
Mechanismus působení
Pentapeptid: L-Ala-gama-D-Glu-DAP /L-Lys-D-Ala-D-Ala VAN se navážena lipid II > znemožněna transpeptidace > oslabení BS
Mechanismus rezistence
Obecný princip: alterace BS Rezistence u enterokoků:
vanA: rezistence k VAN i teikoplaninu vanB: rzistence k VAN, méně k teikoplaninu vanC: nízká rezistence k VAN vanD, vanE, VAN-dependentní Enterococcus spp.
Rezistence u staphylokoků:
zeslabení PG vrstvy, a tím snížení možnosti vstupu látek do buňky
Působení vankomycinu
Fenotyp rezistence vanA:
vanRSHAX :
koncový dipeptid D-Ala-D-Ala alterovat D-Ala-D-Ala za D-Ala-D-laktát
VAN nemá k laktátu afinitu resp. je 1000x snížena oproti dipeptidu D-Ala-D-Ala
induktivní rezistence
získaná indukce VAN i teicoplaninem
lokalizace na transposomu (Tn1546) možná konjugace
Rezistence fenotypu vanA enzym nomenklaturně
enzym VanS
kinasa/fosfatasa, senzor přítomnosti VAN
VanR
regulace operonu van RSHAX
VanH
D-hydroxyacid dehydrogenasa, pyruvát-reduktasa
VanA
ligasa
VanX
D,D-dipeptidasa
Fenotyp rezistence vanB:
induktivní rezistenci rezistence k VAN, méně k teikoplaninu exprese v přítomnosti VAN, ne teicoplaninu od vanA se liší ligasou VanB fenotyp vanB je rozšířen spíš v Americe, vanA spíše v Evropě primárně u MO: Enterococus faecium, E. faecalis lokalizace na hostitelském chromozomu, ne konjugace
Ostatní fenotypy van: vanC
vanD
E.gallinarium, E. r.1991 NY Hospital E. casseliflavus, E. flavescens faecium D-Ala-D-Ser chromosom
vanE E. faecalis
E. faecalis
E. faecium
http://www.nfid.org/publications/id_archive/enterococcal.html
Rezistence ke glykopeptidům v Evropě Enterococcus spp.
Rezistence ke glykopeptidům Staphylococcus spp.
VRSA: vankomycin resistentní S. aureus Poprvé r.1996 Japonsko (14ti měsíční chlapeček) Mutace na chromosomu, nikoli horizontální přenos Léčba: linezolid, daptomycin, trimethoprim HORIZONTÁLNÍ PŘENOS !!!!:
r.2002 pacient v Michiganu: izolát VRSA z katetru • Gen mecA (pro rezistenci k MET) • Gen vanA potvrzen PCR, potvrzen přenos z E. faecalis • Transposon T1546
MRSA, r. 2009
Rezistence SA k VAN
VRSA
Literatura 1. 2.
3.
4. 5.
6.
7. 8. 9. 10.
11.
12.
Donadio S., Sosio M: Encyclopedia of microbiology, 3rd edition, Elsevier 2009 Hiramatsi K: Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: a next model of antibiotic resistance,TheLancet, Reviews, Infestious disease, vol 1, 2001 Breukink E.: Lipid II as a target of antibiotics, Nature reviews drug discovery, publish online 26.3.2010 Cetinkaya: Vancomycin resistent enterococci, Clinical Microbiology review, 13, r. 2000. Sussmuth R., Wohlleben W.:The biosythesis of glycopeptide antibiotics-a model for complex. Non-ribosomally synthesized, peptidic secondary metabolities. Appl Mictrobiol Biotechnol, 63, 2004. Gao Y.: Glycopeptide antibiotics and development of inhibitors to overcome vancomycin resistance. Nat Prod Rep, 19, 2002. Antimicrobial resistance survaillence in Europa 2009, Survaillance report. Bednář M., Fraňková V.: Lékařská mikrobiologie, marvil, 1996, str. 167 Katzung B. G.:Základní a klinická farmakologie, a LANGE medical book, r.1995, str.715. http://www.apvma.gov.au/products/review/docs/avoparcin_statusdoc.pdf (6.11.2011) THE SPECIAL REVIEW OF AVOPARCIN, National Registration Authority for Agricultural and Veterinary Chemicals, Canberra Australia http://www.bioquellus.com/technology/microbiology/vancomycin-resistant-staphylococcusaureus-/ (8.11.2011)
Děkuji za pozornost
