Stagering en Profilering van Verslavingsziekten

Stagering en Profilering van Verslavingsziekten

Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research MATE Forum 2011 AMC Amsterdam 23 juni

Inhoudsopgave •

Diagnose en Stagering

•

Diagnose verslaving in DSM-IV versus DSM-V

•

Verslaving en beloop

•

Neurobiologie en stagering van verslavingsgedrag

•

Van diagnose naar diagnostische formulering

•

Stagering van de diagnostische formulering

•

Stagering, profilering en zorgtoewijzing

•

Conclusies en discussie

Diagnose en Stagering

Diagnose en Stagering • Diagnose zegt weinig over beloop • Diagnose maar van betrekkelijk belang bij indicatiestelling • Diagnose zegt maar weinig over het stadium en de ernst van de aandoening

Diagnose DSM-IV vs. DSM-V

Diagnose DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004)

• DSM-V (2012/2013)

• Misbruik • 1 of meer van 4 criteria en geen afhankelijkheid

• Stoornis in gebruik • 2 of meer van 11 criteria (craving)

• Afhankelijkheid • 3 of meer van 7 criteria • met/zonder lichamelijke afhankelijkheid

• 2-3 criteria = mild • ≥ 4 criteria = ernstig • met/zonder lichamelijke afhankelijkheid

Twee stoornissen, waarbij misbruik minder ernstig is dan afhankelijkheid Stagering?

Eén stoornis met twee ernstnivo’s (en minimaal twee symptomen) Stagering?

Diagnose en beloop

Diagnose en beloop de Bruin et al., 2005

Remissie

Terugval

1 Jaar FU

3 Jaar FU

2 Jaar FU

DSM-IV Alcohol Misbruik

81%

85%

10%

ICD-10 Schadelijk gebruik

89%

92%

4%

DSM-IV Alcoholafhankelijkheid

67%

74%

14%

Diagnose en beloop Hser et al., 2001 Unknown

Dead

Incarcerated

Daily use

MMT

Occasional use

Abstinence

100

60

22% 2% 6% 7% 4%

40

48%

80

20 12%

0 56

60

N 581 Age 24.5 (3.9)

64

68

72

439 36.8 (5.4)

76

80

84

354 47.6 (5.1)

88

92

96 242 57.4 (4.0)

Behandeling en Beloop Hser et al., 2001 Unknown

Dead

Incarcerated

Daily use

MMT

Occasional use

Abstinence

100

60

22% 2% 6% 7% 4%

40

48%

80

20 12%

0 56

60

N 581 Age 24.5 (3.9)

64

68

72

439 36.8 (5.4)

76

80

84

354 47.6 (5.1)

88

92

96 242 57.4 (4.0)

Diagnose en beloop Stagering? • Misbruik kan voorstadium zijn van afhankelijkheid, maar leidt zelden tot zoeken van hulp en heeft meestal een gunstig beloop (ook zonder professionele hulp). • Afhankelijkheid volgt in veel gevallen op misbruik, leidt frequent tot het zoeken van hulp en heeft soms een gunstig maar soms ook een zeer ongunstig beloop. • Van verslaving is sprake bij een subgroep van mensen met afhankelijkheid en het beloop is in meeste gevallen zeer ongunstig en niet zelden fataal. • Behandeling kan het beloop van afhankelijkheid en verslaving in gunstige zin beinvloeden.

Biologisch Geinformeerde Stagering Verslaving

Geschiedenis van het Concept Verslaving 1. Morele Model

5. Sociale Model

6. Hersenziekte Model

2. Farmacologische Model

4. Leertheoretisch Model 3. Ziekte Model

3. Symptomatische Model

1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model Alcohol Afhankelijkheidssyndroom

Verslaving: Behandelbare Hersenziekte

Nora Volkow

Science, 1997

Charles O’Brien

Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie


2005

Experimenteren

Genetische Factoren

Gedeelde Omgeving

Unieke Omgeving

40%

55%

5%

30%

20%

0%

25%

(chromosome 6, 10, 14)

Aantal Sigaretten

50% (chromosome 3, 10)

Nicotine Afhankelijkheid

75%

Variatie in het experimenteren met (legale) drugs wordt vooral verklaard door gedeelde omgevingsfactoren, terwijl verslaving aan (legale) drugs vooral wordt bepaald door genetische en unieke omgevingsfactoren

Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008

Genetische bijdrage

alcohol afhankelijkheid nicotine afhankelijkheid cannabis afhankelijkheid cocaine afhankelijkheid heroine afhankelijkheid

50-70% 50-75% 35-75% 35-80% 40-60%


Alcoholism

Fenotype

Sociale Steun

Alcoholism Spectrum

Inzichtgevende Psychotherapie

Conditioning

Endofenotype Reward

CGT

Attentional bias

Low alcohol response

Medicatie Neuromodulatie

Disinhibition

Deficiency Conflict Monitoring

etc.

candidate genes

FarmacoGenetica

OPRM1 DRD1 COMT

Genotype

GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA

Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003)

CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

Gentherapie


Stagering en Neurobiologie van Verslaving STAGES

HERSENFUNCTIES/STRUCTUREN

•

Geen gebruik

•

Experimenteel gebruik

Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum)

•

Gecontroleerd matig gebruik

Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum)

•

Misbruik

Impulsiviteit: DLPFC, ACC

•

Schadelijk gebruik

Impulsiviteit: DLPFC, ACC

•

Afhankelijkheid

Craving/Salience: OFC, V Striatum

•

Verslaving

Gewoontevorming: D Striatum

Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie

Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie

Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc)

Endorphines (µ-receptors) Dopamine

Experimenteren Matig Gebruik

Disinhibitie Impulsiviteit

DLPFC ACC

Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate

Conditionering Craving

NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC)

Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate

Importantie/ Salience

OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming

Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum)

Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus

Norepinephrine, CRH Glutamate

Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik

Afhankelijkheid (craving)

Verslaving (compulsief gebruik)

Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus






Anhedonie- Striatum Minder DA binding in striatum in alcohol- en drugverslaafden na langdurige abstinentie  Anhedonie? Reward Deficiency?


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus






A1: ACC activatie tijdens conflict trials; A2: ACC activatie tijdens error trials D: correlatie ACC activatie eerdere trial en activatie PFC huidige trial

2004

Error Monitoring ND en PG de Ruiter, Goudriaan, Veltman, van den Brink (submitted)

Activatie in reactie op fouten gedurende Stop Task

Controles

Rokers

Gokkers

Significant minder activatie van de dACC na fouten bij pathologische gokkers dan bij tokers en normale controles.

Onderactivatie van de ACC in volwassen met ADHD

Connectie Striatale–Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001)

IRISA Impaired Response Inhibition and Salience Attribution

Goldstein and Volkow, 2002

2010

Heroïnegebruikers hebben zwakkere verbindingen tussen dACC/OFC en DLPFC (controle↓), maar sterkere verbindingen tussen NcAcc en vACC/OFC (salience↑).


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus






Attentional Bias – Craving - Terugval



Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval

Herhaalde Beloning

Detectiedrempel Attentional Bias

Cue-Reactiviteit

Disinhibitie

Craving Conflict Registratie

Relapse


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus






2010

Alc Stim

Craving

Fixation

PFC VS

Social Drinkers OCDS = 1.8

Neutr Stim

DS

Heavy Drinkers OCDS = 11.5


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC


Salience

OFC VMPFC

Dopamine




Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus






Van Diagnose naar Diagnostische Formulering (van classificatie naar diagnostiek)

Effect van Behandeling

60 50 40 30

Actieve medicatie Placebo

20 10 0

Acamprosate

Antidepressants

Actieve medicatie

36

56

Placebo

23

41

Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003

Storosum et al. 2001; Khan et al. 2000

NNT = 7-8

Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte

Diagnose  Diagnostische Formulering •

Er zijn wel effectieve behandelingen, maar effect is beperkt van omvang en waarschijnlijk alleen in bepaalde subgroepen.

•

Fenotypische diagnoses zijn niet voorspellend: per diagnose grote heterogeniteit in beloop en reactie op behandeling * mogelijke uitzondering: comorbide pathologie (psychiatrisch, somatisch en sociaal) * mogelijke uitzondering: duur van de pathologie

•

Endofenotypische kenmerken soms wel voorspellend voor beloop en reactie op behandeling

•

Genotype soms wel voorspellend voor reactie op behandeling

Fenotype en voorspelling

Diagnose  Diagnostische Formulering

Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst

Detoxification 2009 = Risk of Alcohol Relapse Scale

AUC=0.74

Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

Voorspeller

Interactie VXB

Ernst lichamelijke afhankelijkheid

P=0.155

P=0.975

Ernst van de craving

P<0.000

P=0.626

Positieve familie-anamnese

P=0.301

P=0.294

Leeftijd ontstaan alcoholproblemen

P=0.519

P=0.599

Angst bij aanvang behandeling

P<0.000

P=0.705

Fenotypische kenmerken (craving, angst) voorspellen wel het beloop maar zijn geen voorspellers van het behandeleffect

Endofenotype en voorspelling

Diagnose  Diagnostische Formulering Duur PG verklaart 24% van variantie in de uitkomst Zelf-rapportge over impulsiviteit en gevoeligheid voor beloning hebben geen toegevoegde waarde MAAR Neurocognitieve maat impulsiviteit (SSRT) en besluitvorming (CPT) voegen 31% verklaarde variantie toe, waardoor totale verklaarde variantie 55% wordt.

Neurocognitief gemeten impulsiviteit voorspelt beloop

•

Bowden-Jones et al. (2005) Risk-taking on tests sensitive to ventromedial prefrontal cortex dysfunction predicts early relapse in alcohol dependency: a pilot study.

•

Yoon JH et al. (2007) Delay discounting predicts postpartum relapse to cigarette smoking among pregnant women.

•

Krishnan-Sarin S et al. (2007) Behavioral impulsivity predicts treatment outcome in a smoking cessation program for adolescent smokers.

•

MacKillop and Kahler (2009) Delayed reward disounting predicts treatment response for heavy drinkers receiving smoking cessation treatment.

mPFC

Cue-geindiceerde activatie van de mPFC is geassocieerd met de hoeveelheid gebruikte alcohol en met de kans op terugval. Alcoholgebruik en terugval hingen niet samen met klinische variabelen zoals craving.

Genotype en voorspelling

NS

2008

Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers.

Farmacogenomics

Δ = 30%  NNT = 3-4 Δ = 15%  NNT = 7-8

A/G, G/G =32% AA = 68%

Oslin et al. 2003

+

McGeary et al. 2006

+

Anton et al. 2008

+

Kim et al. 2008

+

Ooteman et al. 2009

+

Gerlernter et al. 2007 Tidey et al. 2008

-

AA-Group

(geringere “high” en geen interactie)

AG/GG Group

(grotere “high” en wel interactie)

2010

[11C]-raclopride PET Mensen met AG variant van het mu-opioid receptorgen reageren op alcohol met meer dopamine-uitstoot in het ventrale striatum dan mensen met de AA variant.

Naltrexon heeft meer effect op craving dan acamprosaat bij patiënten met: DRD2 A2A2 60% GABRA6 TT/TC 65% GABRB2 CC 79% Acamprosaat heeft meer effect op craving bij patiënten met: DRD2 A1A1

6%

2004

OOK: Yudkin et al., 2004; Lerman et al., 2006

Rokers met DRD2 CT/TT en DBH GA/AA hebben sign meer baat bij het gebruik nicotinepleisters dan rokers met DRD2 CC en DBH GG

Diagnose  Diagnostische Formulering 2010

133 SNPs voorspellend voor stoppen met roken bij 550 behandelde rokers 41 SNPs specifiek voor NRT 66 SNPs non-specifiek 26 SNPs specifiek bupropion

Stagering, Profilering en Zorgtoewijzing

TNM Systeem Oncologie (solide tumoren)

• T = Tumor size • N = Nodes (regional) • M = Metastasis

(0=in situ; 1-4) (1-4) (0 vs.1)

• G = Grade (differentiation) • R = Resection

(1-4) (0-2)

• c = staging based on clinical information • p = staging based on pathologist information = profiling • y = staging after adjuvant therapy

TNM Systeem Verslaving ONCOLOGIE • T = Tumor size • N = Nodes • M = Metastasis

VERSLAVING • Stadium stoornis • Psychische/somatische comorbiditeit • Sociaal dysfunctioneren

• •

G = Grade R = Resection

• Verslavend middel • Reactie op (eerdere) behandeling

• • •

c = clinical inform p = pathologist inform y = adjuvant therapy

• Klinische (fenotypische) informatie • Endofenotypische/genetisch informatie • Gecombineerde behandeling

TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie en/of onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen

TNM Verslaving N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen

Detoxification 2009 = Risk of Alcohol Relapse Scale

AUC=0.74

Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen

TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen

G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat; G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving

TNM Verslaving Grading Addiction = G-Score

G4 G3

G2

G1

Stageringsinstrument

* Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving * Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs) * Somatische comorbiditeit (MAP-HSS) * Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF) Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!!

Stagering en Zorgtoewijzing

T0-2N0-1M0 R0 T3-4N2M0 R1 T3-4N3M1 R2 T3-4N3-4M1 R2

Stepped Care naar Matched Care • Stagering moet aangevuld worden met profilering binnen de stages van de ziekte • Welke fenotypische, endofenotypische en/of genotypische kenmerken zijn geschikt om te komen van beginnende stepped-matched care naar effiënte matched care? • Op basis van stagering en profiling moeten tenslotte behandelindicaties en behandelplannen gemaakt worden.

Stagering en Zorgtoewijzing Alcoholist:

Naltrexone? (FH or OPRM1) Topiramaat? (PTSD/insult) Baclofen? (angst/wens)

T3-4N2M0 R1

T3-4N3-4M1 R2 Heroineverslaafde:

Stagering Profilering

HAT? (chronisch, instabiel, wens) NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens) DBS? (chronisch, stabiel, wens)

Conclusies en Discussie

Conclusies en Discussie • Diagnose te weinig predictief voor beloop en reactie op behandeling • Wellicht neurobiologisch gefundeerde multidimensionele stagering effectiever • Toepassing MATE aanbevolen bij zorgtoewijzing • Meer aandacht voor profilering • Veelbelovende ontwikkelingen in de farmacogenetica

[email protected]

Stagering en Profilering van Verslavingsziekten

Recommend Documents