SPRÁVNÁ LABORATORNÍ PRAXE HISTORIE, ZAVÁDĚNÍ, LEGISLATIVA A ZÁSADY SLP

SLP

SPRÁVNÁ LABORATORNÍ PRAXE – HISTORIE, ZAVÁDĚNÍ, LEGISLATIVA A ZÁSADY SLP Petr FINGER, Ivan KORUNA Národní inspekční orgán SLP, Výzkumný ústav vodohospodářský T. G. Masaryka, e-mail: fi[email protected] Znalost nebezpečných vlastností chemických látek, zejména nových, je z hlediska vlivu na zdraví člověka a životní prostředí nesmírně důležitá. Nebezpečné vlastnosti se zjišťují celou řadou metod ať již fyzikálně chemických nebo biologických. Vzhledem k závažnosti těchto údajů je požadována vysoká validita, hodnověrnost a možnost zpětného ověření získaných dat. Zkoušet nebezpečné vlastnosti látek pro účely klasifikace (§ 8, odst. 2 zákona č. 356/2003 Sb., Zákon o chemických látkách a chemických přípravcích a o změně některých zákonů, ve znění zákona č. 186/2004 Sb.) mohou pouze ta testovací zařízení, která mají systém SLP zaveden a u nichž byla ověřena shoda se zásadami SLP. Zásadami správné laboratorní praxe (dále jen „Zásady“) se rozumí soubor pravidel tvořících systém práce testovacích zařízení při provádění neklinických studií bezpečnosti chemických látek a přípravků (dále jen „studie“); tato pravidla se týkají podmínek, za kterých se tyto studie plánují, provádějí, kontrolují, zaznamenávají, předkládají a archivují (§ 1, písmeno a, vyhl. č. 279/2005 Sb.). Nejedná se tedy o jakýsi „Kodex dobrých mravů analytika“, za který jsou Zásady často mylně považovány, nýbrž o systém jakosti, určený pro úzce vymezenou oblast činností. Jejich účelem je zajistit, aby hodnocení bezpečnosti chemikálií pro potřeby správních orgánů bylo založeno na údajích vysoce kvalitních, precizních, reprodukovatelných a rekonstruovatelných. SLP je tak komplexní systém různých typů vzájemně provázaných činností, že je jednodušší a levnější práci vykonat než se pokoušet ji falšovat. Zásady správné laboratorní praxe jsou jediný systém jakosti závazně předepisující metody, které lze použít pro hodnocení nebezpečných vlastností chemických látek.

Historie Koncem šedesátých a začátkem sedmdesátých let se začala řada zemí zabývat kvalitou životního prostředí a potenciálními dopady chemikálií na životní podmínky. Audity studií a inspekce testovacích zařízení, které měly podepřít věrohodnost nově získaných dat, však odhalily spíše opak. Chyběly primární údaje, nebyly k dispozici vzorky testovacích systémů ani testovaných položek, odchylky od plánu studie nebyly zdůvodněny, mnohdy ani dokumentovány. Výjimkou nebyly ani případy, kdy nebylo možno nalézt závěrečnou zprávu studie. V takových případech postrádá audit studie jakýkoli smysl. Vlastní myšlenka vznikla na Novém Zélandu a postupně vznikaly první (národní) verze zásad správné laboratorní praxe. K velkému rozvoji a propracování tohoto systému došlo v 70. letech minulého století ve Spojených státech. V roce 1976 vydává US Food and Drug Administration (FDA) první zásady SLP pro neklinické studie. O dva roky později zakládá OECD skupinu expertů, jejichž úkolem je vypracovat směrnici společnou pro členské státy. Již v květnu 1981 přijaly členské státy OECD formální rozhodnutí o vzájemném uznávání dat a zásady SLP tvoří přílohu č. 2 tohoto dokumentu. Následně byly vytvořeny směrnice pro testování, které byly dále rozpracovány a 25. 5. 1989 přijaty výborem Environmentálního programu Spojených národů UNEP jako rozhodnutí 15/30, obecně známé jako Londýnské směrnice o výměně informací v mezinárodním obchodu. Směrnice doporučují, aby k prokazování shody na národní úrovni byly používány zejména inspekce a audity, aby národní orgány využívaly k posuzování školené osoby a aby vytvářely programy pro zavádění SLP. V roce 1995 byla při OECD vytvořena nová skupina expertů. Výsledkem jejich činnosti bylo v roce 1997 přijetí revidovaných zásad SLP. Evropská unie převzala systém Správné laboratorní praxe OECD a podle tohoto rozhodnutí platí pro členské státy, že: • vypracují národní postupy pro sledování shody se zásadami SLP, založené na inspekcích testovacích zařízení a auditech studií, • jmenují národní orgán, který bude vykonávat funkce a činnosti vyžadované postupy pro sledování shody, • budou vyžadovat, aby testovací zařízení vystavovala prohlášení, že studie proběhla podle zásad SLP. V rámci Evropské Unie byly zásady SLP převzaty dokumenty Commision Directive č. 2004/10/EC z 11. 2. 2004 (zásady SLP tvoří přílohu) a č. 2004/9/EC (revidovaná směrnice pro monitorování

8

shody tvoří část A přílohy, revidovaná směrnice pro provádění inspekcí a auditů tvoří část B). Tyto dokumenty byly postupem času implementovány do české legislativy.

Zavádění SLP v České republice První pokusy o zavedení SLP spadají do počátku 80. let 20. století. Byla to oblast farmaceutického průmyslu, konkrétně někdejší SPOFA, kde bylo založeno oddělení, které mělo za úkol prověřit možnosti zavedení SLP a správné výrobní praxe (SVP) v podřízených výzkumných ústavech a podnicích. Potřeba exportu léčiv nebo licencí s doloženými údaji o vlastnostech odpovídajícími zásadám SLP vedla resort zdravotnictví k ustavení inspekčního orgánu SLP ve Státním ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). Zmíněný inspektorát, i když v té době neměl oporu v zákoně, vykonal nesmírný kus práce a má velký podíl na současném stavu, který lze bez nadsázky označit za uspokojivý. Vstup do OECD znamená pro ČR nutnost zavedení SLP, která z členství vyplývá. V důsledku vstupu ČR do OECD dochází k legislativním změnám a vzniku řady nových legislativních předpisů. Proces tvorby zákonů je složitý a zdlouhavý, a tak nový zákon o chemických látkách nabývá účinnosti až 1. 1. 1999. Situace kolem zákona, jeho uvádění do praxe a tvorba prováděcích předpisů nebyly jednoduché, okolnosti navíc komplikovala nekompetentnost a neuvážená rozhodnutí některých úředníků. První vyhláška o zásadách SLP nereflektovala základní požadavky zdrojových dokumentů a byla během mezinárodního auditu (listopad 1998) podrobena zdrcující leč oprávněné kritice. Samotný audit je možno presentovat jako důsledek neuváženého a unáhleného rozhodnutí. Nejen že v době auditu neexistovala platná legislativa (zákon i vyhláška byly pouze v návrhu), ale nebyl ani oficiálně ustaven inspekční orgán a nebyly splněny další požadavky potřebné k vyslovení důvěry v zavedený systém. Zatímco v oblasti léčiv byla zúročena dlouholetá práce a systém byl s drobnými výhradami přijat, systém v oblasti chemických látek propadl úplně. Jak známo, když už to nemůže být horší, situace se obrátí. Na jaře 1999 začíná spolupráce mezi inspekční sekcí SÚKL a Národním inspekčním orgánem SLP zřízeným (ale až v roce 2000) Ministerstvem životního prostředí při ASLAB - Středisku pro posuzování způsobilosti laboratoří ve Výzkumném ústavu vodohospodářském T. G. Masaryka(VÚV T. G. M.). CHEMagazín • Číslo 5 • Ročník XV • 2005

SLP

Současný stav

Metody OECD

Již před oficiálním ustavením Národního inspekčního orgánu byla zahájena práce na tvorbě společného Národního programu SLP, který je z hlediska OECD jedním z klíčových dokumentů. Dalším, neméně důležitým krokem, byla příprava nové vyhlášky o SLP a překlad dalších základních dokumentů OECD, týkajících se SLP. Tyto dokumenty, z hlediska legislativy méně důležité, byly publikovány ve Věstníku Ministerstva životního prostředí a ve Věstníku SÚKL.

Jedním z nutných předpokladů pro vzájemné uznávání výsledků je míra jejich hodnověrnosti. Ta je založena jednak na práci ve stejném systému jakosti (viz kap. 6.) a jednak na použití stejných metod. To je důvod, proč Zásady jako jediný systém předepisují pro určitý druh zkoušky konkrétní metodu.

Platná legislativa V některých státech je inspekční (monitorovací) orgán jeden (např. Velká Británie, Rakousko) v jiných je inspekčních orgánů více. Jejich působnost může být omezena regionálně (např. Německo – podle spolkových zemí), podle působnosti, tj. farmaka, chemické látky, pesticidy atd. (např. Dánsko, Švédsko) nebo podle příslušnosti k odpovědnému ministerstvu (např. Japonsko 7 monitorovacích orgánů a 7 programů!). Česká republika se v tomto případě příliš neodlišuje zvyklostem. Existují zde dva zákony, které stanovují povinnost zavedení zásad SLP, dvě sady prováděcích předpisů a dva inspekční orgány. Sjednocujícím prvkem jsou totožné znění příloh vyhlášek o SLP (viz dále) a Národní program SLP. Oblast chemických látek a chemických přípravků Regulace v této oblasti se řídí následujícími předpisy: Zákon č. 356/2003 Sb. o chemických látkách a chemických přípravcích a o změně některých zákonů, ve znění zákona č. 186/2004 Sb. Vyhláška Ministerstva životního prostředí č. 279/2005 Sb., kterou se mění vyhláška č. 219/2004 Sb., o zásadách správné laboratorní praxe. Zásady tvoří přílohu č. 1 vyhlášky (překlad směrnice č. 1 OECD), příloha č. 4 je překladem dokumentu OECD [C(95)8(Final)] a přílohy směrnice Commission Directive 2004/9/EC. Oblast léčiv Monitorovacím orgánem pro oblast léčiv je Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Regulace v této oblasti se řídí následujícími předpisy: Zákon č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých dalších zákonů ve znění pozdějších přepisů. Zákon č. 552/1991 Sb., o státní kontrole. Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství č. 504/2000 Sb., kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv. Překlad dokumentu „Rozhodnutí rady OECD [C(97)186 (final)]“ (tj. „Zásady správné laboratorní praxe OECD“) tvoří přílohu této vyhlášky. Po provedené kontrole inspektoři SLP SÚKL vystavují protokol o kontrole. Pokud bylo testovací zařízení v době kontroly v souladu se zásadami SLP, vydává SÚKL na žádost testovacího zařízení certifikát. Národní program SLP K usnadnění vzájemného uznávání výsledků neklinických studií chemických látek pro jejich předkládání správním orgánům členských zemí OECD je podstatná jak harmonizace postupů přijatých pro monitorování shody se správnou laboratorní praxí, tak porovnatelnost jakosti a přesnosti těchto údajů. Na základě doporučených struktur, používaných mechanismů a postupů vypracovali Kontrolní orgán SLP SÚKL a Národní inspekční orgán SLP Ministerstva životního prostředí Národní program monitorování shody se správnou laboratorní praxí. Program vymezuje rámec a rozsah monitorování shody se Zásadami, popisuje organizaci národních monitorovacích orgánů a postupy udělení osvědčení a zařazení testovacího zařízení do Národního programu SLP. Program byl vypracován podle doporučení obsaženého ve Směrnici OECD SLP č. 2, vyhovuje požadavkům OECD a je mezinárodně přijatelný. CHEMagazín • Číslo 5 • Ročník XV • 2005

Metody stanovené OECD lze rozdělit do čtyř základních skupin: • metody fyzikálně chemické • vliv na biotický systém • degradace a akumulace • zdravotní efekty Fyzikálně chemické metody OECD stanovuje 21 fyzikálně chemických metod. Týkají se vlastností látek: teploty tání, teploty varu, rozdělovacího koeficientu n-oktanol voda, rozpustnosti ve vodě, hustoty kapalin a tuhých látek, viskozity kapalin a dalších. Z hlediska SLP se jedná o typické krátkodobé studie. Přestože se svou jednoduchostí liší od podstatně složitějších biologických studií, mají z hlediska celkového hodnocení nebezpečných vlastností látek své opodstatnění. To je důvod, proč musí být i tyto jednoduché zkoušky prováděny podle Zásad. Vliv na biotický systém Testů zkoumání vlivu na biotický systém je předepsáno 17. Jedná se o nejjednodušší testy, ve kterých jsou jako testovací systém použity živé organismy. Jako nejznámější a nejpoužívanější testy z této skupiny lze jmenovat metody stanovení akutní toxicity na rybách, akutní toxicity na dafniích, inhibice růstu řas. Degradace a akumulace Tato skupina zahrnuje 8 základních testů. Z běžně používaných lze jmenovat stanovení snadné biologické rozložitelnosti, BSK, ChSK, Zahn-Wellensova metoda (stanovení úplné biologické rozložitelnosti ve vodě rozpustných netěkavých organických látek, při které jsou tyto látky vystaveny účinku vysokých koncentrací mikroorganismů) a další. Většina testů fyzikálně chemických, testů vlivu na biotický systém i testů degradace a akumulace je převzata českou legislativou do vyhlášky Ministerstva životního prostředí č. 222/2004 Sb., kterou se stanoví metody pro zjišťování fyzikálně-chemických vlastností chemických látek a chemických přípravků a vlastností chemických látek a chemických přípravků nebezpečných pro životní prostředí. Vlivy na zdraví Nejpočetnější skupinu metod tvoří ty, které jsou zaměřeny na zjišťování nebezpečných vlastností převážně na živých organismech. Patří sem: akutní toxicita (orální, inhalační, kožní dráždivost), subakutní toxicita, mutagenita, testování chronické toxicity, karcinogenita, reprodukční toxicita, toxikokinetika. Jako testovací systémy jsou používány jak vyšší organismy, tak buňky či mikroorganismy. Uvedené metody převzala česká legislativa vyhláškou č. 443/2004 Sb., kterou se stanoví metody pro zjišťování toxicity chemických látek a přípravků. V současné době probíhá revize postupů, je vyvíjena snaha o snížení počtu zvířat potřebných k testům, v řadě případů dochází k využívání alternativních metod či modelování vlastností pomocí počítačů. Všechny tyto metody se vyvíjejí, mnohé výsledky jsou srovnatelné s výsledky testů na živých organismech. Nesporným faktem však je, že stav vědy a poznání dosud nejsou na takové výši, aby bylo možno k hodnocení používat pouze modelové alternativní metody a tak bude použití živých organismů ke konečnému rozhodnutí o nebezpečnosti stále nutné.

Vyhláška č. 279/2005 Sb. – zásady správné laboratorní praxe Vyhláška je z hlediska Národního inspekčního orgánu SLP stěžejní dokument. V administrativní části je konkrétně určena fyzická

9

SLP

osoba odpovědná za ověřování Zásad a jejich dodržování, příloha pak stanovuje zásady správné laboratorní praxe OECD.

Doplněk plánu studie – dokument o zamýšlené změně plánu studie po datu zahájení studie,

Struktura vyhlášky

Odchylka od plánu studie – nezamýšlená změna oproti plánu studie po datu zahájení studie,

Administrativní část (vlastní vyhláška) definuje zásady správné laboratorní praxe, základní pojmy a stanovuje náležitosti podání žádosti o udělení osvědčení. Podstatné je zřízení nezávislé právnické osoby, která ověřuje dodržování Zásad pro účely vydání osvědčení a pro kontrolu dodržování Zásad u držitelů osvědčení. Touto právnickou osobou je Národní inspekční orgán správné laboratorní praxe, Středisko pro posuzování způsobilosti laboratoří ASLAB, Výzkumný ústav vodohospodářský T. G. Masaryka. Osvědčení vydává Ministerstvo životního prostředí na základě podané žádosti a po ověření (doporučení) Národním inspekčním orgánem. Doporučení k udělení osvědčení je součástí zprávy o kontrole testovacího zařízení. Přílohy vyhlášky jsou čtyři. Příloha č. 1 jsou Zásady, přílohy 2 a 3 jsou vzory žádosti a osvědčení a příloha č. 4 jsou postupy pro provádění kontrol testovacích zařízení a ověřování jejich shody se Zásadami (ustanovení jsou převzata z dokumentů 1995 [C(95)8 v konečném znění] a jsou v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady č. 2004/9/ES.

Testovací systém – jakýkoli biologický, chemický nebo fyzikální objekt nebo jejich kombinace použité ve studii, Primární údaje – veškeré původní záznamy a dokumentace nebo jejich ověřené kopie, jež byly v testovacím zařízení získány jako výsledek pozorování a činností během studie; primárními údaji mohou být např. fotografie, mikrofilmy nebo kopie mikroštítků, záznamy na elektronických nosičích, diktovaná pozorování, záznamy z automatických přístrojů nebo záznamy na jakýchkoli jiných médiích uchovávajících údaje, která se běžně považují za bezpečná pro uchovávání informací, Datum zahájení studie – den, kdy vedoucí studie podepsal plán studie, Datum experimentálního zahájení studie – den, kdy byly získány první údaje vztahující se ke studii, Testovaná položka – chemická látka nebo chemický přípravek, které jsou předmětem studie. Členění zásad SLP

Nejdůležitější z hlediska členství ČR v OECD i EU je příloha č. 1 Zásady. Jedná se o doslovný překlad přílohy II dokumentu „The OECD Principles of Good Laboratory Practice (GLP)“ Council Decision [C(97)186(Final)], přijatý dne 26. 11. 1997 Radou OECD a je v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady č. 2004/10/ES. Tato příloha je totožná s přílohou vyhlášky Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství č. 504/2000 Sb. Stejné znění Zásad bylo důležitým předpokladem k možnosti vytvoření jediného Národního programu SLP společného pro oblast léčiv i pro oblast chemických látek a chemických přípravků. Tuto skutečnost ocení zejména testovací zařízení, která provádějí studie jak v oblasti léčiv, tak i chemikálií.

Zásady jsou členěny do 10 hlavních kapitol, každá kapitola je pak ještě dále členěna na podrobnější oblasti či jednotlivé body. V následujícím textu jsou uvedeny nejdůležitější body Zásad vyňaté z vyhlášky 283/2001 Sb. Plný text je možno nalézt např. na adrese http://www.env.cz/ v sekci „Legislativa“.

Nejdůležitější definice

• že je k dispozici dokument, který jej určuje jako osobu, jež nese odpovědnost za vedení testovacího zařízení, v souladu s těmito Zásadami,

Testovací zařízení – právnická osoba nebo podnikající fyzická osoba provádějící zkoušení nebezpečných vlastností a prostory a vybavení, ve kterých provádí studie. V případě studií prováděných na více místech se testovacím zařízením rozumí místo, kde pracuje vedoucí studie, a veškerá jednotlivá testovací místa, která se jednotlivě nebo jako celek mohou považovat za testovací zařízení, Vedoucí testovacího zařízení – fyzická osoba, která odpovídá za organizaci a činnost testovacího zařízení v souladu s touto vyhláškou a má potřebné pravomoci, Zadavatel – osoba, která si objednává, finančně zajišťuje a předkládá k posouzení studii,

Organizace a zaměstnanci testovacího zařízení Vedoucí testovacího zařízení Vedoucí testovacího zařízení zajišťuje v příslušném testovacím zařízení dodržování těchto Zásad. Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti zejména zajišťuje,

• že jsou k dispozici kvalifikovaní zaměstnanci; prostory, vybavení a materiály umožňující včasné a řádné provedení studie, • že jsou vypracovány a dodržovány technicky platné standardní operační postupy, a tyto postupy, ať již původní či revidované, schvaluje, • před zahájením každé studie jmenování vedoucího studie, který má příslušnou kvalifikaci, výcvik a praxi; náhrada vedoucího studie probíhá podle stanovených postupů a je dokumentována, • dokumentované schválení plánu studie vedoucím studie,

Vedoucí studie – fyzická osoba, která je v testovacím zařízení odpovědná za celkové provedení studie,

• uchovávání všech platných i neplatných verzí standardních operačních postupů alespoň v jednom exempláři,

Program – program zabezpečení jakosti, kterým je vnitřní systém nezávislý na provádění studie, který slouží k zajišťování souladu se Zásadami pro vedoucího testovacího zařízení, a který zahrnuje i zaměstnance; tento systém je písemně dokumentován,

• jmenování zaměstnance odpovědného za vedení archivu,

Standardní operační postupy – dokumentované postupy popisující, jak provádět zkoušky nebo činnosti, které nejsou podrobně uvedeny v plánu studie nebo ve zkušebních pokynech, Seznam studií – shromážděné informace, které slouží k plánování činností a při sledování studií v testovacím zařízení, Studie – zkouška nebo soubor zkoušek, jimiž se za stanovených laboratorních podmínek nebo v prostředí testuje testovaná položka s cílem získat údaje o jejích vlastnostech a bezpečnosti podle zákona,

• evidenci studií a uchovávání jejich seznamu, • charakterizaci testovaných a referenčních položek. Vedoucí testovacího zařízení v rámci své působnosti stanovuje postupy, které zaručují, že jsou počítačové systémy vhodné pro zamýšlený účel a jsou validovány, používány a udržovány v souladu s těmito Zásadami. Vedoucí studie Vedoucí studie je jedinou řídicí osobou studie a odpovídá vedoucímu testovacího zařízení za celkové provedení a za závěrečnou zprávu studie.

Krátkodobá studie – studie prováděná v krátkém časovém rozmezí za použití rutinních a široce používaných metod,

Vedoucí studie v rámci své působnosti schvaluje plán studie a veškeré doplňky plánu studie a opatřuje je svým podpisem a datem.

Plán studie – dokument, který vymezuje cíl studie a návrh jejího experimentálního provedení, včetně doplňků,

• zaměstnanci útvaru zabezpečování jakosti měli včas k dispozici

10

Vedoucí studie v rámci své působnosti zajišťuje, aby:

CHEMagazín • Číslo 5 • Ročník XV • 2005

SLP

kopii plánu studie a veškerých jeho doplňků a účinně spolupracuje se zaměstnanci útvaru zabezpečování jakosti v průběhu studie,

ných zpráv, vzorků testovaných položek a vzorků testovacích systémů. Konstrukce archivů a archivační podmínky se navrhují tak, aby chránily archivovaný materiál před předčasným znehodnocením.

• zaměstnanci, kteří se podílejí na studii, měli k dispozici plán studie před jejím experimentálním zahájením, veškeré jeho doplňky a standardní operační postupy,

Manipulace s odpady a jejich odstraňováni probíhá tak, aby nebyla ohrožena integrita studií; to zahrnuje zajištění prostor pro sběr, ukládání a odstraňování odpadů a postupy pro dekontaminaci a přepravu.

• se dodržovaly postupy uvedené v plánu studie; posuzuje a dokumentuje vliv veškerých odchylek od plánu studie na jakost a integritu studie a pokud je to nutné, provádí nápravná opatření; v průběhu studie hodnotí a potvrzuje odchylky od standardních operačních postupů, • veškeré získané primární údaje byly úplně dokumentovány a zaznamenávány, • počítačové systémy použité ve studii byly validovány, • po ukončení studie byly archivovány plán studie, závěrečná zpráva, primární údaje a podpůrný materiál.

Přístroje, materiály a činidla Přístroje, včetně validovaných počítačových systémů, používané pro získávání, ukládání a vyvolávání údajů a pro sledování prostředí souvisejícího se studií, mají konstrukci a kapacitu úměrnou potřebám studie. Přístroje a materiály použité ve studii neovlivní nežádoucím způsobem testovací systémy.

• Vedoucí studie stvrzuje svým podpisem s uvedením data závěrečnou zprávu a tím přebírá odpovědnost za platnost údajů a uvede rozsah souladu studie s těmito Zásadami.

Chemikálie, činidla a roztoky se označují názvem, popřípadě koncentrací, dále údajem o době použitelnosti a instrukcemi o specifických skladovacích podmínkách. Rovněž jsou k dispozici údaje týkající se původu, data přípravy a stability. Dobu použitelnosti lze prodloužit na základě dokumentovaného zkoušení nebo analýzy.

Program

Testovací systémy

Testovací zařízení má dokumentovaný program zaručující, že studie jsou prováděny v souladu s těmito Zásadami.

Testovací systémy fyzikálně chemické

Program zabezpečování jakosti je prováděn zaměstnancem nebo zaměstnanci, kteří jsou přímo podřízeni vedoucímu testovacího zařízení a jsou dobře obeznámeni s testovacími postupy. Zaměstnanci, kteří zabezpečují jakost dané studie, se nemohou podílet na jejím provádění. Zaměstnanci zabezpečující jakost v rámci své působnosti: • ověřují, že plán studie obsahuje informace požadované pro dosažení souladu s těmito Zásadami; toto ověření se dokumentuje, • provádějí inspekce za účelem zjištění, zda veškeré studie probíhají v souladu s těmito Zásadami; inspekcemi také zjišťují, zda zaměstnanci provádějící studii mají k dispozici a řídí se plány studií a standardními operačními postupy. • kontrolují závěrečné zprávy a stvrzují, že metody, postupy a pozorování jsou popsány věrně a přesně a že zaznamenané výsledky přesně a úplně odrážejí primární údaje studií, • vystavují a stvrzují podpisem prohlášení přikládané k závěrečné zprávě, které uvádí kategorie inspekcí a data jejich uskutečnění, včetně částí kontrolované studie, data oznámení výsledků inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení. Toto prohlášení rovněž potvrzuje, že závěrečná zpráva odráží primární údaje. Prostory Testovací zařízení musí mít prostory takové velikosti, konstrukce a umístění, aby vyhovovaly požadavkům studie a aby byly minimalizovány rušivé faktory, které mohou nepříznivě ovlivnit platnost studie. Prostory pro testovací systémy Prostory pro testovací systémy mají takový počet místností nebo sekcí, aby se zajistilo oddělení testovacích systémů a jednotlivých projektů, používajících materiály nebo organismy, o nichž je známo nebo jsou podezřelé, že jsou biologicky nebezpečné. K dispozici jsou skladovací prostory pro zásoby a zařízení. Skladovací prostory jsou odděleny od místností nebo sekcí, v nichž se nacházejí testovací systémy, a musí zabezpečit náležitou ochranu před napadením škůdci, kontaminací a znehodnocením.

Umístění a vlastnosti přístrojů používaných k získávání chemických a fyzikálních údajů odpovídají potřebám studie; jejich konstrukce a kapacita je úměrná účelu použití. Testovací systémy biologické Vytvoří a udržují se řádné podmínky pro umístění, ustájení, ošetřování a manipulaci s biologickými testovacími systémy, aby se zaručila jakost údajů. Nově získané zvířecí a rostlinné testovací systémy se izolují, dokud není vyhodnocen jejich zdravotní stav. Pokud se objeví neobvyklý úhyn nebo onemocnění, daná dodávka se nepoužije pro studie a případně se testovací systémy usmrtí v souladu se zvláštním právním předpisem. Při experimentálním zahájení studie jsou testovací systémy prosté jakýchkoli onemocnění nebo stavů, které by mohly nepříznivě ovlivnit účel nebo průběh studie. Testovací systémy, které během studie onemocní nebo se zraní, se izolují nebo léčí, pokud je to nutné pro zachování integrity studie, v souladu se zvláštním právním předpisem. Veškeré diagnózy a léčba jakýchkoli onemocnění před nebo v průběhu studie se zaznamenávají. Záznamy o zdroji, datu a podmínkách dodávky testovacích systémů se uchovávají. Veškeré informace, které jsou potřebné k řádné identifikaci testovacích systémů, se uvádějí na jejich klecích nebo nádobách. Individuální testovací systémy, které jsou v průběhu studie vyjmuty z klecí nebo nádob, se dle možností označí. Testované a referenční položky Zaznamenávají se a uchovávají údaje charakterizující testované a referenční položky, data jejich přijmu, doby použitelnosti, přijatá množství a množství použitá ve studiích. Manipulace, vzorkování a uskladnění se provádějí tak, aby se vyloučila případná záměna a kontaminace a zabezpečil se přijatelný stupeň homogenity a stability. Každá testovaná a referenční položka je příslušně identifikována, např. kódem, registračním číslem CAS (Chemical Abstracts Service Registry Number), názvem, biologickými parametry a podobně.

Jsou vyčleněny oddělené prostory pro příjem a ukládání testovaných a referenčních položek a pro míšení testovaných položek s vehikulem, aby se zabránilo kontaminaci nebo záměnám.

V případech, kdy testovanou položku dodává zadavatel, je stanoven postup vypracovaný společně zadavatelem a testovacím zařízením, kterým se ověřuje totožnost testované položky, jež je předmětem studie.

Prostory pro archiv

Standardní operační postupy

Prostory pro archivy jsou vybaveny tak, aby zajišťovaly bezpečné uskladnění a vyhledávání plánů studií, primárních údajů, závěreč-

Testovací zařízení má vypracované písemné standardní operační postupy schválené vedoucím testovacího zařízení, určené k zajištění jakosti a

CHEMagazín • Číslo 5 • Ročník XV • 2005

11

SLP

úplnosti údajů vytvářených v testovacím zařízení. Revize standardních operačních postupů schvaluje vedoucí testovacího zařízení. Každá součást testovacího zařízení má k okamžitému použití platné verze standardních operačních postupů, které se vztahují k činnostem zde vykonávaným. Přílohami těchto standardních operačních postupů mohou být publikované učebnice, analytické metody, publikace a příručky. Odchylky od standardních operačních postupů, které se týkají studie, se dokumentují a potvrzují vedoucím studie, popřípadě vedoucím dílčího zkoušení.

Studie se provádí podle plánu studie. Zpráva o výsledcích studie Pro každou studii se vypracuje závěrečná zpráva. V případě krátkodobých studií lze připravit standardizovanou závěrečnou zprávu doplněnou o specifický dodatek. Závěrečná zpráva se opatřuje podpisem vedoucího studie, který tímto přijímá odpovědnost za platnost údajů, s uvedením data podpisu. Uvede se rozsah souladu s těmito Zásadami. Obsah závěrečné zprávy

Standardní operační postupy jsou k dispozici zejména pro následující činnosti v testovacím zařízení:

• identifikace studie, testované a referenční položky,

Testované a referenční položky

• data experimentálního zahájení a ukončení studie,

• příjem, ověření totožnosti, značení, manipulace, vzorkování a uskladnění.

• obsluha, údržba, čištění a kalibrace,

• prohlášení programu zabezpečování jakosti, které uvádí kategorie inspekcí a data jejich uskutečnění, včetně částí inspektované studie, data oznámení výsledků inspekcí vedoucímu testovacího zařízení a vedoucímu studie, popřípadě také vedoucímu dílčího zkoušení. Toto prohlášení rovněž potvrzuje, že závěrečná zpráva odráží primární údaje,

• počítačové systémy

• popis materiálů a zkušebních metod,

• validace, provozování, údržba, spolehlivost, změnové řízení a zálohování,

• výsledky,

Přístroje, materiály a činidla – přístroje:

• materiály, činidla a roztoky, příprava a značení. Vedení záznamů, zapisování, uchovávání a vyhledávání • kódování studií, sběr údajů, příprava zpráv, systémy indexů, manipulace s údaji včetně používání počítačových systémů. Testovací systémy (pokud připadá v úvahu) • příprava místností a podmínky prostředí pro testovací systém,

• informace o zadavateli a testovacím zařízení,

• místa, kde jsou uchovávány plán studie, vzorky testovaných a referenčních položek, vzorky testovacích systémů, primární údaje a závěrečná zpráva. Ukládání a uchovávání záznamů a materiálů V archivu se uchovávají nejméně po dobu 10 let následující záznamy a materiály:

• postupy pro příjem, přenos, řádné umístění, charakterizaci, identifikaci a péči o testovací systém,

• plán studie, primární údaje, vzorky testovaných a referenčních položek, vzorky testovacích systémů a závěrečná zpráva pro každou studii,

• příprava testovacího systému, pozorování a vyšetření na začátku, během a na konci studie,

• záznamy veškerých inspekcí provedených zaměstnanci útvaru zabezpečování jakosti a základní rozvrhy,

• zacházení s jedinci testovacího systému; kteří jsou nalezeni v průběhu studie umírající nebo mrtví,

• záznamy o kvalifikaci, výcviku a praxi zaměstnanců a popisy jejich práce,

• odběr, identifikace a manipulace se vzorky testovacího systému včetně pitvy a histopatologie, umístění testovacích systémů v plánu prostor testovacího zařízení.

• záznamy a zprávy o údržbě a kalibraci přístrojů,

Postupy zabezpečování jakosti • Postupy zaměstnanců útvaru zabezpečování jakosti při plánování, rozvržení, provádění, dokumentování a způsobu zaznamenávání inspekcí. Provedení studie Pro každou studii existuje před jejím zahájením písemný plán studie. Plán studie je schválen podpisem vedoucího studie s uvedením data podpisu a je ověřen jeho soulad s těmito Zásadami zaměstnanci útvaru zabezpečování jakosti. V případě krátkodobých studií lze použít obecný plán studie, který je provázen doplňkem specifikujícím každou studii. Obsah plánu studie • identifikace studie, testované a referenční položky,

• validační dokumentace pro počítačové systémy, • veškeré předchozí a platné verze standardních operačních postupů, • záznamy o monitorování prostředí. Pokud vzorky testovaných a referenčních položek a vzorky testovacích systémů jsou zlikvidovány před uplynutím požadované doby uložení, takový postup se zdokumentuje a zdůvodní. Vzorky testovaných a referenčních položek a vzorky testovacích systémů se uchovávají pouze tak dlouho, dokud jejich jakost umožňuje hodnocení. Do archivu mají přístup pouze zaměstnanci určení vedoucím testovacího zařízení. Vstup materiálu do archivu a výstup z něj se zaznamenává. Jestliže dojde k ukončení činnosti testovacího zařízení nebo zařízení smluvně zajišťujícího archivaci a neexistuje právní nástupce, archivovaný materiál se přemístí do archivů zadavatelů studií.

• informace o zadavateli a testovacím zařízení,

Užitečné odkazy

• časové údaje,

http://www.env.cebin.cz/_nav/_index_hp.html Národní program SLP v sekci Periodika/Věstník/11 Metodické dokumenty

• odkaz na Pokyn OECD pro zkoušení chemikálií nebo na jiný dokumentovaný postup či metodu provádění zkoušek. • seznam záznamů, které se uchovávají. Provedení studie Každá studie se jednoznačně označí. Veškeré položky týkající se této studie nesou toto označení. Vzorky testovacích systémů musí být označeny tak, aby bylo možné prokázat jejich původ. Takové označení musí umožnit dohledatelnost příslušného vzorku testovacího systému a studie.

12

http://www.oecd.org. – správná laboratorní praxe OECD, směrnice http://europa.eu.int/comm/enterprise/chemicals/glp/glp.htm – informace o evropské legislativě v oblasti SLP http://www.vuv.cz/ASLAB.html - stránky ASLAB - posuzování způsobilosti laboratoří, správná laboratorní praxe - Národní inspekční orgán SLP, mezilaboratorní porovnávání zkoušek http://www.sukl.cz inspekční orgán v oblasti léčiv v sekci Léčiva/ SLP CHEMagazín • Číslo 5 • Ročník XV • 2005