Souhrn údajů o přípravku (SPC):

Souhrn údajů o přípravku (SPC): 1. Název přípravku: Lastet 2. Kvalitativní i kvantitativní složení: Látka

Množství v 1 amp. 100 mg 400 mg 10 mg 3 000 mg q.s. ad 5 ml (1515 mg)

Etoposid Polysorbát 80 Monohydrát kyseliny citrónové Makrogol 400 Bezvodý ethanol (1 amp. obsahuje 5 ml roztoku) * Pharmacopoeia of Japan X. ed., XII ed.

Význam Léčivá látka adjuvans stabilizátor solvent solvent

3. Léková forma: Injekce Roztok určený k naředění v infuzních roztocích, zejm. 0,9% NaCl. Popis přípravku: Světle žlutá, čirá, slabě viskózní kapalina. 4. Klinické údaje: 4.1 Terapeutické indikace: Kombinovaná chemoterapie následujících zhoubných onemocnění: Malobuněčné nádory plic, nemalobuněčné nádory plic, maligní lymfomy, akutní leukemie, nádory varlat, nádory vaječníku, trofoblastická nemoc, nádory žaludku. Tato indikace byla stanovena na základě klinických zkušeností posledních 20 let. Účinnost látky ilustrují některých z četných výsledků, které jsou uvedeny v tabulce: Diagnóza Nemalobuněčné nádory plic (NSCLC) Malobuněčné nádory plic (SCLC) Nádory varlat

Léčebné schema EP

Maligní lymfomy nonHodgkin (NHML) Akutní nelymfocytární leukemie Nádory žaludku

ProMACE-CytaBOM ProMACE-MOPP

ELF

Podíl obj. odpovědí 20 - 30% 70% 60 - 75% 80 - 90% 78% 47% (podíl kopletních remisí) 79-86% 74% (podíl kompletních remisí) 67% (podíl kompletních remisí) 48%

Nádory ovaria

EP

40%

CAV, EP (alternating regimen) BEP

DAE

4.2 Dávkování a způsob podání: Dávkování Lastetu závisí na léčebném schematu.

1/7

Pozn.

intraperitoneální aplikace

+ radioterapie "ext. disease" "limited disease" nízké riziko vysoké rizko lymfomy středního stupně malignity

Obvyklé dávkování je 60 - 100 mg/m2 pod dobu 5 po sobě následujících dní v intervalech 3-4 týdnů. Ve zvláštních vysoko dávkovaných schematech s podporou progenitorových krevních buněk nebo s autologní (alogenní) transplatací kostní dřeně byly aplikovány vyšší dávky až do celkové dávky 60 mg/kg v jednom režimu (jednom léčebném cyklu). Tato zvláštní schemata lze použít pouze na speciálních jednotkách zajišťujících hematologickou péči. Preparát musí být ředěn v objemu ne méně než 250 ml fyziologického roztoku na každých 100 mg (1 amp.). Pak se podává pomalou intravenosní infuzí v trvání minimálně 30 min na každých 100 mg preparátu. Ve zvláštních případech u vysoko dávkovaných režimů byl preparát podáván neředěný do centrální žíly při dodržení zvláštních opatření stanovených léčebným schematem. U dětí je dávkování stanoveno léčebným schematem a přizpůsobuje se celkové hmotnosti nemocného. U starších nemocných se dávkování preparátu přizpůsobuje celkovému stavu a individuálně předpokládané toleranci chemoterapie. Ledvinná i jaterní nedostatečnost mohou omezit clearanci etoposidu. Tato omezení jsou nepravidelná a závislá na celkové dávce, proto ledvinná i jaterní nedostatečnost představuje relativní kontraindikaci podání etoposidu. V případech, kde je podání etoposidu považováno za důležité, lze doporučit přibližná omezení pro dávkování: 33% redukce při clearanci kreatininu 15 - 25 ml/min (0,25 - 0,42 ml/s) a 50% redukce při clearanci kreatininu méně než 15 ml/min (0,25 ml/s). Nemocní s obstrukčním ikterem mají sníženou jaterní clearanci etoposidu, ale tato může být v případě normálních renálních funkcí kompenzována zvýšenou clearancí renální. Nemocní s obstrukčním ikterem mají ale často také snížení funkcí renálních a tak se v těchto případech empiricky doporučuje 50% redukce dávek. Pro monitorování plasmatických hladin etoposidu se doporučuje metoda vysoko účinné kapalinové chromatografie - HPLC, která byla použita jako metoda volby ve většině klinickofarmakologických studií. 4.3 Kontraindikace Absolutní: 1. Těžká myelosuprese. 2. Anamnestický údaj alergie na preparát. 3. Těhotenství a kojení. Relativní: 1. Myelosuprese. 2. Jaterní dysfunkce. 3. Ledvinná dysfunkce. 4. Infekční komplikace. 5. Varicella zoster (podání preparátu může vyústit do rozvoje fatálních celotělových příznaků). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: Vzhledem k možnosti myelosuprese po podání preparátu je nutné u léčených nemocných adekvátní sledování krevních obrazů, příznaků krvácení a rozvíjející se infekce. V případě abnormit je nutné stanovit adekvátní opatření zejm. redukce dávek nebo ukončení aplikace preparátu. Vzhledem k tomu, že ledvinné a jaterní dysfunkce mohou alterovat metabolismus a exkreci preparátu, měly by před aplikací etoposidu být vyšetřeny základní biochemické ukazatele ledvinných a jaterních funkcí. Snížení sérového albuminu, špatný performance status a předchozí anamnéza transfuzí jsou prediktivní faktory zvýšené toxicity preparátu. Proto u nemocných s těmito příznaky a anamnézou je nutné preparát aplikovat se zvýšenou opatrností.

2/7

Je-li nutné preparát podat u dětí a nemocných s možností reprodukce, musí se uvážit potenciální efekt preparátu na zárodečné tkáně. U nemocných s delším výhledem přežití, je nutné před zahájením terapie uvážit riziko sekundárních malignit. Výše uvedený limit pro dobu aplikace preparátu - min. 30 min na každých 100 mg - je závazný vzhledem k možnosti rozvoje příznaků hypersenzitivity při rychlém podání preparátu. Zahrnují hypotenzi, flushe, bronchospamus, cyanosu a arytmie. Příznaky ustupují během minut při okamžitém přerušení infuze etoposidu. Neředěný roztok etoposidu užívaný ve zvláštních případech nesmí být aplikován do periferní žíly vzhledem ke dráždivému efektu solventů, které mohou vyvolat flebitidy a flebalgie. Naředěný preparát musí být aplikován přísně intravenózně. V případě náhodného vzniku extravasátu je nutné podpořit vstřebávání preparátu infiltrací místa 1 ml hyaluronidázy (50 µg) s následnou aplikací teplého obkladu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Myelosupresivní účinky etoosidu se mohou potencovat ostatními myelotoxickými cytostatiky, která se užívají v kombinaci. Na různých nádorech u zvířat byla zjištěna synergie mezi etoposidem a několika dalšími cytostatiky jako je cisplatina, vincristin, carboplatina, carmustin, cyclofosfamid a cytarabin. Synergie nebyla zjištěna při současné aplikaci etoposidu s actinomycinem D, daunorubicinem, 5fluorouracilem, 6-merkaptopurinem a methotrexatem. Vzhledem k malému překrývání toxicity etoposidu a cisplatiny je kombinace těchto 2 preparátů vhodná pro klinické použití. Synergie byla klinicky ověřena při léčbě nádorů varlat a malobuněčných nádorů plic. Nedávné studie in vitro na několika buněčných liniích prokázaly antagonismus při současné expozici etoposidu a taxolu. Podání etoposidu po inhibitoru topoizomerázy I může potencovat jeho toxicitu vzhledem k tomu, že produkce inhibitor topoizomerázy I indukuje produkci topoizomerázy II. Naopak současné podání obou látek může vést k antagonismu. Většina klinických údajů nasvědčuje tomu, že farmakokinetika etoposidu není alterována současným podáním ostatních cytostatik. Pouze při současném podání etoposidu a cyklosporinu A se farmakokinetika etoposidu podstatně mění. Plocha pod křivkou se se zvyšuje až o 80% a zdvojuje se poločas. Předpokládaný mechanismus těchto změn spočívá v inhibici transportního systému glykoproteinu p v normálních tkáních cyklosporinem, která vede ke zvýšené tkáňové expozici. V těchto případech bylo prokázáno zvýšení myelosuprese. V kombinaci s medikamenty, které ovlivňují systém glykoproteinu p se musí etoposid aplikovat se zvýšenou opatrností. 4.6 Těhotenství a kojení: Ve studiích na zvířatech byly zjištěny teratogenní efekty etoposidu ve všech trimestrech gravidity. Proto etoposid nesmí být použit v těhotenství a u žen, kde těhotenství není vyloučeno. Ve studiích na zvířatech byla také zjištěna akumulace etoposidu v mateřském mléce, proto se doporučuje nepodávat etoposid při kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Lastet pravděpodobně přímo neovlivňuje pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.

3/7

4.8 Nežádoucí účinky: Ve studiích fáze II bylo s ohledem na nežádoucí účinky vyhodnocováno 561 léčených nemocných. Etoposid byl ověřen jako relativně dobře tolerovaný preparát. Dávku omezující časný toxický efekt je myelosuprese. Postupně je uvedena frekvence výskytu jednotlivých nežádoucích účinků po i.v. podání 60 - 100 mg/m2 etoposidu po dobu 5 dní. 1. Myelosuprese je dávku limitujícím faktorem: Leukocytopenie - 80,1%, převážně st. I - II, nadir 2. týden po aplikaci, úprava během dalšího 1 - 2 týdnů. Anemie - 52,7%, převážně st. I. Trombocytopenie - 38,2%, převážně st. I-II, nadir 2. týden po aplikaci, úprava během 1-2 týdnů. 2. Alopecie: 75,7%. Totální alopecie (st. III - IV) 33,2%. 3. Gastrointestinální toxicita: Anorexie 48,5%, Nausea 38,2%, Zvracení 16,6% (st. III 1,6%, st. IV 0%), stomatitida 13,7% (st. III - IV 2,1%), průjem 8,9%, bolesti břicha 2,7%, zácpa 2%. 4. Kožní příznaky: Raš, exantém 3% (hypersenzitivní reakce). 5. Celkové příznaky: Slabost 27,8%, febrilie 16,2%. 6. Laboratorní nálezy: Účinek Abnormální celková bílkovina Abnormální poměr albumin/globulin

Výskyt 5,7% 3,7% 12,7% 15,8% 5,8% 6,0% 8,1% 2,7% 3,7%

Zvýšení AST Zvýšení ALT Zvýšení ALP Zvýšení LDH Zvýšení nebílkovinného dusíku Zvýšení sérového kreatininu Iontové abnormity (Na, K, Cl)

Nedávno byly u nemocných léčených etoposidem popsány sekundární akutní nelymfocytární leukémie. Toto onemocnění se liší od ostatních sekundárních leukémií (např. po alkylátorech) kratším obdobím latence, převážně monocytárním nebo myelomonocytárním charakterem a abnormitami chromosomu 11. Bylo pospáno několik abnormit chromosomu 11, ale nejčastější je t(9,11). Nejvíce pozorovaných případů je u dětí po terapii akutní lymfocytární leukemie. Incidence je větší po podání velkých kumulativních dávek během delšího období. U nemocných, kterým byla podávána krátkodobá chemoterapie s etoposidem pro nádory zárodečných tkání, je incidence sekundárních leukemií velmi nízká. V jednom souboru 310 nemocných byl pozorován 1 případ (0,3%) akutní nelymfocytární leukemie. 4.9 Předávkování: Zkušenosti s akutní toxicitou u zvířat: V testech akutní toxicity u psů byla pozorována mírná excitace a zmatenost následovaná celkovým rozvratem a dyspnoí. Následovala somnolence nebo koma persistující 2-5 hod. před smrtí, která nastala během 3. - 5. dne po aplikaci. Letální dávky u různých zvířat jsou uvedeny v tabulce: LD50 (mg/kg) Myši

Potkani

Psi

4/7

203

237

75

88

10 - 40

10 - 40

Zkušenosti u lidí: Nejvyšší dávka užívaná u lidí je 60 mg/kg v myeloablativních režimech vyžadujících autologní nebo alogenní transplantaci kostní dřeně. Tyto dávky jsou vedle totální myelosuprese obvykle provázeny stomatitidou. Léčba předávkování u lidí: Etoposid nelze odstranit z oběhu hemodialýzou vzhledem k silné vazbě na bílkoviny plasmy (cca 96%). V případě těžké myelosuprese je nezbytné aplikovat růstové faktory nebo provést transplantaci kostní dřeně. 5. Farmakologické vlastnosti: 5.1 Farmakodynamické vlastnosti: Farmakoterapeutická skupina: L 01 C, cytostatikum Mechanismus účinku: Etoposid má cytostatické účinky v pozdní S a G2 fázi, kdy zablokuje průběh buněčného cyklu. Nádorové buňky exponované etoposidu pak mají sníženou frakci v mitóze. Blok buněčného cyklu je indukován expozicí již relativně nízké koncentraci etoposidu. Za hlavní mechanismus účinku etoposidu se nyní považuje inhibice DNA topoizomerázy II. Tento enzym se podílí na rozvinutí dvojspirály DNA během replikace. Vytváří a následně ruší zlomy obou (současně) řetězců dvojspirály. K dosažení tohoto efektu se musí enzym navázat na DNA transientní kovalentní vazbou a vytvořit tzv. "štěpný komplex" ("cleavable complex"). Etoposid štěpný komplex stabilizuje a tím se ztrácí možnost znovu navázat řetězce DNA v místě vytvořených zlomů. Vazba etoposidu na na topoizomerázu II je reverzibilní, a proto delší trvání expozice etoposidu také vede k úměrně delší inhibici enzymu. To je základem pro markantní závislost účinku etoposidu na časovém režimu podání ("schedule dependency") ve standartním dávkování. V buňkách s větším obsahem topoizomerázy II je etoposid účinnější, což opět potvrzuje význam jeho interakce s enzymem v cytotoxickém efektu. Není zatím známo, jak formace stabilizovaného komplexu DNA-topoizomeráza II-etoposid vede k apoptóze. Kromě toho může etoposid mít i jiné mechanismy cytotoxicity. Podle výsledků in vitro při velmi vysokých koncentracích etoposidu (> 10 mg/l) se buňky "zmrazí" ("frozen state") v jakékoliv fázi cyklu, nejen v premitotické fázi, což nasvědčuje dalším mechanismům cytotoxicity. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti: Farmakokinetika: Po jednorázové intravenozní infuzi Lastetu inj. v dávce 80 - 120 mg/m2 klesá hladina etoposidu podle bifázické křivky s poločasy α 0,13 - 0,39 hod. a β 3,33 - 4,85 hod. Poločas eliminace etoposidu je nezávislý na dávce a je zřejmě kratší u dětí. Při opakování infuze v 5 po sobě následujících dnech nebyla patrná žádná tendence k akumulaci. Střední vrcholová hladina etoposidu nepřesahuje 24,2 µg/ml po intravenozní infuzi v dávce 80 - 120 mg/m2. Plocha pod křivkou (AUC) narůstá přímo úměrně zvyšující se dávce etoposidu aplikovanému buď jako i.v. bolus nebo formou kontinuální infuze (AUC = 39,31 µg/mlxhod. při dávce 102 mg/m2). Přímo úměrná dávce je i vrcholová koncentrace. Distribuční objem etoposidu v ustáleném stavu (steady state) je 7-17 l/m2. Variace mezi různými farmakokinetickými studiemi jsou výrazné. Distribuce: V pokusech na zvířatech byla sledována distribuce značeného 3H-etoposidu u potkanů po jednorázovém i.v. podání. Průběžně až do 24 hod. po aplikaci se většina látky nacházela v obsahu tenkého střeva a céka, což potvrzuje že hlavní cestou exkrece etoposidu u potkanů je

5/7

žluč. Dále byla velká koncentrace etoposidu nalezena v játrech a ledvinách. Koncentrace v ostatních orgánech a tkáních byly podobné jako v plasmě s rychlým poklesem hladin. V žádném orgánu a tkáni nebyla pozorována akumulace látky. Téměř žádná koncentrace látky nebyla pozorována v CNS. Předpokládá se minimální penetrace etoposidu přes hematoencefalickou bariéru. Vazba na proteiny: Stupeň vazby etoposidu na plasmatické proteiny se odhaduje cca na 96%. Předpokládá se, že vazba na proteiny je slabá a forma vázaná snadno přechází do formy nevázané. Pouze nevázaná forma je účinná a vede k cytostatickým a toxickým efektům. Hlavní protein, na nějž se etoposid váže, je albumin. Metabolismus, exkrece: Přibližně 30-50% etoposidu se vylučuje v nezměněné formě močí. Zbytek se metabolizuje primárně na hydroxyacid etoposidu a glukuronidové a sulfátové konjugáty. Žádný z konjugátů nebyl identifikován v plasmě. V pokusech in vitro byl demonstrován metabolismus etoposidu na hydroxy- acid v jaterních buňkách. Oba metabolity jsou vylučovány především močí. Až do 58% podané dávky etoposidu lze identifikovat v moči ve formě hydroxy-acidu a 5 - 22% jako sulfátové a glukuronidové konjugáty. Biliární exkrece nezměněného etoposidu má malý podíl na vylučování, údaje z různých studií se liší, 1 - 6% podané dávky. Biliární exkrece metabolitů je též minoritní. I když málo studií přesně kvantifikuje podíl vyloučených metabolitů a málo studií zahrnuje sběr stolice pro odhad biliární exkrece, předpokládá se, že člověk vyloučí močí a žlučí 100% i.v. podané dávky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti : viz 4.2 - Dávkování a způsob podání , 4.4. - Upozornění. 6. Farmaceutické údaje Lastet je transparentní lehce vazká tekutina slabě nažloutlé až světlé žluté barvy. 6.1. Seznam pomocných látek: Monohydrát kyseliny citrónové, makrogol 400, polysorbát 80, bezvodý ethanol

6.2. Inkompatibility: Vzhledem k požadované maximální koncentraci etoposidu a pomocných látek v infuzním roztoku nelze Lastet v infuzním roztoku míchat s jinými medikamenty. Ve zvláštních případech, kdy je aplikována neředěná látka (infuzní stříkačkovou pumpou), lze použít pouze polyetylenové stříkačky a infuzní hadičky. K ostatním materiály (PVC) mohou být pomocné látky agresivní. 6.3 Expirační lhůty, doby použitelnosti: Expirační lhůta Lastetu v originálním balení je 3 roky. Po naředění je doba použitelnosti limitována podle tabulky: Ředicí poměr 100 50 25

Koncentrace etoposidu v roztoku (mg/ml) 0,2 0,4 0,8

Minimální doba do precipitace 9 hod. 4,5 hod. 45 min.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání:

6/7

Doba použitelnosti po naředění 6 hod. 3 hod. 30 min.

Lastet se uchovává při teplotě 1 –25°C. 6.5 Druh obalu a velikost balení: Bezbarvé, skleněné ampulky, papírový přířez, skládačka, příbalová informace. 10 x 5 ml 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci): Kromě zvláštních případů aplikace do centrální žíly (vysoko dávkovaná chemoterapie) obsah ampule musí být před použitím rozředěn ve fyziologickém roztoku a to v objemu ne menším než 250 ml na každou ampuli (100 mg). Minimální doba infuze je 30 minut na každou amp. resp. každých 100 mg léčivé látky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Euro Nippon Kayaku GmbH Stuafenstrasse 4 D 60323 Frankfurt am Main, Německo 8. Registrační číslo 44/134/91-C 9. Datum první registrace/Datum prodloužení registrace 15. 3. 1991 / 4.3. 2009 10. Datum poslední revize textu: 4.3. 2009

7/7