SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU (SPC)

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls48654/2010, sukls48662/2010 a sukls48682/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU (SPC) 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CYCLOPLATIN 50 CYCLOPLATIN 150 CYCLOPLATIN 450 Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Carboplatinum 10 mg/ml. Jedna 5 ml lahvička obsahuje carboplatinum 50 mg, jedna 15 ml lahvička obsahuje carboplatinum 150 mg, jedna 45 ml lahvička obsahuje carboplatinum 450 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Cycloplatin je indikován k léčbě: 1. pokročilých ovariálních karcinomů epiteliálního původu jako: (a) lék první volby (b) lék druhé volby, jestliže jiná léčba byla neúspěšná 2. malobuněčných karcinomů plic

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování a podávání: Přípravek Cycloplatin je určen výhradně pro parenterální aplikaci. Doporučená dávka přípravku Cycloplatin pro dospělé, dříve neléčené pacienty s normální funkcí ledvin je 400 mg/m2 v jediné i.v. i trvající 15 až 60 minut. Alternativní dávkování podle Calverta viz níže:

1/9

Dávka (mg) = požadovaná AUC (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25) Požadovaná AUC

Plánovaná chemoterapie

Pacientova léčba

5-7 mg/ml/min

karboplatina v monoterapii

dříve neléčený

4-6 mg/ml/min

karboplatina v monoterapii

dříve léčený

4-6 mg/ml/min

karboplatina + cyklofosfamid

dříve neléčený

Poznámka: Při použití Calvertova vzorce je celková dávka carboplatiny počítána v mg, nikoliv v mg/m2.

Léčba se neopakuje dříve než za 4 týdny po předchozí dávce přípravku Cycloplatin a/nebo, než počet neutrofilů opět dosáhne alespoň 2 000 buněk/mm3 a počet trombocytů alespoň 100 000 trombocytů/mm3. U pacientů s rizikovými faktory se doporučuje snížit základní úvodní dávku o 20 - 25 %. Mezi rizikové faktory patří např. předchozí terapie myelosupresivními léčivy, anebo zhoršený celkový stav (ECOG-Zubrodův index 2 - 4, Karnofskyho index pod 80). Po úvodní dávce při léčbě přípravkem Cycloplatin je nutná každotýdenní kontrola krevního obrazu kvůli další úpravě dávkování. Poškozená funkce ledvin: Optimální užití přípravku Cycloplatin u pacientů s poruchou ledvin vyžaduje adekvátní úpravu dávky a časté monitorování jak krevního obrazu, tak i renálních funkcí. Kombinovaná léčba: Optimální užití přípravku Cycloplatin v kombinaci s dalšími myelosupresivními látkami vyžaduje úpravu dávkování podle osvojeného schématu a režimu. Užití v pediatrii: nejsou dostatečná data, která by doložila doporučené dávkování v dětské populaci. Starší pacienti: Počáteční nebo následná úprava dávky může být nezbytná v závislosti na fyzickém stavu pacienta. Ředění  rekonstituce: Přípravek musí být naředěn. Viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním. 4.3 Kontraindikace Přípravek Cycloplatin se nesmí podávat pacientům s již existujícím závažným poškozením ledvin (clearance pod 20 ml/min).Neměl by být podáván pacientům se závažnou myelosupresí. Je také kontraindikován u pacientů se známými závažnými alergickými reakcemi na cykloplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Cycloplatin může být podáván pouze kvalifikovaným lékařem, který je s aplikací platinových přípravků obeznámen. Útlum kostní dřeně v důsledku léčby karboplatinou má těsný vztah k její renální clearance. 2/9

Proto u pacientů, kteří vykazují abnormální renální funkci nebo souběžně dostávají jiné nefrotoxické léky, může být myelosuprese závažnější a protrahovaná. Parametry renální funkce by měly být proto pečlivě posouzeny před a během léčby. Za normálních okolností by jednotlivé cykly s přípravkem Cycloplatin neměly být podávány častěji než jednou za měsíc. Po podání přípravku Cycloplatin se může objevit trombocytopenie, leukopenie a anémie. Během léčby přípravkem Cycloplatin a bezprostředně po léčbě je nutno často kontrolovat krevní obraz. Kombinovaná léčba přípravkem Cycloplatin s jinými myelosupresivními léky musí být pečlivě plánována s ohledem na dávkování a časové rozvržení, aby se minimalizovaly aditivní účinky. U pacientů trpících závažnou myelosupresí může být nutná tranfuze krve. Přípravek Cycloplatin může vyvolat nauzeu a zvracení. Výskyt a intezita těchto účinků se může snížit premedikací antiemetiky. Po podání přípravku Cycloplatin může dojít k poškození funkce ledvin a jater. Velmi vysoké dávky přípravku Cycloplatin ( 5 krát přesahující jednotlivou doporučenou dávku) mají za následek závažné abnormality jaterních a ledvinných funkcí. Ačkoliv nebyly nashromážděny klinicé důkazy o znásobení nefrotoxicity, není doporučeno kombinovat přípravek Cycloplatin s aminoglykosidy nebo jinými nefrotoxickými látkami. Vzácně byly hlášeny po podání přípravku Cycloplatin alergické reakce, např. erytematózní rash, horečka bez zřejmé příčiny a svědění. Zřídka se objevily anafylaxe, angioedém, a anafylaktické reakce včetně bronchospasmu, kopřivky a otoku obličeje. Tyto reakce jsou podobné reakcím pozorovaným po podání jiné látky obsahující platinu a mohou se objevit během několika minut. Incidence alergických reakcí pravděpodobně vzrůstá s předchozí expozicí terapie platinou; ale alergické reakce byly pozorovány i po prvním podání přípravku Cycloplatin. Pacienti by měli být pečlivě sledování pro možné alergické reakce a zvládnuti vhodnou podpůrnou léčbou. Karcinogenní potenciál karboplatiny nebyl studován, ale u sloučenin s podobným mechanizmem účinku a mutagenitou byla karcinogenita hlášena. Upozornění: Krevní obraz a ledvinné a jaterní funkce by měly být přísně sledovány. Je doporučeno sledovat krevní obraz a vyhodnocovat pokles hematologických parametrů na začátku léčby a týdně, aby mohla být následně upravena dávka. Mělo by také být pravidelně provedeno neurologické vyšetření. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Není doporučeno užívání přípravku Cycloplatin s nefrotoxickými látkami.

4.6 Těhotenství a kojení Bezpečné užívání přípravku Cycloplatin během těhotenství nebylo prokázáno. Přípravek Cycloplatin vykazuje u potkanů embryotoxicitu a teratogenitu. Je-li přípravek Cycloplatin podáván během těhotenství, pacientka by měla být informována o možném riziku pro plod. Ženy v plodném věku by měly být upozorněny, aby se vyvarovaly těhotenství. In vivo a in vitro vykazuje karboplatina mutagenitu. Kojící matky: 3/9

Není známo, zda je přípravek Cycloplatin vylučován do mateřského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Cycloplatin nemá žádný nebo nezanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně však může karboplatina vyvolávat nauzeu a zvracení a nepřímo tak ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyty následujících nežádoucích účinků jsou uvedeny na základě souhrnných údajů získaných ve velké skupině pacientů s různými prognózami před zahájením léčby. Jsou použity následující míry četnosti: Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100, <1/10) Méně časté (≥1/1000, ≤1/100) Vzácné (≥1/10 000, ≤1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Myelosuprese může být závažnější a prolongovanější u pacientů s poruchou funkce ledvin, četnou předešlou léčbou, se špatným tělesným stavem a věkem nad 65 let. Myelosuprese je také zhoršena při kombinované terapii přípravkem Cycloplatin s jinými myelosupresivními látkami. Útlum kostní dřeně je dávku limitující toxicitou přípravku Cycloplatin. Při podávání jednotlivé, maximální tolerované dávky přípravku Cycloplatin se objeví asi u čtvrtiny pacientů trombocytopenie s poklesem červených krvinek méně než 50 x 109/l. Nejhlubší pokles obvykle nastane mezi 14. a 21. dnem, s úpravou do 35. dne od začátku léčby. U přibližně 14% pacientů se vyskytuje také leukopenie, ale zotavování po maximálním poklesu (mezi 14. a 28. dnem) může být pomalejší a obvykle se dostaví do 42. dne od začátku léčby. Neutropenie s počtem granulocytů pod 1 x 109/l se objeví přibližně u pětiny pacientů. Anémie a hodnoty hemoglobinu pod 11 g/dl byly pozorovány u více než 2/3 pacientů s normálními výchozími hodnotami. Myelosuprese je obvykle reverzibilní a nekumulativní, pokud je přípravek Cycloplatin užit jako jediný léčivý přípravek a pokud je dodrženo doporučené dávkování a frekvence podávání. Časté: Bylo hlášeno také krvácení, většinou mírné. Méně časté: Občas byly hlášeny infekce. Vzácné: Byly hlášeny případy febrilní neutropenie. Vyskytly se ojedinělé případy životu nebezpečných infekcí a krvácení. Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Renální toxicita obvykle není u pacientů užívajících přípravek Cycloplatin dávku-limitující toxicita a nevyžaduje preventivní opatření jako hydrataci zvýšením objemu přijímaných tekutin nebo forsírovanou diurézu. Může však dojít ke zvýšené hladině močoviny v 4/9

krvi nebo sérového kreatininu. Časté: Lze pozorovat i poškození renálních funkcí, definované poklesem clearance kreatininu pod 60 ml/min. Výskyt i závažnost nefrotoxicity může být vyšší u pacientů, jejichž funkce ledvin byla poškozena již před léčbou přípravkem Cycloplatin. Není jasné, zda přiměřený hydratační program může předejít tomuto účinku, ale pokud se objeví závažná porucha ledvinných funkcí, je třeba redukovat dávku nebo ukončit léčbu. Nejcitlivějším měřítkem funkce ledvin u pacientů užívajících karboplatinu se ukázala být clearance kreatininu, která je patrně nejužitečnějším testem pro korelaci clearance léku a útlumu kostní dřeně. Po léčbě přípravkem Cycloplatin se vyskytl pokles sérových elektrolytů (sodíku, hořčíku, draslíku a vápníku), který však nebyl natolik vážný, aby se projevil klinickými známkami nebo příznaky. Poruchy metabolismu a výživy Vzácné: Byly hlášeny případy hyponatremie a případy haemolyticko-uremického syndromu. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nausea bez zvracení se objevila asi u 15% pacientů léčených přípravkem Cycloplatin; zvracení bylo hlášeno u více než poloviny pacientů a okolo jedné pětiny těchto pacientů trpělo závažným zvracením. Nauzea a zvracení obvykle vymizí během 24 hodin po léčbě a obvykle dobře reagují (a může se jim zamezit) na antiemetiickou medikaci. Pětina pacientů se s nauseou a zvracením nesetkala. Vzácné: Byly hlášeny případy anorexie a změna chuti. Poruchy imunitního systému Vzácně byly po léčbě přípravkem Cycloplatin hlášeny alergické reakce, např. erytematózní rash, horečka bez zjevné příčiny nebo svědění, anafylaxe, angioedém a anafylaktoidní reakce včetně bronchospazmu, kopřivky a otoku obličeje (viz Upozornění). Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté: Subklinické snížení rozlišovací schopnosti slyšet, spočívající ve ztrátě sluchu pro vysoké frekvence (4000-8000 Hz,) stanovené audiogramem, bylo hlášeno u 15% pacientů léčených přípravkem Cycloplatin. Obvykle se projevilo jako zvonění v uších. U pacientů, kteří byli dříve léčeni cisplatinou a vyvinula se u nich ztráta sluchu spojená s touto léčbou, může poškození sluchu přetrvávat nebo se zhoršovat. Časté: Klinicky signifikantní ztráta sluchu se objevila u pediatrických pacientů po podávání přípravku Cycloplatin ve vyšších dávkách, než doporučených, v kombinaci s jinými ototoxickými látkami. Poruchy nervového systému Časté: Incidence periferní neuropatie po léčbě přípravkem Cycloplatin je 4%. U většiny pacientů je neurotoxicita omezena na parestezie a snížení hlubokých šlachových reflexů. Frekvence a intenzita těchto nežádoucích účinků vzrůstá u starších pacientů a pacientů dříve léčených cisplatinou. Parestezie, které jsou přítomny před zahájením léčby přípravkem Cycloplatin, zejména souvi5/9

sejí-li s předchozí léčbou cisplatinou, mohou během léčby přípravkem Cycloplatin přetrvávat nebo se zhoršovat. Poruchy oka Vzácné: při léčbě platinou byly hlášeny přechodné poruchy zraku, v některých případech zahrnující přechodnou ztrátu zraku. Ta byla většinou spojena s léčbou vysokými dávkami u osob s poškozením ledvin. Optická neuritida byla hlášena z postmarketingového sledování. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Reakce v místě vpichu zahrnující zarudnutí, otok a bolest byly hlášeny z postmarketingového sledování. Byly také hlášeny nekrózy spojené s extravazací. Vzácné: Případy horečky a mrazení bez známky infekce. Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté:Abnormality jaterních testů (obvykle mírné až středně závažné) byly hlášeny v souvislosti s podáváním přípravku Cycloplatin u asi 1/3 pacientů s normálními výchozími hodnotami. Hladina alkalické fosfatázy je zvýšena častěji než SGOT, SGPT nebo celkový bilirubin. Většina těchto abnormalit odezní spontánně během cyklů léčby. Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: Vypadávání vlasů. 4.9 Předávkování Specifické antidotum použitelné při předávkování přípravkem Cycloplatin není k dispozici. Předpokládané komplikace předávkování vychází z útlumu kostní dřeně a také z poruchy ledvinné a jaterní funkce. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Platinová cytostatika. ATC kód: L01XA02 Karboplatina je antineoplastická látka. Její aktivita byla prokázána proti několika myším a lidským buněčným liniím. Karboplatina projevuje srovnatelnou aktivitu s cisplatinou proti širokému spektru nádorů bez ohledu na jejich umístění. Studie, ve kterých byla použita metoda alkalické eluce a vazba na DNA, prokázaly kvalitativně podobný mechanizmus účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, stejně jako cisplatina, vyvolává změny ve spirálovité struktuře DNA, které odpovídají za „sníženou účinnost DNA“. 6/9

Pediatričtí pacienti: bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Karboplatina má biochemické vlastnosti podobné cisplatině, takže tvoří převážně meziřetězcové a vnitrořetězcové vazby. Po podání karboplatiny je u člověka patrný lineární vztah mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové a volné ultrafiltrabilní platiny. Plocha pod koncentrací v plazmě versus časová křivka pro celkovou platinu ukazuje také lineární vztah s dávkou, je-li clearance kreatininu 60 ml/min. Opakované podávání během čtyř po sobě následujících dnů nevedlo k akumulaci platiny v plazmě. Po podání karboplatiny byly u lidí hlášeny hodnoty konečného eliminačního poločasu přibližně 6 hodin pro volnou ultrafiltrabilní platinu a 1,5 hodiny pro karboplatinu. Během počáteční fáze je většina volné ultrafiltrabilní platiny přítomna jako karboplatina. Konečný poločas celkové platiny v plazmě je 24 hodin. Přibližně 87% platiny v plazmě je během 24 hodin po podání vázáno na plazmatické bílkoviny. Karboplatina se vylučuje zejména močí, do které během 24 hodin přejde asi 70% podané platiny. Většina léku se vyloučí během prvních 6-ti hodin. Celková tělesná a renální clearance volné ultrafiltrabilní platiny koreluje se stupněm glomerulární filtrace, ale ne tubulární sekrece. Bylo zjištěno, že se clearance karboplatiny liší u pediatrických pacientů. Tak jako u dospělých, literární data naznačují, že renální funkce může přispívat k odchylkám v karboplatinové clearance u pediatrických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karboplatina vykazuje u potkanů embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). In vivo a in vitro vykazuje mutagenitu a ačkoliv karcinogenní potenciál karboplatiny nebyl studován, u sloučenin s podobným mechanizmem účinku a mutagenitou byla karcinogenita hlášena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Voda pro injekci, roztok amoniaku 10%. 6.2 Inkompatibility Jehly nebo intravenózní sety, které obsahují části hliníku, které by mohly přijít do styku s přípravkem Cycloplatin, nesmí být použity při přípravě nebo podávání přípravku Cycloplatin. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do 5% glukózy byla prokázána na dobu 24 hodin, a po naředění do fyziologického roztoku NaCl na dobu 8 hodin při teplotě 7/9

25°C, chráněno před světlem. Pro oba ní roztoky byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C, chráněno před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použitý okamžitě. Není-li použitý okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod. při 2-8° C, chráněno před světlem, pokud naředění nebylo provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Je-li naředěn podle instrukcí, je doporučeno, aby byl každý roztok přípravku Cycloplatin zlikvidován po 8 hodinách od naředění, je-li uchováván při pokojové teplotě (15-25°C) nebo po 24 hodinách, je-li uchováván v lednici (2-8°C). 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého nebo hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr nebo hliníkový uzávěr s PP krytem, krabička Velikost balení: CYCLOPLATIN 50: 1 lahvička CYCLOPLATIN 150: 1 lahvička CYCLOPLATIN 450: 1 lahvička 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravek musí být před použitím naředěn. Může být naředěn roztokem 5% glukózy pro intravenózní podání BP nebo 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní podání BP, až na koncentraci 0,5 mg/ml (500 g/ml). Když je naředěno dle doporučení, jsou roztoky přípravku Cycloplatin stabilní 8 hodin při uchovávání při pokojové teplotě nebo 24 hodin při uchovávání v lednici. Protože nejsou v roztoku obsaženy žádné antibakteriální konzervační prostředky, je doporučeno, aby byl každý roztok přípravku Cycloplatin zlikvidován po 8 hodinách od naředění, je-li uchováván při pokojové teplotě nebo po 24 hodinách, je-li uchováván v lednici. Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití. Doporučení pro bezpečné zacházení s antineoplastickými látkami: 1. Lék by měl připravovat vycvičený personál. 2. Příprava léku by měla probíhat ve vyhrazeném prostoru. 3. Je třeba mít oblečeny adekvátní ochranné rukavice. 4. Je třeba provést bezpečnostní opatření, aby nedošlo k náhodnému kontaktu léku s očima. V případě kontaktu s očima, vypláchnout vodou a/nebo solným roztokem. 5. Těhotné ženy by neměly zacházet s cytotoxickými přípravky.

8/9

6. Náležitá pozornost a opatření by měly být věnovány likvidaci nástrojů (stříkačky, jehly apod.), které byly použity na rekonstituci cytotoxických léků. Použitý materiál a výměšky mají být zlikvidovány uložením do polyetylénových sáčků s dvojitou stěnou a spáleny při teplotě 1000C. Tekutý odpad je třeba spláchnout velkým množstvím vody. 7. Pracovní povrchy mají být kryty absorbčním papírem s umělohmotným rubem, na 8. jedno použití. 9. Všechny stříkačky a sety musí být opatřeny zakončením typu Luer-Lock. Je doporučeno použít jehly většího průměru a tak minimalizovat tlak a možný vznik aerosolů. Vznik aerosolů lze také snížit při užití jehel s odvzdušněním. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO CYCLOPLATIN 50: 44/108/88-A/C CYCLOPLATIN 150: 44/108/88-B/C CYCLOPLATIN 450: 44/108/88-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 20.4.1988 / 9.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.4.2010

9/9