Sleep Apnea in Stroke. Diagnosis, Consequences & Treatment J.A. Aaronson
SLEEP APNEA IN STROKE: NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Slaapapneu is een slaapstoornis waarbij er sprake is van het herhaald optreden van ademstilstanden tijdens de slaap. Deze ademstilstanden worden ook wel apneus genoemd. Er zijn verschillende vormen van slaapapneu met verschillende oorzaken. De meest voorkomende vorm is obstructief slaapapneu (OSA), waarbij de apneus worden veroorzaakt door een afsluiting van de luchtweg. Een andere vorm van slaapapneu is centraal slaapapneu (CSA). Bij CSA wordt vanuit de hersenen geen prikkel gegeven aan de ademhalingspieren om adem te halen. Ook is een combinatie van beide vormen mogelijk. De ernst van de slaapapneu wordt bepaald door het aantal apneus en gedeeltelijke ademstops (hypopneus) per uur slaap, waarbij een onderscheid gemaakt wordt tussen milde (≥ 5), matige (≥ 15) en ernstige slaapapneu (≥ 30).1 Slaapapneu kan gepaard gaan met slaperigheid overdag, vermoeidheid, vergeetachtigheid, concentratieproblemen en een sombere of prikkelbare stemming. Daarnaast hebben patiënten met slaapapneu een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en op een beroerte (cerebrovasculair accident; CVA).2 CVA is een verzamelnaam voor herseninfarcten en hersenbloedingen. Aangezien slaapapneu het risico op een CVA verhoogt, komt slaapapneu vaker voor bij CVA-patiënten dan in de algemene bevolking. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer 30-70% van de CVA-patiënten OSA heeft, terwijl dit in de algemene bevolking geschat wordt op 3-17%.3,4 Tevens blijkt dat OSA bij CVA-patiënten geassocieerd is met een slechtere functionele uitkomst, langere opnameduur en een verhoogde kans op mortaliteit.5-8 Het effect van OSA op andere aspecten van het dagelijks functioneren van CVA-patiënten, zoals het cognitief functioneren, is nog niet duidelijk. Ondanks dat OSA veel voorkomt bij CVA-patiënten en een negatieve invloed heeft op het herstel van deze patiënten, blijft OSA vaak ongediagnosticeerd en onbehandeld.9 De meest gebruikte behandeling voor OSA is continuous positive airway pressure (CPAP). CPAP verbetert het ademhalingspatroon door via een masker lucht in de neus of de mond te blazen, waardoor de luchtweg geopend blijft, de apneus verdwijnen en de slaapkwaliteit verbetert.10 Dit zorgt voor een vermindering van slaperigheid en verbetering van functioneren overdag in verder gezonde OSA-patiënten.11 Hoewel het onderzoek naar de behandeling met CPAP bij CVA-patiënten nog schaars is, is de verwachting dat CPAP ook het functioneren van deze patiënten verbetert. Enkele onderzoeken ondersteunen deze hypothese en vinden dat CPAP behandeling leidt tot beter neurologisch herstel.12-14 Tot op heden hebben studies echter nog geen verbetering van het dagelijks functioneren (algemeen
dagelijkse levensverrichtingen; ADL) of cognitief functioneren van CVA-patiënten met OSA kunnen aantonen.15 Doel van het proefschrift Het doel van de studies opgenomen in dit proefschrift is het verbeteren van de kennis over de effecten van OSA en de behandeling met CPAP op het herstel van CVA-patiënten tijdens hun revalidatie. De specifieke doelen waren 1) het verbeteren van vroege herkenning van slaapapneu bij CVA-patiënten tijdens hun opname in een revalidatiecentrum, 2) het onderzoeken van de effecten van OSA op het dagelijks functioneren van CVA-patiënten, waaronder het cognitief functioneren, tijdens hun opname, en 3) evalueren of behandeling met CPAP verbetering kan geven op het herstel van CVA-patiënten tijdens hun revalidatie. Hoofdstuk 1 begint met een algemene inleiding in het onderwerp. Er wordt een korte achtergrond van slaapapneu en beroerte, en van de relatie tussen beide gegeven. Verder wordt de relevante literatuur kort besproken en worden de doelen van dit proefschrift geformuleerd. Resultaten In voorbereiding op de studie naar het effect van CPAP behandeling op het cognitief functioneren van CVA-patiënten, zijn de resultaten uit eerdere onderzoeken naar het effect van CPAP in de algemene bevolking gezamenlijk geanalyseerd in een meta-analyse. Eerdere reviews suggereerden dat CPAP het cognitief functioneren in verschillende domeinen, zoals vigilantie (waakzaamheid), aandacht en geheugen, verbetert.16-18 Deze reviews waren echter kwalitatief van aard, waardoor de grootte van de gevonden effecten onduidelijk blijft. In hoofdstuk 2 worden de resultaten van deze meta-analyse van dertien gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) beschreven. De voornaamste bevinding is dat er een klein, positief effect van CPAP was op de aandachtsfunctie, terwijl er geen significante verbetering werd gevonden in andere cognitieve domeinen zoals het geheugen. Meer specifiek werd een verbetering gezien in de verdeelde aandacht, waarbij taken die meer inspanning vereisten een grotere verbetering gaven. Daarnaast is in deze geselecteerde groep studies gekeken of er sprake was van een vermindering van slaperigheid en een verbetering van de stemming. De gevonden verbetering in beide domeinen komt overeen met eerder onderzoek.11 Hoewel op basis van onze meta-analyse slechts minimale verbetering van het cognitief functioneren verwacht kan worden, is er meer gerandomiseerd onderzoek nodig om de invloed van de ernst van OSA, de behandelduur en de therapietrouw (compliance) op dit effect vast te stellen.
Hoofdstuk 3 en hoofdstuk 4 zijn gericht op het verbeteren van vroege herkenning van slaapapneu tijdens de revalidatie van CVA-patiënten. Hoewel slaapapneu veel voorkomt en negatieve gevolgen heeft voor de revalidatie wordt er in weinig revalidatiecentra standaard gescreend op deze aandoening. De standaard onderzoeksmethode voor het vaststellen van slaapapneu
is
een
uitgebreid
slaaponderzoek
middels
poly(somno)grafie.19
In
revalidatiecentra is dit vaak niet haalbaar vanwege beperkte beschikbaarheid en hoge kosten van dit onderzoek. In dit kader wordt in dit proefschrift een getrapte diagnostische benadering voorgesteld, waarbij patiënten slechts het onderzoek krijgen dat nodig is. Voor deze benadering zijn betrouwbare en makkelijk te gebruiken screeningsinstrumenten nodig. Het doel van deze hoofdstukken is om de predictieve validiteit (voorspellende waarde) en bruikbaarheid van twee verschillende screeningsmethoden voor het opsporen van slaapapneu te onderzoeken. In hoofdstuk 3 worden de resultaten van een onderzoek naar de validiteit van nachtelijke pulse-oximetrie als screeningsinstrument voor slaapapneu weergegeven. Pulseoximetrie is een methode die door middel van een sensor op de vinger het aantal zuurstofdalingen per uur berekent (oxygen desaturation index = ODI). Deze methode wordt veel gebruikt in algemene slaapklinieken, maar is nog niet onderzocht in de CVA populatie. In deze studie kregen 56 CVA-patiënten zowel een polygrafie als pulse-oximetrie onderzoek. Bij 46% van de patiënten werd de diagnose slaapapneu vastgesteld (AHI ≥ 15). De meerderheid van de patiënten met slaapapneu was man, ouder en had een hogere BMI dan de patiënten zonder slaapapneu. Met behulp van pulse-oximetrie kon met 93% diagnostische nauwkeurigheid onderscheid gemaakt worden tussen de patiënten met en zonder slaapapneu. De sensitiviteit en specificiteit waren respectievelijk 77% en 100%. Sensitiviteit is een maat voor de gevoeligheid van de test om patiënten met slaapapneu op te sporen, terwijl specificiteit aangeeft in hoeverre die gestelde diagnose terecht werd gesteld. Gezien de hoge prevalentie van slaapapneu in deze groep CVA-patiënten, gaf een positieve uitkomst een 100% waarschijnlijkheid op slaapapneu (positief voorspellende waarde), terwijl een negatief resultaat de waarschijnlijkheid op slaapapneu met 83% verminderde (negatief voorspellende waarde). Er werden geen klinische variabelen gevonden die een verdere verbetering gaven van de voorspellende waarde van pulse-oximetrie. Op basis van de hoge voorspellende waarde van pulse-oximetrie wordt geconcludeerd dat het een goede screeningsmethode is voor slaapapneu in CVA-patiënten tijdens de revalidatie. Als vervolg op de bovenstaande studie, wordt in hoofdstuk 4 onderzocht of een nog simpelere screeningsmethode, een vragenlijst bestaande uit zelf gerapporteerde klachten,
sociodemografische gegevens en klinische variabelen, kan dienen als een bruikbare eerste stap in de getrapte diagnostische benadering. In deze studie is bij 438 CVA-patiënten de vragenlijst afgenomen. Daarnaast is er met behulp van pulse-oximetrie vastgesteld welke patiënten een hoge waarschijnlijkheid van slaapapneu hadden (ODI≥15). Er werd gevonden dat de volgende variabelen uit de vragenlijst voorspellend waren en deze werden opgenomen in het uiteindelijke predictiemodel: geslacht, leeftijd, BMI, en zelf gerapporteerde symptomen van ademstops tijdens de slaap en overdag in slaap vallen. Het predictiemodel had een diagnostische nauwkeurigheid van 76% met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 72% en 69%. De bijbehorende positieve voorspellende waarde was 50%, terwijl de negatieve voorspellende waarde 83% was. Geconcludeerd wordt dat de vragen uit het predictiemodel goed gebruikt kunnen worden als eerste screeningsmethode, omdat deze methode het aantal CVA-patiënten, dat uitgebreidere slaapapneu screening nodig heeft, significant vermindert. Zoals eerder beschreven, komt OSA veel voor bij CVA-patiënten en wordt het geassocieerd met slechtere functionele uitkomsten en verhoogde mortaliteit.3,5-8 Er is echter nog weinig onderzoek gedaan naar het effect van OSA op het cognitief functioneren van CVA-patiënten. Daarnaast zijn er een aantal recente studies die vinden dat behandeling met CPAP het functionele herstel van CVA-patiënten verbetert, terwijl het effect op cognitief herstel nog nauwelijks onderzocht is. In hoofdstuk 5 worden de rationale, de opzet en onderzoeksmethoden van het studieprotocol “Treatment of Obstructive sleep apnea on Rehabilitation Outcome in Stroke” (TOROS) beschreven. Het doel van de TOROS studie was om in een RCT de effectiviteit van CPAP behandeling op zowel cognitieve als functionele uitkomsten van CVA-patiënten met OSA te evalueren. Aanvullend op de RCT, bevatte het protocol een patiënt-controleonderzoek dat als doel had om de relatie tussen OSA en cognitieve en functionele status te onderzoeken. De resultaten van dit patiënt-controleonderzoek worden gepresenteerd in hoofdstuk 6. Aan deze studie deden 80 CVA-patiënten met OSA (AHI ≥ 15) en 67 CVA-patiënten zonder OSA mee (AHI < 5). Deze patiënten werden vergeleken op cognitieve en functionele status tijdens de beginfase van de opname in revalidatiecentrum Heliomare. De belangrijkste bevinding was dat patiënten met OSA significant meer beperkingen hadden in zowel de cognitieve als de functionele status. Meer specifiek werden er in de groep OSA patiënten meer beperkingen gevonden in de domeinen van aandacht, executief functioneren (o.a. planning, structuur aanbrengen, mentale flexibiliteit), visuoperceptie (visuele herkenning), (psycho)motorische snelheid en intelligentie, en was er sprake van een lagere neurologische
status en een hogere mate van functionele afhankelijkheid. Daarnaast werd gevonden dat OSA patiënten gemiddeld 11 dagen langer opgenomen waren in Heliomare dan patiënten zonder slaapapneu. Er werden geen verschillen gevonden tussen patiënten met en zonder OSA op zelf gerapporteerde slaperigheid, vermoeidheid, slaapkwaliteit en symptomen van angst- en depressie. Hoofdstuk 7 beschrijft de RCT en richt zich op het effect van CPAP behandeling op de uitkomst van revalidatie van CVA-patiënten. In deze studie kregen zestien patiënten met OSA (AHI ≥ 15) vier weken standaard revalidatiebehandeling, terwijl 20 OSA patiënten tijdens deze vier weken daarnaast CPAP behandeling kregen. Na deze vier weken lieten de OSA patiënten die CPAP behandeling hadden gekregen meer verbetering zien in de cognitieve domeinen van aandacht en executief functioneren dan de groep die de standaard revalidatiebehandeling had ontvangen. De gevonden behandeleffecten waren medium tot groot, wat impliceert dat deze niet alleen statistisch significant waren, maar ook klinisch relevant. Er werd geen CPAP geassocieerde verbetering van functionele status, slaperigheid, vermoeidheid, slaapkwaliteit of stemming gevonden. Hoewel het effect op functionele status niet significant was, werd er wel een trend gezien in de verwachte richting. De CPAPcompliance was met gemiddeld 2,5 uur per nacht laag. Het is mogelijk dat deze lage compliance geleid heeft tot een onderschatting van het werkelijke effect van CPAP. Geconcludeerd wordt dat het positieve effect van CPAP op het cognitieve herstel erop wijst dat CPAP behandeling een toegevoegde waarde heeft in de revalidatiebehandeling van CVApatiënten. Conclusies Het laatste hoofdstuk van dit proefschrift (hoofdstuk 8) bevat een samenvatting en algemene discussie. In dit hoofdstuk worden tevens de methodologische aspecten van het proefschrift besproken en wordt ingegaan op de klinische relevantie van de bevindingen. Verder worden er aanbevelingen voor toekomstig onderzoek gepresenteerd. Het eerste doel van het proefschrift was het verbeteren van de vroege herkenning van slaapapneu bij CVA-patiënten tijdens hun opname in een revalidatiecentrum. De bevindingen uit het eerste deel van het proefschrift hebben twee screeningsinstrumenten opgeleverd die ingezet kunnen worden in een getrapte diagnostische benadering. Deze benadering heeft een drietal voordelen voor het gebruik in de klinische praktijk. Ten eerste is gevonden dat op basis van een beperkt aantal vragen een eerste selectie gemaakt kan worden van patiënten die verdere slaapapneu screening nodig hebben. Ten tweede geeft het op deze vragen gebaseerde
predictiemodel artsen de mogelijkheid om een afkappunt met bijbehorende sensitiviteit en specificiteit te kiezen dat zij acceptabel vinden. Tot slot toont ons onderzoek aan dat pulseoximetrie, de tweede diagnostische stap in de getrapte benadering, een zeer betrouwbare voorspeller is voor slaapapneu in de CVA populatie, die beter geaccepteerd wordt door patiënten en goedkoper is dan poly(somno)grafie. Het doel van de TOROS studie, beschreven in het tweede deel van het proefschrift, was tweeledig. Deze studie richtte zich zowel op het relatie tussen OSA op de cognitieve en functionele status van CVA-patiënten als op het effect van CPAP behandeling op revalidatieuitkomsten van CVA-patiënten met OSA. Samenvattend toont deze studie aan dat OSA geassocieerd is met aanzienlijke beperkingen in het dagelijks functioneren van CVApatiënten op zowel cognitief als functioneel vlak. Daarnaast wordt gevonden dat behandeling met CPAP een positief heeft op het cognitief functioneren van CVA-patiënten, terwijl het geen verbetering geeft in de overige domeinen van dagelijks functioneren. De klinische implicatie van de bovenstaande resultaten is dat men binnen de revalidatie bedacht moet zijn op OSA bij CVA-patiënten, omdat OSA veel voorkomt en een belemmerende rol speelt in het herstel. Daarnaast kan adequate CPAP behandeling bijdragen aan het herstel van deze patiëntengroep. De lage compliance met CPAP bij CVA-patiënten blijft echter een punt van zorg. Er wordt daarom aanbevolen om toekomstig onderzoek enerzijds te richten op het ontwikkelen van methoden om de CPAP compliance te verbeteren en anderzijds de bruikbaarheid en effectiviteit van alternatieve, minder belastende behandelvormen te evalueren.
REFERENCES 1. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for symptom definition and measurement techniques in clinical research The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep 2008;22:667-689. 2. Yaggi H, Mohsenin, V. Obstructive sleep apnoea and stroke. Lancet Neurol 2004;3:333342. 3. Johnson KG, Johnson DC. Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients: A metaanalysis. J Clin Sleep Med. 2010;6:131–137. 4. Peppard PE, Young T, Barnet JH, Palta M, Hagen EW, Hla KM. Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults. AM J Epidemiol 2013;177:1006-1014. 5. Good DC, Henkle JQ, Gelber D, Welsh J, Verhulst S. Sleep-disordered breathing and poor functional outcome after stroke. Stroke 1996;27:252–259. 6. Kaneko Y, Hajek VE, Zivanovic V, Raboud J, Bradley TD. Relationship of sleep apnea to functional capacity and length of hospitalization following stroke. Sleep 2003;26:293–297. 7. Cherkassky T, Oksenberg A, Froom P, Ring H. Sleep-related breathing disorders and rehabilitation outcome of stroke patients: a prospective study. Am J Phys Med Rehab 2003;83:452–455. 8. Turkington PM, Allgar V, Bamford J, Wanklyn P, Elliott MW. Effect of upper airway obstruction in acute stroke on functional outcome at 6 months. Thorax 2004;59:367–371. 9. Srijithesh PR, Shukla G, Srivastav A, Goyal V, Singh S, Behari M. Validity of the Berlin questionnaire in identifying obstructive sleep apnea syndrome when administered to the informants of stroke patients. J Clin Neurosci 2011;18:340-343. 10. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, Conway W, Roth T. Recovery of alertness after CPAP in apnea. Chest 1989;96:1364-1367. 11. Giles TL, Lasserson TJ, Smith BH, White J, Wright J, Cates CJ. Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea in adults. The Cochrane Library 2006;4:1-107. 12. Bravata DM, Concato J, Fried T, Ranjbar N, Sadarangani T, McClain F, Struve F, Zygmunt L, Knight HJ, Lo A, Richerson JB, Gorman M, Williams LS, Brass LM, Agostini J, Mohsenin V, Roux F, Yaggi K: Continuous positive airway pressure: Evaluation of a novel therapy for patients with acute ischemic stroke. Sleep. 2011;34:1271-1277. 13. Parra O, Sanchez-Armengol A, Bonnin M: Early treatment of obstructive sleep apnoea and stroke outcome: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2011;37:1128-1136.
14. Ryan CM, Bayley M, Green R, Murray BJ, Bradley TD: Influence of continuous positive airway pressure on outcomes of rehabilitation in stroke patients with obstructive sleep apnea. Stroke. 2011;42:1062-1067. 15. Tomfohr LM, Hemmen T, Natarajan L, Ancoli-Israel S, Loredo JS, Heaton RK, Bardwell W, et al. Continuous Positive Airway Pressure for Treatment of Obstructive Sleep Apnea in Stroke Survivors What Do We Really Know? Stroke 2012;43:3118-3123. 16. Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, Riggs RL, Byrd D. Neuropsychological sequelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A critical review. J Int Neuropsychol Soc 2004;10:772-785. 17. Weaver TE, Chasens ER. Continuous positive airway pressure treatment for sleep apnea in older adults. Sleep Med Rev 2007;11:99-111. 18. Sánchez AI, Martínez P, Miró E, Bardwell WA, Buela-Casal G. CPAP and behavioral therapies in patients with obstructive sleep apnea: Effects on daytime sleepiness, mood, and cognitive function. Sleep Med Rev 2009;13:223-233. 19. Epstein L, Kristo D, Strollo P, Friedman N, Malhotra A, Patil S, et al. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med 2009;5:263-276.
