Slagaderverkalking
22
Omdat slagaderverkalking zo’n grote impact heeft op de volksgezondheid, is er zowel in Nederland als wereldwijd al jaren onderzoek gaande naar de biologische processen die hieraan ten grondslag liggen. De Hartstichting heeft hierin veel geld geïnvesteerd.
23
Doorsnede van een bloedvat met daarin een bloedstolsel (donkerroze). De verdikking rechtsonder is een plaque.
24
SLAGADERVERKALKING
Sluipmoordenaar nog niet bestreden Slagaderverkalking (atherosclerose) is een sluipende chronische aandoening. Bijna iedereen heeft het, maar lang niet iedereen heeft er last van of gaat er dood aan. Dankzij jarenlang onderzoek kennen we nu een groot aantal genen die een rol spelen bij slagaderverkalking, en risicofactoren zoals roken en overgewicht. Maar we begrijpen nog steeds niet goed hoe we slagaderverkalking kunnen verminderen.
W
e worden allemaal geboren met brandschone slagaders. Ons bloed stroomt dan nog door elastische buisjes met een gespierde wand, die van binnen bekleed zijn met een spiegelgladde cellaag, het endotheel. Al die prille endotheelcellen liggen dan nog strak tegen elkaar aan en vormen een dunne maar ondoordringbare coating op de jonge slagaderwand. Maar al voor onze eerste verjaardag raakt die cellaag hier en daar beschadigd en in de loop van ons verdere leven gaat dat beschadigingsproces steeds verder. Er ontstaan plaques: ophopingen van onder andere witte bloedcellen en vetten (waaronder cholesterol) in de vaatwand. Plaques ontstaan door een ontstekingsreactie op beschadigingen van het endotheel. Vooral bepaalde witte bloedcellen (monocyten) zijn daarbij van belang. Ze kunnen de vaatwand binnendringen, en eenmaal binnen transformeren ze in macrofagen; deze ‘eten’
het aanwezige cholesterol op en zwellen op. De slagaderwand zet eerst uit richting spierlaag, maar bij verdere opname van bloedcellen en cholesterol neemt de diameter van het bloedvat af. Waar deze vernauwingen optreden, lijkt af te hangen van zaken als de stroomsnelheid en turbulentie van het bloed, de opbouw van de vaatwand en de plaatselijke gevoeligheid van het endotheel voor mechanische wrijving (shear stress).
Risicofactoren De afgelopen decennia heeft onderzoek laten zien dat de kans op gezondheidsproblemen door slagaderverkalking toeneemt door bepaalde risicofactoren, zoals roken, diabetes, hoge bloeddruk, hoog cholesterol en overgewicht. De eerste aanwijzingen daarvoor kwamen uit een grootschalig Amerikaans bevolkingsonderzoek dat startte in 1948: de Framingham Heart Study. In de jaren 70 bewezen talloze studies dat deze risicofactoren inderdaad de kans op hart- en vaatziekten vergroten. Vanaf de jaren 70 besteedt de Hartstichting veel aandacht aan deze risicofactoren in haar campagnes en bij de voorlichting over hart- en vaatziekten.
We weten dat vetten en lipoproteïnen een rol spelen bij het ontstaan van plaques, maar hoe de link tussen vetten, vaatontsteking en plaquevorming precies werkt is nog onduidelijk.
Te weinig zuurstof Plaquevorming is een sluipend proces dat bij vrijwel ieder mens optreedt. De meesten hebben er de eerste vier tot vijf decennia van hun leven helemaal geen last van. Maar bij veel mensen komt er een punt waarop plaque gezondheidsproblemen geeft.
25
Wat hebben we bereikt voor mensen met slagaderverkalking? 1. Beter opsporen in het lichaam Het begon met de stethoscoop, waarmee grote vernauwingen in bijvoorbeeld de halsslagader (carotis) soms te horen zijn. In de jaren 60 kwam de coronair angiografie op, hiermee zijn ook vernauwingen in de kransslagaders te diagnosticeren. Daarna kwam het ultrageluid (echo): daarmee zijn de plaques zelf te zien en dus ook hoe groot ze zijn. Met de NMRspectroscopie is tegenwoordig zelfs waar te nemen of er bijvoorbeeld veel vet in de plaque zit. Dat geeft informatie over de stabiliteit van de plaque. 2. Aanpak risicofactoren De belangrijkste oorzaak van de afname van hart- en vaatziekten de laatste decennia, is de aanpak van risicofactoren, zoals roken, hoog cholesterol en hoge bloeddruk. 3. Medicijnen De cholesterolverlagende statines betekenden echt een enorme doorbraak. Statines gaan verergering van slagaderverkalking tegen doordat ze aanmaak van cholesterol in de lever remmen. Dat ze de mortaliteit door hart- en vaatziekten daarmee aanzienlijk verlagen, kwam in de jaren 90 naar voren uit internationale studies zoals de 4S-studie (Scandinavian simvastatin survival study). In Nederland lieten onder meer de Maasstudie en de regresstudie zien dat statines slagaderverkalking kunnen vertragen en een positieve invloed hebben op de doorbloeding van de kransslagaders. 4. Openmaken dichtgeslibde slagaders Door de ontwikkeling van eerst de bypass operaties en daarna de dotter-technologie is het tegenwoordig mogelijk operatief in te grijpen bij ernstig vernauwde kransslagaders.
Meer dan de helft van de mannen in Nederland heeft overgewicht.
26
Soms worden de slagaders zo nauw dat er onvoldoende bloed doorheen kan om het lichaam ter plekke van voldoende zuurstof te voorzien. Bij vernauwde slagaders in de benen leidt dat tot pijn en steeds grotere moeite met lopen. En als de kransslagaders van het hart door het groeien van plaques teveel vernauwd raken, krijgt de hartspier bij inspanning te weinig zuurstof, wat leidt tot pijn op de borst (angina pectoris).
SLAGADERVERKALKING
de plaquevorming te bestuderen. Een probleem is wel dat de cellulaire processen die bij plaquevorming betrokken zijn en de genen die die processen reguleren, bij muizen anders kunnen zijn dan bij mensen. Dat heeft uiteraard consequenties voor de zoektocht naar medicatie die de vorming van plaques kan remmen, gevormde plaques kan doen slinken of het scheuren van plaques kan voorkomen.
Openscheuren Maar plaques zijn vooral gevaarlijk wanneer ze openscheuren. Als de plaque openbarst, komt wat eronder zit – een brei van onder meer vet, dode cellen en ontstekingscellen – in contact met het langsstromende bloed. Er ontstaat een stolsel. Dit stolsel kan het vat afsluiten, of losbreken en op drift raken in het bloedvatstelsel en een kleiner vat afsluiten. Dit kan tot (dodelijke) hart- of herseninfarcten leiden. In de eerste helft van de 20e eeuw nam het aantal hartinfarcten in Nederland enorm toe. De afgelopen vijftig jaar is het aantal gedaald als gevolg van preventieve maatregelen, zoals minder roken en behandeling van hoge bloeddruk, diabetes en een verhoogd cholesterol. Toch sterven in ons land jaarlijks meer dan twaalfduizend mensen aan een hart- of herseninfarct. Omdat slagaderverkalking zo’n grote impact heeft op de volksgezondheid, is er zowel in Nederland als wereldwijd al jaren onderzoek gaande naar de biologische processen die hieraan ten grondslag liggen. De Hartstichting heeft hierin veel geld geïnvesteerd. Het doel is onder meer: • begrijpen waardoor sommige plaques scheuren en andere niet • herkennen welke personen een groot risico lopen op het scheuren van een plaque • tijdig kunnen ingrijpen om het scheuren van plaques te voorkómen. Helaas is dat gemakkelijker gezegd dan gedaan.
Nieuwe ideeën Er zijn inmiddels al veel ideeën om de moleculen en cellen die een rol bij de plaquevorming en –scheuring lijken te spelen, aan te pakken. In grote databanken vol genetisch materiaal van families waarin veel hart- en vaatziekten voorkomen, zoeken we naar genen die een sleutelrol spelen in de menselijke vetstofwisseling. Bij de toepassing lopen we nog tegen veel praktische problemen aan, maar ondanks de weerbarstige materie is er hoop. Bijvoorbeeld op het terrein van vetten, ontsteking en biomarkers.
Vetstofwisseling We weten dat vetten en lipoproteïnen een rol spelen bij het ontstaan van plaques, maar hoe de link tussen vetten, vaatontsteking en plaquevorming precies werkt is nog onduidelijk. De afgelopen decennia hebben patiënten vooral kunnen profiteren van de groeiende kennis over LDL-cholesterol. Een verhoogde hoeveelheid daarvan in het bloed levert een hoger risico op hart- en herseninfarcten, en verlaging van de LDLconcentratie met statines vermindert dit risico. De ontdekking van statines was een grote doorbraak in de bestrijding van hart- en vaatziekten. Helaas lukt het bij minstens een kwart van de hoogrisico-patiënten ook met statines nog niet om hun cholesterolniveau voldoende omlaag te krijgen. De zoektocht naar aanvullende medicatie gaat dan ook door.
Knelpunten in onderzoek Onderzoek naar plaquevorming bij levende mensen is steeds beter mogelijk, dankzij de technologische ontwikkelingen op het gebied van CT- en MRI-scans en ultrageluid (echo). Maar om meer over de biologische, biochemische en moleculaire processen te weten te komen, zijn we aangewezen op proefdieren. Vroeger waren dat vooral konijnen en varkens, tegenwoordig muizen. Muizen hebben als proefdier een aantal voordelen; er zijn een heleboel laboratoriumstammen waarvan we op genetisch gebied alles weten en het is relatief gemakkelijk om bij muizen bepaalde genen ‘uit te zetten’ (knock-out) en het effect daarvan op
Op dit moment is de hoop gevestigd op een nieuwe LDL-verlager, een monoclonaal antilichaam dat de activiteit van het enzym PCSK9 remt. 27
Op dit moment is de hoop gevestigd op een nieuwe LDL-verlager, een monoclonaal antilichaam dat de activiteit van het enzym PCSK9 remt. Tientallen Nederlandse ziekenhuizen doen mee met de internationale klinische trials naar dit middel, dat elke twee weken met een injectie moet worden toegediend. Het zou een uitkomst kunnen zijn voor mensen met een erfelijk hoog cholesterolgehalte (FH), mensen die geen statines verdragen en misschien voor veel patiënten bij wie de statines het cholesterolgehalte niet voldoende verlagen. Ook HDL-cholesterol wordt al jaren onderzocht; een hoog niveau HDL kan cholesterol uit bestaande plaques verwijderen en de ontstekingsactiviteit in de plaque tegengaan. Bij mensen is het echter nog niet gelukt door verhoging van het HDL-niveau het risico op een hartinfarct te verminderen. Onderzoek naar dergelijke middelen gaat door.
Nu wel: methotrexaat en canakinumab. Methotrexaat heeft veel toepassingen, het wordt in lage doses al veel langer gebruikt als ontstekingsremmer, bijvoorbeeld bij mensen met rheumatoïde artritis. Canakinumab is een monoclonaal antilichaam dat het ontstekingseiwit interleukine 1 beta neutraliseert. Wij kijken met spanning uit naar de resultaten van de trials.
Biomarkers Wat zouden we graag kunnen zien welke plaques stabiel blijven en welke op korte of langere termijn gaan scheuren, zodat we weten bij wie we moeten proberen tijdig in te grijpen. We zoeken daarom naarstig naar combinaties van bekende en nieuwe biomarkers, echo- en MRI-beelden, die samen de kans op scheuren beter kunnen voorspellen dan apart. Het doel is om nieuwe therapieën te ontwikkelen, gericht op regressie van de vaatvernauwing, mogelijk via vaccinatie. Tijdig ingrijpen zou dan het optreden van een hartinfarct of een beroerte kunnen voorkomen.
Ontsteking Chronische ontsteking speelt ook een sleutelrol bij plaquevorming en -scheuring. Door de ontstekingsreactie verandert het gedrag van de endotheelcellen en de spiercellen in de slagaderwand en dat lokt andere ontstekingscellen aan die de plaquevorming verergeren, zoals mestcellen. Onderzoek richt zich dus op cellen die actief zijn bij een ontsteking, en op moleculen waarvan de concentratie in het bloed toeneemt bij een ontsteking. Een van de effecten van statines is – naast het verlagen van de LDL- concentratie – het verlagen van de concentratie van het eiwit CRP. Het CRP-gehalte stijgt als er ergens een ontsteking is. Hoewel het logisch lijkt, is bij mensen niet aangetoond dat zuivere anti-ontstekingsmedicatie de kans op hart- en vaatziekten vermindert. Ontstekingsremmers die geen invloed hebben op het vetmetabolisme of de bloedstolling waren er tot nog toe niet.
Translationeel onderzoek
‘Ik heb er alle vertrouwen in dat de volgende generaties nog beter af zijn dan ik.’ Lees de ervaringen van Jannie Visscher in het boekje met patiëntverhalen binnenin.
28
Doordat de medische zorg en de secundaire preventie tegenwoordig zo goed zijn, krijgen mensen die aan trials voor hart- en vaatziekten meedoen niet meer zo vaak een (tweede) event. De huidige trials moeten dus zeer veel patiënten omvatten en lang duren om betrouwbare resultaten te krijgen. Dat betekent keuzes maken, want niet elke mogelijk veelbelovende aanpak kan in de praktijk getest worden. Maar ook schept het mogelijkheden voor het gebruik van (onderdelen van) klinische trials voor translationeel onderzoek. Het is daarom zaak binnen de grote trials kleinere sub-studies in te bouwen, die als pilot kunnen dienen voor vervolgonderzoek. Samenwerking tussen onderzoeksgroepen en het koppelen van databases is hiervoor een must. In het Genius Consortium (acroniem voor: Generating the best evidence-based pharmaceutical targets for atherosclerosis) speuren basale en klinische onderzoekers van de universitair medische centra van Amsterdam, Groningen, Leiden en Utrecht samen naar nieuwe sleutelgenen die de ontwikkeling van medicijnen tegen atherosclerose kunnen versnellen. Met steun van de Hartstichting werken ze op de raakvlakken van vetmetabolisme- en ontstekingsregulatie. Hun doel is om de stappen naar een klinische toepassing zo snel mogelijk te zetten. Want dat is uiteindelijk de bedoeling: dat de patiënt er beter van wordt.
SLAGADERVERKALKING
Mede mogelijk gemaakt door de Hartstichting » Antirooklobby. Chemische stoffen in tabaksrook beschadigen de vaatwand, en versnellen zo slagaderverkalking. De Hartstichting zet zich al jaren in voor onder meer een rookvrije omgeving, hogere accijnzen op sigaretten, en vergoeding van hulp bij het stoppen met roken vanuit de zorgverzekering. » Opsporen patiënten met FH. Mensen met een erfelijke aanleg voor een hoog cholesterol (familiaire hypercholesterolemie) moeten gezond leven en cholesterolverlagende medicijnen slikken om de ontwikkeling van slagaderverkalking te remmen. Maar dan moet je wel weten dat je die aanleg hebt. De Hartstichting zet zich in voor het opsporen van FH-patiënten, zodat ze optimale behandeling kunnen krijgen. » Lekker Fit. Gezond leven voor de jeugd. één op de zeven kinderen in Nederland is te dik, en veel kinderen bewegen te weinig. De kans op hart- en vaatzieken door o.a. slagaderverkalking neemt daardoor toe. De Hartstichting investeert daarom in Lekker Fit, een lesprogramma voor basisscholen, dat kinderen op een positieve manier helpt om gezond te leven. » Onderzoek naar scheurende plaques. Hoe onderscheid je een onschuldige plaque van een plaque die op het punt staat een hart- of herseninfarct te veroorzaken? De Hartstichting steekt veel geld in onderzoek naar het antwoord op deze vraag. Bijvoorbeeld via het Moleculair Cardiologie Programma en project PARISK, onderdeel van CTMM (Center for Translational Molecular Medicine). Bij PARISK kijken wetenschappers met beeldvormende technieken, zoals MRI, naar de samenstelling van de plaque om te leren wanneer deze openscheurt. » Onderzoek naar biomarkers. De onderzoekers van Circulating cells (ook onderdeel van CTMM) richten zich op cellen in het bloed. Witte bloedcellen en bloedplaatjes kunnen veranderen door contact met slagaderverkalking. Ze kunnen daardoor dienen als boodschappers (biomarkers), die informatie geven over de toestand van de vaatwand.
Steeds meer overgewicht (BMI > 25) en obesitas (BMI > 30) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1981
1985
1989
1993
1997
2001
2005
2009
Jaartal Totaal overgewicht, mannen Totaal overgewicht, vrouwen Totaal obesitas, mannen Totaal obesitas, vrouwen
Doorbraak Statines komen op de markt: ze gaan slagaderverkalking tegen en verlagen sterfte door hart- en vaatziekten.
29
1964
1990 2014
