1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sinequan 10, 10 mg harde capsules Sinequan 25, 25 mg harde capsules Sinequan 50, 50 mg harde capsules 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Sinequan harde capsules bevatten doxepinehydrochloride, overeenkomend met respectievelijk 10, 25 en 50 mg doxepine. Hulpstoffen met bekend effect: Sinequan bevat o.a. lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsules. Sinequan 10: transparante capsules met opdruk “Pfizer” op het bovenste deel en “SINEQUAN 10” op het onderste deel van de capsule. Sinequan 25: transparante capsules met opdruk “Pfizer” op het bovenste deel en “SINEQUAN 25” op het onderste deel van de capsule. Sinequan 50: transparante capsules met opdruk “Pfizer” op het bovenste deel en “SINEQUAN 50” op het onderste deel van de capsule. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Sinequan is geïndiceerd voor gebruik bij episode van depressie in engere zin, in het bijzonder die met vitale kenmerken. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering Volwassenen Het wordt aanbevolen om de toediening van Sinequan op de eerste dag van de behandeling te beginnen met 25 mg voor het slapen gaan, gevolgd door tweemaal daags 25 mg, en de dagdosis vervolgens met stappen van 25 mg elke 2 à 3 dagen te verhogen tot maximaal 300 mg per dag. Een dosis van 150 mg per dag is de meest gebruikelijke onderhoudsdosering. Geriatrische patiënten Voor geriatrische patiënten geldt een lagere dosis. Het wordt aanbevolen bij oudere patiënten te beginnen met 25 mg per dag en de dagdosis met stappen van 25 mg elke 2 à 3 dagen op te voeren tot 75 mg per dag. Bij onvoldoende effect kan de dosis verhoogd worden tot 150 mg per dag. De totale dagdosis kan in de beginfase van de behandeling het best over twee giften verdeeld worden.
SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 1
Patiënten met leverinsufficiëntie Een verlaging van de dosis kan nodig zijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Doseringsfrequentie De totale dagdosis Sinequan kan als éénmaal daagse gift of verdeeld over meerdere giften worden toegediend. Eenmaal daagse toediening kan tot een dosis van 150 mg vóór het slapen gaan worden toegepast. Indien de totale dagdosis verdeeld over meerdere giften wordt toegepast, verdient het aanbeveling het grootste deel van de dagdosis voor het slapen gaan toe te dienen. Respons en onderhoudsdosering De respons zal bij behandeling met een doorgaans adequate dosering in de loop van 2-4 weken inzetten. Bij onvoldoende respons kan de dosering worden verhoogd tot de maximale dosering. Wanneer dan na nog eens 2-4 weken geen respons optreedt heeft verdere voortzetting geen zin. Bij voldoende reactie moet dezelfde dosering ten minste vier weken worden gehandhaafd. Daarna kan de dosering over het algemeen geleidelijk worden verminderd, bijv. tot de helft, tenzij de symptomen terugkeren. De behandeling moet bij voorkeur worden voortgezet totdat de patiënt 4-6 maanden volledig symptoomvrij is. Daarna kan worden uitgeslopen. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Sinequan bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. 4.3
Contra-indicaties
Sinequan is gecontraïndiceerd bij: • overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen), • patiënten die overgevoelig zijn voor tricyclische antidepressiva, • patiënten met glaucoom, of een neiging tot urineretentie. Speciaal bij oudere patiënten dienen deze aandoeningen uitgesloten te worden. • patiënten met een acuut myocardinfarct. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De éénmaal daagse dosering van Sinequan aan patiënten met een bijkomende ziekte of aan patiënten, die ook andere medicatie ontvangen, dient zorgvuldig te worden vastgesteld. Dit is speciaal van belang voor patiënten die andere geneesmiddelen met een anticholinergisch effect krijgen toegediend. Wanneer de depressieve fase van een manisch-depressieve psychose wordt behandeld, kan deze overgaan in de manische fase. Indien dit gebeurt kan het nodig zijn om de dosis te verminderen of een neurolepticum aan de medicatie toe te voegen. Voorzichtig doseren alsmede regelmatige en strenge controle is noodzakelijk bij: • epilepsie en organisch hersensyndroom; • lever- of nierfunctiestoornissen; • mictiestoornissen (bijv. prostaathypertrofie); • hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct in verband met inductie van aritmieën, verlenging van de geleidingstijd e.d.; • lage bloeddruk; • hyperthyreoïdie; • acuut nauwe-kamerhoekglaucoom, verhoogde intra-oculaire druk.
SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 2
Omdat slaperigheid en/ of sufheid kunnen optreden bij de toepassing van dit geneesmiddel, dient de patient hiervoor gewaarschuwd te worden. De patiënt moet er eveneens voor gewaarschuwd worden, dat zijn reactie op alcohol versterkt kan zijn. Men dient erop bedacht te zijn dat de inname van alcohol het gevaar, inherent aan een Sinequan overdosering, kan vergroten. Alcoholgebruik dient te worden vermeden. Dit is speciaal van belang bij patiënten die overmatig alcohol gebruiken (zie ook 4.5-Interacties). Sinequan bevat lactosemonohydraat. Patiënten met een zeldzame erfelijke aandoening als galactoseintolerantie, Lapp lactose deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen. Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud. Anticholinerge effecten Anticholinerge effecten, waaronder droge mond, wazig zien, obstipatie en urineretentie zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Het kan overwogen worden om de dosering te verminderen als de anticholinerge effecten niet afnemen bij voortzetting van de behandeling of ernstiger worden. Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Sinequan dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Studies bij depressie in deze leeftijdsgroep lieten geen gunstig effect zien voor de therapeutische klasse van tricyclische antidepressiva. Studies met andere klassen antidepressiva (SSRI’s en SNRI’s) hebben een risico op suicide neigingen, zelfbeschadiging en vijandigheid aangetoond dat was gerelateerd aan deze stoffen. Dit risico kan niet worden uitgesloten voor Sinequan. Ook is Sinequan geassocieerd met het risico op cardiovasculaire bijwerkingen in alle leeftijdsgroepen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling (zie rubriek 4.8 en rubriek 4.9). Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen. Verder moet men rekening houden met een mogelijke verergering van psychotische symptomen wanneer antidepressiva worden toegepast bij patiënten met schizofrenie of andere psychotische stoornissen. Paranoïde gedachten kunnen worden geïntensiveerd. In verband met kans op suïcide, die bij elke depressieve patiënt een risico is dat inherent is aan het ziektebeeld, vooral in het begin van de behandeling, moet slechts een beperkte hoeveelheid medicatie aan de patiënt worden meegegeven. SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 3
Indien zich keelpijn, koorts en symptomen van influenza in de eerste tien weken van de behandeling voordoen verdient het sterk aanbeveling het bloedbeeld te controleren in verband met mogelijke agranulocytose. Hoewel antidepressiva niet verslavend zijn, kan abrupt afbreken van de behandeling na langdurige toediening misselijkheid, hoofdpijn en malaise teweeg brengen. Geriatrische patiënten De toepassing van Sinequan in een éénmaal daagse dosering bij geriatrische patiënten dient zorgvuldig te worden vastgesteld op grond van de conditie van de patiënt. Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor antidepressiva, in het bijzonder komen orthostatische hypotensie en anticholinerge bijwerkingen voor. Pediatrische patiënten De toepassing van Sinequan bij kinderen jonger dan 12 jaar wordt niet aanbevolen, omdat voldoende gegevens hierover ontbreken. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De sedatieve werking van antipsychotica, hypnotica, sedativa en anxiolytica, antihistaminica wordt versterkt, evenals de effecten van parasympathicolytica. Inhibitoren en inductoren van cytochroom P450 In vitro data geven aan dat doxepine wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 en CYP3A4 in N-desmethyldoxepine (de actieve metaboliet) en door CYP2D6 in hydroxy-doxepine. Geneesmiddelen die CYP2D6 inhiberen zoals fluoxetine, paroxetine, andere SSRI’s, moclobemide en kinidine, kunnen de plasmaspiegels van doxepine verhogen, hetgeen kan resulteren in een toename en een verlenging van de effecten van doxepine. Tevens kunnen door vermoedelijke competitie met enzymbindingsplaatsen interacties met andere CYP2D6 substraten niet uitgesloten worden, hetgeen kan leiden tot verhoogde plasmaspiegels van doxepine of het andere CYP2D6 substraat. Fenytoïne, carbamazepine en barbituraten induceren door hun effect op de lever een versnelling van het metabolisme van de antidepressiva. Orale contraceptiva kunnen het metabolisme door de lever remmen. Monoamine oxidase remmers Ernstige bijwerkingen en zelfs fatale afloop zijn gemeld bij gelijktijdige toepassing van MAO-remmers en verschillende geneesmiddelen. De toediening van MAO-remmers dient derhalve ten minste twee weken voordat voorzichtig met de Sinequan toediening wordt begonnen, gestaakt te worden. De lengte van deze periode kan variëren en is afhankelijk van de toegepaste MAO-remmers, de tijd dat deze toegepast worden en de dosis. Alcohol De reactie van de patiënt op alcohol kan versterkt zijn (zie ook rubriek 4.4). Cardiovasculaire middelen De tricyclische antidepressiva hebben eigenschappen van klasse I anti-arrhythmica. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met anti-arrhythmica van deze klasse, betareceptorblokkerende sympathicolytica of calciumantagonisten (calciuminstroomblokkerende middelen, met name verapamil) vanwege een potentiërend effect op de AV-geleidingstijd en negatieve inotropie. Bij combinatie met klasse I antiarrhythmica en gelijktijdig kalium-uitdrijvende diuretica dient men bedacht te zijn op een vertragend effect op de QT-tijd. De serumkaliumconcentratie dient hierbij binnen normale grenzen te worden gehouden. De bloeddrukverlagende werking van centraal werkende antihypertensiva zoals methyldopa en clonidine (ook reserpine), kan worden verminderd. Thyreomimetica Antidepressiva kunnen in combinatie met thyreomimetica aanleiding geven tot verschijnselen van hyperthyreoïdie. Overigens kunnen thyreomimetica het antidepressieve effect versterken. SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 4
Levodopa Het metabolisme van levodopa in de darm wordt versneld, mogelijk door vertraging van de peristaltiek. Guanethidine Bij klinische doseringen lager dan 150 mg per dag kan doxepine gelijktijdig worden toegediend met guanethidine en soortgelijke verbindingen zonder de antihypertensieve effecten te blokkeren. Bij doseringen van 150 mg doxepine per dag en hoger werd echter het antihypertensieve effect geblokkeerd. Cimetidine Van cimetidine is gerapporteerd dat het klinisch significante fluctuaties van de steady state concentraties van verschillende tricyclische antidepressiva teweeg kan brengen. Ernstige anticholinerge symptomen (b.v. ernstig droge mond, urineretentie en wazig zien), gepaard met verhogingen van de serumspiegels van tricyclische antidepressiva, zijn voorgekomen indien met een cimetidinebehandeling begonnen wordt. Bovendien zijn hogere dan verwachte serumspiegels van tricyclische antidepressiva gezien bij patiënten, die ook met cimetidine behandeld worden. Van staken van de cimetidinebehandeling is gemeld dat het de steady state serumspiegel van tricyclische antidepressiva vermindert, waardoor het therapeutische effect hiervan in gevaar kan komen. Tolazamide Een geval van ernstige hypoglycemie, 11 dagen na toevoeging van doxepine (75 mg/dag) aan de medicatie, is gemeld bij een niet-insuline-afhankelijke diabetes patiënt, die stond ingesteld op tolazamide. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap Er is een erg beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van doxepine door zwangere vrouwen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven (zie rubriek 5.3). Doxepine passeert de placenta. Uit voorzorg dient het gebruik van Sinequan te worden vermeden tijdens de zwangerschap. Borstvoeding Doxepine en zijn actieve metaboliet desmethyldoxepine worden in de melk uitgescheiden. Dit kan nadelige effecten bij de zuigeling veroorzaken. Sinequan mag niet gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid Bij mannetjesratten die doxepine kregen toegediend werd verminderde vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Omdat slaperigheid en/ of sufheid kunnen optreden bij de toepassing van dit geneesmiddel, dient het besturen van een auto of bedienen van machines aan de patiënt te worden ontraden. 4.8
Bijwerkingen
Klasse-effecten Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die SSRIs en TCAs krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend. Een aantal bijwerkingen kan ook een symptoom van een depressie zijn, zoals geremdheid, droge mond, obstipatie, tremor en duizeligheid. De frequentie van de bijwerkingen in onderstaande tabel is ingedeeld volgens de Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) frequentiecategorieën: SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 5
Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Systeem Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen
≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, <1/100 ≥1/10.000, <1/1.000 <1/10.000 kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Zeer vaak
Bijwerkingentabel Vaak Soms
Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
anorexia
Psychische stoornissen
slaperigheid
insomnia
verwarring, hallucinatie
Zenuwstelselaandoeningen
sufheid
duizeligheid, extrapiramidale verschijnselen, agitatie soms overgaand in delirium of centraal anticholinerg syndroom, tremor, myoclonus
paresthesieen, hoofdpijn
tachycardie
prikkelgeleidingsstoornissen soms overgaand in
Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
wazig zien, glaucoom tinnitus
Zelden
niet bekend*
eosinofilie, beenmergdepressie, agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie, purpura syndroom van verminderde secretie van antidiuretisch hormoon verhoging of verlaging van de bloedsuikerspiegels desoriëntatie, toe- suïcidale ideegenomen of min- vorming en suïcider zin in vrijen, daal gedrag; er agressieve uitbar- zijn gevallen van stingen, verergesuïcidale ideering van wanen en vorming en expressieve afasie suïcidaal gedrag en manie gemeld tijdens de behandeling met doxepine of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4) ataxie, hypoaesthesie, insulten, tardieve dyskinesie
mydriasis
pagina 6
Systeem Orgaanklasse
Zeer vaak
Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen
Bijwerkingentabel Vaak Soms
hypotensie
Onderzoeken
niet bekend*
hypertensie exacerbatie van astma
misselijkheid
droge mond, obstipatie, braken, dyspepsie, diarree
smaakstoornissen en afteuze stomatitis, paralytische ileus en hiatus hernia, maagdarmspasmen geelzucht
hyperhidrose
pruritus, huiduitslag
exantheem, fotosensibiliteitsreactie, alopecia
mictiestoornissen soms overgaand in urineretentie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
aritmieën of hartblok en verminderde contractiliteit opvliegers
Zelden
vermoeidheid
zwakte
gewichtstoename *Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen
tongoedeem, urticaria
zwelling van de testikels, gynaecomastie bij mannen, vergroting van de borsten, galactorrhoea bij vrouwen, vertraagd orgasme bij vrouwen, ejaculatiestoornissen en verminderde potentie bij mannen blozen, hyperpyrexie (in associatie met chloorprozamine), gezichtsoedeem, rillingen
Onttrekkingssyndroom Abrupt staken van de behandeling na een langdurige periode van toediening kan misselijkheid, hoofdpijn en malaise veroorzaken. Deze verschijnselen vormen geen aanwijzing van afhankelijkheid. SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 7
De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij het toedienen van tricyclische antidepressiva maar er is geen causaal verband vastgesteld met doxepine: libido verhoogd, bloedglucose gedaald. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. 4.9
Overdosering
Symptomen Opwinding, rusteloosheid, hallucinaties, ataxie, dysartrie, tonisch-clonische krampen (convulsies), gevolgd door een zich snel ontwikkelend coma. Hypo- of hyperreflexie, ademhalingsdepressie, hypoxie, hypo- of hyperthermie, hypotensie. Anticholinerge effecten: mydriasis, droge warme huid, droge slijmvliezen, verminderde darmperistaltiek, urineretentie, tachycardie. Daarnaast kunnen ernstige cardiale symptomen optreden zoals supraventriculaire of ventriculaire ritmestoornissen, geleidingsstoornissen en afname van de contractiliteit met als mogelijk gevolg cardiogene shock. De klachten zijn gewoonlijk na maximaal 24 uur verdwenen, maar zij kunnen 4-6 dagen blijven bestaan, vooral wanneer de resorptie is vertraagd door een verminderde darmperistaltiek. Er zijn doden gerapporteerd bij het gebruik van overdoseringen van doxepine. Behandeling In verband met de ernst van de intoxicatie is opname noodzakelijk op een intensive care-afdeling. De medische behandeling van ernstige overdosering met doxepine bestaat uit agressieve ondersteunende behandeling. Bij comateuze patiënten dient voor vrije luchtwegen gezorgd te worden en indien nodig beademing te worden toegepast. Aanbevolen wordt om indien beschikbaar onmiddellijk contact op te nemen met een vergiftigingsinformatiecentrum om een specifieke behandeling in te stellen. Bij ectopische ritmestoornissen kan in een uiterst geval een geschikt antiarritmicum gebruikt worden. Indien nodig kan dopamine of isoprenaline gegeven worden. Toediening van lidocaïne en propranolol kan gevaarlijk zijn bij een latere progressie van de intoxicatie. Wanneer een 3de-graads AV-blok ontstaat, kan de patiënt sterven doordat de ectopische foci onderdrukt zijn. Aangezien fysostigmine de kans op het optreden van convulsies verhoogt, wordt het gebruik hiervan ontraden. Bij convulsies kan diazepam worden toegediend. ECG-bewaking kan gedurende enkele dagen nodig zijn, omdat een terugval na schijnbaar herstel gemeld is, mogelijk te wijten aan hernieuwde absorptie van actieve stof. Hemodialyse of geforceerde diurese hebben, vanwege de hoge weefsel- en eiwitbinding van doxepine, in het algemeen geen waarde bij de behandeling van overdosering. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: dibenzoxepine tricyclische verbindingen, ATC code: N06 AA12 Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van doxepine is niet met zekerheid vastgesteld. Het behoort niet tot de middelen die het centrale zenuwstelsel stimuleren of tot de mono-amine oxidase remmers. De vigerende hypothese is dat de klinische effecten tenminste gedeeltelijk het gevolg zijn van invloeden op de adrenerge activiteit bij de synapsen, zodanig dat de-activering van noradrenaline door heropname door de zenuwuiteinden wordt voorkomen.
SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 8
Farmacodynamische effecten In dierproeven zijn anticholinerge, antiserotonine en antihistamine effecten op gladde musculatuur aangetoond. Bij hogere dan de gebruikelijke klinische doses werd in dierproeven de noradrenaline respons gepotentieerd. Dit effect is bij de mens niet waargenomen. Sinequan kan worden toegepast ter behandeling van een episode van een depressie in engere zin. Aanwezigheid van vitale kenmerken zoals anhedonie, psychomotorische remming, doorslaapstoornissen (vroeg ontwaken) en gewichtsverlies vergroten de kans op een positieve respons. De werking begint over het algemeen pas na 1-2 weken merkbaar te worden. 5.2
Farmacokinetische gegevens
Absorptie Doxepine wordt goed uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd. Ongeveer 55-87% van een orale dosis ondergaat first pass metabolisme in de lever, waarbij de actieve metaboliet desmethyldoxepine gevormd wordt. Distributie Bij gezonde vrijwilligers gaf één enkele orale dosis van 75 mg piekplasmaspiegels van doxepine van 8,8 - 45,8 ng/ml (gem. 26,1 ng/ml). Piekspiegels werden tussen de 2 en 4 uur (gem. 2,9 uur) na toediening bereikt. Piekspiegels van de primaire metaboliet, desmethyldoxepine varieerden van 4,8-14,5 ng/ml (gem. 9,7 ng/ml) en werden bereikt tussen twee en tien uur na toediening. Het distributievolume van doxepine bedraagt ongeveer 20 l/kg. De eiwitbinding van doxepine bedraagt ongeveer 76%. Biotransformatie Biotransformatiewegen van doxepine zijn demethylering, N-oxidatie, hydroxylering en glucuronidevorming. Bij gezonde vrijwilligers varieerde de plasma-eliminatiehalfwaardetijd van doxepine van 8 tot 24 uur (gem. 17 uur). De halfwaardetijd van desmethyldoxepine varieerde van 33 tot 80 uur (gem. 51 uur). De gemiddelde plasmaklaring van doxepine is ongeveer 0,84 l/kg.h-1. Eliminatie Doxepine wordt in de urine uitgescheiden, voornamelijk in de vorm van zijn metabolieten in vrije en geconjugeerde vorm. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Doxepine is niet teratogeen gebleken in ratten, konijnen, apen en honden. Een verminderde mate van conceptie werd waargenomen wanneer mannetjesratten gedurende meerdere maanden doxepine kregen toegediend in een dosering die tot vergelijkbare blootstelling leidt als die bij de mens optreedt na toediening van de maximale aanbevolen dosering. Deze effecten kunnen worden gerelateerd aan een verminderd sexueel gedrag van de mannetjesratten. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
De gelatine capsules bevatten de volgende hulpstoffen: Maïszetmeel, lactose monohydraat, magnesiumstearaat (E470b) en natriumlaurylsulfaat. De 10 mg, 25 mg en 50 mg capsules zijn transparant met een zwarte opdruk. De drukinkt bevat ijzeroxide (E172), schellak (E904), butylalcohol, gezuiverd water, propyleenglycol (E1520), gemethyleerde ethanol en isopropylalcohol. SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 9
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing 6.3
Houdbaarheid
5 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Sinequan capsules zijn verpakt per 100 capsules in PVC/Al doordrukstrips. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer bv Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle a/d IJssel 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sinequan 10, harde capsules 10 mg is in het register ingeschreven onder RVG 05899 Sinequan 25, harde capsules 25 mg is in het register ingeschreven onder RVG 05908 Sinequan 50, harde capsules 50 mg is in het register ingeschreven onder RVG 06059 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Sinequan 10, harde capsules 10 mg Sinequan 25, harde capsules 25 mg Sinequan 50, harde capsules 50 mg 10.
12 november 1969 12 november 1969 30 september 1970
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.8, 4.9 en 5.3: 29 januari 2015 Laatste volledige herziening: 26 november 2010 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het College ter Beoordeling van geneesmiddelen http://www.cbg-meb.nl
SINE 024 NL SmPC 29Jan2015
pagina 10
