PŘÍLOHA I SEZNAM NÁZVŮ, LÉKOVÝCH FOREM, OBSAU LÉČIVÝCH LÁTEK V LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH, ZPŮSOBŮ PODÁNÍ, ŽADATELŮ A DRŽITELŮ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI V ČLENSKÝCH STÁTECH
Členský stát
Dánsko
Finsko
Norsko
Švédsko
Držitel rozhodnutí o registraci
Žadatel
Simvastatin Krka
Obsah léčivých látek 80 mg
KRKA Sverige AB, Göta Ark 175 Medborgarplatsen 25, 118 72 Stockholm, Švédsko KRKA Sverige AB, Göta Ark 175 Medborgarplatsen 25, 118 72 Stockholm, Švédsko
Simvastatin Krka
KRKA Sverige AB, Göta Ark 175 Medborgarplatsen 25, 118 72 Stockholm, Švédsko
KRKA Sverige AB, Göta Ark 175 Medborgarplatsen 25, 118 72 Stockholm, Švédsko
(Vymyšlený) název
Léková forma
Způsob podání
Potahované tablety
Perorální použití
80 mg
Potahované tablety
Perorální použití
Simvastatin Krka
80 mg
Potahované tablety
Perorální použití
Simvastatin Krka
80 mg
Potahované tablety
Perorální použití
2
PŘÍLOHA II VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI A ZAMÍTNUTÍ ŽÁDOSTÍ O ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3
VĚDECKÉ ZÁVĚRY CELKOVÉ SHRNUTÍ VĚDECKÉHO HODNOCENÍ PŘÍPRAVKU SIMVASTATIN KRKA Simvastatin je methylový analog lovastatinu. Metabolity simvastatinu inhibují 3-hydroxy-3methylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázu, která katalyzuje počáteční krok omezující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Simvastatin je proto hypolipidemikum používané ke kontrole zvýšených hladin cholesterolu a jako prevence kardiovaskulárních chorob. Žadatel, společnost Krka Sverige AB, předložil žádost o vzájemné uznání přípravku Simvastatin Krka, 80 mg potahované tablety (simvastatin), na základě rozhodnutí o registraci uděleného Dánskem. Žadatel uvedl podstatnou podobnost s inovovaným přípravkem (Zocor 80 mg potahované tablety společnosti Merck Sharp & Dohme). V průběhu postupu vzájemného uznávání byly finské regulační orgány toho názoru, že s ohledem na požadavky vyplývající z platných pokynů nebyla prokázána bioekvivalence přípravku. Tato záležitost byla předána skupině CMD(h). V rámci skupiny CMD(h) nedošlo ke shodě a výboru CHMP bylo předáno oznámení o předání záležitosti k rozhodčímu řízení. V souvislosti s touto žádostí byly vzneseny následující otázky. 1) V souladu s Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (pokyny pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98) a CHMP EWP-PK Subgroup Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline (pokyny ve formě otázek a odpovědí o biologické dostupnosti a bioekvivalenci podskupiny EWP-PK výboru CHMP, EMEA/40326/2006) výbor CHMP usoudil, že hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence by mělo být prováděno na základě stanovení koncentrací původní sloučeniny, simvastatinu, a nikoliv metabolitu β-hydroxykyseliny simvastatinu, jak bylo předloženo. Vzhledem k tomu, že metabolit βhydroxykyselina simvastatinu rovněž přispívá k celkové účinnosti přípravku, výbor CHMP dále doporučil stanovit plazmatické koncentrace původní sloučeniny a rovněž účinného metabolitu a vyhodnotit je samostatně. 2) Výbor CHMP usoudil, že rychlost a rozsah vstřebávání simvastatinu z přípravku Simvastatin Krka tablety se velmi lišily od vstřebávání simvastatinu z referenčního přípravku Zocor tablety. Návrh bioekvivalenční studie v ustáleném stavu (bioekvivalenční studie 02397) nebyl optimální, protože v něm nebylo možné zjistit rozdíly ve vstřebávání způsobeném účinky složení, jako je tomu například u metabolitů. Za účelem řešení problémů vyvolávajících obavy výboru CHMP se měl upřednostnit jiný návrh studie spočívající například v „obvyklé“ jednorázové dávce nebo opakované jednorázové dávce. 3) Výbor CHMP byl znepokojen rozdíly pozorovanými mezi původní sloučeninou, simvastatinem, a účinným metabolitem β-hydroxykyseliny simvastatinu, co se týče dvou farmakokinetických parametrů, Cmin a fluktuace. Žadatel argumentoval, že tyto rozdíly neměly klinický význam, protože pokyny pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence jednoznačně neurčují, zda by tyto dva parametry v bioekvivalenčních studiích v ustáleném stavu měly být považovány za stejně důležité jako Cmax při stanovení bioekvivalence. Žadatel také poskytl souhrnné výsledky tří kontrolovaných klinických studií po uvedení přípravku na trh (studie KKL0398, V2 a KMS48/2004) s maximální denní dávkou 40 mg a o délce 10–12 týdnů. Výsledky těchto studií poskytují omezenou hodnotu na podporu tablet o síle 80 mg v rámci trvalé léčby.
4
ZDŮVODNĚNÍ ZAMÍTNUTÍ A POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Vzhledem k tomu, že: –vstřebávání simvastatinu z tablet žadatele se výrazně liší od vstřebávání z referenčního přípravku; plazmatické koncentrace hlavního účinného metabolitu ß-hydroxykyseliny simvastatinu byly podobné u obou složení; a plazmatické koncentrace jiných účinných metabolitů nejsou známy. – návrh bioekvivalenční studie v ustáleném stavu snižuje možnost zjišťovat rozdíly ve vstřebávání způsobené účinkem složení. – hodnocení bioekvivalence by mělo být založeno na údajích o původní sloučenině simvastatin a také o hlavním účinném metabolitu, jak se uvádí v pokynech pro výzkum biologické dostupnosti a bioekvivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98), pokynech ve formě otázek a odpovědí o biologické dostupnosti a bioekvivalenci podskupiny EWP-PK výboru CHMP (EMEA/40326/2006) a v odpovědích podskupiny EWP-PK (EMEA/CHMP/EWP/466229/2007). Výbor CHMP dospěl k závěru, že přípravek žadatele nemůže být považován za bioekvivalentní referenčnímu léčivému přípravku, a proto doporučil zamítnutí rozhodnutí o registraci přípravku Simvastatin Krka 80 mg a, případně, pozastavení rozhodnutí o registraci přípravku Simvastatin Krka 80 mg, pokud nebude splněna tato podmínka: •
Během 18 měsíců bude odpovídající studií biologické dostupnosti prokázána bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem a výsledky této studie budou předloženy k dalšímu posouzení příslušným národním orgánům.
5
PŘÍLOHA III PODMÍNKY PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
6
PODMÍNKA PRO ZRUŠENÍ POZASTAVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Příslušné národní orgány koordinované referenčním členským státem zajistí, aby držitel rozhodnutí o registraci splnil následující podmínku: •
V průběhu 18 měsíců je zapotřebí odpovídající studií biologické dostupnosti prokázat bioekvivalenci s referenčním léčivým přípravkem a výsledky této studie je třeba předložit k dalšímu posouzení příslušným národním orgánům.
7
