Sebészeti Onkológia dr. Vereczkei András
Definíció Az onkológia a daganatokkal foglalkozó tudomány. A dagnat definíciójára sok kísérlet történt. Az egyik elfogadott régi meghatározás WILLIS-től ered: „A daganat olyan rendellenes szövettömeg, melynek proliferatiós üteme meghaladja a normál szövetekét, azok növekedésével nem összehangolt, és az a daganatkeltő stimulus után is nagymértékben növekszik.” A daganatok alapvető tulajdonságai: a szervezet saját sejtjeiből indulnak ki létük és növekedésük a szervezet számára haszonnal nem jár növekedésük nagymértékben független a szervezet reguláló mechanizmusaitól terápiás beavatkozás nélkül nagy valószínűséggel a gazdaszervezet halálát okozzák. A ma leginkább elfogadott meghatározás szerint a dagnat olyan genetikai betegség, ahol génhibák következtében felborul az egyensúly a sejtkeletkezés és sejtpusztulás között, továbbá zavarok keletkeznek a gének kifejeződésének és a genetikai állomány épségének, valamint a sejt-sejt és sejt-matrix kölcsönhatás szabályozásában. Az onkológia jelentősége abban áll, hogy a jelenleg élő minden negyedik embernek vagy van, ill. volt daganatos megbetegedése vagy lesz az élete folyamán. Epidemiológia A fejlett országokban a rosszindulatú daganatok a keringési rendszer betegségei mögött a második legfontosabb halálokot képezik, és így az összhalálozás 20-25%-át adják. A nemenkénti megoszlás nem egyforma: a férfiak daganatos halálozása kb. másfélszerese a nőkének. Az epidemiológia használ néhány fontos alapfogalmat. Incidentia: a kockázatnak kitett (azaz a betegségtől mentes) populációban bizonyos időintervallum alatt diagnosztizált új esetek és a népességben megfigyelt személyi évek számának hányadosa (pl. új esetek száma 100 000 lakosra egy év alatt). Praevalentia: egy adott időpontban (pont praevalentia) vagy egy adott időintervallumban (tartam praevalentia) jelen lévő megbetegedések számát viszonyítja a népesség létszámához. Mortalitás: az adott betegségben egy év alatt meghalt betegek száma (meghaltak száma 100 000 lakosra egy év alatt). Az összdaganatos halálozás a fejlett országokban ma többnyire lassan csökkenő tendenciát mutat. Ezzel szemben Közép- és Kelet-Európában az ezredfordulóig még drámaian nőtt a halálozás, majd megkezdődött a lassulás és az utóbbi években már hazánkban is elértük a stagnálást évi 32-33.000 eset körül. 2004 és 2012 között a Nemzeti Rákregiszter alapján a bejelentett új daganatos esetek száma viszont több mint 12.000-rel nőtt, 93.000 ezer eset/év fölé. Az egyes daganatféleségek okozta halálozás és incidentiaváltozás eltérő az évek során. Ma a fejlett országokban a nyelőcső adenocarcinomájának előfordulása és mortalitása nő a leggyorsabban. Ennek hátterében a refluxbetegség szövődményeként kialakuló BARRETT-metaplasia áll. Hazánkban a szájüregi rák halálozása nő leggyorsabban. Növekvő halálozást mutat a tüdő-, vastagbél-, végbél-, és a hasnyálmirigyrák. Az 1.táblázat hat nagy gyakoriságú daganat növekedési dinamikáját mutatja 1975 és 2010 közt. A tüdőrák okozta halálozás világszerte az elmúlt 30 évben a kétszeresére emelkedett, és ez egyértelműen a dohányzás hatásának tudható be. Hazánkban csökkenő halálozás figyelhető meg emlő- és gyomorrák esetén. A 2003 és 2010 között bejelentett új daganatos esetek számát a 2. táblázat mutatja (Nemzeti Rákregiszter). A 3. táblázat a hazai daganatos halálozási sorrendet mutatja 2001 és 2010 között a KSH adatai alapján. A daganatok etiológiája Az ép sejt. A szövetek homeostasisának fenntartásához a normál sejtnek összetett követelményeknek kell megfelelnie: megfelelő ütemben kell osztódnia a DNS tökéletes másolatait tartalmazó utódokra és a szövet fiziológiás funkciójának megfelelő mértékben kell differenciálódnia. A szövetpusztulás mértéke is úgy
szabályozott, hogy az osztódás és a pusztulás egyensúlyban maradjon. Mindezen túl a szervezetnek ki kell javítania a DNS-ben keletkező hibákat, melyeket a környezeti mutagének okoznak. Ha a leírt feladatok bármelyikének teljesítésébe hiba csúszik, daganat képződhet. A daganatsejt. Az onkológiai megbetegedések közös jellemzője abnormális, „neoplasticus” sejtek megjelenése és autonóm szaporodása. Neoplasticus sejt létrejöttéhez az alapvető celluláris funkciók, a proliferatio, a differenciálódás, ill. az apoptosis (programozott sejthalál) folyamatának kell sérülnie. A változások rendszerint több ponton, időben egymás után következnek be, újabb és újabb genetikai hibák formájában. Első lépés a carcinogenesis folyamatában az iniciatio, amikor a rákkeltő ágens egy, a fenti folyamatokat érintő kritikus mutációt hoz létre, melyet a sejt az utódjaira átörökít. A második lépés a promotio, melynek során az iniciált sejt újabb carcinogen hatást szenved el és így korlátlan proliferatióba kezd. Ez a folyamat újabb mutációk sorozatának ad lehetőséget, mígnem kifejlődik a malignus fenotípusú sejt. Végül a tumor progresszió során a malignus fenotípusú sejt további mutációkat szenved, és így a lokális invázióhoz és metastasis képződéshez szükséges tulajdonságokra tesz szert. A malignus fenotípus fő jellemzője a normális növekedésszabályozási stimulusokra adott válasz elmaradása, invázióképessége az ép sejtek számára átjárhatatlan barriereken át és az immunrendszer által kifejtett tumor destrukció elkerülése. A korai fázisban - amikor a tápanyagellátás még ideális - a tumor massza növekedése exponenciális. Amint azonban a tumor massza nő, a növekedés üteme lecsökken. A tumor méret időbeli változását a GOMPERTZ-féle matematikai összefüggés írja le. Ennek megfelelően a tumor sejtszám exponenciálisan nő, majd a növekedés ütemében lassulás figyelhető meg, mely lassulás szintén exponenciális az idő függvényében. A szövet a malignus transzformáció során több patomorfológiai stádiumon megy keresztül. A folyamat évtizedeken át tart és négy fázisra osztható. 1. ábra Carcinogenek. A rák keletkezésében résztvevő környezeti faktorok olyan különféle sugárzások, kémiai anyagok és vírusok, amelyek képesek a sejt genetikai állományában az utódsejtekre átörökítődő változást létrehozni. Fizikai carcinogenek alapvetően kétféle mechanizmussal okozhatnak rákképződést. Tekintve hogy a genom a sejtosztódáskor a legérzékenyebb a mutagén hatásokra, azok a fizikai hatások, amelyek önmagukban ugyan nem rákkeltőek, de sejtproliferatiót váltanak ki hosszú idejű fennállás esetén, növelik a malignus transzformáció lehetőségét. Másrészt ismertek fizikai hatások, amelyek közvetlenül a DNS károsodását, mutációját idézik elő. Az első csoportba tartoznak az idegen testek, a krónikus irritáció, ill. más okból fennálló krónikus gyulladás. Ezek sejtújraképződést serkentenek, és fokozzák a carcinoma rizikóját. A marószer mérgezés és a reflux oesophagitis talaján, ill. a gyulladásos bélbetegségekben jelentkező daganatok hátterében is a fokozott sejtproliferatio kínálta fokozott mutációs készség áll. A legpotensebb fizikai carcinogenek az ionizáló sugárzások. Magas dózisban bármely formájuk képes daganatokat létrehozni a DNS-láncban történő törések létrehozásával. Az eredmény a dózistól és a behatási időtől függ. A legérzékenyebbek a magas mitoticus aktivitású epithelialis és haemopoeticus sejtek. A nem ionizáló sugárzások is létrehozhatnak transzformációt. Az ultraibolya sugárzás például a fő okozója a bőr basalsejtes és laphámsejtes carcinomáinak és a malignus melanomának. Az UV sugarak elsősorban timidindimerek kialakításával destruálják a DNS szerkezetét. A melanin megakadályozza, hogy az UV sugárzás eljusson a DNS-hez, az ép „DNS-repair” rendszer pedig ki tudja javítani a dimereket. Kémiai carcinogenek. A legtöbb kémiai carcinogen - ahogy a dohányfüst is - nem egy konkrét vegyület, hanem vegyületek keveréke. Legtöbbjük procarcinogen, azaz a szervezetben enzimatikus átalakulást szenved és csak a reaktív, elektrofil intermedier termék viselkedik carcinogenként, képes károsítani a DNS-t. A károsodás mértéke függ a procarcinogen-carcinogen konverzió ütemétől és a detoxikálás sebességétől. A kémiai rákkeltők szerves és szervetlen csoportba sorolhatók. A legtöbbet tanulmányozott szerves carcinogen a policiklikus szénhidrogének közé tartozó benzpirén megtalálható a cigarettafüstben, a kipufogógázban és a füstölt ételekben. Ezt a májban a ciklooxigenáz és a citokróm P-450 enzimrendszer alakítja toxikus elektrofil epoxiddá. Másik jól ismert anyag az aromás aminok csoportja, mint a β-naftilamin, a benzidin, az aminofluoridok és a dietil-amino-azobenzol (DAB) szintén metabolikus átalakulás után válnak aktív carcinogenné. Szerepük a húgyutak, a máj rákjaiban ismert. A szervetlen kémiai carcinogenek nehézfémek (nikkel, kadmium, króm, arzén, ólom). Ezek a mutagének a DNS-ben keresztkötéseket hoznak létre. Viralis carcinogenek. A vírus genetikai információja fehérjeburokba van csomagolva. Fertőzéskor ez az információ integrálódik a gazdasejt genetikai állományába, és a sejt nukleinsav- és fehérjeszintetizáló
apparátusát felhasználva replikálódik. A beépült információ azonban évekig, évtizedekig néma maradhat. A megfelelő helyre beillesztett genetikai anyag maga szerepelhet egy, a malignus fenotípushoz szükséges génként, és így vagy a megfertőzött sejt egyes génjeinek korlátlan aktiválásával vagy éppen inaktiválásával a gazdasejt malignus transzformációját hozhatja létre. Sebészeti szempontból fontos oncogen vírus a hepatitis B vírus, mely hepatocellularis carcinoma kifejlődéséhez vezethet. Egy másik az utóbbi években egyre több hámeredetű rák hátterében felfedezett virális carcinogén a humán papilloma vírus. A méhnyak rák kialakulásában régóta bizonyított szerepe, ellene védőoltás is általánosan elérhető. Újabb vizsgálatok a szájüregi daganatok, a gégerák és az anus laphám rákja keletkezésében is szerepet tulajdonít bizonyos genotípusainak. A 2. ábra egy kiterjedt anális carcinoma képét mutatja. A daganatsejt genetikai változásai a carcinogenezis során. Az oncogenek általánosságban olyan gének, amelyek a normál sejt malignus transzformációját hozzák létre. Eredetileg carcinogen vírusokból izolálták őket (virális oncogenek), hamarosan azonban megtalálták hasonmásaikat az ép sejtekben (celluláris oncogenek vagy protooncogenek), ahonnét maguk a vírusok is aquirálhatták őket. Az oncogenek abnormális, mutáns variánsai valamely, az egészséges sejtekben előforduló fontos, celluláris funkciót ellátó génnek. Olykor maga az oncogen teljesen megegyezik a normál működést ellátó megfelelőjével, csak nincs mellette az aktivitását szabályozó DNS-régió, és emiatt viselkedik kórosan. Az oncogenek elnevezése egy hárombetűs rövidítés, mely az izolálásukkal kapcsolatos jellemző momentummal kapcsolatos (pl. v-src a ROUS-sarcoma vírusból izolált virális oncogen). Az oncogenek képesek ellátni celluláris funkciókat, de kissé módosulva úgy, hogy az a daganatsejt fokozott szaporodásához, hormonális reguláció ill. immunválasz alóli kicsúszásához vagy esetleg immortalitásához (korlátlan ideig tartó szaporodás) vezessen. A legfontosabb ismert oncogenek többnyire növekedési faktorok, növekedési-faktor-receptorok, jelátviteli molekulák, ill. hormonreceptorok. A tumorsuppressor gének olyan celluláris gének, melyeknek feladata a sejtosztódás és a sejtciklus kontroll alatt tartása. Funkciójukból következik, hogy aktivitáscsökkenésük ill. kiesésük daganatos burjánzáshoz vezethet. Ebből a szempontból tehát az oncogenekkel ellentétesen viselkednek, azok ugyanis (lásd előbb) aktivitásfokozódás, kontrollálatlan viselkedés révén okoznak daganatot. A legismertebb tumorsuppressor gén a p53, amely fontos szerepet játszik a celluláris DNS integritásának fenntartásában azzal, hogy átmenetileg megállítja a sejtciklust, elegendő időt hagyva a DNS hibáinak kijavítására a replikáció előtt. Emellett a DNS súlyos károsodása esetén a p53 tumorsuppressor génnek szerepe van a programozott sejthalál (apoptosis) beindításában. A tumorsuppressor géneket gyakran ott találjuk a carcinogenesis többlépcsős modelljének valamely fokán, amikor carcinogenek hatására somaticus mutációk kapcsán sérülnek, elvesztik funkciójukat, így járulva hozzá a malignus genotípus kialakulásához. Nemritkán azonban éppen az első lépcsőt alkotják - azaz az öröklött hátteret -, ami daganatos betegségre hajlamosít. Nem meglepő tehát, hogy izolálásuk örökletes daganatos betegségekhez kötődik. Ilyen az APC-gén familiaris polyposisban és a BRCA1 és -2 gén örökletes emlő- és ovariumtumorok esetén. A sejthalál szabályozása. A sejthalál lehet fiziológiás és egy előre meghatározott program eredménye, valamint lehet patológiás, amikor a sejtet érő károsító behatásra történik a pusztulás. A sejthalál formái: apoptosis, autophagia, necrosis, mitotikus katasztrófa és a sejt öregedése. Apoptosis (programozott sejthalál) következtében naponta 50-70 milliárd sejt pusztul el és ez évente a teljes testtömegnek megfelelő mennyiség. Az apoptosis felel a szöveti homeostasis fenntartásáért és biztosítja a szaporodás és a pusztulás egyensúlyát és a folyamatosan megújuló rendszerek (bél, bőr, csontvelő stb.) működésének elengedhetetlen feltétele. Az apoptosis szabályozási zavara fontos szerepet játszhat a daganatok keletkezésében, növekedésében és terjedésében. Ugyanakkor a daganatellenes terápia egyik új célpontja, miszerint erősíteni kell a proapoptoticus tendenciákat és csökkenteni az antiapoptoticusakat. Két molekuláris jelút vezet a programozott sejthalálhoz, mégpedig a mitochondrialis vagy belső és a külső vagy extracellularis jelek (ún. halál ligandok) által aktivált jelátviteli út. Mindkét úton több lehetőség van az apoptosis befolyásolására és ígéretes kutatások folynak ez irányban. Bíztató munka folyik a sejthalál másik formájának, a sejtöregedésnek a részletes megismerésére és a korai öregedés kiváltásával küzdeni a daganatok ellen. A sejtöregedés molekuláris biológiai alapja a következő. A humán sejt kromoszómáinak végén ún. telomerek helyezkednek el, melyeknek védő funkcióik vannak. Minden sejtosztódáskor elvész egy darab a telomer végről, mert ezt a részt a sejt nem szintetizálja. Ha ez kb. százszor bekövetkezik, akkor a sejt elöregszik, és nem osztódik tovább, a sejt biológiai órája megáll. Ez alól kivételt jelentenek az őssejtek és a daganatsejtek, mert ezekben jelen van egy telomeráz nevű enzim, amely folyamatos
működése révén a sejtet örökéletűvé teszi (immortalisatio). Elméletileg a telomeráz szelektív gátlása révén a daganatsejtek elpusztulnának, s éppen ezt célozza az új kutatási irány. A daganatok klinikai és biológiai viselkedése Jó- és rosszindulatú daganatokat biológiai viselkedésük alapján különböztetünk meg. A rosszindulatúság döntő kritériuma a metastasis képzés képessége. A daganatok klinikai jellemzőik alapján is feloszthatók jó- és rosszindulatúakra ( 4. táblázat), de a malignitást véglegesen a kórszövettani vizsgálat mondja ki. A malignitas hisztológiai bizonyítása az esetek nagy részében elegendő hagyományos szövettani vagy citológiai vizsgálattal, de ma már előfordulhat, hogy szükség lehet immunhisztológiai, sejtbiológiai vagy molekuláris biológiai módszerek alkalmazására is (5.táblázat). Semimalignus tumorok nem vagy nagyon ritkán képeznek áttéteket, de lokálisan infiltratívan terjednek és a környezetet destruálják. Jellemző még a gyakori helyi recidiva főleg akkor, ha a sebészi resectio nem az épben történt. Ilyen daganat a nyálmirigy pleomorph adenomája, a desmoid tumorok, a dermatofibrosarcoma protuberans vagy a basalioma. Kérdéses dignitású daganatok. Nagyon ritkán, amikor hisztológiai vizsgálatokkal nem lehet jó- vagy rosszindulatúnak osztályozni a tumorokat, használható a „bizonytalan dignitású daganat” kifejezés. Ilyenek például a lágyrészek haemangiopericytomái és a gastrointestinalis carcinoid tumorok. Malignus tumorok terjedése Ennek ismerete alapvető fontosságú a sebészeti terápia megtervezéséhez, ezért kerül részletesen ismertetésre. Formái: lokális, lymphogen, haematogen és implantáció útján történő terjedés. Lokális terjedés. A primer malignus tumorok általában túlterjednek a makroszkóposan észlelhető határokon, mely lehet folyamatos - tehát összefüggve a daganattal - vagy nem folyamatos (diszkontinuus), amit szatellit formának nevezünk. Az utóbbi kb. 1-3 mm nagyságú, általában csak mikroszkopikusan felismerhető daganat a primer tumortól ép szövettel elhatárolva és nincs kimutatható nyirokszövet a környezetben. A daganat terjedésének ezen két formája igazolja a resectiós távolság fontosságát az onkológiai sebészetben, mely távolság különböző daganatoknál más és más lehet. Például gége tumoroknál elég lehet 1 cm, míg diffúz típusú gyomorrák esetén 6 cm a biztonsági resectiós távolság. A lokális terjedés következő formája a nyirokér invázió, érinvázió és a perineuralis terjedés. A malignus tumorokban észlelhető csökkent sejtadhaesio és a megnövekedett, extracellulárisan hatékony proteáz- és hialuronidázenzim aktivitás következtében a tumor sejtek nemcsak a szöveti résekbe hatolnak be és pusztítják a szöveteket, hanem betörnek a nyirokerekbe, a vérerekbe és a perineuralis térbe is. A betörés a nyirok- és vérerekbe még nem jelent igazi metastasis képzést, de létrejön annak feltétele. Az érpályában vagy a nyirokcsomók sinusában megjelenő szabad daganatsejteket (ún. „tumor sejt-emboliák”-at) még nem lehet micrometastasisnak nevezni, mert ennek diagnózisa csak akkor állítható fel, ha a daganatsejtek stromareakcióval kísérve nemcsak a sinusban, hanem a környező lymphaticus szövetben is jelen vannak. A tumor sejtek nagy része - amelyek szabadon a véráramban keringenek - elpusztul. Ugyancsak nem tekinthető metastasisnak, ha a csontvelőből izolálunk tumor sejteket, amelyeket immunhisztokémiai módszerekkel (cytokeratinnal) mutathatunk ki. Metastasis akkor keletkezik, ha a kapilláriságyban beakadó tumor sejtek a kapillárisfalhoz rögzülnek, extravasatio alakul ki tumorsejt proliferatióval és új erek képződésével. A nyirokér-, véna- és perineuralis invázió a primer tumor környezetében agresszív tumorra utal és prognosztikus jelentősége van, bár önmagában nem egyenlő a metastasis képzéssel. Ugyancsak prognosztikus jelentőségű az izolált tumor sejtek kimutatása a csontvelőben és a nyirokcsomók sinusaiban. Lymphogen metastasisképzés. Az ily módon létrejövő metastasis képzés során a primer tumorhoz legközelebb álló nyirokcsomóban alakul ki áttét, utána a következő nyirokcsomó régióban és esetleg a távoli nyirokcsomókban. A daganathoz legközelebb álló nyirokcsomót őrszem (sentinel) nyirokcsomónak nevezzük. Jelentősége azokban az esetekben van, ahol bizonyos lokalizációjú tumorok gyakorlatilag 95-97%-ban ezen őrszem-nyirokcsomókon keresztül indítják el a lymphogen metastasis képzést. Ilyenek az emlőben elhelyezkedő daganatok és egyes malignus melanomák. A gastrointestinalis traktusban a nyirokelvezetés
bonyolultabbnak tűnik, mint a testfelszíni daganatoknál, itt a módszer alkalmazása még kísérleti stádiumban van. Mindennapos klinikai rutinná vált azonban korai emlő tumorok esetén. Ezeknél a daganatoknál a műtét előtt a tumor vagy az emlőbimbó köré beadott festék és/vagy izotóppal jelölt kolloid a nyirokutakon az őrszemnyirokcsomóba vándorol és műtét alatt azt láthatóvá, vagy izotóp detektorral észlelhetővé teszi. Ha az így azonosított nyirokcsomót vizsgáljuk és az daganatmentes, akkor a hónalji regionális nyirokcsomók eltávolításának jelentősége minimális, azaz általában elhagyható. Ezáltal az axilla kitakarításával együtt járó morbiditas (pl. kar ödéma) elkerülhető. Ritkán előfordul, hogy nem a daganat közeli, hanem a primer tumortól távolabb eső nyirokcsomóban jelenik meg metastasis. Ezek az ún. „ugró” (skipping) metastasisok. Jelentősége pl. a nyelőcsőrák esetén van. Előfordulási gyakoriságuk 1-3%. A sebészi terápia megtervezésében nagy szerepe van az ún. „stádium”-meghatározó (staging) vizsgálatoknak, melyek felvetik vagy bizonyítják a metastasisok jelenlétét. Képalkotó eljárásokkal a 3-5 mmnél kisebb áttétek nem mutathatók ki, ezért az ún. „korai carcinomákon” kívül a daganatok legtöbbjének sebészi terápiájához hozzátartozik a környéki nyirokcsomólánc eltávolítása. A lymphogen metastasisokból a lymphovenosus összeköttetéseken vagy a ductus thoracicuson keresztül a tumorsejtek a vérkeringésbe kerülhetnek, ezért a nyirokcsomóáttétekből haematogen áttétek is kialakulhatnak. A regionális nyirokcsomómetastasis gyakorisága függ a hisztomorfológiától, így pl. ritka sarcomáknál, viszont gyakori carcinomáknál különösen magas malignitású formák esetén, és a kimutatható nyirokérinvázió során. A primer tumor nagysága (T-stádium) általában összefügg a lymphogen metastasis valószínűségével (3. ábra) A haematogen metastasisképzés gyakorisága és időpontja elsősorban a daganat típusától függ. Korán haematogen metastasist ad a kis sejtes tüdőrák, emlőrák, prostatarák, osteosarcoma és a magas malignitású sarcoma. Ezzel ellentétben a gastrointestinalis daganatok, és a fej-nyak daganatai csak előrehaladott állapotban adnak általában ily módon metastasist, miután már nyirokcsomóáttét is jelen van. A haematogen metastasisok lokalizációja elsősorban anatómiailag meghatározott, függ a primer tumor elhelyezkedésétől és annak vénás elvezetésétől. Ennek alapján 4 fő típust különböztetünk meg. A portális vénás elvezetésű hasi szervek un. porta típusú haematogén máj metastasist képeznek elsősorban (pl. gyomor, bélrendszer), míg a v. cava rendszerbe vezető vénás rendszernél un. cava típusú metastasisképzés gyakori a tüdőkben. Az artériás típusú szóródásnál a v. pulmonalisba kerülő rosszindulatú sejtek nagyvérköri áttétet képeznek pl. tödőrák az agyban vagy mellékvesében. A gerinc típusú áttétképzésnél a retroperitoneális vénás rendszeren át alakul ki csigolya áttét, a prosztata rák esetén. A metastasisok korán felfedezve izoláltan mindegyik helyről a gyógyítás reményével eltávolíthatók. Metastasis implantációval három úton jöhet létre. Intracaviter metastasisképzés során a primer tumor áttöri a serosát és a tumor sejtek bejuthatnak a pleura- vagy a peritoneumüregbe, és ott megtapadva képezhetnek áttétet. Speciális típust jelent e csoporton belül az ovariumon történő metastasisképzés, amely gyakori gyomorráknál és egyre gyakrabban figyelhető meg colonrák esetén (un. Krukenberg tumor). Intraluminalis metastasisképzés. Üreges szerveken belül lesodródott tumorsejtek a képleten belül hoznak létre áttétet. Nagy valószínűséggel ez csak akkor jöhet létre, ha az epitheliumon sérülés (pl. operatív sebzés anastomosis, bélresectio esetén) fordul elő. Metastasisképzés intakt nyálkahártyánál ritkaságnak számít. Iatrogén implantáció. Azon műtéteknél, ahol a tumorszövet sérül vagy a primer tumor nem en bloc kerül eltávolításra, hanem több részletben vagy a manipuláció során a daganat bereped (pl. rectumcarcinoma esetén) annak mobilizálásakor, akkor a műtéti terület tumorsejtekkel „fertőződik” és ez a körülmény az implantációs metastasis kiindulópontja lehet. Az ilyen tumorok klinikailag gyakran locoregionalis recidivának imponálnak. Az implantációs áttét speciális típusa a laparoscopos sebészetben észlelt ún. portmetastasisok képződése, ahol a bevezetett trokárok mentén alakul ki daganatszóródás. A portmetastasisok jelentősége túl volt értékelve a laparoszkópos éra elején, ma egyedül az epehólyagrák műtéte után van igazán jelentősége. Metastasis és recidiva Külön kell választanunk a metastasist a recidivától. Recidiva alatt az operált tumor ismételt, ugyanazon helyen való fellépését értjük. A gastrointestinalis daganatoknál megkülönbözetünk intraluminalis és
extraluminalis recidivát. Az előbbi a nem kellő távolságban történt resectio következménye, míg az utóbbi a nem eléggé radikális lymphadenectomia következtében alakul ki (visszamaradt daganat). Recidivához vezethet a tumor műtét alatti megnyílása is. Ez természetesen felfogható implantációs metastasisnak is és attól nem különíthető el. A metastasisok a primer tumortól térbelileg eltérő helyen jelentkeznek. Az áttétek már a daganat műtéte előtt keletkeznek, még akkor is, ha később fedezik fel őket. A metastasisképződés a recidivával szemben minőségi különbséget is jelent, ugyanis utóbbinak a prognózisa lényegesen rosszabb. A leírt okokból a recidiva és a metastasis fogalmainak szinonimakénti használata megengedhetetlen! Praecancerosisok Bizonyos klinikailag meghatározott populációban és bizonyos szövettani elváltozások mellett a malignus daganatok gyakrabban lépnek fel, mint az átlagnépességben. A WHO ajánlása alapján két csoportot különböztetünk meg. A praecancerosus (praemalignus) állapotok olyan klinikailag vagy anamnesztikusan meghatározott körülmények, amelyekben megnövekedett gyakorisággal fordulnak elő malignus tumorok. Ezekben az esetekben morfológiailag semmiféle támpontot nem találunk neoplasticus proliferatióra. A praecancerosus állapotokra példa a családi halmozódást mutató daganatok (emlő, gyomor és colorectalis carcinoma), veleszületett vagy szerzett immunhiányos szindrómák, hosszú ideig fennálló krónikus gyulladások (pl. colitis ulcerosa), hegek (korrozív nyelőcső strictura, tbc-s heg a tüdőben), vagy kémiai carcinogenek okozta foglalkozási betegségek (tüdőrák, pleura mesotheliomája, húgyhólyagrák). A praecancerosus (praemalignus) laesiók olyan szövettani elváltozások, amelyekből gyakrabban fejlődnek ki malignus daganatok, mint a megfelelő normális szövetekből. Jellemző praecancerosus laesio a dysplasia, mely kétséget kizáróan neoplasticus epithelproliferatio invazív növekedés nélkül. Jellemző rá a celluláris atípia, a csökkent differenciáltság és eltérés a szöveti struktúrában. A dysplasiákat hisztológiai kritériumok alapján mérsékelt fokúakra és súlyos fokúakra oszthatjuk. Az utóbbiakat más néven carcinoma in situnak is nevezzük, ami nem invazív daganatot jelent. A carcinoma in situ hordozza a malignitas minden kritériumát, azonban a dysplasticus sejtek csak az epitheliumra korlátozódnak és a bazális membránt nem törik át. Ennek áttörése ugyanis metastatisalóképességet jelent, és éppen ez a tulajdonság különbözteti meg az invazív daganattól. Kivétel ez alól a vastagbéldaganat, ahol a metastasisalási képesség csak a submucosa elérése után jelenik meg. Daganatmegelőzés A prevenció három szintje ismert. A primer prevenció a daganatkiváltó ágenssel való találkozás elkerülését jelenti. Közvetve a védőoltás is lehet primer megelőzés. Ilyen a humán papilloma vírus elleni időben történő védőoltás, mellyel megelőzhető a méhnyakrák. A szekunder prevenció a minél korábbi diagnózist jelenti, melyhez szükséges a praecancerosus állapotok, valamint a daganat kialakulás mechanizmusának az ismerete. Az onkológiai sebészetnek a másodlagos prevencióban van szerepe, mégpedig a praecancerosus laesiók felfedezésében és eltávolításában, minthogy így a rák kialakulását meg lehet előzni. Ezzel az eljárással igen jó prognózis biztosítható egyrészt mert korai stádiumú eseteket keresünk (carcinoma in situ), másrészt a választható sebészi eljárások közül a kevésbé kiterjedt műtétet alkalmazhatjuk. A szekunder prevenció módszere a szűrés. Ennek hatékonyságát elsősorban a halálozás csökkenésével lehetne jellemezni, de erre általában nincs közvetlen lehetőség. A szűrés eredményeinek megítélése és haszna nem egyértelműen egységes és feltétlenül előnyös. A szűrés effektivitása szempontjából a következőket kell mérlegelni: a szűrt esetek száma, stádiumbeosztása, a vizsgált populációban megfigyelt túlélési idő hosszabbodása, a halálozás, szenzitivitás (álnegatív esetek aránya), specificitás (álpozitív esetek aránya), pozitív prediktív érték (szűréssel felmerült gyanú hány százalékban fed valóban daganatot), gazdaságosság. Nagyon fontos a veszélyeztetett népesség helyes kiválasztása. Szűrésre nemzetközileg elfogadottan a következő rosszindulatú daganatok alkalmasak: emlőrák (50 év felett), colorectalis rák (50 év felett), tüdőrák, melanoma malignum és kifejezetten
veszélyeztetett populációban nyelőcsőrák, gyomorrák. A leghatékonyabb szűrés ma a világon a méhnyak rák szűrése; a megelőző vizsgálatok hatására néhány fejlett országban már szinte megszűnt a méhnyak rák okozta halálozás. A jövő útja a genetikai szűrés. Már ma is elérhető néhány kórképben, így elsősorban öröklődő betegségekben és az ún. rákos családokban. A szűrésnek számos nem kívánatos lélektani mellékhatásai is ismertek. A szűrővizsgálat a definíció szerint „egészséges vagy látszólag egészséges személyek vizsgálata abból a célból, hogy kizárja vagy valószínűsítse egy adott célbetegség fennállását. Ez azt is jelenti, hogy a magukat egészségesnek vélő személyeket, ha csak átmenetileg is, a „beteg” szerepébe utaljuk. A tévesen pozitív eredmény pedig a „felmentő ítélet” megszületéséig a vizsgált személy egy rettegett állapotát jelenti. A szűrés után kapott „rossz hír” megrázóbb, mint a panaszok miatti vizsgálatot követően, lévén, hogy „derült égből villámcsapásként” érkezik. Mindezen kívül - a lehetséges előnyökön túl - legtöbben szívesen elhallgatják, hogy a szűrésnek káros hatásai is ismertek. Ajánlatos lenne tehát a bizonyítékokon alapuló orvoslás eljárásaival egyértelműen kimutatni a metódus hasznát, vagyis azt, hogy csökkenthető a mortalitas.
A tercier prevenció a gyógyult betegekben a relapsus kialakulását hivatott megelőzni, így a gondozás, rehabilitáció és életvezetés mellett a metastasisok fellépésének a megelőzését célozza.
A daganatos betegek kivizsgálása A tünetek általában gyanújelek, biztos diagnózishoz ritkán vezetnek. A rákbetegség hét gyanújelét tartják számon, melyek ismerete a daganat korai felfedezését eredményezheti. Ezek köztudatba ültetése alapvetően fontos egészségnevelési feladat. A hét gyanújel a következő: változás a belek vagy a hólyag működésében bárhol előforduló nem gyógyuló fekély szokatlan vérzés vagy váladékozás megvastagodás vagy csomóképződés az emlőben vagy máshol emésztési zavar vagy nyelési nehézség anyajegyben vagy szemölcsben történő bármilyen változás szűnni nem akaró köhögés, rekedtség. A daganat okozhat lokális vagy szisztémás tüneteket (6. táblázat), és előfordul, hogy a metastasis megjelenése az első tünet. Az anamnézis és a fizikális vizsgálat után két kérdésre kell választ adni. Az egyik a műtéti teherbíró képességre, kockázati tényezőkre vonatkozik, a másik a speciális diagnosztika, melynek feladata a daganat hisztopatológiai besorolása, és a daganat stádiumának meghatározása. A műtéti teherbíró képesség megállapítására sokféle vizsgálatot végezhetünk. A kivizsgálás függ a beteg korától, ismert társbetegségeitől és a tervezett műtét nagyságától. Igénybe vehetők laboratóriumi eljárások (máj, vesefunkció, tápláltsági és immunparaméterek felmérése, hematológiai és anyagcsere-betegségek felderítése, keringési és légzésfunkciós vizsgálatok), speciális szakvizsgálatok (endokrinológus, neurológus stb.). A műtéti kockázatot többféle pontrendszerben vagy skálán lehet megadni. Hazánkban elterjedt az ASAbeosztás és a KARNOWSKY-skála. Az utóbbi beosztásnál 10%-os lépcsőfokozatokban adják meg a beteg teherbíró képességét: 100%-os a tünet- és panaszmentes beteg normális aktivitással és életvitellel, míg 10%-ot kap a moribund beteg. A daganatos beteg terápiájának megkezdéséhez elengedhetetlen a részletes hisztopatológiai diagnózis, ami magában foglalja a tumor klasszifikációját és differenciáltsági fokát. A szövettani diagnózishoz mintavétel után lehet jutni. A próbavétel során nyert anyagból általában annál pontosabb diagnózist lehet mondani, minél nagyobb az eltávolított anyag, ezért ideális az excisiós biopsia. A sebészi incisiós biopsiát csak más módszer hiányában szabad választani az esetleges daganatszórás miatt. A beteg számára legkevésbé megterhelő, de tökéletesen megbízható mintavételi forma az ún. core biopsia, amikor egy speciális vastagabb tűvel egy szövethenger kerül eltávolításra. Egyre inkább terjed a finom tűs mintavétel, amelyet vékonytűvel végeznek és cítológiára alkalmas sejteket lehet vele vizsgálni. Utóbbinak feltétele egy tapasztalt citopathológus, micel a diagnózist néhány sejt alapján kell kimondani.
A speciális diagnosztika része a tumorjelzők (markerek) vizsgálata, melyek kevésbé szűrésre, sokkal inkább utókövetésre és a terápia hatásosságának lemérésére szolgálnak. A leggyakrabban használt tumormarkereket a 7. táblázat szemlélteti. A kivizsgálás fontos része a terápia megkezdése előtti stádium meghatározás. Míg a modern képalkotó vizsgálatok - beleértve az endoluminalis ultrahangot is - relative megbízható adatokat nyújtanak a primer tumor lokális kiterjedéséről, addig a regionális nyirokcsomóstátus meghatározása kevésbé precíz (4 ábra). A távoli metastasisok kimutatása UH, CT, MR, valamint legújabban thoracoscopia és laparoscopia segítségével meglehetősen nagy pontossággal sikerül. Egyre szélesebb körben alkalmazzák a távoli áttétek kimutatására a pozitron emissziós tomográfiát CT-vel kombinálva (PET-CT) . A preoperatív stádium meghatározás egyik legfontosabb feladata annak eldöntése, hogy komplett daganateltávolítás lehetséges-e (resecabilitás, R0-resectio kivitelezhető-e). A kivizsgálási adatok (elsősorban a műtéti teherbíró képesség és a daganat stádiuma) határozzák meg, hogy a beteg operábilis-e. Az operabilitas a kivizsgált és megoperált betegek százalékos aránya. A resecabilitas azt jelenti, hogy az operált betegek hány százalékából sikerült a daganatot eltávolítani. A fenti kivizsgálás alapján az multidiszciplináris onkológiai csapat dönt a kezelésről. Ennek összetétele a következő: kivizsgálást végző specialista (gasztroenterológus, pulmonológus stb), sebész, klinikai onkológus, radioterápeuta, radiológus, patológus. Alapvetően négyféle döntés születhet: korai rák esetén endoscopos vagy minimálisan invazív sebészi módszerek alkalmazása őrszemnyirokcsomó meghatározásával vagy anélkül korai stádiumokban kizárólag sebészi beavatkozás regionális nyirokcsomó-dissectióval előrehaladott stádiumokban, ahol távoli áttét nincs és az R0 resectio kivitelezése kétséges, ott neoadjuváns kezelés, majd ismételt stádiumbeosztás (restaging) és regresszió esetén műtét távoli áttétek esetén palliatív sebészi és/vagy onkológiai kezelés. A daganatok osztályozása Elvek és feladatok. A daganatok osztályozásában le kell írni a tumorok egyéni tulajdonságait. Az osztályozás feladata: a szövettani eredménytől és a stádiumtól függően differenciált terápia megtervezése és kivitelezése a beteg prognózisának meghatározása lehetővé teszi a különböző intézmények eredményeinek összehasonlítását, elősegítve a daganatkutatást. A daganat típusának meghatározása (typing). A daganatokat elsődlegesen a kiindulási szövet alapján osztjuk fő csoportokra (8.táblázat). A további típusmeghatározáshoz figyelembe vesszük a normál szövethez való hasonlóság mértékét. Az a daganat, amely az ép szövethez már nem hasonlít, differenciálatlannak minősül. Differenciáltság foka (grading). Azonos szövettani tumortípus mellett a normál szövethez való hasonlóság különböző fokú lehet. Ez a körülmény, valamint a citológiai kritériumok (magatípia kifejezettsége, a sejtek polymorphiája, a mitosisok száma) határozzák meg a differenciáltsági, ill. malignitási fokozatba való besorolást. Négy fokozat különböztethető meg: G1 a jól differenciált, G2 a mérsékelten differenciált, a G3 a rosszul differenciált és a G4 a differenciálatlan (anaplasticus) daganat. Molekuláris diagnosztika terápiás következményei A modern daganatellenes kezelés célzott terápia, amihez természetesen alapvető követelmény a célpont jelenlétének vagy hiányának kimutatása, a terápia iránti érzékenységet vagy rezisztenciát eldöntő vizsgálat elérhetősége. Nagyon fontos, hogy a tervezett kezelésre a legnagyobb valószínűséggel reagáló beteget ki lehessen választani. A molekuláris diagnosztika az ún. „információs makromolekulákat”, így fehérjéket és nukleinsavakat veszi szemügyre. A nukleinsavak vizsgálatának legelterjedtebb módszere a polimeráz láncreakció (polymerase chain reaction: PCR). Ha a daganatsejtek génhibáit kell meghatározni, akkor alapmódszernek az in situ hibridizáció és az immunhisztokémiai módszerek jönnek szóba. Ezekkel az eljárásokkal sikerül kimutatni például az EGF (epidermal growth factor) receptor pozitivitását és a HER2 fehérje expressziót. Ezen két biológiai jelző (marker) felfedezése jelentősen javította a vastagbél, gyomor, tüdő valamint az emlőrák kezelési lehetőségét.
TNM-rendszer és stádiumbeosztás (staging). Nemzetközi megegyezés alapján a daganatok anatómiai kiterjedésére általánosan elfogadottan a TNM-beosztást használják. A T kategória a primér daganat méretétől függően kerül megállapításra. Az N kategória esetén az a korábbi tendencia, hogy a nyirokcsomó daganathoz viszonyított elhelyezkedése alapján készült a kategorizálás, a legutóbbi 7-es TNM-nél több szervnél is a pozitív nyirokcsomó szám alapjára helyeződött át (gyomor, vastagbél, nyelőcső). Az M kategória az áttét meglétét vagy hiányát hivatott jelölni. A malignus lymphomára és a leukaemiára speciális szabályok vonatkoznak. A daganat diagnózisa után a sebészi kezelést megelőzően végezzük a klinikai stádiumbesorolást (cTNM) a fizikális vizsgálat, képalkotó eljárások, endoscopia, biopsia, laparoscopos vagy nyitott sebészi exploráció eredménye alapján. Előnye, hogy az egész szervezetet vizsgálja, korlátja a fenti vizsgáló módszerek korlátaiból adódik. A klinikai TNM-besorolásnak a primer terápia megválasztásában van fontos szerepe. A klinikai tájékozódáshoz tartozik az ultrahangos vizsgálat is, melynek eredményét uTNM jelöléssel dokumentálunk. Sebészi resectiót követően végezhető el a patológiai osztályozás, a pTNM megállapítása. Előnye, hogy a klinikai TNM-nél sokkal megbízhatóbban - hisztológiai precizitással - nyilatkozik a resecatumról. A patológus természetesen csak arról az anyagról tud nyilatkozni, amit a sebész kivesz a betegből. Eredménye tehát csak akkor elfogadható, ha a megállapított kategóriánál nagyobb kategória megállapítására alkalmas anyagot kapott a kórboncnok. Például gyomorráknál, ha nem vesszük ki azt a szervet, amire a daganat ráterjed, akkor pT3-at fog a patológus megállapítani, holott szomszédos szervet infiltráló T4-es daganatot operáltunk. Ugyanígy, ha nem veszünk ki elég regionális nyirokcsomót, akkor a pN kategória megállapítása megbízhatatlan. A pTNM meghatározása különösen fontos, mert ez szolgáltat adatokat a prognózishoz és a sebészi terápia eredményeinek értékeléséhez. A pTNM az alapja a posztoperatív radio- és/vagy kemoterápia indikálásának is. Amennyiben recidív tumor fejlődik ki, akkor ennek a stádiumbeosztása alkalmával a TNM elé egy kis r jelet teszünk. Ha a klasszifikációt az aktív onkoterápia idején, vagy azt követően végezzük, az így megállapított TNM vagy pTNM elé kis y jelet teszünk megkülönböztetésképpen. Az yTNM a kiindulási TNM-hez viszonyítva mutatja a daganat reakcióját a (multimodalis) kezelésre, sikeres esetben a stádiumcsökkenést, az ún. downstaginget. További jelölések bevezetésére volt szükség, hogy az őrszem(sentinel)-nyirokcsomó kimutatásával és eltávolításával végzett műtétek patológiai értékelését megkönnyítsük: pN0(sn): sentinelnyirokcsomó áttét nélkül; pN1(sn): áttét az őrszemnyirokcsomóban. A mind gyakoribbá váló izolált tumorsejt-kimutatás eredményeinek összehasonlításához is bevezetésre került néhány jelölés. Kimutathatók a vérből, csontvelőből vagy nyirokcsomóból: pN0(i+), pN0(i–). Ez történhet mikroszkópos, morfológiai módszerekkel (immunhisztológia), vagy molekuláris biológiai eljárásokkal, ha a daganatsejtek antigénjeit, RNS-ét igazoljuk: pN0(mol–), pN0(mol+). Stádiumbeosztás. A TNM/pTNM-rendszer lehetőséget nyújt a daganat anatómiai kiterjedésének pontos leírására és dokumentálására. Általában 4 fő stádiumot különböztetünk meg (I-IV.), és ezen belül nagybetűkkel jelezzük az alstádiumokat (IIA, IIIB stb.). A stádiumok korrelálnak a prognózissal. A nem invazív carcinomákat Tis stádiummal jelöljük. A staging feladata a kezelés különböző időpontjaiban más és más lehet. A preoperatív stádiumbeosztás meghatározza a sebészi terápia indikációját és mértékét, az intraoperatív besorolás megváltoztathatja az eredeti tervet (pl. a resectio nagyságát, új szempontot eredményezhet az intraoperatív ultrahang használata). A posztoperatív/patológiai staging kijelöli a további terápiát, prognózist ad és jelenti egyben a műtét minőségi kontrollját (eltávolított nyirokcsomók száma, resectiós szélek tumormentessége). R (residualis tumor)-osztályozás. A sebészi kórjóslat szempontjából nagy a jelentősége. Az UICC Rosztályozása a következő: R0: nincs residualis tumor (a műtét kuratívnak tekinthető) R1: mikroszkopikus residualis tumor R2: makroszkopikus residualis tumor (R1 és R2 stádiumban a műtét palliatívnak tekintendő). Az onkológiai sebészet feladatai és lehetőségei Malignus daganatban szenvedő betegek kb. 80%-a kezelhető sebészileg, és ezek kb. 40%-a egyedül a műtéti kezeléstől meggyógyul. Ez a statisztikai adat is bizonyítja, hogy a rosszindulatú daganatok legtöbbje bizonyos ideig és bizonyos stádiumig locoregionalis marad és nem tekinthető szisztémás betegségnek, ezért a mai napig a sebészi terápia a legbiztosabb módszere a szervezet daganatmentesítésének. Az onkológiai sebészet feladatai közé természetesen elsősorban a műtéti kezelés tartozik, a terápia azonban általában komplex, és így magában
foglalja az ún. „multimodalis” (radio-, kemo-, hormon-, immunterápia), ill. általános tüneti és támogató kezelést és az utógondozást. A daganatok sebészi kezelésének módozatait a továbbiakban tárgyaljuk. Kuratív célú műtét Idesoroljuk azokat a beavatkozásokat, amikor a daganateltávolítás az épben történik (R0-resectio) a hozzá tartozó regionális nyirokcsomókkal és nyirokutakkal együtt. Az épben való eltávolítás igazolásához szükség lehet intraoperatív fagyasztásos szövettani vizsgálatra. Az onkológiai sebészet az elmúlt évtizedekben két irányban fejlődött. Az egyik a radikalitás fokozása a lymphadenectomia kiterjesztésével és a daganattal szomszédos szervek eltávolításával vagy resectiójával. A másik irány a szerv és ezzel funkció megtartó műtétek előtérbe helyezése abból a megfontolásból, hogy a hátralevő élet minősége legalább olyan fontos, mint a túlélés meghosszabbítása. Ilyen szervmegtartó műtétek a szektorális excisiók mammatumorok esetén, a sphinctermegőrző rectumresectiók, vagy törekvések a gége megtartására felső harmadi nyelőcsőtumoroknál. A szervkonzerváló műtétek elterjedését nagyban elősegítette a daganatok multimodalis terápiájának gyors fejlődése. A műtéti radikalitás kontrollját a patológiai vizsgálat jelenti. A resectiós széleknek mind a három dimenzióban daganatmentesnek kell lenni. A tumor széle és a resectiós felszín (resectiós vonal) közötti távolság szervenként különböző lehet, így gyomorrák esetén 5-6 cm, míg mély rectumrák esetén a distalis szél elég ha 1-1,5 cm. A lymphadenectomia a radikális beavatkozás része, azonban bizonyos daganatoknál (emlő, melanoma) csak a prognózis és az adjuváns terápia szempontjából van jelentősége, a műtét kuratív voltát viszont nem befolyásolja. A radikális, szisztematikus lymphadenectomia jelentősége az alábbiak szerint foglalható össze. Segítséget nyújt a pontos stádiumbeosztáshoz (elkerülhető a „stádium migráció” vagy WILL— ROGERS-jelenség). Növeli az R0-resectiók arányát. Csökkenti a lokális recidivák arányát (totális mesorectumeltávolítással pl. a rectumtumorok lokális recidivája 5% alá süllyedt). Bizonyos stádiumokban javítja a prognózist (gyomorrák esetén pl. a IIB és a IIIA stádiumban - a német gyomorráktanulmány tanúsága szerint). A lymphadenectomia prognózist javító szerepét nem mindenki fogadja el még a gastrointestinalis traktus sebészetében sem. Az ellenérvek közé tartozik, hogy a szövődmények aránya fokozódhat: pl. a nyelőcső hárommezős lymphadenectomiája után gyakoribb a posztoperatív légzési elégtelenség, rectum tumorok esetén pedig a szexuális funkcióromlás lép fel gyakrabban. A lymphadenectomia pontos kivitele komoly anatómiai ismereteket és technikai tudást követel a sebésztől. Amennyiben a nyirokrendszer többlépcsős egy szerv körül, akkor a lymphadenectomia is többféleképpen kivitelezhető. Gyomorrák esetén, ha az első nyirokcsomólánc kerül eltávolításra, akkor D1-es lymphadenectomiáról beszélünk, ha a második is, akkor D2, ha a harmadik is, úgy akkor D3 dissectióról beszélünk. R0-nak akkor nevezhetjük a műtétet, ha egy számmal nagyobbnak jelzett lymphadenectomiát végeztünk, mint amelyik nyirokcsomóláncban daganatos csomókat talált a szövettani vizsgálat. A lymphadenectomia minőségi kontrollja az eltávolított nyirokcsomók száma. Ez a szám szervenként különböző, emlőráknál 10, gyomorráknál 25 (D2 esetén). Ha ennél kevesebb nyirokcsomó kerül eltávolításra, akkor kevesebb nyirokcsomó alapján kell kimondani az N stádiumot (csökken a valószínűsége, hogy pozitív nyirokcsomó is belekerül az eltávolítottak közé), ami a stádium alábecsléséhez vezethet. Ez az ún. WILL— ROGERS-jelenség. Új és fontos prognosztikus tényező az eltávolított és tumorosan infiltrált nyirokcsomók aránya. Palliatív célú műtét Az indikációk közé főként a daganat okozta szövődmények tartoznak, így elsősorban elzáródás, vérzés, tumor szétesés és fájdalom. Ezek lehetnek nem kuratív célú resectiók is, például ileust okozó vastagbéldaganat vagy vérző gyomortumor esetén. De idetartoznak a daganatok minél nagyobb tömegű eltávolítását célzó beavatkozások is („debulking”), mellyel a besugárzás, vagy a kemoterápia hatásosabbá tételét kívánjuk elősegíteni. Különös jelentősége van a tumorcsökkentő műtétnek gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST) esetén, mert imatinib mesylate kezeléssel palliativ resectio után is akár teljes remisszio érhető el. Resectio nélküli beavatkozások a következők:
tumor destructio lézerrel, fagyasztással vagy hőkezeléssel protézisek (stentek), tubusok beültetése (nyelőcső, epeutak) tracheostomia (szűkítő pajzsmirigy tumor) enterostoma (obstruáló végbél rák) megkerülő anastomosisok (bypass) készítése (biliodigestiv anastomosis, ileotransversostomia stb.) fájdalomterápia (chordotomia, idegblokád, splanchnicectomia) sebészi hormonbefolyásolás (ovariectomia mamma carcinoma esetén). A palliatív célú beavatkozások indikációjának felállításakor mindig gondosan mérlegelni kell a beavatkozás kockázatát a várható életminőség javulással és a várható túléléssel szemben. Daganat miatti sürgősségi műtét A sürgősségi beavatkozások megválasztását nagyban befolyásolja a beteg kora, általános állapota, a daganat típusa, stádiuma és nem utolsósorban a beteg és a hozzátartozók kérése. Ilyen sürgősségi helyzetek a következők lehetnek: trachea kompresszió vagy szűkület, veseelégtelenség kétoldali ureter kompresszió következtében, gastrointestinalis vérzés, tumoros perforáció vagy elzáródás, gerincvelő-kompresszió, agynyomás-fokozódás stb. Műtét diagnosztikus okból vagy stádium meghatározás céljából A képalkotó eljárások, az endoscopia és a percutan biopsiás technika hatalmas fejlődése ellenére a diagnózis eldöntésére még néha szükség lehet sebészi feltárásra. A behatolást a szövettani mintavételhez úgy kell megválasztani, hogy a műtétet adott esetben folytathassuk (mamma excisio), és hogy a mintavétel helyét eltávolíthassuk, ill. az implantációs metastasis kialakulását elkerüljük. Stádium meghatározásra manapság laparoscopiát és thoracoscopiát is választhatunk. Elsősorban peritonealis és pleuralis carcinosis kiszűrésére és apró máj metastasisok felderítésére használatosak. Egyre gyakrabban alkalmazott módszer előrehaladott stádiumú gyomor és hasnyálmirigy daganatok esetén az exploratív laparotomia elkerülésére és a neoadjuvans kezelésre való alkalmasság megítélésére. Az ún. kiterjesztett diagnosztikus laparoscopia magában foglalja az egész has áttekintését, célzottan fel lehet tárni a bursa omentalist vagy a hiatus oesophagit, a peritonealis mosófolyadékból citológiai vizsgálatra lehet mintát küldeni, és célzott szövettani mintavételre (biopsia) nyílhat lehetőség. A vizsgálatot ki lehet egészíteni laparoscopos ultrahangos vizsgálattal, ami tovább pontosíthatja a diagnosztikát. Prophylacticus műtét A szekunder prevenció feladata a praecancerosus laesiók kiszűrése, követése és komoly rákveszély esetén sebészi kezelése. Az öröklődő rákszindróma legismertebb kórképe a vastagbél familiáris adenomatosus polyposisa, ami obligát praecancerosisnak számít. További öröklődő daganat a MEN I. és II. (multiple endocrine neoplasia). Familiáris colon polyposis esetén lehetőleg még 30 éves kor előtt el kell távolítani a vastag- és végbelet. MEN II. szindrómában a pajzsmirigy kerül eltávolításra, mert a medullaris carcinoma nagy valószínűséggel kifejlődik. Indokolt lehet a prophylacticus mastectomia BRCA1 gént hordozóknál, mert a daganat kifejlődésének kockázata kb. 80%. Genetikai okból ritkán történik primer kétoldali mastectomia, viszont egyre gyakrabban végezzük az egyik emlőben diagnosztizált rák esetén a contralateralis mamma eltávolítását. Indokolt lehet az ellenoldali mastectomia familiáris halmozódás esetén is a primer daganat multicentricitásakor, vagy a másik emlőben észlelt lobularis carcinoma in situ, ill. atípusos hyperplasia esetén. További tényező lehet a 40 év alatti kor és a kozmetikai szempontok. Prophylacticus műtét indikációját képezheti még a BARRETT-oesophagus magasfokú dysplasiával, gyomorpolyposis és nem familiáris colonpolyposis. Metastasisok sebészete Az elmúlt két évtizedben nagy szemléletváltozás figyelhető meg a távoli metastasisok kezelhetőségének tekintetében. Már nemcsak a vastagbéltumorok solitaer máj- és tüdőmetastasisai képeznek műtéti indikációt, hanem a többszörös áttétek is, valamint egyre több tumor távoli áttétéről derül ki, hogy multimodalis kezeléssel kombinálva érdemes operálni: here, vese, endokrin és emlő tumorok eltávolítása is prognózis javuláshoz vezethet. (5.ábra) A máj és a tüdő áttétein kívül az agyi és csontáttétek is műtéti indikációt képezhetnek. A
távoli metastasis eltávolításának legtöbbször alapfeltétele a primer tumor radikális kiirtása. Egy újabb tendencia szerint azonban a metastasist is el lehet elsőként távolítani, ha a beteg túlélését alapvetően az határozza meg, és lehetségesnek látszik a primer tumor második lépésben történő radikális eltávolítása (pl. rectum rák máj metastasisa). Egyes válogatott esetekben, a korábban biztosan gyógyíthatatlannak tartott peritoneális carcinosis esetén is végezhető ezek minél teljesebb eltávolítását célzó, un. „citoreduktív” műtét (pl. petefészek rák, pseudomyxoma peritonei). Ennek eredményét intraoperatív hasüregi kemoterápiával lehet tovább javítani. Minimálisan invazív technikával végzett beavatkozások Az endoscopos sebészet nagymérvű terjedésével és fejlődésével egyre több műtét vált kivitelezhetővé laparoscopos úton. A daganatsebészetben való rutinszerű alkalmazását gátolja az, hogy az onkológiai sebészet elvei nem alkalmazhatók maradéktalanul, kiesik a tapintás és emiatt a resectiós szél precíz meghatározása nem mindig könnyű. Ugyanakkor már nagy sorozatokban mutatják ki, hogy az onkológiai eredmények teljesen megegyeznek a nyitott műtétek eredményeivel (eltávolított nyirokcsomók száma, szövődmények, túlélés). Korai rákot intraluminalis endoscopiával el lehet távolítani a nyelőcsőből és a gyomorból, valamint TEMtechnikával (transanalis endoscopos mikrosebészet) a rectumból. A laparoscopos technika már megtalálta helyét a diagnosztikában és a palliatív műtéteknél, és egyre inkább a kuratív beavatkozásoknál is. Az onkológiai sebészet alapelvei (Turnbull elvek) A primer tumort mindig az épben kell eltávolítani. Bizonytalan esetben a resectiós szélből intraoperativ hisztológiai vizsgálatot végzünk. Fontos, hogy a tumor határait mind a három dimenzióban figyelembe vegyük. A daganat a kiindulási szerv nyirokrendszerével együtt úgy távolítandó el, hogy a resectiós szélben már tumormentes nyirokcsomók legyenek. Mindenképpen törekedjünk arra, hogy megakadályozzuk a műtét közben történő daganatsejt-disseminatiót. Erre szolgál az en bloc resectio, azaz a daganat eltávolítása nyirokrendszerével együtt anélkül, hogy a nyirokutak átvágásra kerülnének. Szükség esetén a daganatal összekapaszkodó szerveket is lehet resecálni vagy exstirpálni. A daganatsejtek disseminatiójának megelőzését szolgálja a „no touch”-technika alkalmazása: kerülni kell a daganat vongálását, nyomkodását. Hasonló célkitűzéssel igyekezzünk a szervet ellátó vénákra és artériákra a műtét elején ligaturát helyezni. Tanácsos az üreges szerveket az intraluminalis terjedés megakadályozására lekötni. További ajánlás, hogy resecáljuk a szövettani mintavétel helyét. Kerüljük a tumor berepedését, a daganatos szerv kinyílását. Öblítsük át a műtéti területet a beavatkozás végén Cseréljük a műszereket és a kesztyűt a tumorral történt érintkezés után, ha ez a szakasz lezárul Az R0-resectio után kialakult locoregionalis recidiva a műtét alatti tumorszóródás következménye, mely kellő gondossággal nagyrészt elkerülhető. A gyakori lokális recidiva a sebészt minősíti. Rosszindulatú daganatok multimodalis terápiája A daganatok kezelésében ma még a sebészi terápia játssza a legfontosabb szerepet, de az eredmények javítása érdekében számos kipróbált egyéb módszer is polgárjogot nyert. A multimodalis terápia része lehet kemoterápia, radioterápia, hormonterápia, termoterápia és a biológiai terápia. Bár a multimodalis kezelés hatalmasat fejlődött az elmúlt évtizedekben, ennek ellenére nagyon kevés daganatcsoportban és stádiumban lehet még standard sémákról beszélni. Kemoterápia. A citostaticumok a sejtszaporodást gátolják valamilyen módon. Hatásmechanizmusuk alapján megkülönböztetünk: alkiláló ágenseket (pl. cyclophosphamid) antimetabolitokat (pl. 5-fluorouracil) mitosisgátlókat (pl. vincristin) tumorantibiotikumokat (pl. doxorubicin) növényi alkaloidákat (pl. podophyllotoxin) platinavegyületeket (pl. cisplatin) egyéb vegyületeket (pl. asparaginase).
A kemoterápia a beadás módja szerint lehet szisztémás és lokális. A helyi kezelés előnye, hogy nagyobb koncentrációban adhatjuk a szert direkt a tumor környezetébe. Ennek formái: intraarterialis, intraperitonealis, intracaviter (pl. húgyhólyag). A kemoterápia célja szerint megkülönböztetünk adjuvans kezelést kuratív sebészi beavatkozás után a túlélés meghosszabbítására palliativ kezelést inoperabilitás vagy R2-resectiót követően az életminőség és a túlélés javítására neoadjuvans terápiát a műtét előtt a daganat stádiumának (down staging) vagy méretének (down sizing) csökkentésére.(6. ábra) Így tudjuk a tumort alkalmassá tenni R0-resectióra, mérsékelhetjük az intraoperatív daganatszóródás mértékét és csökkenthetjük a mikrometastasisok számát. Sikeres neoadjuvans kezelés után a terápiát bizonyos daganattípusoknál érdemes a műtét után is folytatni. Hormonterápia. Ez a kezelés azoknál a daganatoknál alkalmazható, amelyek növekedése hormonfüggő. Ilyenek az emlő, prostata, endometrium és a pajzsmirigy daganatai (részleteiben lásd a tárgyalt szervnél). Pajzsmirigydaganatok eltávolítása után pl. suppressiós dózisban adunk hormonokat a TSH-termelés visszaszorítására. Biológai terápia alatt biológiailag aktív molekula vagy komplex alkalmazását értjük. A leggyakoribb forma a rekombináns cytokinek adása, mint pl. az interleukin-2 vagy interferon-alfa. Növekvő érdeklődés és várakozás kíséri az immunterápia fejlődését. Ennek lehetőségei: az aktív specifikus immunterápia (rákvakcina), passzív specifikus immunterápia (tumor ellenes monoklonális antitestek adása), aktív nem specifikus terápia (pl. BCG) és a passzív nem specifikus terápia (adoptív immunterápia). A legújabb kutatási terület a génterápia, melyet már sikeresen elkezdtek alkalmazni a melanoma malignum és a metastatisaló emlőrák kezelésében. A biológiai terápia a közelmúltban néhány jelentős sikert ért el. A B-lymphocyták CD-20 receptorai ellen termelt monoklonális, humanizált egér antitest, a rituximab eredményes gyógyszer a B-sejtes non-HODGKIN lymphomák azon 25%-ának egy részében, amelyek nem reagálnak a konvencionális kemoterápiás kezelésre. A gyógyszer a CD-20 receptorhoz kötődve egyrészt gátolja annak normális működését és kísérletek tanulsága szerint apoptosist indukál, másrészt a receptor morfológiáját megváltoztatva az érintett B-sejteket az immun mediálta komplement dependens citotoxicitás áldozatává teszi. Egy másik humanizált monoklonális antitest a trastuzumab, a c-erb B2 onkogén által termelt HER-2/neu receptorhoz - ami az EGFR család tagja - kötődik. Az emlődaganatok egy része túltermeli a HER-2/neu fehérjét, ezeknél a trastuzumab hatásos daganatellenes szer. Szintén a ligand kötés megakadályozásával programozott sejthalálhoz vezet, valamint kiteszi a megtámadott sejtet a daganatellenes immunválasznak. A harmadik szer, az imatinib nem antitest, hanem egy kismolekula, melyet a daganatsejtek jelátviteli rendszerébe való beavatkozás szándékával állítottak elő. A bcr-abl fúziós fehérje - a krónikus myeloid leukaemia régóta ismert 9-22-es kromoszóma transzlokációjának (Philadelphia kromószóma) eredménye - egy, a normálisnál jelentősen fokozottabb aktivitású tirozinkináz molekula, az intracelluláris jelátvitelben játszik szerepet. A molekula tirozinkináz alegységének röntgen krisztallográfiája során létrehozott, az alegységet mechanikusan gátló kismolekulák közül az imatinib az abl, a PDGFR és a c-kit tirozinkinázok erős gátlójának bizonyult. Mára a gyógyszer hatékony, törzskönyvezett szer a Philadelphia kromoszóma pozitív krónikus myeloid leukaemia mellett a c-kit pozitív gastrointestinális stromalis tumorok kezelésében. A biológiai terápiát újabban célzott terápiának is nevezik, mert olyan molekuláris változásokat (hibákat) támad, amelyek a feltételezések szerint az adott tumorban a daganat fennmaradásáért, terjedéséért felelősek. Szinte hónapról hónapra jelenek meg ezeket a speciális jelátvitele mechanizmusokat gátló, de szelektíven csak bizonyos genetikai konstelláció esetén hatékony új gyógyszerek. Ezek legnagyobb előnye a hatékonyságukon túl, a citostaticumokhoz képest enyhe mellékhatás spektrum.
Radioterápia. Az ionizáló sugárzás (foton, elektron) energiaátadás révén komplex biofizikai hatásmechanizmusokon keresztül vezet DNS-károsodáshoz, lassult sejtproliferatióhoz és végül sejthalálhoz. A daganatok sejtjeiben a helyreállító folyamatok gyengébben működnek, mint a normális szövetekben, ezért általában sugárérzékenyebbek, mint az ép szövetek. A radioterápiában megkülönböztetünk percutan megavolt terápiát (teleterápia) és kontakt terápiát (brachyterápia). Az alkalmazott sugárdózis függ a daganatszövet sugárérzékenységétől, a terápia céljától (adjuvans,
neoadjuvans, definitiv) és a lehetséges mellékhatásoktól. A sugárdózis általában 40—80 Gy, a napi frakció 2 Gy. Jól alkalmazható a sugárterápia a malignus lymphomák, fej-nyak daganatai, nyelőcső és tüdő tumorok, valamint rectum tumorok kezelésében. Intervencionális radiológia. A daganatok kezelése szempontjából ez az eljárás legtöbbször palliatív jellegű. Ezek közé soroljuk a következő terápiás lehetőségeket: a tumort ellátó ér szelektív embolisatiója, ugyanennek az érnek a chemoembolisatiója, percutan módszerek, mint a radiofrekvenciás (hőhatás), a cryoterápiás, és az alkoholos ablatio, vagy a fókuszált ultrahang destrukció. Fotodinámiás kezelés: A kezelés alapja az, hogy a fényérzékenyítő anyagok bizonyos daganatokban nagyobb mértékben halmozódnak fel, mint a normális szövetekben. Megfelelő hullámhosszúságú fénnyel aktiválva a fotoszenzibilitátorok olyan folyamatokat indítanak el, melyek a daganatot elpusztítják, de az ép szöveteket nem. Jól alkalmazzák dysplásiák és korai rákok kezelésére a nyelőcsőben, hólyagban és a cervix területén. Radio-immuno-guided sebészet (RIGS). Izotóppal jelölt ellenanyag beadása után antigen-antitest kötődés jön létre a daganatban és az izotóp szelektive pusztítja el a daganatot. Neuroendokrin daganatok májmetsztázisainak kezelésére jól bevált. Nanoterápia. Legújabban felfedezett és már gyakorlati eredményeket felmutató kezelési forma, amikor minimálisan invazív módszerrel vasoxid részecskéket fecskendeznek a tumorba, melyek elektromagnetikus térben hőt fejtenek ki és így elpusztítják a daganatot. Eddig kedvező tapasztalatokat szereztek már súlyos vagy inoperábilis agydaganatok terápiája során. Tüneti, támogató kezelés a daganat és a terápia okozta tünetek enyhítésére alkalmazott módszer. A következő formák ismertek: fájdalomcsillapítás táplálás (enteralis, parenteralis) tumor okozta anaemia kezelése fertőzések elleni védelem hányingercsillapítás véralvadási zavarok kezelése pszichoterápia. Prognózis A daganatos betegségek kórjóslatát számos tényező befolyásolja. A gyógyulási kilátásokat a daganat kiindulási szövete alapvetően meghatározza. Amíg pl. a pajzsmirigy papillaris rákjának az 5 éves túlélése 90% körüli, addig a pancreas tumoroké 10% alatti. A független prognosztikai faktorokat az ún. multivariáns analízissel lehet csak megbízhatóan megállapítani. Ezek a tényezők a terápiától független, egyéni előrejelzést adnak a betegség lefolyásáról. A legfontosabb két tényező a tumor kiterjedése a primer terápia előtt (pTNM) és után (R-osztályozás), valamint a daganatosan érintett és eltávolított nyirokcsomók számának aránya. Ezen kívül megkülönböztetünk a daganattal, a betegekkel és a kezeléssel összefüggő prognosztikai faktorokat. Daganattal összefüggő tényezők: szövettani típus, grading, nyirokér-, véna- és perineuralis invázió, angiogenesis foka, proliferatio üteme, hormonreceptorok jelenléte és molekulárbiológiai paraméterek. Beteggel összefüggő prognosztikai faktorok: kor, nem, tünetek tartama, immunstátus, társbetegségek. Terápiával kapcsolatos faktor: a kezelés minősége (kombinált kezelés, radikális lymphadenectomia stb.), továbbá az intraoperatív (vérzés, daganat berepedés) és posztoperatív szövődmények. Igen jelentős prognózisfaktornak számít maga a sebész is. Az egyes daganatféleségek túlélési esélye jól vizsgálható a GOMPHERTZ-függvénnyel, amely leírja, hogy a daganatos halálozás valószínűsége a diagnózistól eltelt idő függvényében csökken. A 7.ábra mutat néhány gyakori daganat GOMPHERTZ-modellel készített túlélési valószínűséget.
A prognosztikus faktorok mellett megkülönböztetünk ún. prediktív tényezőket. Ezek a faktorok a terápia megkezdése előtt előrejelzik a kezelés sikerességének a valószínűségét. Ezek lehetnek például biomarkerek (jelek, receptorok, jelátviteli utak, genetikai programok, bizonyos fehérjék), melyekről a molekuláris diagnosztika ugrásszerű fejlődése következtében egyre többet tudunk és segítségükkel a daganatellenes kezelés hatásosabban megválasztható. Gondozás A daganat miatt végzett primer terápia után minden beteget követni, gondozni kell. A gondozás része az egészségügyi és pszicho szociális rehabilitáció is, célja az élet meghosszabbítása, az életminőség javítása és a gyógyulási esélyek növelése. A rendszeres ellenőrző vizsgálatok egyik fontos célja a recidívák korai felismerése és kezelése. Gazdaságossági szempontokat is figyelembe véve ilyen rendszeres ellenőrzésre csak bizonyos daganatféleségeknél van szükség, mint például a colorectalis, az emlő és a pajzsmirigy daganatok esetén. Ezen daganatok recidívája esetén érdemes sebészi beavatkozást és/vagy adjuvans kezelést a gyógyulás vagy a hosszú távú túlélés reményében indítani. A daganatok másik csoportjában (nyelőcső, gyomor, epehólyag, pancreas stb.) viszont még a korán felismert recidíva esetén sincs általában kuratív célú teendő, így ezen betegeknél a szoros ellenőrzés szükségessége kérdőjeles. Az ellenőrzés jelentősége itt a supportív terápia beállításában és szükség szerinti kiegészítésében van egyénre lebontva. A gondozás további fontos elemei még a táplálkozási tanácsadás, fájdalomterápia, incontinentia és stoma tanácsadás, fiziotherápia, pszichológiai támogatás és adott esetben munkaügyi tanácsadás. A kontrollvizsgálatok másik nem elhanyagolható célja a munkacsoport saját eredményeinek értékelése (minőségbiztosítás), a tanulságok leszűrése és beépítése a terápiába.
Ábrák és táblázatok
1. táblázat 2. táblázat 3. táblázat 4. táblázat 5. táblázat 6. táblázat 7. táblázat 8. táblázat
Hat nagy halálozási gyakoriságú daganat növekedési dinamikája 35 év alatt (1975-2010) A felfedezett és a nemzeti rákregiszternek bejelentett leggyakoribb új rosszindulatú daganatok száma 2004 és 2012 között. két nemre együtt Magyarországi daganatos halálozási sorrend (KSH 2000-2010. két nemre együtt. A jó- és rosszindulatú daganatok klinikai jellemzői Malignus tumorok kórszövettani jellemzői A daganatok lokális és szisztémás tünetei Gyakoribb tumor markerek A daganatok osztályozása a kiindulási szövet alapján
1. ábra. A rák kialakulásának négy fázisa 2. ábra Kiterjedt analis carcinoma HPV fertőzés talaján 3. ábra. Nyirokcsomó metastasis valószínűségének összefüggése a T stádiummal (vastagbél rák) 4. ábra Nyelőcső rák endoscopos és endoscopos ultrahangos képe 5. ábra: Épben resecált soliter máj metastasis 6.ábra Rectum rák neoadjuváns kezelésére bekövetkezett komplett response (a: kezelés előtt, b: kezelés után) 7. ábra. Néhány daganat GOMPHERTZ modellel készített túlélési valószínűsége: a teljes túlélés valószínűsége (vízszintes tengely) az első évben meghaltak aránya az összes meghalthoz viszonyítva (függőleges tengely)
