SCLERODERMA - PAH – pulmonalis artériás hypertensio ÉS EGYÉB KARDIOVASCULARIS SZÖVŐDMÉNYEK Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály “HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN BUDAPEST, 2015-2017”
Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.
2
A szisztémás sclerosis pathogenezise
Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok
Medicine » Immunology, Allergology and Rheumatology » "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. © The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326
Kardiális manifesztáció SSc-ben •
SZIV KOSZORÚEREI (acceleralt atherosclerosis)
• • • • •
INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PERICARDIUM MYOCARDIUM BILLENTYŰ - ENDOCARDIUM PULMONALIS ÉRRENDSZER (PAH)
Schwartz T, et al. RMD Open 2016;2:e000291. doi:10.1136/rmdopen-2016-000291
ATHEROSCLEROSIS
Sci Rep. 2016 Feb 4;6:20303. doi: 10.1038/srep20303. The Prevalence of Atherosclerosis in Those with Inflammatory Connective Tissue Disease by Race, Age, and Traditional Risk Factors. Alenghat FJ1.
KÓRKÉP
Betegszám (afro-amerikai)
OD
Betegszám (fehérbőrű)
OD
p
RA
2409
4.0
1841
2.5
< 0.001
SLE
1706
2.7
1037
1.9
< 0.001
scleroderma
391
3.8
451
2.6
< 0.001
Sjögren sy
424
2.9
699
1.5
< 0.001
DM/PM
340
3.5
265
2.2
< 0.001
UCTD/MCTD
202
2.3
457
1.0
< 0.001
Gyull.arthropathia
248
3.8
308
1.5
< 0.001
A szisztémás autoimmun betegek rizikója coronariasclerosisra az átlagpopulációhoz képest
PERICARDIALIS ÉRINTETTSÉG PERICARDITIS
sicca exsudativ – bármely kórképben
tamponád ! (SLE-ben 16 %) serosus-fibrinosus-purulens-haemorrhagiás constrictiv – páncél sziv (PSS, SLE, RA, Sjögren sy)
PERICARDITIS SLE
55-78 %
RA (anti-TNF th !)
45-50 %
MCTD
30-43 %
PSS
15-20 % (33-72 %)
PM
5-8 %
SS
5-10 %
MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG
•
MYOCARDITIS
•
MYOCARDIALIS FIBROSIS
MYOCARDITIS klinikai megjelenés Változatos Angina, AMI, szívelégtelenség Általános tünetek Gyulladásos labor paraméterek Szívizom ellenes AT MR Endomyocardialis biopszia
Terapia: steroid, IVIG AT esetén: cyclophosphamid, RTX
MYOCARDITIS - KIS LYMPHOCYTAS INFILTRÁCIO
MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG
•
MYOCARDITIS
•
MYOCARDIALIS FIBROSIS
MYOCARDIALIS FIBROSIS ritmuszavar (HLA B27) Malignus Szívelégtelenség tünetei (restrictiv diastoles dysfunctio) Echocardiographia MR Endomyocardialis biopszia
Terapia: MMF, rituximab, antifibroticus kezelés
MYOCARDIALIS FIBROSIS
INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER •
PSS
myocarditis myocardialis fibrosis kis coronariaartériák laesioja (obliteratív vasculopathia) változatos ingerképzési és vezetési zavarok hirtelen halál
•
Holter EKG, rendszeres szűrés
Kardiális manifesztáció Ssc-ben
Imm.szuppr. Th, szteroid, IVIG, CYC, RTX MMF, RTX Antifibroticus th The Rheumatologist - http://www.the-rheumatologist.org/article/the-heart-scc-puzzle/
A SZISZTÉMÁS SCLEROSIS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI ACR / EULAR (2013)
SSc ≥ 9 pont
PAH GYAKORISÁGA SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEKBEN PULMONALIS ÉRINTETTSÉG
PAH
PSS
75-80 %
18-32 % 1
MCTD
45-50 %
20-30 % 2
SLE
15-20 %
5-14 % 2
RA
8-10 %
0,5-4 %
PM
10-15 %
1-2 %
SS
6-10 %
1-2 % 1: RHC, 2: Echocardiographia
L.Chung et al: Characterisation of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension from the reveal registry: identifying systhemic sclerosis as a unique phenotype . Chest, Chest. 2010 May 27. [Epub ahead of print] M.C.Vonkk:Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases- a devastating complication. Pulmonary arterial hypertension, 2007, pp:69-73.
SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEK ARÁNYA PAH ESETÉN KÓRKÉP PSS
259 (76%)
MCTD
28 (8%)
SLE
28 (8%)
DM/PM RA
7 (2%) 12 (3%)
NDC
6 (2%)
Ss
3 (1%)
Összes PAH
343 Condliffe et al: connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the moderm treatment area. Am Jrespir Crit care med. Vol:179, pp151-157.2009.
PAH – SSC (2017 MÁRC) Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-0171250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).
1636 canadai sclerodermás beteg adatai
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO PULMONALIS HYPERTENSIO
mPAP > 25 Hgmm nyugalomban mPAP > 30 Hgmm terhelésre
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO
mPCWP < 15 Hgmm PVR ≥ 3Wood
PULMONALIS HYPERTENSIO KLASSZIFIKÁCIÓ (IV) DANA POINT 2008 1. Pulmonarlis artériás hypertensio Idiopathiás PAH Hereditaer PAH BMPR2 ALK-1, endoglin (+/- HHT) társult: Kötőszöveti betegségek HIV Portalis hypertensio Congenitalis szivbetegségek Chistosomiasis Chronicus haemolyticus anaemia PPHN 1' Pulmonalis venoocclusive disease (PVOD) és pulmonalis kapilláris haemangiomatosis (PCH) G. Simonneau et al. JACC 2009
2. PH bal szivfél elégtelenséggel • szivelégtelenség • billentyű betegségek 3. PH with Lung Diseases/Hypoxemia • COPD • Interstitial lung diseases • Sleep-disordered breathing • Developmental abnormalities 4. PH due to chronic thrombothic and/or embolic disease • TE obstruction of proximal PA • TE obstruction of distal PA • Non thrombotic P embolism 5. PH with unclear multifactorial mechanism haematologic disorders systemic disorders metabolic disorders Others
TÚLÉLÉS : PAH és ……. SZISZTÉMÁS SCLEROSIS V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis Nincs, tüdő-, szív -, veseérintettség
UIP
PAH Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclerodermie study. Kaplan–Meier estimate of survival vs time stratified according to PAH at baseline. Eric Hachulla, et al. Rheumatology (Oxford). 2009March;48(3):304-308.
VASCULOPATHIA SSC Kezdeti trigger?
infectio környezeti faktorok anti-EC-antitest reaktív oxigén gyökök…..
EC károsodás és apoptosis (korai esemény)
kóros EC aktiváció
OBLITERTÍV VACULOPATHIA
o o o o
Raynaud szindróma Digitális fekély PAH Renális érintettség
(95 %) (30-40%) (18-32%)
PAH –OBLITERATÍV VASCULOPATHIA
Intima hyperplasia Media hypertrophia In situ thrombusképződés Plexiform laesio
PAH –OBLITERATÍV VASCULOPATHIA
Intima hyperplasia Media hypertrophia In situ thrombusképződés Plexiform laesio
Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, Aleksza M, Soltesz P, Szilagyi A, Zeher M, Szegedi G, Bodolay E.Scand J Immunol. 2006;64(1):69-76 Végh J, Csípő I, Aleksza M, Zeher M, Szegedi Gy, Bodolay E.Magy Immunol 2006;5(2):37-48.
A PAH molekularis patogenezisében szerepet játszó faktorok Gyulladás-infectio HIV,Schistisomiasis,Scleroderma és egyéb CTD FAKTOROK: elastase, Treg deficiencia, eosinophyl sejtesk, fibrocytak, fibroblastok, complement…
Gyógyszerk-toxinok Serotonerg anyagok Amphetamin cocain
Genetikai meghatározottság -mutatio-polymorph. BMPR2, Smad9,, Alk1,SERT, Endoglin,CYP1B1,TGF-b1 -epigenetikai változások SOD2 metilatio HDAC1
Megváltozott anyagcsere Glycolysis Oxidatív stresszés ER stressz Inzulin rezisztencia K csatornák redukciójaMegnövekedett Ca csatornák Eltérő oestrogen metabolizmus Mitochondrialis hyperpolarisatio
Megváltozott haemodinamika Oxigén és NO hiány
Intravascularis abnormalitások
• Thrombocyta aktiváció • Csökkent fibrinolysis +→ vascularis biomarkerek↑ • Leukocyta-aktiváció • Csökkent vvt-flexibilitás
vWFAg, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.
Vasodilatatio
Vasoconstrictio Fokozott vasoconstrictio • ET-1, angiotensin ↑ angiostaticus faktorok↑↑↑↑ Proangiogen faktorok
Csökkent vasodilatatio • endothelium-dependens vasodilatatio ↓ • Vasodilatatorok termelődése (NO) ↓ • NOS3 gén expresszió (eNOS kódolás) az EC-ben ↓
VEGF -----FIBROSIS…..SSC Az endothel sejtektől a fibrosisig • VEGF overexpresszáló egérmodell: • Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között • Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában • VEGF ↑↑ fibrosist indukál
Ann Rheum Dis. 2014 Oct;73(10):1880-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013203535. Epub 2013 Aug 5. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis. Maurer B1, Distler A2, Suliman YA3, Gay RE1, Michel BA1, Gay S1, Distler JH2, Distler O1.
EndoMT-----SSC Endothelial mesenchymalis sejt átalakulás
Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.012. Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera-Velazquez S2.
SCLERODERMA….PAH
1636 canadai beteg Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-0171250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).
PAH SCREENING - DIAGNOSIS Magas rizikójú csoportok rendszeres szűrővizsgálata ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Septum abnormalitások Tricuspidalis regurgitatio PAP Tei index
JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS
PAH KIVIZSGÁLÁS Clin Exp Rheumatol. 2014 NovDec;32(6 Suppl 86):S-21-7. Epub 2013 Dec 2. Recognition of pulmonary hypertension in the rheumatology community: lessons from a Quality Enhancement Research Initiative. Khanna D1, Tan M, Furst DE, Hill NS, McLaughlin VV, Silver RM, Steen VD, Langer A, Seibold JR; QuERI-SSc Investigators.
Fig. 1. Algorithm for evaluating patients with suspected pulmonary arterial hypertension (PAH). HRCT: high-resolution computed tomography; ILD: interstitial lung disease; mPAP: mean pulmo- nary artery pressure; mPCWP: mean pulmonary capillary wedge pressure; PA, pulmonary artery; PFT: pulmonary function test; PVR: pulmonary vascular resistance; RHC: right heart catheterisation; SSc: systemic sclerosis; V/Q: ventilation/perfusion.
Független rizikófaktorok
PAH SZŰRŐVIZSGÁLATOK JG Coghlan et.al: Evidencebased detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis2013-203301
2008-2011 centrum – 646 beteg 18 betegsége legalább 3 éve fennáll DLCO <60 % 112 paraméter vizsgálata klinikai laboratóriumi Echocardiographiás
JG Coghlan et.al: Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis2013-203301
STEP1 Risk > 300 pont ECHOCARDIOGRAPHIA
STEP2 Risk > 35 pont JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS
PAH ECHOCARDIOGRAPHIA ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Szisztoles D jel Tricuspidalis regurgitatio, PAP
JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS SWAN-GANZ KATÉTER Intracardialis nyomásviszonyok
PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK • Funkcionális stádium (NYHA I-IV) • 6 perces séta teszt (6MWT) (m) • Echocardiographiás paraméterek (JK, BK, TR, mPAP, septum mozgása-D jel, Tei index, PF) • Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter) (mPAP, PCWP, PVR, CO) • Légzésfunctios vizsgálatok (DLCO) • Biomarkerek – BNP, NP proBNP (húgysav ) • (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1) • Génexpresszios vizsgálatok
PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK WHO FC
Tünetek
• Funkcionális stádium I-IV) Class I Igazolt PAH, de(NYHA nem korlátozott a fizikai aktivitás. A terhelés mellett nem jelentkezik fulladás, • 6 percesmindennapi/szokásos séta teszt (6MWT) (m) fáradtság, mellkasi fájdalom. • Echocardiographiás paraméterek
Igazolt PAH, a fizikai aktivitás kis mértékű korlátozottságával. (JK, BK,Nyugalomban TR, mPAP, septum mozgása-D jel, Tei index, nincs panasz, de a szokásos terhelésPF) mellett enyhe tünetek jelentkeznek. • Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter)
Class II
(mPAP, PCWP, PVR, CO)
Igazolt PAH, a fizikai aktivitás jelentős korlátozottságával. • Légzésfunctios vizsgálatok Nyugalomban nincs (DLCO) panasz, de más kis fizikai terhhelés mellett is fulladás, mellkasi fájdalom, gyengeség, esetleg • Biomarkerek – BNP, NP proBNP eszméletvesztés jelentkezik.
Class III
• (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1)
• Génexpresszios vizsgálatok Igazolt PAH, fizikai aktivitásra nem képes a tünetek
Class IV
jelentkezése nélkül. Gyakran még nyugalomban is panaszos, manifeszt jobb szívfél elégtelenség tünetei állhatnak fenn.
TÚLÉLÉS : PAH és ……. A FUNKCIONÁLIS OSZTÁLY
Ambrisentan, Bosentan – TRACLEER, STAYVEER Macitentan OPSUMIT
Sildenafil tadalafil
Epoprostenol (iv)- VELETRI) Iloprost treptostinil
Riociguat (tbl)– adenilatcikláz agonista (ADEMPAS)
selexipag (tb)- IP receptor agonista UPTRAVI
Marc Humbert et al 2004 NEJM p1425
LEHETŐSÉGEINK......SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA – bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista – selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat – (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás – folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív – iloprost, NO
LEHETŐSÉGEINK......SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL lépcsőzetes felépítés Induló kombinációs kezelés
1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA – bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista – selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat – (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás – folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív – iloprost, NO
?
IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROSIS – ÚJ LEHETŐSÉGEK
NINTEDANIB – IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROS Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9. pii: annrheumdis-2014-207109. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207109. [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J1, Beyer C1, Palumbo-Zerr K1, Zhang Y1, Ramming A1, Distler A1, Gelse K2, Distler O3, Schett G1, Wollin L4, Distler JH1.
Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását1,2,4 • Gátolja a fibroblast proliferációt1,2 • Gátolja a kollagén szekréciót 1,2,4,7 • Csökkenti • ↓ expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására1,4 Gyulladáscsökkentő szekréció az endotoxin stimulált sejtekben3,5,6 • ↓TGF-α pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól • Profilaktikus Proinflammatorikus citokin szintek5 • ↓↑ Antiinflammatorikus citokin szintek5 • Antioxidáns • Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α. 1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37:584−591; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85−97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400−408; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82:210−217; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167−176; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679−687; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211−218; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69–77.
S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
A szisztémás sclerosis pathogenezise
Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok
Medicine » Immunology, Allergology and Rheumatology » "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. © The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !
