scientific symposia

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Odborná sympozia/Scientific symposia MARKERY DEMENCE ALZHEIMEROVA T YPU V MOZKOMÍŠNÍM MOKU Markers of dementia of Alzheimer’s type in cerebrospinal fluid Kristofiková Z., Ricny J., Bartos A., Ripova D. Alzheimer Disease Center, National Institute of Mental Health Souhrn: Příčiny Alzheimerovy nemoci ještě nejsou zná‑ mé a „ideální“ biomarker, tj. vysoce senzitivní a specifický, ještě nebyl objeven. Diagnóza pravděpodobné Alzheimerovy nemoci je založena kromě jiných parametrů na hladinách peptidů amyloidu beta 1–42, proteinu tau a  fosfo­‑ tau v cerebrospinální tekutině stanovených v kombinaci, která významně zvyšuje přesnost diagnózy. Předpokládá se, že intraneuronální akumulace peptidů amyloidu beta a jejich interakce s intracelulárními proteiny hrají v rozvoji demence klíčovou roli. Testovali jsme proto v cerebrospinální tekutině hladiny komplexů peptidů amyloidu beta – proteinu tau a  komplexů peptidů amyloidu beta – mitochondriálního enzymu 17beta­‑hydroxysteroidové dehydrogenázy typu 10 jako perspektivní biomarkery. Naše výsledky však naznačují, že komplexy nejsou významně lepšími biomarkery než bio‑ markery běžně používané. Klíčová slova: peptidy amyloidu beta, protein tau, mito‑ chondrie, interakce Summary: Causes of Alzheimer disease are not known yet and the “ideal” biomarker, i.e. one that is highly sensi‑ tive and specific, does not yet exist. Diagnosis of probable Alzheimer disease is based, among others parameters, on levels of amyloid beta 1–42, total tau and phospho­‑tau estimated in cerebrospinal fluid in a  combination that significantly improves the accuracy of the diagnosis. It is suggested that intraneuronal accumulation of amyloid beta peptides and their interactions with intracellular pro‑ teins play a key role in the development of this dementia. Thus we estimated in cerebrospinal fluid levels of amyloid beta peptide – protein tau complexes and of amyloid beta peptide – mitochondrial enzyme 17beta­‑hydroxysteroid dehydrogenase type 10 complexes as prospective biomar‑ kers. However, our results indicate that the complexes are not significantly better biomarkers than the current biomarkers. Key words: amyloid beta peptides, protein tau, mitochon‑ dria, interactions Introduction: Along with the aging of population and increasing life expectancy, dementia will become a  serious problem for the health care system. Regarding Alzheimer disease (AD), however, the increasing number of patients has not resulted in achieving accurate standards of durante vitam diagnosis so far. Although sensitivity of clinical diagnosis is relatively high (93%), specificity may be lower (about 55%). The need especially for an early diagnosis is urgent with relations to potentially successful treatment. Therefore, biomarkers such as neuro­‑imaging studies and analyses of cerebrospinal fluid (CSF) have been developed as aids to clinical diagnosis (Wiltfang et al., 2005).

8

Current biomarkers of AD in CSF Causes of AD are not known yet and the “ideal” biomarker in CSF, i.e. one that is highly sensitive and specific, does not yet exist. It is suggested, however, that amyloid beta (Abeta) peptides and protein tau are involved in the pathogenesis of AD. Diagnosis of probable AD is therefore based, among others parameters, on levels of Abeta 1–42, total tau and phospho­‑tau estimated in a combination that significantly improves the accuracy of the diagnosis. Levels of Abeta 1–42 in the CSF probably start to decline 25 years before symptom onset (Bateman et al., 2012). The causes of this are not yet clear but it has been suggested that this decline is associated with Abeta accumulation in the brain tissue and also with its enhanced self­‑aggregation/altered bin‑ ding interactions in the brain or CSF (Wiltfang et al., 2005). With respect to tau, increased total levels were detected in the CSF 15 years before expected symptom onset (Bateman et al., 2012). The sensitivity of Abeta 1–42 alone in the CSF ranges from 78 to 87%, and its specificity for distinguishing AD from age­‑related non­‑demented controls ranges from 81 to 90% (e.g., Blennow and Hampel, 2003, Lewczuk et al., 2004, Wiltfang et al., 2005). Analogously, the sensitivity of tau is reported to be about 81% and its specificity about 90%, and the mean sensitivity of different phospho­‑tau forms about 80% and their specificity about 92% (Blennow and Hampel, 2003). The sensitivity of Abeta 1–42 for predicting conversion of mild cognitive impairment (MCI) to AD is high (79–94%); however, its specificity for excluding stable MCI is lower (27–65%) (Mattsson et al., 2009, Prestia et al., 2013). Here, the sensitivity of total tau is lower (46–86%) but its specifici‑ ty is higher (56–83%) when compared to that of Abeta 1–42 (Mattsson et al., 2009, Prestia et al., 2013). Analogously, the sensitivity of phospho­‑tau is about 84% and its specificity is about 47% (Mattsson et al., 2009). Our research of the new biomarkers of AD in CSF Although naturally occurring soluble monomeric Abeta can play physiological roles, it is suggested that oligomeric/ aggregated Abeta forms are toxic. Intraneuronal accumulation of toxic Abeta forms plays a key role in the development of AD. Interactions between toxic Abeta fragments and intracellular microtubule­‑associated protein tau or between those and mitochondrial enzyme 17beta­‑hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17beta­‑HSD10) are assumed to be pathological. The‑ refore, we investigated the possibility that levels of Abeta­‑tau complexes or of Abeta-17beta­‑HSD10 complexes in CSF could be prospective biomarkers of AD, with greater sensitivity and specificity that the current biomarkers individually. Data in literature indicate that Abeta through residues 25–35 can interact with the tau region involved in micro‑ tubule binding (residues 307–325) and that the interaction leads to increased aggregation and phosphorylation of tau. As a consequence, physiological binding of tau to microtu‑ bules is eliminated. Abnormal interactions especially between oligomeric Abeta and phospho­‑tau in neurons of AD people have been recently observed. We estimated CSF levels of Abeta­‑tau complexes totally in 161 people. We found signi‑ ficant reductions of the complexes in people with MCI due to AD or with AD, but not in other types of dementia. The

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 sensitivity of the new biomarker to AD was 68.6%, the speci‑ ficity 73.3% (compared to controls) or 59.1–66.1% (compared to other types of dementia). No significant correlations were observed between the complexes and the current biomarkers or between those and Mini­‑Mental State Examination score. We suppose that attenuated levels of complexes in CSF re‑ flect the accumulation of Abeta bound to tau in AD brains and that changes start many years before symptom onset. The Abeta­‑tau complexes in CSF seem to be relatively highly specific but less sensitive biomarker of AD than the current biomarkers (Kristofikova et al., 2014). Data in literature reported the high toxicity of cytoso‑ lic Abeta-17beta­‑HSD10 complexes and overexpression of 17beta­‑HSD10 in brains of AD people. Our experiments performed on CSF of totally 40 people revealed that Abeta17beta­‑HSD10 complexes are unfortunately very sensitive to neuroinflammation (Kristofikova et al., 2013). The expe‑ riments performed on totally 161 people revealed significant increases in CSF levels of 17beta­‑HSD10 in MCI due to AD, AD and fronto­‑temporal dementia. The sensitivity of the new bioamrker to AD was 80.0%, the specificity 73.3% (compared to controls) or 52.5–59.1 (compared to other types of demen‑ tia). The significant shift from the negative correlation of the controls to the positive correlation of the AD group was found between 17beta­‑HSD10 levels and Mini Mental State Examination score. It seems that changes in 17beta­‑HSD10 start many years before symptom onset and that its levels are relatively highly sensitive but less specific biomarker of AD (Kristofikova et al., reviewered). Supported by GACR P304/12/G069 and ED2. 1. 00/03.0078 projects. Reference 1. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM, Holtzman DM, Santacruz A, Buckles V, Oliver A, Moulder K, Aisen PS, Ghetti B, Klunk WE, McDade E, Martins RN, Masters CL, Mayeux R, Ringman JM, Rossor MN, Schofield PR, Sperling RA, Salloway S, Morris JC. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2012;367:795–804. 2. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzhei‑ mer’s disease. Lancet Neurol 2003;2:605–613. 3. Kristofikova Z, Ripova D, Bartos A, Bockova M, Hegnerova K, Ricny J, Cechova L, Vrajova M, Homola J. Neuroinflammation and complexes of 17β­‑hydroxysteroid dehydrogenase type 10 – amyloid β in Alzheimer’s disease. Curr. Alzheimer Res 2013;10:165–173. 4. Kristofikova Z, Ricny J, Kolarova M, Vyhnalek M, Hort J, Laczo J, Sirova J, Ripova  D. Interactions beteen amyloid­‑β and tau in cerebrospinal fluid of people with mild cogni‑ tive impairment and Alzheimer’s  disease. J Alzheimers Dis 2014;42:91–98. 5. Kristofikova Z, Ricny J, Vyhnalek M, Hort J, Laczo J, Si‑ rova J, Klaschka J, Ripova  D. Levels of 17β­‑hydroxysteroid dehydrogenase type 10 in cerebrospinal fluid of people with mild cognitive impairment and various types of dementias. Reviewered in J Alzheimers, DiS. 6. Lewczuk P, Esselmann H, Otto M, Maler JM, Henkel AW, Henkel MK, Eikenberg O, Antz C, Krause WR, Reulbach U, Kornhuber J, Wiltfang J. Neurochemical diagnosis of Alzhei‑ mer’s dementia by CSF Aβ42, Aβ42/Aβ40 ratio and total tau. Neurobiol Aging 2004;25:273–281. 7. Mattsson N, Zetterberg H, Hansson O, Andreasen N, Parnetti L, Johnson M, Herukka SK, van der Flier WM,

Abstrakta

Blankenstein MA, Ewers M, Rich K, Kaiser E, Verbeek M, Tso‑ laki M, Mulugeta E, Rosén E, Aarsland D, Visser PJ, Schröder J, Marcusson J, de Leon M, Hampel H, Scheltens P, Pirttilä T, Wallin A, Jönhagen ME, Minthon L, Winblad B, Blennow K. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. JAMA 2009;302:385–393. 8. Prestia A, Caroli A, Herholz K, Reinman E, Chen K, Ja‑ gust WJ, Frisoni GB. Translational Outpatient Memory Clinic Working Group for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Diagnostic accuracy of markers for prodromal Alzheimer’s disease in independent clinical series. Alzheimers Dement 2013;9:677–686. 9. Wiltfang J, Lewczuk P, Riederer P, Grünblatt E, Hick C, Scheltens P, Hampel H, Vanderstichele H, Kabal K, Galasko D, Lannfelt L, Otto M, Esseůmann H, Henkel AW, Kornhuber J, Blennow K. Consensus paper of the WFSBP task force on biological markers of dementia: the role of CSF and blood analysis in the early and differential diagnosis of dementia. World J Biol Psych 2005;6:69–84. BIOLOGICKÉ MARKERY SCHIZOFRENIE – STRUČNÝ PŘEHLED A NĚKTERÉ AKTUÁLNÍ POZNATKY Biomarkers in schizophrenia – a short overview and some recent findings Hosák L. Psychiatrická klinika, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové Souhrn: Biomarker je charakteristika, kterou je možno objektivně měřit a hodnotit jakožto indikátor normálního biologického procesu, chorobného procesu nebo léčebné odpovědi. U  schizofrenie zatím nebyly zjištěny žádné bio‑ markery uplatnitelné při běžné diagnostice či léčbě, případně v  prevenci. Naděje jsou vkládány do výzkumu epigenomu, metabolomu a proteomu, rovněž markerů imunologických a kvantitativního EEG. Jako perspektivní se jeví hledání sou‑ borů biomarkerů, jejichž vyšetření by mělo být rychlé, levné a neinvazivní. Cesta hledání jediného biomarkeru schizofrenie se ukázala být slepou. Klíčová slova: schizofrenie, biologický marker, diagnos‑ tika, léčba, prevence Summary: Biomarker is a measurable characteristics of a physiological or pathological process, alternatively of a the‑ rapeutic response. No biomarkers useful in a common practi‑ ce diagnostics, treatment or prevention of schizophrenia have been detected so far. Research into epigenome, metabolome and proteome, as well as immunological markers and quan‑ titative EEG seem to be promising. It is necessary to search for sets of biomarkers, whose detection should be quick, cheap and non­‑invasive. On the other hand, there is no point in looking for one „universal“ biomarker for schizophrenia. Key words: schizophrenia, biological marker, diagnostics, treatment, prevention V lékařské praxi je rutinně používáno mnoho biomarkerů u  tělesných onemocnění. Oproti tomu v  psychiatrii zatím nejsme schopni identifikovat takové biomarkery, které by byly klinicky užitečné. Biomarker je definován různými způ‑ soby. Skupina NIH Biomarkers Definitions Working Group biomarker definuje jako „charakteristiku, kterou je možno objektivně měřit a hodnotit jakožto indikátor normálního biologického procesu, chorobného procesu nebo léčebné

9

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

odpovědi“. Biomarkery by měly být využívány nejen v diagnos‑ tice, ale také léčbě duševních poruch. Mají pomoci upřesnit diagnózu a najít takovou léčbu pro nemocného, která by byla „šita na míru“ (Mirzakhanian et al., 2014). Biomarker musí být reliabilní (spolehlivý, hodnověrný), plausibilní (srozumitelný, pochopitelný), přesný (senzitivní a  specifický současně) a  reprodukovatelný v  různých kli‑ nických prostředích. Využívání biomarkeru se musí ukázat jako výhodné oproti jeho nepoužívání v podmínkách běžné klinické praxe (Prata et al., 2014). Většina studií v minulosti se zaměřovala na hledání pouze jednoho biomarkeru. Stober et al. (2009) konstatovali, že u  schizofrenie doposud nebyl nalezen ani jeden biologic‑ ký marker, který by byl dostatečně specifický, selektivní, založený na etiopatogenezi a  využitelný jako biomarker diagnostický. V oblasti výzkumu biomarkerů schizofrenie se nyní jako slibné jeví nálezy genetické, elektrofyziologické, neurozobra‑ zovací, neurokognitivní, imunologické a  neuroendokrinní, k tomu však rovněž přistupují další vyšetřovací postupy. Jedním z moderních trendů hledání biomarkerů je vyšet‑ řování metylace DNA u schizofrenie (Aberg et al., 2014). Toto je možno provádět na základě analýzy směsi krevních tělísek. Aberg a spolupracovníci takto zkoumali 759 pacientů se schi‑ zofrenií a 738 kontrolních jedinců ve Švédsku. V průměru bylo hodnoceno 68 milionů metylačních míst na DNA u každého subjektu. Přestože byla využita striktní Bonferroniho statis‑ tická korekce, odlišnosti v metylaci na 25 místech u schizo‑ frenie oproti kontrolám se jevily jako statisticky významné. Nejvyšší statistické významnosti odlišnosti metylace DNA bylo dosaženo v oblasti FAM63B (p = 2,3 × 10–10). Ta je spojena s regulací neuronální diferenciace a exprese dopaminergních genů. Řada jiných nálezů u schizofrenie vyplývala ze skuteč‑ nosti, že jedinec někdy v minulosti prodělal hypoxii, případně infekci s následnou epigenetickou změnou. Takto se ukazuje, že biologické noxy přítomné v minulosti i po mnoha letech mají svůj epigenetický odraz. Uvedenou studii označili autoři jako MWAS – Methylome­‑Wide Association Study. Výsledky mají význam nejen ve hledání biomarkerů schizofrenie ale také v odhalování její etiopatogeneze. To vše by mohlo v budoucnu pomoci zlepšit léčbu této vážné duševní choroby. Jinou moderní alternativou je vyšetřování koncentrace různých proteinů v krvi u schizofrenie. Jedná se o takzvané sérové biomarkery. Xiong et al. (2014) prováděli tato vyšetření u 278 nemocných schizofrenií, 240 osob s poruchou nálady (deprese, bipolární afektivní porucha) a 260 zdravých dob‑ rovolníků. U schizofrenie byly nalezeny významné odlišnosti oproti oběma jiným souborům u hladin BDNF, MBP, GFAP, IL-6 a S100β. Tyto látky jsou spojeny s neuronální výživou, imunologií a poraněními centrální nervové soustavy. Uvedené nálezy by mohly pomoci při zpřesnění diagnostiky schizo‑ frenie, kromě toho pomohou poodhalit její etiopatogenezi. Výzkumná aktivita je zaměřena také na sledování zvýše‑ ných krevních hladin C­‑reaktivního proteinu u schizofrenie (Singh a  Chaudhuri, 2014). To odpovídá představám, že imunitní a zánětlivé reakce poškozují mikrovaskulární systém mozku a brání tak jeho dostatečnému prokrvení. To následně snižuje funkční schopnosti centrální nervové soustavy. Kromě CRP mají být sledovány také hladiny cytokinů a polymorfis‑ my genů, majících vztah k C­‑reaktivnímu proteinu. Fuggetta et al. (2014) zkoumali kvantitativní EEG jakožto biomarker náchylnosti k rozvoji psychózy. Vyšetřovali 32 stu‑ dentů psychologie, z nichž 16 mělo vyšší a 16 nižší náchylnost k psychóze na základě výsledků dle škály Oxford­‑Liverpool

10

Inventory of Feelings and Experiences. U rizikových jedinců byla na EEG přítomna thalamokortikální dysrytmie. V budoucnu je vhodné u schizofrenie hledat nikoliv jen jeden biomarker, ale jejich soubor zvlášť u  každého ne‑ mocného. Takto se zvýší přesnost, se kterou bude možno predikovat správné stanovení diagnózy či léčebný úspěch u daného pacienta. Je třeba, aby stanovení biomarkerů bylo rychlé, levné a neinvazivní. Například na základě stanovení neurokognitivních biomarkerů se ukáže, zda je vhodný ná‑ cvik psychosociálních dovedností nebo kognitivní trénink, případně farmakoterapie, zaměřená na kognitivní deficit. Velmi potřebné je také vyšetřovat biomarkery longitudinálně u jednotlivých pacientů s odstupem několika let. Zkoumané soubory musí být dostatečně velké (Mirzakhanian et al., 2014). Biologické markery nám v budoucnu mohou pomoci určit podtyp schizofrenie, tím by bylo možno optimalizovat jeho diagnostiku, léčbu a prevenci (Prata et al., 2014). Zajímavou možností je například kombinace celogenomo‑ vé asociační studie (GWAS) a celometylomové asociační studie (MWAS) u schizofrenie. Takto odhalíme nejen příslušné geny pro toto onemocnění, ale také nakolik pracují. Výzkumné projekty všech biomarkerů by měly být regist‑ rovány a registr veřejně přístupný, aby odborníci byli schopni rychle dohledat, co má smysl zkoumat a co se již ukázalo být slepou uličkou. Také výsledky jednotlivých šetření je vhod‑ né uvádět jednotným způsobem pro zvýšení přehlednosti (Prata et al., 2014). Podporováno grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/14504. Literatura 1. Aberg KA, McClay JL, Nerella S, Clark S, Kumar G, Chew W,  et  al. Methylome­‑Wide Association Study of Schizophrenia. Identifying Blood Biomarker Signatures of Environmental Insults. JAMA Psychiatry 2014;71:255–264. 2. Fuggetta G, Bennett MA, Duke PA, Young AMJ. Quanti‑ tative electroencephalography as a biomarker for proneness toward developing psychosis. Schizophr Res 2014;153:68–77. 3. Mirzakhanian H, Singh F, Cadenhead KS. Biomarker in psychosis: an approach to early identification and individu‑ alized treatment. Biomarkers Med 2014;8:51–57. 4. Prata D, Mechelli A, Kapur S. Clinically meaningful bio‑ markers for psychosis: A systematic and quantitative review. Neurosci Biobehav Rev 2014;45:134–141. 5. Singh B, Chaudhuri TK. Role of C­‑reactive protein in schizophrenia: An overview. Psychiat Res 2014;216:277–285. 6. Stober G, Ben­‑Shaghar D, Cardon M, Falkai P, Fonteh AN, Gawlik M, et al. Schizophrenia: From the brain to peripheral markers. A consensus paper of the WFSBP task force on bio‑ logical markers. W J Biol Psychiatry 2009;10:127–155. 7. Xiong P, Zeng Y, Wu Q, Huang D, Zainal H, Xu X, et al. Combining Serum Protein Concentrations to Diagnose Schizophrenia: A Preliminary Exploration. J Clin Psychiatry 2014;75:e794-e801.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 BIOLOGICKÉ MARKERY SLEDOVANÉ U DEPRESE Biological markers observed in depression Hroudová J.1, Fišar Z.1, Zvěřová M.1, Kitzlerová E.1, Hansí‑ ková H.2, Raboch J.1 1 Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Praha, Česká republika 2 Klinika dětského a dorostového lékařství, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Praha, Česká republika Souhrn: Mitochondriální dysfunkce jsou zahrnuty v pa‑ tofyziologii řady onemocnění, včetně neurodegenerativních a psychiatrických poruch. Zkoumali jsme účinky deprese na aktivitu mitochondriálních enzymů (citrátsyntázu, kom‑ plexy elektronového transportního systému, ETS) a buněč‑ ného dýchání v krevních destičkách. Aktivity enzymů byly měřeny spektrofotometricky, kinetika spotřeby kyslíku byla hodnocena elektrochemicky. Výsledky ukázaly statisticky nevýznamně změněné aktivity komplexů dýchacího řetězce u pacientů s depresivní poruchou v porovnání s kontrolami. Fyziologická respirace, maximální kapacita ETS a respirační rychlost po inhibici komplexu I byla snížena v intaktních krevních destičkách až po léčbě antidepresivy. Nezměněná respirační rychlost byla pozorována v permeabilizovaných krevních destičkách. Můžeme předpokládat, že pozorované změny mitochondriálních funkcí se podílejí na účincích antidepresiv. Jejich modulace může přispívat k terapeutic‑ kým a/nebo nežádoucím účinkům antidepresiv a stabilizá‑ torů nálady. Klíčová slova: depresivní porucha, krevní destička, kom‑ plexy elektronového transportního systému, citrátsyntáza, respirační rychlost, respirometrie s vysokým rozlišením Summary: Mitochondrial dysfunctions are included in pathophysiology of various diseases, neurodegenerative and psychiatric disorders included. We examined the effects of depressive disorder on both mitochondrial enzyme activities (citrate synthase, complexes of electron transport system, ETS) and cellular respiration in blood platelets. Enzyme activities were measured spectrophotometrically, kinetics of oxygen consumption by mitochondria was measured elect‑ rochemically. Results did not reveal statistically significant changes in activities of complexes of patients suffering from depression, compared to controls. Physiological respiration, maximal capacity of electron transport system (ETS) and respiratory rate after complex I  inhibition were decreased in intact platelets of depressive patients, as well. Unchanged respiratory rate was observed in permeabilized platelets. It can be concluded that changes of mitochondrial functions participate in the pathophysiology of depression. Their mo‑ dulation can contribute to therapeutic and/or adverse effects of antidepressants and mood stabilizers. Key words: depressive disorder, blood platelet, electron transport system complexes, citrate synthase, respiratory rate, high resolution respirometry

Abstrakta

navrhnutí parametrů, které by byly vhodné pro předpověď účinnosti léčby psychofarmaky. Metody: Do studie byli zařazeni pacienti v  depresivní epizodě; tíže jejich deprese byla ohodnocena pomocí Ha‑ miltonovy škály deprese (HRSD-21), kontrolní skupina byla tvořena zdravými dobrovolníky. Dýchání mitochondrií, tj. celková aktivita systému oxidační fosforylace (OXPHOS), bylo měřeno v  krevních destičkách s  použitím oxygrafu s  Clarkovými elektrodami. Respirometrická měření s  vyso‑ kým rozlišením byla prováděna v intaktních buňkách a také v  permeabilizovaných buňkách (v  přítomnosti substrátů a inhibitorů OXPHOS). Rychlost spotřeby kyslíku byla hod‑ nocena v několika respiračních stavech. Aktivita citrátsyntázy a komplexů elektronového transportního řetězce byla měřena spektrofotometricky. Statistická významnost byla hodnocena pomocí Mannova­‑Whitneyova U testu. Výsledky: Fyziologická respirace v  krevních destičkách depresivních pacientů se nelišila od kontrol; ke statisticky významnému snížení došlo po léčbě antidepresivy. Respi‑ rační rychlost po inhibici komplexu I a maximální kapacita elektronového transportního systému byla rovněž snížena statisticky významně po léčbě antidepresivy. Potvrdili jsme, že změny v respirační rychlosti se podílejí na spíše na účincích antidepresiv než na patofyziologii deprese. Výsledky podpo‑ rují také předpoklad, že antidepresiva ovlivňují dostupnost substrátů a koenzymů systému OXPHOS (Hroudová et al., 2013). Významná asociace mezi HRSD-21 skóre a aktivitou mitochondriálních enzymů byla pozorována rovněž pouze po léčbě antidepresivy a jen u vybraných podskupin depre‑ sivních pacientů. Závěry: Depresivní porucha před započetím léčby nemě‑ la významný vliv na aktivitu komplexů dýchacího řetězce a nebyla spojena s významnou změnou respiračních poměrů v intaktních destičkách; léčba antidepresivy vedla ke změnám těchto parametrů. Výsledky naznačují, že spíše nedostatečná dostupnost substrátů než funkční poškození ETS systému jsou odpovědné za snížení mitochondriální respirace. Předpo‑ kládáme, že snížení respirační rychlosti u depresivních osob po dlouhodobém podávání antidepresiv odráží inhibiční účinky antidepresiv, které jsme pozorovali v předchozích in vitro experimentech (Hroudová a Fišar, 2010). Podpořeno projektem PRVOUK­‑P26/LF1/4. Literatura 1. Fišar Z, Hroudová J. Intracellular signalling pathways and mood disorders. Folia Biol (Praha) 2010;56:135–148. 2. Hroudová J, Fišar Z. Activities of respiratory chain com‑ plexes and citrate synthase influenced by pharmacologically different antidepressants and mood stabilizers. Neuro Endo‑ crinol Lett 2010;31:336–342. 3. Hroudová J, Fišar Z, Kitzlerová E, Zvěřová M, Raboch J. Mitochondrial respiration in blood platelets of depressive patients. Mitochondrion 2013;13:795–800.

Cíle: Předpokládáme, že energetický metabolismus buňky se podílí na patofyziologii poruch nálady a na terapeutických nebo vedlejších účincích antidepresiv (Fišar a Hroudová, 2010; Hroudová a Fišar, 2010). Sledovali jsme vybrané parametry a  aktivity mitochondriálních enzymů v  krevních elemen‑ tech u  pacientů v  depresivní epizodě a  v  částečné remisi a u zdravých kontrol. Cílem práce bylo zjistit, zda je aktivita citrátsyntázy, komplexů elektronového transportního řetězce a buněčná respirace ovlivněna při depresi. Snahou studie je

11

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

ZMĚNY STRUKTURÁLNÍ A FUNKČNÍ ARCHITEKTU‑ RY MOZKU U SCHIZOFRENIE The structural and functional brain architecture changes in schizophrenia Horáček J.1,2, Hlinka J. 1, Španiel F.1,2, Fainerová I.1, Škoch A.1,3, Tintěra J.1,3 1 Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) 2 3. lékařská fakulta UK Praha 3 Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM) Pokrok v oblasti zobrazení mozku v posledních dvaceti le‑ tech umožnil zobrazit a kvantifikovat nové modality nervového systému (např. objem a tvar šedé hmoty, integritu hmoty bílé a směřování neuronálních traktů). Současně se hlavní zájem funkčního zobrazení posunul od prostého mapování funkcí mozku k hodnocení funkční integrace činnosti neuronálních regionů a hodnocení těchto vztahů. Tyto nové přístupy zásad‑ ně posouvají naše porozumění nikoliv jen fyziologii činnosti mozku, ale také mechanismům rozvoje psychopatologie a neu‑ ronálním podkladům duševních poruch vůbec. Sdělení v  úvodní teoretické části představí přehled sou‑ časných nálezů v  oblasti zobrazení mozku u  schizofrenie. Zaměříme se na využití technik magnetické rezonance (MRI), které jsou orientované na morfometrii šedé hmoty (např. VBM a Freesurfer), integritu bílé hmoty (DWI) včetně možností využití traktografie a  na analýzu funkce mozku pomocí klidového (resting) fMRI měření. Dále budou defino‑ vány hlavní oblasti zájmu v současném neuroanatomickém výzkumu a výhody multimodálního zobrazení, které vyžívá současné aplikace výše uvedených technik. V následující výsledkové části budou představeny hlavní výsledky hodnocení neuroanatomických změn mozku v po‑ pulaci nemocných schizofrenií z databáze ESO včetně analýzy vztahu strukturální a  funkční konektivity u  nemocných a kontrolních osob. Sdělení je podpořeno grantovým projekty IGA MZČR NT13843 a NT13292, MZČR RVO (PCP, 00023752) a PRVOUK P34. SCREENING kognitivního deficitu seniorů Screening for cognitive deficit in older population Štěpánková H.1, Panenková E.1,2 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 Filozofická fakulta Univerzity Karlovy v Praze Souhrn: Screening kognitivního deficitu bývá první fází diagnostického procesu u syndromu demence (SD) či mírné

kognitivní poruchy (MCI). Screening nenahrazuje plnohod‑ notné neuropsychologické vyšetření, které bývá nutné pro diferenciální diagnostiku obzvláště u  časnějších fází SD či u MCI. Existuje řada screeningových nástrojů, mezi kterými lze volit, a to podle hloubky deficitu, věku a vzdělání pacienta. Metody jsou buď velmi stručné miniverze neuropsychologic‑ kých baterií, anebo komplexní jednotlivé úkoly či kombinace těchto. Všechny by však měly být časově nenáročné, snadné k administraci i skórování a s co nejlepším poměrem senzi‑ tivity a specificity, s důrazem na senzitivitu. U screeningu je nutné zvažovat i psychosociální dopady kvůli absenci účinné léčby SD a psychosociálních intervencí. Klíčová slova: kognitivní poruchy, stárnutí, MMSE, MoCA Summary: Screening for cognitive deficit is usually the first phase of a diagnostic process in dementia syndrome or mild cognitive impairment (MCI). It does not substitute for full neuropsychological assessment, which is necessary for differential diagbnostics especially in milder stages of SD or in MCI. There are many screening tools available. We should choose one accroding to suspected deficit, age and educati‑ on of the patient. The methods are either biref miniature versions of neuropsychological bateries, or complex single tasks or combination of those. All should be short, easy to administer and score, and have a  good level of sensitivity and specificity with special emphasis on high sensitivity. It is also necessary to pay attention to psychocosial impact of cognitive screening due to absence of means to cure SD and of psychosocial interventions for patients and their families. Key words: cognitive impairment, aging, MMSE, MoCA Kognitivní deficit, tedy narušení poznávacích funkcí, je základním příznakem syndromů demence. Syndrom demence je vedle poruch afektivních a úzkostných nejčastějším neuro‑ psychiatrickým onemocněním staršího věku. Diagnostika je u syndromu demence komplexní, zahrnuje psychologickou, neurologickou anebo psychiatrickou část, často s  využitím moderních zobrazovacích a  laboratorních technik, jak po‑ pisuje příspěvek M. Kopečka v rámci této konference a sbor‑ níku. Samotný diagnostický proces bývá zahájen některým z  dostupných psychologických screeningových nástrojů. Je to nejlevnější a také nejefektivnější způsob screeningu. Téměř bezvýhradně jde o  screening individuální. V  ČR se plošný screening, který bývá nabízen všem osobám rizikové populace definované např. věkem či pohlavím, pro zjištění podezření na kognitivní poruchu nezavedl. Zavedení plošného screeningu je diskutabilní především z důvodů neexistence účinné léčby

Štěpánková et al. Tabulka 1: Přehled hlavních charakteristik screeningových a diagnostických metod (podle Ruf a Morgan, 2008 in Štěpánková a Kopeček, 2014) Screeningové metody

Diagnostické metody

Účel

Detekovat indikátory potenciálního onemocnění.

Určit přítomnost či absenci onemocnění.

Cílová populace

Větší počet asymptomatických, ale potenciálně ohrože‑ ných jedinců.

Symptomatičtí jedinci k určení diagnózy či symptomatičtí jedinci s pozitivním screeningem.

Testové metody

Jednoduché, přijatelné pro pacienty i personál.

Mohou být invazivní, nákladné, ale nezbytné k určení diagnózy.

Práh pozitivního výsledku

Obecně voleny ty s vysokou senzitivitou, aby nebyl pře‑ hlédnut potenciální výskyt choroby.

Metody s vysokou specificitou. Větší důraz na přesnost než na přijatelnost ze strany pacienta.

Pozitivní výsledek

Indikuje podezření na onemocnění (obvykle spolu s další‑ mi rizikovými faktory), jež vyžaduje potvrzení.

Výsledek udává definitivní diagnózu.

Náklady

Levné, užitek by měl vyvážit náklady, neboť by screening většího počtu lidí měl odhalit menší počet potenciálních případů.

Vyšší náklady na diagnostický test mohou být oprávněné vzhledem k určení diagnózy.

12

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 syndromu demence. Přes slibné výsledky některých lékových studií nemůžeme dosud s  jistotou pacientovi nabídnout efektivní farmakologické či jiné řešení. K  individuálnímu screeningu kognitivního deficitu dochází např. při subjektiv‑ ních stížnostech na paměť, na základě žádosti pacienta či jeho blízké osoby/pečovatele či např. při hospitalizaci. Screeningy mají být v zásadě rychlé, levné, snadno proveditelné, s nutným minimálním zaškolením administrátora a s vysokou senzitivitou, což je schopnost testu správně identifikovat člo‑ věka s nemocí (poměr pacientů s pravdivě pozitivním testem, tzn. s pozitivním testem a s nemocí, ke všem pacientům s nemo‑ cí). Psychologické screeningové metody tyto podmínky téměř bezvýhradně splňují. Screening nenahrazuje plnohodnotnou diagnostiku a je jen zkouškou orientační. Základní rozdíly mezi screeningovými a diagnostickými metodami je uveden v tabulce 1. Kognitivní screeningy mívají podobu imitující neuropsycholo‑ gickou baterii, jako jsou např. Mini­‑Mental State Examination – MMSE (Folstein et al., 1975); Montrealský kognitivní test – MoCA (Kopeček et al., 2014; Nasreddine et al., 2005); Addenbrookský kognitivní test – ACE (Hummelová­‑Fanfrdlová et al., 2009), či se používá jediný komplexní úkol jako např. Test hodin – CDT (Rubínová et al., 2014), Test bicyklu (Bolceková et al., 2014), aj. Nejčastěji používaným screeningovým nástrojem pro zachycení kognitivního deficitu je stále MMSE (Štěpánko‑ vá et al., 2015). Jeho použití je nyní jednak věcí tradice, jednak je na dosažené skóre vázána preskripce kognitiv, tedy léků, u nichž je víceméně prokázán příznivý účinek na zpomalení progrese kognitivního úpadku u některých pacientů s Alzhei‑ merovou nemocí. Problém může být jednotný hraniční skór běžně pro detekci používaný, neboť je prokázáno, že na výkon v MMSE mají významný vliv věk a vzdělání (Štěpánková et al., 2015). Při podezření na kognitivní deficit u mladších či vzdě‑ lanějších osob, který není patrný již při prostém pozorování, je vhodnějším nástrojem MoCA. Přestože je MoCA bodováno rovněž maximem 30 bodů, celkově je oproti MMSE obtížnější a  je vyváženější co do zastoupení úkolů zatěžujících různé kognitivní funkce. Tam, kde není snadno dostupné případné následné neuropsychologické vyšetření, může psychiatr sáh‑ nout po ACE či ACE­‑R, který je již časově mnohem náročnější. Vzhledem k příliš malému zastoupení vizuokonstrukčních a exekutivních úloh v MMSE, je možné zkombinovat MMSE s CDT a dosáhnout tak lepších psychometrických vlastností (Rubínová et al., 2014). Nově zkoušenou možností je na zá‑ kladě analýzy MoCA variace na nejefektivnější položky, a to seznam 5 slov a kresba hodin (Panenková et al., 2015). Při používání screeningových metod je třeba volit metodu vhodnou pro konkrétní případ pacienta podle suspektní míry hloubky poruchy a  hledat pro hraniční skór pokud možno dobře metodologicky ošetřené místní studie, neboť prosté převzetí starších, cizích či nesprávných norem či údajů z validizačních studií může mít za následek falešně pozitivní nebo naopak falešně negativní závěr. Obzvláště v případě de‑ mence, která je nevyléčitelnou nemocí s negativními dopady na pacienta i jeho blízké, neexistuje účinná léčba a nejsou vy‑ pracovány plošně organizované sociální či sociálně­‑zdravotní podpůrné programy pro pacienty a  jejich rodiny, je nutné zvažovat i psychosociální dopady. Podpořeno grantem IGA MZ ČR NT13145-4/2012. Literatura 1. Bolceková E, Čechová K., Marková H, Johanidesová S, Štěpánková H, Kopeček M. Criterion validity of the Bicycle Drawing Test in patients with cognitive deficit. In H Štěpán‑ ková, R Šlamberová (Eds.), Stárnutí 2014: Sborník příspěvků

Abstrakta

z Gerontologické mezioborové konference 3. LF UK v Praze, 24.–25. října 2014, s. 10–18. Praha: Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta; 2014. Dostupné z http://www.konferen‑ cestarnuti.cz/files/Starnuti_2014_sbornik.pdf 2. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. „Mini­‑mental state“. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12(3):189–198. 3. Hummelová­‑Fanfrdlová Z, Rektorová I, Sheardová K, Bar‑ toš A, Línek V, Ressner P, Hort J. Česká adaptace Addenbro‑ okského kognitivního testu. Čes Psychol 2009;53(4):376–388. 4. Kopeček M, Štěpánková H, Lukavský J, Panenková E, Ho‑ ráková K, Nikolai T, Řípová D. České normy pro Montrealský kognitivní test (MOCA) – senioři. In: Hollý M, Doubek P, Páv M. (Eds.). Budoucnost péče o duševně nemocné v souvis‑ lostech: Sborník příspěvků X. sjezdu Psychiatrické společnosti ČSL JEP s mezinárodní účastí, 12.–15. června 2014, Špindlerův Mlýn, s. 299–301. Brno: Tribun EU; 2014. 5. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2005;53(4):695–699. 6. Panenková E, Lukavský J, Kopeček  M. Pilotní studie metody pro skrínink mírné kognitivní poruchy. In: 32. Psy‑ chologické dny: Fenomén svobody v kontextu psychologie a filosofie, 11.–13. září 2014, Olomouc. Praha: Českomoravská psychologická společnost; 2015. V tisku. 7. Rubínová E, Nikolai T, Marková H, Šiffelová K, Laczó J, Hort J, Vyhnálek M. Clock Drawing Test and the diagnosis of amnestic mild cognitive impairment: Can more detai‑ led scoring systems do the work? J Clin Exp Neuropsych 2014;36(10):1076–1083. 8. Ruf M, Morgan O. Differences between screening and diagnostic tests, case finding. Public Health Action Support Team; 2008. Dostupné z: http://www.healthknowledge.org. uk/public­‑health­‑textbook/disease­‑causation­‑diagnostic/2c­ ‑diagnosis­‑screening/screening­‑diagnostic­‑case­‑finding 9. Štěpánková H, Kopeček  M. Neuropsychologický scree‑ ning kognitivních poruch u starší populace. In: Štěpánková H, Höschl C, Vidovićova L. (Eds.), Gerontologie – současné otázky z pohledu biomedicíny a společenských věd. Praha: Karolinum, 2014:117–139. 10. Štěpánková H, Nikolai T, Lukavský J, Bezdíček O, Vrajová M, Kopeček M. Mini­‑Mental State Examination – česká nor‑ mativní studie. Cesk Slov Neurol N 2015;78/111(1):57–63. LÉKAŘSKÉ SCREENINGOVÉ A DIAGNOSTICKÉ ME‑ TODY PRO PACIENTY S KOGNITIVNÍ PORUCHOU VE STÁŘÍ Medical screening and diagnostic tools in assessment of patients with cognitive disorder in old age Kopeček M. Národní ústav duševního zdraví, Klecany, ČR Souhrn: Populační screening jedinců s demencí není dopo‑ ručován. Anamnéza s pečovatelem a pečlivé fyzikální vyšetření jsou nezbytnou součástí vyšetření. MoCA či MMSE je dopo‑ ručováno pro orientační zhodnocení kognice. Zhodnocení aktivit denního života je doporučeno k odlišení syndromu demence od mírné kognitivní poruchy. Rutinní biochemické testy (ionty, kalcium, glykemie, renální a ledvinné funkce), TSH, krevní obraz patří k povinnému základu. CT či MRI mozku má být použito k vyloučení jiné mozkové patologie a subtypizaci demencí. Rtg hrudníku, EKG, vyšetření moči

13

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

může být nezbytné k vyloučení sekundárních kognitivních poruch vyvolaných tělesným onemocněním. K  potvrzení specifických mozkových onemocnění může být použito vy‑ šetření mozkomíšního moku, EEG, SPECT, PET, genetické testování či biopsie. Klíčová slova: demence, diagnostika, kognice, stárnutí, screening Summary: Population screening of dementia is not re‑ commended. History taking together with informant and physical examination are necessary. The MoCA or MMSE is recommended as quick cognitive assessment in patients with cognitive complaints. The evaluation of activity of daily living is recommended to differentiate between dementia and mild cognitive impairment. Routine biochemistry tests (electroly‑ tes, calcium, glucose, renal and liver function), TSH, haema‑ tology belong to basic assessment. Structural imaging (CT, MRI) should be used to exclude other cerebral pathologies and to help establish the dementia subtype. Chest X­‑ray, ECG or urine tests are futher recommended to exclude secondary etiology of cognitive problems. To confirm other CNS disor‑ der with cognitive symptoms cerebrospinal fluid assessment, SPECT, PET, genetic testing or biopsy could be used. Key words: aging, cognition, dementi, diagnostics, screening Celoplošný záchyt jedinců s  demencí, tak jak jej lékaři znají např.  ze záchytu karcinomu prsu či kolorektálního karcinomu, není doporučován britskou národní komisí pro screening 2015 (http://www.screening.nhs.uk/dementia) ani U.S. Preventive Services Task Force 2014. Důvody jsou podle britské národní komise pro screening následující. Zhruba 7 ze 100 jedinců starších 65 let trpí demencí. Pokud by se tato skupina podrobila současným screeningovým me‑ todám, u 18 jedinců by byl test pozitivní. Pouze 6 z těchto jedinců by však trpělo demencí. Dvanáct jedinců by bylo tzv.  falešně pozitivních. Jeden jedinec, který má demenci, by nebyl odhalen. Obdobné argumenty platí pro mírnou kognitivní poruchu (MKP). Jiná situace nastává, pokud se do ambulance dostaví jedinec se stížnostmi na kognitivní poruchy. Takový jedinec by měl být mimo klinické vyšetření podroben testu MMSE či Montrealskému kognitivnímu testu (MoCA). Pokud jsou výsledky testu s  přihlédnutím k  věku a  vzdělání hraniční či v  oblasti mírného deficitu (Kopeček et al., 2014; Štěpánková et al., 2015), měl by být jedinec doporučen k podrobnému neuropsychologickému vyšetření. K  neuropsychologickému vyšetření není nutné odesílat jedince se zjevnou poruchou kognice. Anamnéza a fyzikální vyšetření se zaměřuje na vaskulární a další riziko‑ vé faktory, které lze terapeuticky ovlivnit, jako je kouření, nadměrné užívání alkoholu, obezitu, diabetes, patologické hodnoty krevního tlaku, depresi, neurologické příznaky, zvýšenou hladinu cholesterolu, užívání nevhodných léčiv (např.  blokující cholinergní receptory, benzodiazepiny, hypotenziva). V anamnéze jsou důležitá prodělaná onemoc‑ nění, současná přidružená onemocnění, rodinná anamnéza a vzdělání. Vzhledem k přítomnosti kognitivního deficitu a časté anozognozii by anamnéza měla být vždy doplněna informacemi od třetí osoby. Během vyšetření pátráme po pří‑ tomnosti psychotických příznaků, poruch chování, apatii, agresivitě, úzkosti a depresi. Protože aktivity denního života jsou součástí rozhodování mezi diagnózou demence a MKP (Hort 2011), měly by být součástí lékařského či neuropsy‑ chologického vyšetření (Martínek a Bartoš, 2010).

14

Laboratorní vyšetření: K rutinnímu laboratornímu vy‑ šetření náleží KO+diff., hladiny minerálů včetně Ca, renální a jaterní testy, glykemie, TSH. Sérologie na syfilis, lymeskou borreliózu a HIV nemusí být prováděna rutině. Podle klinic‑ kého stavu a anamnézy doplníme vyšetření o rtg hrudníku, EKG, vyšetření moči, sedimentaci, CRP, vitamin B12, kyselinu listovou, stanovení hladin léků nebo toxikologický screening. Vyšetření mozkomíšního moku není rutinním vyšetřením. Mozkomíšní mok má být použit v případě Creutzfeldtovy­ ‑Jakobovy nemoci (CJN) (Protein 14-3-3), při podezření na zánětlivé onemocnění CNS, vaskulitidu či u rychle progre‑ dujících demencí. Stanovení celkového tau, fosforylovaného tau a beta­‑amyloidu se provádí u vybraných jedinců s dia‑ gnostickými pochybnostmi k potvrzení Alzheimerovy nemoci (AN). EEG není rutinním vyšetřením, ale má být provedeno v případě podezření na CJN, toxo­‑metabolické stavy, tranzi‑ entní epileptickou amnézii či jiné epileptické stavy. Zobrazovací vyšetření: Rutině by mělo být prováděno strukturální vyšetření mozku CT či MRI. A to jednak v rámci diferenciálnědiagnostického procesu k vyloučení jiné moz‑ kové patologie (např. subdurální hematom, absces, tumor, hydrocefalus), jednak ke stanovení podtypu demence. CT může byt využito pro odlišení chirurgicky léčitelných lézí a vaskulárních chorob (Resner et al., 2009). MRI mozku je doporučeno při podezření na zánětlivé onemocnění CNS či k potvrzení AN (atrofie hippocampu) (Hort, 2011). K vyšetření pomocí SPECT či PET mozku se přistupuje, pokud předešlá vyšetření nerozlišila mezi AN, vaskulární a frontotemporální demencí (FTD). V poslední době se ukazuje, že SPECT s použitím ligandu presynaptického dopaminového transportéru může pomoci v odlišení LBD a AN. Genetická vyšetření: Mutace genu APOE­‑e4 ukazuje na vyšší riziko AN, ale nepotvrzuje přítomnost AN, proto není vy‑ šetření rutinně doporučováno. Existují deterministické geny, které způsobující familiární autosomálně dominantní (AD) AN. Jsou to geny kódující amyloidový prekursorový protein (APP), presenilin-1 (PS-1) a  presenilin-2 (PS-2). Tyto geny mohou za méně než 5 % všech případů AN. Vyšetření se pro‑ vádí v případě familiárního výskytu a rozvoje demence před 65. rokem života. Vyšetření se řídí obdobnými postupy jako pro Huntingtonovu nemoc. AD výskyt s neúplnou penetrací je popsán např. pro prionová onemocnění (mutace PRNP). Nově je testován Notch3 gen při cerebrální AD arteriopatii se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií (CADASIL) a (MAPT, GRN), které jsou zodpovědné za 10–25 % famili‑ ární FTD. Vyšetření a konzultace by mělo provádět lokální genetické pracoviště. Tkáňová biopsie: Biopsie z  tkání mohou poskytnout specifickou diagnózu vzácných demencí. Je to např. jaterní biopsie u Wilsonovy nemoci či kožní a svalová biopsie u CA‑ DASIL. Doporučuje se je provádět pouze ve specializovaných centrech u pečlivě vybraných případů (Sorbi et al., 2012). Podporováno IGA MZ ČR NT13145-4/2012. Literatura 1. Jirák R, Laňková J. Demence. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné lékaře. 2007. 2. Hort J. Nová guidelines pro diagnostiku a léčbu Alzhei‑ merovy choroby. Neurol Prax 2011;12:270–274. 3. Kopeček M, Štěpánková H, Lukavský J, Panenková E, Ho‑ ráková K, Nikolai T, Řípová D. České normy pro Montrealský kognitivní test (MOCA) – senioři. In: Hollý M, Doubek P, Páv M. (Eds.), Budoucnost péče o duševně nemocné v souvis‑ lostech: Sborník příspěvků X. sjezdu Psychiatrické společnosti

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 ČSL JEP s mezinárodní účastí, 12.–15. června 2014, Špindlerův Mlýn, s. 299–301. Brno: Tribun EU; 2014. 4. Martínek P, Bartoš A. Dotazníky k  hodnocení běžných činností u  pacientů s  Alzheimerovou nemocí. Psychiatrie 2010;14:175–180. 5. Resner P, Hort J, Rektorová I, Bartoš A, Rusina R, et al. Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a ostatních demencí. Neurol Praxi 2009;10:237–241. 6. Sorbi S, Hort J, Erkinjuntti T, Fladby T, Gainotti G, Gurvit H, et al. EFNS­‑ENS Guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia. Eur J Neurol 2012;19:1159–79. 7. Štěpánková H, Nikolai T, Lukavský J, Bezdíček O, Vrajo‑ vá M, Kopeček M. Mini‑Mental State Examination – česká normativní studie. Česk Slov Neurol N 2015;78/111:57–63. OPTIMALIZACE LÉČBY ALZHEIMEROVY CHOROBY Optimising treatment in Alzheimer’s disease Franková V. Psychiatrická nemocnice v Dobřanech Souhrn: Prvním předpokladem optimální léčby Alzhei‑ merovy choroby je správná diagnóza a  rozpoznání všech příznaků choroby. Přístup musí být komplexní, zaměřený na konkrétního člověka, musí zahrnovat nejen pacienta, ale i jeho rodinu/pečující. S léčbou je třeba začít včas, optimálně již v iniciálním stadiu choroby. Součástí léčby je péče o celkový tělesný i psychický stav, vhodná aktivizace, racionální léčba dalších chorob. Ve farmakoterapii Alzheimerovy choroby jsou indikována kognitiva: inhibitory cholinesteráz a memantin. Pojišťovna je hradí při dodržování předepsaných podmínek. Důležitou součástí léčby je řešení problémového chování nemocných, zejména nefarmakologickými prostředky. V ter‑ minálním stadiu demence přecházíme na paliativní léčbu. Klíčová slova: Alzheimerova choroba, léčba, farmakote‑ rapie, inhibitory cholinesteráz, memantin Summary: The first step in Alzheimer’s disease treatment is accurate diagnosis and recognition of all symptoms of the disorder. The approach has to be complex, person­‑centred and conclude not only the patient but also his family/caregivers. Management should start as soon as possible, optimally in the initial stage of the disease. Careful assessment for any comorbidities, their treatment and programming meaningful activities is necessary. Cholinesterase inhibitors and meman‑ tine are recommended for Alzheimer’s disease treatment. Ma‑ nagement of problem behaviors begins with a careful search for triggers and causative factors, where possible should be non­‑pharmacological. In the terminal stage of dementia the palliative approach should be considered. Key words: Alzheimer’s disease, treatment, cholinesterase inhibitors, memantine Přístup k nemocnému s Alzheimerovou chorobou (ACH) musí být vždy individuální, zaměřený na konkrétního člo‑ věka, konkrétní problémy. Důležitou součástí péče je práce s rodinnými příslušníky pacienta, pečujícími. Informujeme o  diagnóze, příznacích choroby, předpokládané prognóze, možnostech léčby i pomoci (pečovatelská služba aj.). Pomá‑ háme naplánovat péči, poskytujeme podporu, rady v oblasti sociální i právní, pomáháme v řešení problémových situací. Léčba musí být komplexní. Je třeba dbát na celkovou dobrou kondici nemocného, na správnou výživu a hydrataci,

Abstrakta

vhodnou tělesnou aktivitu. Je nutná spolupráce s praktickým lékařem a dalšími odbornými lékaři v zajištění léčby přidru‑ žených stavů a kompenzace chronických onemocnění, racio‑ nální farmakoterapie, kvalitního smyslového vnímání, sanace chrupu, optimální mobility. Pozor je třeba dávat na podávání rizikových léků (léky s anticholinergním efektem aj.). Důležité je zajistit bezpečné a příjemné prostředí a vhodný program. V lehkých a středních stadiích se snažíme umožnit nemoc‑ nému pokračovat ve zvyklých aktivitách, event. s dohledem či dopomocí. Kognitivní rehabilitace by měla být prováděna citlivou formou u lidí, kteří o ni mají zájem, nesmí stresovat. Vhodné jsou i skupinové aktivity (denní stacionáře, kluby), kde jsou širší možnosti vhodné aktivizace při prožívání sociálních vztahů s ostatními členy skupiny. V těžkých a ter‑ minálních stadiích je kladen důraz na individuální aktivity, nonverbální techniky, senzorickou stimulaci. K farmakoterapii ACH jsou určena kognitiva: inhibitory cholinesteráz (IChE) a memantin. Mohou vést k přechodné‑ mu zlepšení (většinou na dobu 6–12 měsíců). Jejich hlavní efekt je zpomalení progrese demence ve všech oblastech (kognitivní funkce, denní aktivity, chování), které může přetrvávat několik dalších let. I když dochází ke zhoršování příznaků, není zhoršování tak výrazné jako u  nemocných, kteří kognitiva nedostávají. Čím dříve se s léčbou začne, tím je její přínos významnější. Před nasazením IChE posuzujeme potenciální rizika. Opa‑ trnost je třeba u osob s anamnézou bronchiálního astmatu, obstrukční choroby bronchopulmonální, u poruch síňoko‑ morového převodu hlavně spojených s bradykardií, u aktivní vředové choroby gastroduodenální, při epilepsii, obstrukci močových cest. Opatrní musíme být při současném užívání bradykardizujících léků (betablokátory). U závažnějších po‑ ruch srdečního rytmu konzultujeme kardiologa. IChE jsou všeobecně dobře tolerovány. Častější nežádoucí účinky jsou gastrointestinální potíže, méně často se vyskytují svalové křeče nebo bolesti hlavy. Nežádoucí účinky se objevují především na počátku léčby a  při zvyšování dávky. IChE nasazujeme v nejnižší dávce jednou nebo dvakrát denně podle typu léku, v několikatýdenních intervalech dávku zvyšujeme až na dávku maximální nebo zůstáváme na dávce, kterou ještě nemocný toleroval. Rozhodující pro posouzení pozitivního efektu kognitiv je prvních 3–6  měsíců léčby. Nezaznamenáme­‑li v tomto období prospěch, je vhodné zvážit změnu preparátu. Alternativou k  perorální formě IChE při jejich intoleranci je rivastigmin ve formě transdermální náplasti, vykazující výrazně lepší snášenlivost než jeho tabletová forma. Preskripce kognitiv je vázána na odbornost neurologie, psychiatrie a  geriatrie. Pojišťovna hradí IChE u  demence u ACH lehkého až středního stupně s MMSE skóre 25–13 bodů při trvání efektu, to znamená, že pokles MMSE skóre je maximálně 2 body mezi první a  druhou návštěvou (po 3 měsících léčby) a méně než 2 body při dalších kontrolách (� 3 měsíce) oproti výchozí hodnotě. Pro léčbu střední až těžké demence u ACH je indikován memantin (nekompetitivní antagonista NMDA receptorů), je obecně výborně tolerován. Nežádoucími účinky jsou vzácně bolesti hlavy, závratě, nadměrná excitace a výjimečně halucinace. Pojišťovnou je hrazen u MMSE skóre 17–6 bodů při trvání efektu léčby (obdobná pravidla jako pro IChE). Memantin má úhradu i při MMSE skóre 19 a 18 bodů, pokud je průkazná intolerance IChE. V léčbě ACH lze použít purifikovanou formu extraktum Ginkgo biloba EGb 761. Některé studie ukazují terapeutic‑ ký účinek a výbornou toleranci preparátu. EGb 761 lze užít

15

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

v monoterapii (hlavně tam, kde pacient netoleruje nebo ne‑ reaguje na léčbu IChE) nebo kombinovat s kognitivy. S progresí onemocnění se dá i při farmakoterapii předpo‑ kládat pokles v MMSE do hodnot, kdy pojišťovna přestává kognitiva hradit. Je vhodné již během terapie připravovat pečujícího na období výrazného zhoršení, kdy farmakoterapie „ztratí svůj smysl“ nebo může vyvolávat i  nežádoucí efekt (agitovanost) a bude třeba ji vysadit. Nicméně v případech, kdy podávání kognitiv má svůj prospěch (pozitivní ovlivnění chování či denních aktivit), můžeme preparát dále předepi‑ sovat při úhradě pacientem. Vzniknou­‑li v  průběhu ACH behaviorální problémy, je třeba je promptně řešit, jsou nejčastějším důvodem insti‑ tucionalizace nemocných. Jejich příčinou může být strach ze samoty, bolest, žízeň, obstipace, neporozumění situa‑ ci apod., vlivem kognitivního deficitu pacient není schopen své potíže či požadavky správně verbalizovat. Jinou příčinou může být neuromediátorová dysbalance, často nedostatek serotoninu, úzkostná symptomatika vedoucí k agitovanosti, deprese vedoucí k  bránění se péči či agresivním výpadům. Vždy usilujeme o  kauzální léčbu, odstraňujeme zjištěnou příčinu. U úzkostných a depresivních symptomů používáme jako první volbu SSRI antidepresiva (escitalopram, sertralin, citalopram). Nasazujeme v poloviční dávce, po asi 4–6 dnech dávku zvyšujeme podle potřeby na běžnou doporučovanou dávku. U  večerních a  nočních delirií podáváme tiaprid či melperon v dávce 1–2 tbl na noc, výjimečně je třeba podávat je i přes den. Tiaprid i melperon lze kombinovat s uvedenými SSRI antidepresivy. V terminálním stadiu ACH volíme paliativní přístup s cí‑ lem zajistit nemocnému komfort a důstojné umírání.

PRIMÁRNÍ PREVENCE: PREVENCE TÝRÁNÍ DĚTÍ Primary prevention: prevention of childhood maltreatment Látalová K. Klinika psychiatrie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc

Literatura 1. Franková V, Hort J, et al. Alzheimerova demence v praxi: konsenzus psychiatricko­‑neurologicko­‑geriatrický. 1. vyd. Praha: Mladá fronta, 2011. 2. Hort J, O‘Brien JT, et al. EFNS Scientist Panel on Demen‑ tia. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2010;17(10):1236–48. 3. Jirák R, et al. Gerontopsychiatrie. 1. vyd. Praha: Galén 2013. 4. Jirák R.  Alzheimerova choroba. In: Raboch J,  et  al., eds. Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče IV. Pra‑ ha: Tribun EU 2014. 5. Rusina R, Rusinová K, et al. Léčba pokročilé demence – paliativní přístup. Neurol Praxi 2010;11(1):16–19. 6. Volicer L. Treatment of behavioural disorders. In: Sinclair AJ, Morley JE, Vellas B, eds. Pathy’s principles and practice of geriatric medicine. 5th ed. Vol 2. UK: John Wiley a Sons, Ltd 2012;961–975. 7. Volicer L. Palliative care and hospice. In: Agronin ME, Ma‑ letta GJ. eds. Principles and practice of geriatric psychiatry. 2nd ed. USA: Lippincott Williams a Wilkins 2011;251–264. 8. Volicer L, Frijters DHM, Van der Steen JT. Relationship between symptoms of depression and agitation in nursing home residents with dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2012;27:749–754.

V  běžné populaci existuje vztah mezi týráním v  dětství a násilným chováním v dospělosti (Widom et al., 2006; Silva et al 2012; Kolla et al., 2013). Tento vztah může být také ovliv‑ něn genomickými faktory (Caspi et al., 2002). Podobný vztah může být přítomen u osob se schizofrenií. Metaanalýza 110 studií zahrnujících 45 533 osob s psychózou, z nichž 8439 bylo násilnických, odhalila mírný vztah mezi násilím v dospělosti a fyzickým týráním (OR = 2,2, 95% CI: 1,5–3,1) nebo sexuálním zneužíváním (OR = 1,9, 95% CI: 1,5–2,4) v dětství (Witt et al., 2013). Anamnéza závažného fyzického týrání v dětství byla čas‑ tější u násilnických než u nenásilnických pacientů se schizofre‑ nií. Kromě toho agresivní pacienti se schizofrenií mají značně zmenšený objem předního cingula a tento deficit se vysvětluje, alespoň částečně, anamnézou traumatizujících zážitků v dět‑ ství (Kumari et al., 2013). Průřezová, neintervenční studie 195 adolescentek hodnotila jejich potenciál pro zneužití pomocí inventáře potenciálu pro zneužívání dětí. Tento potenciál byl vyšší u dívek, které měly poruchu chování, depresivní poruchu, úzkostnou poruchu, a těch, které byly vystaveny týrání (Pajet et al., 2014). Byl navržen multimodální přístup k prevenci recidivy týrání dětí (Carnochan et al., 2013). Zdá se, že zneužívání dětí mírně zvyšuje riziko násilí u schizofrenie. Začíná se objevovat výzkum se zaměřením na možné mechanismy. Probíhají studie zaměřené na faktory zneužívání dětí a preventivní opatření.

Souhrn: Týrání v dětství je univerzálním rizikovým fakto‑ rem pro budoucí asociální chování, násilí a agresivitu. Děti, které byly zneužívány – obecně osoby, jež byly vystavovány nevypočitatelnému, nátlakovému a represivnímu vedení – mají zvýšené riziko vzniku poruchy chování, asociálních rysů osob‑ nosti a vyšší riziko stát se pachateli násilných trestných činů. Čím dříve se týrání v dětství objeví, tím je větší pravděpodob‑ nost vzniku těchto potíží. Podobný vztah může být přítomen u osob se schizofrenií. Primární prevence násilí u schizofrenie by měla být zaměřena na zlepšení výchovného prostředí. Klíčová slova: násilí, agrese, schizofrenie, týrání v dětství Summary: Childhood maltreatment is a universal risk fac‑ tor for antisocial behavior, violence, and aggession. Children who experienced abuse – and, more generally, those exposed to erratic, coercive, and punitive parenting- are at risk of develo‑ ping conduct disorder, antisocial personality symptoms, and of becoming violent offenders. The earlier children experience maltreatment, the more likely they are to develop these pro‑ blems. A similar relationship may be present in persons with schizophrenia. Primary prevention of violence in schizophrenia would focus on the improvement of rearing environment. Key words: violence, aggression, schizophrenia, preventi‑ on, childhood maltreatment

Literatura 1. Carnochan S, Rizik­‑ Baer D, Austin MJ. Preventing the recurrence of maltreatment. J Evid Based Soc Work 2013;10:161–178. 2. Caspi A, McClay J, Moffitt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, et al. Role of genotype in the cycle of violence in maltre‑ ated children. Science 2002;297:851–854.

16

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 3. Kolla NJ, Malcolm C, Attard S, Arenovich T, Blackwood N, Hodgins S. Childhood maltreatment and aggressive behavi‑ our in violent offenders with psychopathy. Can J Psychiatry 2013;58:487–494. 4. Kumari V, Uddin S, Premkumar P, Young S, Gudjonsson GH, Raghuvanshi S, et al. Lower anterior cingulate volume in seriously violent men with antisocial personality disorder or schizophrenia and a history of childhood abuse. Aust N Z J Psychiatry 2013;46:132–165. 5. Pajer KA, Gardner W, Lourie A, Chang CN, Wang W, Currie L. Physical child abuse potential in adolescent girls: associations with psychopathology, maltreatment, and atti‑ tudes toward child­‑bearing. Can J Psychiatry 2014;59:98–106. 6. Silva TC, Larm P, Vitaro F, Tremblay RE, Hodgins S. The association between maltreatment in childhood and criminal convictions to age 24: a prospective study of a community sample of males from disadvantaged neighbourhoods. Eur Child Adolesc Psychiatry 2012;2:403–413. 7. Widom CS, Brzustowicz  LM. MAOA and the „cycle of violence:“ childhood abuse and neglect, MAOA genotype, and risk for violent and antisocial behavior. Biol Psychiatry 2006;60:684–689. 8. Witt K, van Dorn R, Fazel S. Risk Factors for Violence in Psychosis: Systematic Review and Meta­‑Regression Analysis of 110 Studies. PLoS One 2013;8:e55942. Sekundární prevence: Prevence relapsu a redukce násilného chování Secondary prevention: relapse prevention and reduction of violent behavior Mohr P.1,2 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 3. lékařská fakulta UK Praha Souhrn: Dlouhodobá udržovací léčba schizofrenie je spojována s vysokou mírou nonadherence, což pak následně vede k  opakovaným relapsům, rehospitalizacím a  celkově nepříznivému průběhu a  výslednému stavu onemocnění (Mohr a  Volavka, 2012). Jedním z  poněkud přehlížených důsledků opakovaných relapsů je riziko násilného chování. V tříleté observační studii z USA měli nonadherentní pacienti mj.  významně větší pravděpodobnost zatčení a  násilných projevů (Ascher­‑Svanum et al., 2006). Zvýšené riziko agresi‑ vity a násilí je přitom spojováno i se samotnou diagnózou schizofrenie. Švédská populační studie sledující mezi lety 1972–2009 více než 24 tisíc pacientů se schizofrenií zjistila pravděpodobnost (odds­‑ratio) spáchání násilného trest‑ ného činu pacienty u mužů 6,6× a u žen 14,9× vyšší oproti zdravé populaci (Fazel et al., 2014a). Metaanalýza randomi‑ zovaných kontrolovaných studií prokazující pozitivní efekt antipsychotické medikace v  udržovací léčbě schizofrenie potvrdila redukci projevů násilí a agresivity antipsychotiky (Leucht et al., 2012). Tyto údaje doplňují i observační data, např. ve švédské kohortové studii s více než 9 tisíci pacienty se schizofrenií z let 2006–2009 užívání antipsychotik dokázalo snížit riziko násilných trestných činů o  35  % (Fazel  et  al., 2014 b). Jako řešení problému nonadherence a  prevence relapsu se nejčastěji nabízí využití dlouhodobě působících injekčních antipsychotik (LAI). Data z kontrolovaných studií navíc potvrdila i efektivitu LAI na symptomy agitovanosti, existují rovněž první kauzuistické zkušenosti s atypickými LAI u násilných pacientů se schizofrenií (Baruch et al., 2014). LAI jsou v praxi běžně využívána v ochranné léčbě a forenzní

Abstrakta

psychiatrii. Nejčastějším důvodem nedobrovolné hospita‑ lizace a  ochranné léčby jsou přitom právě násilné chování a agresivita. Pozitivní efekt dlouhodobé ochranné léčby pro‑ kázala randomizovaná kontrolovaná studie Swansona et al. (2000). Ochranná ambulantní léčba delší než 6 měsíců, spolu s pravidelným využíváním ambulantních služeb signifikantně redukovala násilné projevy, posílila adherenci a snížila abúzus návykových látek. Klíčová slova: schizofrenie, relaps, nonadherence, agresi‑ vita, násilné chování, antipsychotika Summary: Long­‑term maintenance treatment of schizo‑ phrenia has been associated with high rates of nonadherence and subsequent relapses, rehospitalizations, and overall unfa‑ vorable course and outcome (Mohr and Volavka, 2012). One of the neglected consequences of recurring relapses is a high risk of violent behavior. Nonadherent patients in a three­‑year observational US study were significantly more likely to be arrested or display violent behavior (Ascher­‑Svanum  et  al., 2006). Moreover, diagnosis of schizophrenia itself increases the risk for aggressive and violent behavior. In a  Swedish population study examining more than 24 thousand schi‑ zophrenia patients over a period of 1972–2009, odds­‑ratio for conviction of a violent offence was 6.6 in male patients and 14.9 in female patients (Fazel et al., 2014a). Meta­‑analysis of randomized controlled trials that ascertained efficacy of antipsychotic medication in maintenance treatment of schi‑ zophrenia also found drug treatment effective in reduction of violent and aggressive behavior (Leucht et al., 2012). These results have been corroborated by a  Swedish cohort study with more than 9 thousand schizophrenia patients from 2006–2009, which found that antipsychotics reduced rates of convictions for violent crime by 35% (Fazel et al., 2014 b). Frequently cited solution to the problem of nonadherence is the use of long­‑acting injectable antipsychotics (LAI). Furthermore, controlled data found LAI to be effective in treatment of agitation and first case series suggest that LAI can be used for treatment of seriously violent patients with schizophrenia (Baruch et al., 2014). LAI are routinely used in forensic psychiatry and for involuntarily committed patients. The most frequent reason for involuntary commitment is violent and aggressive behavior. Results of a randomized con‑ trolled trial indicate that involuntary outpatient commitment longer than 6 months, plus regular outpatient services, can significantly reduce incidence of violent behavior, improve adherence to medication, and diminish substance misuse (Swanson et al., 2000). Key words: schizophrenia, relapse, nonadherence, aggre‑ ssion, violent behavior, antipsychotics Podpořeno výzkumnými projekty MZ ČR – RVO (NUDZ, 00023752), PRVOUK P34 a Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) č. ED2. 1. 00/03.0078, z Evropského fondu regionálního rozvoje. Literatura 1. Ascher­‑Svanum H, Faries DE, Zhu B, Ernst FR, Swartz MS, Swanson JW. Medication adherence and long­‑term functional outcomes in the treatment of schizophrenia in usual care. J Clin Psychiatry 2006;67:453–460. 2. Baruch N, Das M, Sharda A, Basu A, Bajorek T, Ross CC, Sengupta S, Larkin F, Young S. An evaluation of the use of olanzapine pamoate depot injection in seriously violent men with schizophrenia in a UK high­‑security hospital. Ther Adv Psychopharmacol 2014;‍4,5:186–192.

17

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

3. Fazel S, Wolf A, Palm C, Lichtenstein P. Violent crime, sui‑ cide, and premature mortality in patients with schizophrenia and related disorders: a  38–year total population study in Sweden. Lancet Psychiatry 2014a;1:44–54. 4. Fazel S, Zetterqvist J, Larsson H, L�ngström N, Lichten‑ stein P. Antipsychotics, mood stabilizers, and risk of violent crime. Lancet 2014 b;384(9949):1206–1214. 5. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta­ ‑analysis. Lancet 2012;379(9831):2063–2071. 6. Mohr P, Volavka J. Adherence and long­‑acting injectable antipsychotics in schizophrenia: an update. Düşünen Adam 2012;25:285–296. SEKUNDÁRNÍ PREVENCE NÁSILNÉHO CHOVÁNÍ U SCHIZOFRENIE: FREKVENCE A PREVENCE KO‑ MORBIDNÍHO ABÚZU ALKOHOLU A DROG Secondary prevention of violent behavior in schizophre‑ nia: frequency and prevention of comorbid abuse of alcohol and drugs Volavka J. New York University School of Medicine Souhrn: Pacienti se schizofrenií mají v porovnání s běž‑ nou populací zvýšené riziko násilného chování, abúzu alkoholu a psychoaktivních látek. Poruchy spojené se zne‑ užíváním psychoaktivních látek významně zvyšují riziko násilného chování u schizofrenie. Akutní intoxikace alko‑ holem nebo drogou, jako je kokain, zvyšuje riziko násilného chování u psychotických i u nepsychotických osob. Poruchy spojené se zneužíváním psychoaktivních látek mohou zpro‑ středkovávat vztah mezi schizofrenií a  násilím. Poruchy spojené se zneužíváním psychoaktivních látek mají spojitost s non­‑adherencí k farmakologické léčbě, a proto kandidují na roli zprostředkovatele tohoto vztahu. Z těchto důvodů jsou prevence, detekce a  léčba komorbidního zneužívání psychoaktivních látek důležitou strategií k prevenci násilí u  schizofrenie. Edukace o  nebezpečích užívání alkoholu a  drog je u  pacientů se schizofrenií preventivní součástí léčebných programů. Tato součást je zejména významná v programech cílených na prevenci a snížení násilného cho‑ vání. Jakmile se komorbidní poruchy spojené se zneužíváním psychoaktivních látek objeví, měly by být léčeny obě poruchy zároveň jedním týmem. Klíčová slova: schizofrenie, násilí, agrese, užívání psycho‑ aktivních látek, užívání alkoholu, užívání drog Summary: In comparison with the general population, patients with schizophrenia have an increased risk of violence and of alcohol and drug abuse. Substance use disorders sub‑ stantially elevate the risk of violence in schizophrenia. Acute intoxication with alcohol or substances such as cocaine inc‑ reases the risk of violence in psychotic or non­‑psychotic indi‑ viduals. Substance use disorders may mediate the relationship between schizophrenia and violence. Substance use is associ‑ ated with non­‑adherence to pharmacological treatment and therefore is a candidate for a mediating role in that relation‑ ship. For these reasons, prevention, detection and treatment of comorbid substance use disorders is an important strategy to prevent violence in schizophrenia. Education about the dangers of alcohol and drug use in schizophrenia patients is a  preventative component of schizophrenia treatment

18

programs. This component is particularly important in pro‑ grams aimed to prevent and reduce violent behavior. Once comorbid substance use problems develop, both disorders should be treated simultaneously by one team. Key words: schizophrenia, violence, aggression, substan‑ ce use, alcohol use, drug use Schizophrenia is associated with a modestly elevated risk for violent behavior. The risk is further increased by comorbid substance use disorders, which occur frequently in schizo‑ phrenia patients. Thus, in comparison with a sample of the United States population (N=10,195), 9,142 individuals with severe psychoses were at a higher risk of recreational drug use (OR=4.6, 95% CI 4.3–5.0) and excessive use of alcohol (OR=4.0, 95% CI 3.6–4.4) (Hartz et al., 2014) Lifetime risk of alcohol or drug abuse in schizophrenia is approximately 50% (Regier et al., 1990). The evidence for comorbid substance use disorders eleva‑ ting the risk of violence in schizophrenia is very robust (Van Dorn et al., 2012) (Fazel et al., 2009). In a large meta­‑analysis of violence in psychosis, violence was very strongly associa‑ ted with comorbid substance use disorder (OR= 3.1, 95% CI 1.9–5.0), and with polysubstance abuse (OR = 10.3, 95% CI 2.5–41.5) (Witt et al., 2013). Several mechanisms may explain the relationship between substance use and violence in schizophrenia. First, the ele‑ vated prevalence of substance use in schizophrenia would be expected to elevate risk of acute intoxication. Alcohol and hallucinogen intoxications are associated with violent behavior in psychotic and non­‑psychotic individuals, with schizophrenia patients apparently being more sensitive to acute effects of intoxicants. Second, substance use is associ‑ ated with non­‑adherence to pharmacological treatment and therefore is a candidate for a mediating role in the relation‑ ship between substance abuse and violence in schizophrenia. (Volavka and Citrome, 2011). Third, an underlying persona‑ lity disorder comorbid with schizophrenia may increase the risks of substance use disorder, non­‑adherence to treatment, and violence. Thus, detection and treatment of comorbid substance use disorders is an important strategy to prevent violence in schizophrenia (Volavka and Mohr, 2011). Education about the dangers of alcohol and drug use in schizophrenia patients is a preventative component of schizo‑ phrenia treatment programs. This component is particularly important in programs aimed to prevent and reduce violent behavior. Such educational component was included in a su‑ ccessful inpatient program for the mentally ill with a history of criminal recidivism in New York City (Yates et al., 2010). Once comorbid substance use problems develop, patients are frequently switched from addiction treatment to psychiatric care and back again. Such disjointed treatment is suboptimal. The preferable model is one of integrated treatment, when both disorders are considered primary and treated simulta‑ neously by one team (McKee et al., 2013). Psychopharmacological treatments of patients with comorbid schizophrenia and substance use disorders use antipsychotics and substance use disorder medications (for example, medications for alcohol or opioid dependence). Some reports suggested that clozapine may reduce craving and drug use (Cementon et al., 2012), but robust evidence is unavailable. In any event, clozapine is the gold standard of antiaggressive treatment in schizophrenia, and it is also the first line medication in violent schizophrenia patients with comorbid substance use disorders.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Literatura 1. Cementon E, Castle DJ, Murray RM. Schizophrenia and Substance Abuse. In Lieberman JA, Murray RM. (eds.). Comprehensive Care of Schizophrenia. New York: Oxford University Press, Inc., 2012:291–309. 2. Fazel S, Langstrom N, Hjern A, Grann M, Lichtenstein P. Schizophrenia, substance abuse, and violent crime. JAMA 2009;301:2016–2023. 3. Hartz SM, Pato CN, Medeiros H, Cavazos­‑Rehg P, Sobell JL, Knowles JA, Bierut LJ, Pato MT, Abbott C, Azevedo MH, Belliveau R, Bevilacqua E, Bromet EJ, Buckley PF, Dewan MJ, Escamilla MA, Fanous AH, Fochtmann LJ, Kinkead R, Kotov R, Lehrer DS, Macciardi F, Malaspina D, Marder SR, McCarroll SA, Moran J, Morley CP, Nicolini H, Perkins DO, Potkin SG, Purcell SM, Rakofsky JJ, Rapaport MH, Scolnick EM, Sklar B, Sklar P, Smoller JW, Sullivan PF, Vivar A. Co‑ morbidity of Severe Psychotic Disorders With Measures of Substance Use. JAMA Psychiatry 2014;71:248–254. 4. McKee SA, Harris GT, Cormier CA. Implementing Resi‑ dential Integrated Treatment for Co­‑occurring Disorders. J Dual Diagn 2013;9:249–259. 5. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK. Comorbidity of mental disorders with al‑ cohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990;264:2511–2518. 6. Van Dorn R, Volavka J, Johnson N. Mental disorder and violence: is there a relationship beyond substance use? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2012;47:87–503. 7. Volavka J, Citrome  L. Pathways to aggression in schi‑ zophrenia affect results of treatment. Schizophr Bull 2011;37:921–929. 8. Volavka J, Mohr P. [Effects of comorbid substance use and personality disorders on risk for violence in schizophrenia]. Ces Slov Psych 2011;107:335–342. 9. Witt K, van Dorn R, Fazel S. Risk Factors for Violence in Psychosis: Systematic Review and Meta­‑Regression Analysis of 110 Studies. PLoS One 2013;8:e55942. 10. Yates KF, Kunz M, Khan A, Volavka J, Rabinowitz S. Psy‑ chiatric patients with histories of aggression and crime five years after discharge from a cognitive­‑behavioral program. J Forensic Psychiatry Psychology 2010;21:167–188. SEKUNDÁRNÍ PREVENCE NÁSILNÉHO CHOVÁNÍ U SCHIZOFRENIE: FREKVENCE A LÉČBA KOMOR‑ BIDNÍ ANTISOCIÁLNÍ PORUCHY OSOBNOSTI Secondary prevention of violent behavior in schizophre‑ nia: frequency and treatment of comorbid antisocial personality disorder Praško J., Látalová K. Klinika psychiatrie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc Summary: Outcome studies report an association between violence and mental illness. Compared to their healthy coun‑ terparts in the general population, individuals diagnosed with schizophrenia are 4 to 7 times more likely to commit a violent crime. Clinicians consider many contributory factors in evaluating a patient for risk of becoming violent, inclu‑ ding personality traits, substance abuse, history of violent acts, paranoid beliefs, content of auditory hallucinations, impulsivity, suicidal acts, agitation, excitement, social cir‑ cumstances, and age and sex. Conduct disorder (CD) and antisocial personality disorder (ASPD) are established risk

Abstrakta

factors for substance use disorders in both the general po‑ pulation and among persons with schizophrenia and other severe mental illnesses. CD and ASPD are associated with an increased rate of substance use disorders and criminality in persons with schizophrenia and other severe mental illnesses. Second­‑generation antipsychotics clozapine, risperidone, and olanzapine given under usual care significantly decreased violent behavior have efficacy for some of the contributing factors. Cognitive­‑behavioral therapy targeted at psychosis and anger may effectively reduce violent episodes. Úvod: Lidé trpící závažnými psychickými poruchami se častěji dopouštějí násilí než zdravá populace (Fazel  et  al., 2014). Schizofrenie je heterogenní klinický syndrom a  lidé trpící touto poruchou se mohou výrazně lišit v charakteristi‑ kách, které jsou častěji spojeny s násilným chováním (Volavka a Citrome, 2011). Pro klinika je důležité zvažovat řadu fak‑ torů, které s násilím souvisí, kam patří neklid, paranoidita, obsah halucinatorních prožitků, rysy osobnosti (zejména disociální a  hraniční), anamnéza násilnosti v  minulosti, zneužívání návykových látek, impulzivita, suicidální chování v  minulosti, mužské pohlaví. Souvislost mezi schizofrenií a pácháním násilných činů včetně vražd nebo různými dalšími formami násilné trestné činnosti je patrná z řady publikací (Soyka  et  al., 2007; Hodgins, 2008; Hodgins  et  al., 2014). Ve srovnání se zdravými lidi v obecné populaci mají jedinci s diagnózou schizofrenie 4–7× větší pravděpodobnost, že se dopustí násilné trestné činnosti (Fazel et al., 2009). V západ‑ ních zemích je kolem 6 % spojeno se schizofrenii pachatelů (Richard­‑Devantoy et al., 2013). Výskyt kriminality u pacientů se schizofrenií je významně spojen s mužským pohlavím, od‑ mítáním přijímat léčbu, zneužíváním návykových látek a tr‑ váním nemoci (Nordstrom et al., 20035; Drake et al., 2006). Ve švédské studii 24 297 lidí se schizofrenií a příbuznými chorobami, kteří byli sledováni po dobu 38 let, bylo souzeno pro násilné trestné činy v  průběhu 5  let od stanovení dia‑ gnózy, 10,7 % mužů a 2,7 % žen (Fazel et al., 2014). Některé sociodemografické faktory (nízký příjem rodiny a narození v zahraničí), určité faktory před prvním stanovením diagnózy (předchozí odsouzení za násilný trestný čin, užívání drog a alkoholu a u mužů sebepoškozování) byly spojeny s odsou‑ zením pro násilný trestný čin u pacientů a u jejich neposti‑ žených sourozenců. Nízké IQ se ukázalo jako rizikový faktor u mužů, pokud se srovnávali pacienti s nízkým a vysokým IQ. Faktory spojené s agresivním chováním: Faktory spojené s agresivním chováním nebo trestnou činností u psychicky ne‑ mocných osob lze rozdělit do dvou skupin. Do první skupiny patří typické kriminogenní faktory, které psychicky nemocný sdílí s běžnou populací, kam patří anamnéza trestných činů, a demografická data, jako je mužské pohlaví a špatná socioeko‑ nomická situace, přítomnost poruchy osobnosti (Bonata et al., 1998). Druhou skupinu tvoří faktory spojené se samotnou psychickou poruchou, jako jsou akutní psychotické příznaky (Haddock  et  al., 2009; Link  et  al., 1998), nedostatečná spo‑ lupráce v  ambulantní léčbě (Johnson  et  al., 1983), neužívání předepsaných psychofarmak (Swartz et al., 1998), komorbidita se zneužíváním nebo závislostí na návykových látkách (Nestor, 2002; Steadman et al., 1998; Swanson et al., 1990; Swanson et al., 1998; Walsh et al., 2001), komorbidita s poruchou osobnosti, ze‑ jména disociální (Webster et al., 1997), psychopatie (Nolan et al., 1999; Tengstrom et al., 2000; Roberts a Coid, 2007), anamnéza zranění hlavy (Felthous, 1980); nízké IQ (Hodgins, 1992) a bez‑ domovectví (Martell a  Dietz, 1992). Zneužívání návykových

19

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

látek bývá často doprovázeno komorbiditou s poruchami osob‑ nosti z clusteru B, zejména s antisociální poruchou osobnosti (Swanson et al., 1990). Jak závislost na návykových látkých, tak porucha osobnosti snižují schopnost kontrolovat impulzy, což k násilnému chování významně přispívá. Komorbidita antisociální poruchy osobnosti u schi‑ zofrenie: Porucha chování (conduct disorder = CD) v dětství a dospívání a asociální porucha osobnosti (antisocial persona‑ lity disorder = ASPD, v klasifikaci MKN-10 disociální porucha osobnosti) jsou významné rizikové faktory pro vznik závislosti na návykových látkách jak v běžné populaci, tak u lidí trpících schizofrenií, ale i dalšími závažnými psychickými poruchami (Mueser et al., 2006). Jak premorbidní CD, tak komorbidní ASPD jsou spojeny se zvýšenou mírou zneužívání návykových látek i s vyšší mírou kriminality u pacientů se schizofrenií a bipolární poruchou (Caton et al., 1994, 1995; Mueser et al., 1999; Hodgins et al., 2002; Moran Hodgins, 2004). Crocke‑ rová a kol. (2005) ukázali, že ASPD predikuje prospektivně trestní jednání u pacientů s duálními diagnózami, kteří žijí ve venkovských oblastech. Mueser a kol. (2006) ukázali, že nejvýraznější je kriminální chování u klientů s časným roz‑ vojem ASPD a následným rozvojem psychotického onemoc‑ nění, přičemž ASPD je faktorem, který predisponuje jak ke zneužívání návykových látek, tak k rozvoji trestné činnosti. Léčba: U  pacientů s  komorbiditou poruchy osobnosti a  schizofrenie se objevují dlouhodobé kontinuální projevy nevraživosti, verbální agresivity či obviňování okolí. Podráž‑ děnost a  výbuchy zlosti se mohou projevovat v  nejbližším prostředí rodiny a okolí, narušují kvalitu života celé rodiny, zvyšují emoční expresivitu, což zpětně zhoršuje stav pacienta a snižuje jeho compliance. Podobně může dokázet k četným konfliktům s širším okolím, jako jsou sousedé, spolupracov‑ níci, širší rodina a okolí. Zvládání takových situací může být velmi obtížné. Spory a hádky s ostatními lidmi, ať je to v ro‑ dině, na ulici, v nemocnici nebo i ve vězení, vedou ke zvýšení rizika agrese. Terapeutické možnosti jsou zpravidla velmi omezené. Docílit toho, aby bylo prostředí bezpečné, s nízkou mírou napětí či vyjadřovaných emocí, je obtížné, a to i v za‑ řízeních, která mají o tyto pacienty pečovat. Pomoci může pravidelné podávání antipsychotik, nicméně dosažení dobré spolupráce je u této skupiny pacientů velkým problémem. Podávání depotních preparátů s  dlouhodobým účinkem může významně zlepšit kontrolu nad compliance, nicméně vyžaduje minimálně to, aby pacient na podání léků přišel. Z léků je zejména u klozapinu prokázané, že snižuje míru nepřátelství, agresivity i podráždění. Swanson a kol. (2004) ve dvouletém sledování zjistili, že kromě klozapinu i  další antipsychotika druhé generace, jako je risperidon a olanzapin, výrazně snižují frekvenci násilného chování, zatímco u kon‑ venčních antipsychotik tento účinek zjiště nebyl. Tento efekt je nejpravděpodobněji zprostředkován lepší compliance při podávání atypických antipsychotik, což vede k větší redukci psychotických příznaků, snížení užívání návykových látek i snížení nežádoucích účinků medikace. Psychoterapie: Přístupy kognitivně­‑behaviorální terapie zaměřené na léčbu psychóz a  hněvu mohou účinně snížit počet násilných epizod (Haddock  et  al., 2009). Služba pro léčbu a snižování mezilidských rizik (Service for Treatment and Abatement of Interpersonal Risk – STAIR) zahrnuje spe‑ ciální kognitivně­‑behaviorální program, původně vytvořený pro vězně (Ross a Fabiano, 1985; Fabiano et al., 1991), který je přizpůsoben pro pachatele trpící chronickým duševním onemocněním. Kandidáti programu STAIR jsou informováni o tom, že cílem programu je naučit je novým způsobům, jak

20

myslet a  chovat se tak, že jim to pomůže prolomit cyklus opakovaných věznění a hospitalizací. Kunz a kolegové publikovali předběžná data o výsledcích tohoto programu u  prvních 85 pacientů, kteří program STAIR úspěšně dokončili v období od 6. března 1998 až do 5. května 2003 a u kterých získali alespoň šestiměsíční ka‑ tamnézu (Kunz et al., 2004). Průměrná katamnéza byla dva roky. Rehospitalizaci nebo uvěznění predikovali na konci programu vyšší skóry v Dotazníku psychopatie, komorbidní disociální porucha osobnosti, anamnéza věznění pro nebez‑ pečné chování, anamnéza poruch učení. Kromě toho pacienti, u kterých došlo k rozvoji abúzu návykových látek nebo kteří byli málo adherentní k medikaci po propuštění, byli pravdě‑ podobněji rehospitalizováni nebo uvězněni. Výsledky u 145 pacientů, kteří absolvovali STAIR program a byli sledováni po dobu od 6 do 60 měsíců, publikovala následující zpráva (Yates et al., 2010). Třicet jedna (21,4 %) zůstávalo stabilních, 67 (46,2 %) bylo rehospitalizováno a 47 (32,4 %) bylo znovu uvězněno, případně také rehospitalizováno. Do které z těchto skupin pacient bude patřit, bylo možné předpovědět z věku přijetí a z compliance v ambulantní péči. V době po STAIR došlo k významnému poklesu počtu uvěznění, hospitaliza‑ cí a  dnů v  instituci oproti době před programem. Jedním z  nejdůležitějších faktorů spojených s  klinickou stabilitou a předcházením trestné činnosti se ukázalo užívání medikace. Literatura 1. Crocker AG, Mueser KT, Clark RE, McHugo GJ, Ackerson T, Alterman AI. Antisocial personality, psychopathy and violence in persons with dual disorders: a longitudinal analysis. Crim Justice Behav 2005;32:452–476. 2. Fabiano EA, Porporino FJ, Robinson D. Canada’s cognitive skills program corrects offenders’ faulty thinking. Corrections Today 1991;53:102–108. 3. Fazel S, Wolf A, Palm C, Lichtenstein P.  Violent crime, suicide, and premature mortality in patients with schizophre‑ nia and related disorders: a 38-year total population study in Sweden. Lancet Psychiatry 2014;1(1): 44–54. 4. Haddock G, Barrowclough C, Shaw J, Dunn G, Novaco R, Tarrier N. Cognitive­‑behavioural therapy versus social activity therapy for people with psychosis and a history of violence: Randomized controlled trial. The British Journal of Psychiatry 2009;194: 152–157. 5. Kunz M, Yates K, Czobor P, Rabinowitz S, Lindenmayer JP, Volavka J. Course of psychiatric patients with histories of aggression and crime after discharge from a  cognitive­ ‑behavioral program. Psychiatric Services 2004;55(6):654–659. 6. Swanson JW, Swartz MS, Elbogen EB. Effectiveness of aty‑ pical antipsychotic medications in reducing violent behavior among persons with schizophrenia in community­‑based treatment. Schizophr Bull 2004;30:3–20. 7. Volavka J, Citrome  L. Pathways to aggression in schi‑ zophrenia affect results of treatment. Schizophr Bull 2011;37:921–929. 8. Yates KF, Kunz M, Khan A, Volavka J, Rabinowitz S. Psychiatric patients with histories of aggression and crime five years after discharge from a cognitive­‑behavioral program. Journal of Forensic Psychiatry a Psychology 2010;21(2):167–188.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Vazba struktury a funkce mozku v patofy‑ ziologii schizofrenie Linking brain structure and function in the pathophysio‑ logy of schizophrenia Horáček J.1,2, Hlinka J.1, Španiel F.1,2, Fainerová I.1, Škoch A.1,3, Tintěra J.1,3 1 Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) 2 3. lékařská fakulta UK Praha 3 Institut klinické a experimentální medicíny (IKEM) Klíčová slova: schizofrenie, magnetická rezonance, morfometrie, integrita bílé hmoty, strukturální a  funkční konektivita Key words: schizophrenia, magnetic resonance, mor‑ phometry, white matter integrity, structural and functional connectivity. Schizofrenie je závažné duševní onemocnění s výrazným postižením nemocného v oblasti sociální a profesní. Studie založené na využití magnetické rezonance (MRI) potvrzují u nemocných v porovnání se zdravými kontrolami odchylky šedé hmoty mozku v  řadě kortikálních i  subkortikálních oblastí a  v  postranních komorách. Strukturální nálezy se v průběhu onemocnění dynamicky prohlubují. Další struktu‑ rální změny se pak týkají integrity traktů bílé hmoty. V oblasti funkčního zobrazení poté dominují nálezy potvrzující naru‑ šenou kooperaci (konektivity) mozkových regionů. Ve sdělení představíme výsledky studie ESO, která je ori‑ entována na prospektivní sledování nemocných v  časných stadiích onemocnění schizofrenní psychózy. Zaměříme se na hlavní výsledky orientované na morfometrii šedé hmoty, integritu bílé hmoty (DWI) včetně využití traktografie a na analýzu funkce mozku pomocí klidového (resting) hodnocení funkční magnetické rezonance (fMRI). Stěžejní prezentovaná analýza pak představí porovnání strukturální a funkční ko‑ nektivity mozku u nemocných s první epizodou schizofrenie a u zdravých kontrol. Sdělení je podpořeno grantovým projekty IGA MZČR NT13843 a NT13292, MZČR RVO (PCP, 00023752) a PRVOUK P34. NÁSLEDKY NELÉČENÉ ADHD DOSPĚLÉHO VĚKU Aftermaths of untreated adhd in adults Mohr P.1,2 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 3. lékařská fakulta UK Praha Souhrn: Porucha pozornosti a hyperaktivity (ADHD) je neurovývojové onemocnění, jehož příznaky do značné míry přetrvávají i  do dospělosti. Přibližně dvě třetiny pacientů s ADHD zjištěnou v dětství mají příznaky i v dospělosti a 15 % zcela splňuje diagnostická kritéria podle DSM­‑IV. V klinic‑ kém obraze v dospělosti ubývá impulzivity a převažují problé‑ my s pozorností, dezorganizací, příznaky emoční dysregulace a exekutivní dysfunkce. ADHD je spojena s vysokou mírou ko‑ morbidity (afektivní a úzkostné poruchy, poruchy osobnosti, spánku, abúzus návykových látek), snižuje kvalitu života a má negativní dopady na psychosociální fungování a socioekono‑ mické postavení. Pokud nebyla ADHD diagnostikována v dět‑ ství, bývá často zaměňována za jiné psychiatrické poruchy, pro které je pak nesprávně (a neefektivně) léčena. V naší studii dospělých pacientů léčených pro úzkostné a afektivní poruchy jsme zjistili přítomnost dosud nerozpoznané ADHD v míře vyšší, než je očekávaná v populaci: 6,6 % dle kritérií DSM­‑IV

Abstrakta

a 9,5 % dle DSM­‑V. Neléčené příznaky ADHD v dospělosti mohou mít závažné negativní důsledky pro jedince, jeho okolí i celou společnost. Mezi nejzávažnější následky patří poruchy chování, abúzus návykových látek, sociálně rušivé chování, včetně domácího násilí a trestné činnosti. Výsledky kontro‑ lovaných studií přitom ukazují, že farmakoterapie ADHD snižuje konzumaci alkoholu anebo zlepšuje řadu dovedností při řízení motorových vozidel. Tyto údaje podporují i velké populační studie ze Švédska: farmakologická léčba ADHD redukuje počet závažných dopravních nehod u mužů o 58 %, počet trestných činů u mužů o 32 % a u žen o 41 %. Správná diagnostika a terapie ADHD u dospělých, i pokud se jedná o  komorbidní poruchu s  jinou psychiatrickou diagnózou, může signifikantně snížit negativní důsledky onemocnění, zlepšit kvalitu života a celkovou funkčnost nemocných. Klíčová slova: ADHD, funkční postižení, abúzus, krimi‑ nalita, stimulancia, atomoxetin Summary: Attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder with symptoms persisting into adulthood. Approximately two thirds of patients with ADHD diagnosed in childhood suffer from symptoms in adulthood and 15% of them meet full DSM­‑IV diagnostic criteria. Clinically, ADHD in adults manifests itself with less impulsivity and predominant attention problems, dezorganization, emotional dysregulation, and executive dysfunction. ADHD is associated with high rates of comor‑ bidity (mood and anxiety disorders, personality disorders, sleep disturbances, substance abuse), decreases quality of life and negatively impacts on psychosocial functioning and socioeconomic status. If not diagnosed in childhood, ADHD is frequently mistaken for other psychiatric disorders, for which is incorrectly (and not effectively) treated. In our study with adult in- and out­‑patients treated primarily for mood and anxiety disorders, we found prevalence rate of unreco‑ gnized ADHD higher than expected in general population: 6.6% according to DSM­‑IV and 9.5% according to DSM-5 criteria. Untreated symptoms of adult ADHD may have severe negative consequences, for individuals, their families, and the whole society. The most serious include behavioral disturbances, substance misuse, socially disruptive behavior, domestic violence, or criminal offences. At the same time, results of controlled studies indicate that pharmacotherapy of ADHD reduces alcohol consumption and improves various driving skills. These data are further supported by the large population studies from Sweden: drug treatment of ADHD reduced serious traffic accidents in males by 58%, the number of criminal convictions in males by 32% and in females by 41%. Correct diagnosis and treatment of ADHD in adults, even as a comorbid condition with other psychiatric diagnosis, can significantly decrease negative aftermaths of illness, improve quality of life and overall functional status of patients. Key words: ADHD, functional impairment, substance abuse, criminality, stimulants, atomoxetine Podpořeno výzkumnými projekty MZ ČR – RVO (NUDZ, 00023752), PRVOUK P34 a Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) č. ED2. 1. 00/03.0078, z Evropského fondu regionálního rozvoje. Literatura 1. Chang Z, Lichtenstein P, D‘Onofrio BM, Sjölander A, Lar‑ sson H. Serious transport accidents in adults with attention­ ‑deficit/hyperactivity disorder and the effect of medication: a population­‑based study. JAMA Psychiatry 2014;71:319–325.

21

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

2. Lichtenstein P, Halldner L, Zetterqvist J, Sjölander A, Serlachius E, Fazel S, L�ngström N, Larsson H. Medication for attention deficit­‑hyperactivity disorder and criminality. N Engl J Med 2012;367:2006–2014. 3. Mohr P, Anders M, Přikryl R, Masopust J, Praško J, Höschl  C. Konsensus ČNPS o  diagnostice a  léčbě ADHD v dospělosti. Psychiatrie 2013;17:189–202. NOVÉ FENOTYPY U PORUCH PŘÍJMU POTRAVY A JEJICH KOMORBIDIT New phenotypes in eating disorders and their comorbities Papežová H.1, Štěpánková T.1, Kviatkovská K.1, Bulant J.1, Yamamotová A.2 1 P1Centrum pro poruchy příjmu potravy, Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN 2 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha Souhrn: Počet pacientů s poruchami příjmu potravy na‑ růstá, epidemiologická data ÚZIS ukazují posun věku vzniku onemocnění do mladších i do starších věkových období, kde je průběh komplikován závažnějšími somatickými stavy a čas‑ tějšími komorbidními onemocněními. To vede k potřebám vy‑ hledávání nových diagnostických a poté jak biologických, tak psychologických přístupů. Na pozadí komplexního přístupu v klinické praxi i ve vědě budeme v této práci demonstrovat translační přístup k novým biologickým poznatkům a jejich přínosu v klinické praxi. Klíčová slova: poruchy příjmu potravy, epidemiologie, biologické poznatky, klinický přínos Summary: The number of patients with eating disorders is increasing. Epidemiological data of ÚZIS indicate a shift age of unset of the disease in younger and older age period where the course is more complicated by severe somatic conditions and frequent comorbid diseases. This leads to the needs of the search for new diagnostic and then both biological and psy‑ chological new approaches. Against the background of a com‑ prehensive approach in clinical practice and in science in this work, we demonstrate translational medicine approach to new biological findings and their benefits in the clinical practice. Key words: eating disorders, epidemiology, biological findings, clinical benefit Translační medicína, moderní koncepce v  biomedicín‑ ském výzkumu, zdůrazňuje těsnější propojení laboratorního výzkumu (zaměřeného především na molekulární biologii) s klinickou praxí. Zabývá se přenesením vědeckých výsledků do ověřených postupů klinické praxe, založené na důkazech. V Centru pro poruchy příjmu potravy se aktuálně věnujeme v mezinárodním týmu hledání jasně definovaných fenotypů, které souvisejí se vznikem a průběhem jednotlivých diagnos‑ tických subtypů a komorbidit. Zaměřujeme se na změněné vnímání bolesti, hyperaktivitu (Activity Based Anorexia u zvířecích modelů), jejich vzájemné propojení a vztah ke ge‑ netickým faktorům. Přednáška představí pokroky ve výzkumu v jednotlivých aspektech a kriticky zhodnotí možnosti jejich uplatnění v klinické praxi. Podpořeno IGA NT 14094/3, PRVOUK P26/LF1/4, PRVOUK P34. Literatura 1. Boraska V  Franklin CS, Floyd JAB,  et  al. and CGAN Consortium A  genome­‑wide association study of anorexia

22

nervosa. Molecular Psych 2014. http://www.nature.com/ doifinder/10.1038/mp.2013.187 2. Huckins LM, Boraska V, Franklin CHS, Floyd JAB, Sout‑ ham L, GCAN5, WTCCC36, Sullivan PF, Bulik CM, Collier DA, Tyler­‑Smith CH, Zeggini E, Tachmazidou  I. Using ancestry­‑informative markers to identify fine structure across 15 populations of European origin. European Journal of Human Genetics advance online publication, 19 February 2014; doi:10.1038/ejhg.2014.1 3. Kviatkovská K, Papežová H: Záchvatovité přejídání v DSM­ ‑V  a  nové formy léčby. 10. mezinárodní interdisciplinární konference o  poruchách příjmu potravy a  obezitě. Praha, březen 2015. 4. Lehner T, Senthil G, Addington AM. Convergence of Advances in Genomics, Team Science, and Repositories as Drivers of Progress in Psychiatric Genomics Biological Psy‑ chiatry January 2015;77:6–14 www.sobp.org/journal. 5. Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Raboch J, Kream RM. Convergent dysregulation of frontal cortical cognitive and reward systems in eating disorders. Med Sci Monit 2013;19. 6. Šlachtová L, Kaminska D, Chval M, Králík L, Martásek P, Papežová H. Stress perception and (GT)n repeat polymor‑ phism in HO-1 gene are both risk factors in eating disorder development. Folia Biologica 2013;59:233–239. 7. Štěpánková T, Papežova H, Uhlíková P, Ptáček R. Hyper‑ kinetická porucha a  porucha pozornosti u  komorbidních poruch příjmu potravy (attention­‑deficit/ hyperactivity disorder with comorbid eating disorders). Čes a slov Psychiatr 2013;109(3):128–135. 8. Yamamotová A, Papežová H. Předběžné výsledky měření pohybové aktivity u pacientek s poruchami příjmu potravy s použitím aktigrafu. Psychiatrie 2012;16(Suppl.1):22. KOGNITIVNÍ PROFIL U PACIENTŮ S PRVNÍ EPIZO‑ DOU SCHIZOFRENIE Cognitive profile in patients with first­‑episode schizo‑ phrenia Stehnová I.1,2, Sisrová M.2,3, Hublová V.2 1 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno 3 Psychiatrické oddělení Krajské nemocnice Liberec Souhrn: Problematika kognitivních funkcí u  psychiat‑ rických pacientů je v  posledních letech předmětem zájmu mnoha výzkumných studií. Velká pozornost je směrována k pacientům se schizofrenií, kterým se věnuje i tato studie. Jejím cílem je postihnout profil a  vývoj kognitivních schopností u  pacientů se schizofrenií, konkrétněji zmapo‑ vat kognitivní výkonnost během první epizody schizofrenie a rok poté. Celkem 82 hospitalizovaných mužských pacientů s  diagnózou paranoidní schizofrenie – první epizoda pod‑ stoupilo komplexní neuropsychologické vyšetření za využití mezinárodně uznávaných neuropsychologických metod. Po roce od první epizody se 39 těchto pacientů dostavilo ke kontrolnímu vyšetření. Výzkumný soubor pacientů s první epizodou schizofrenie má oproti normám běžné populace prokazatelně nižší výkony ve všech kognitivních doménách. Statisticky významné je toto oslabení v oblasti verbální a vizuální paměti, u psychomoto‑ rického tempa, distribuce pozornosti a cílené verbální fluence lexikální. Při porovnání výsledků neuropsychologických me‑ tod během první epizody schizofrenie a rok po ní jsme zjistili, že kognitivní výkonnost těchto pacientů dosáhla zlepšení ve

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 všech sledovaných doménách. Statisticky významnou změ‑ nu (p < 0,05) jsme zaznamenali v  kognitivních doménách oddálené verbální paměti (AVLT 30: t = –3,19, p = 0,003), bezprostřední paměti vizuální (ROCF RE: t = –4,52, p = 0,001) a u výkonového psychomotorického tempa (TMT A: t = –2,72, p = 0,01). Výkon v oblasti sluchové paměti i přes statisticky významnou změnu zůstává nadále ve většině sledovaných kritérií na úrovni kognitivního oslabení. Kognitivní výkonnost u pacientů s první epizodou schizo‑ frenie vykazuje globální trend kognitivního oslabení, který má však z vývojového hlediska zmírňující se charakter. Jako nejvýrazněji zasažená kognitivní doména se jeví sluchová paměť. Naopak pracovní paměť a komplexnější exekutivní zkoušky jsou u našeho souboru postiženy nejméně. Klíčová slova: kognice, kognitivní funkce, neuropsycho‑ logie, schizofrenie Summary: Cognitive functioning in psychiatric patients has become a subject of numerous research projects. Special attention is paid to patients with schizophrenia who are the subjects of this study. This study aims to investigate a  profile of cognitive functioning and its development in schizophrenia patient; it focuses on exploration of cognitive performance during the first episode of schizophrenia and one year later in more detail. 82 men inpatients with the diagnosis of first­‑episode paranoid schizophrenia completed a  comprehensive neu‑ ropsychological assessment composed of internationally approved neuropsychological methods. One year later, 39 of them reported to the follow­‑up assessment. In comparison to general population, patients with first­‑episode schizophrenia of our sample display lower performance across all cognitive domains. Poorer cognitive performace was statistically significant in verbal and visual memory, psychomotor speed, distribution of attention and verbal fluency. Comparing the results of neuropsychologival tests of the first assessment and the second one year later, we found out, that the cognitive performance improved in all domains of the survey. We discovered a statistically signi‑ ficant change (p < 0, 05) in the cognitive domain of delayed verbal memory (AVLT 30: t= -3,19 p=0,003), immediate visual memory (ROCF RE: t= -4,52, p=0,001) and performance in tests assessing psychomotor speed (TMT A: t= -2,72, p=0,01). Despite statistically significant change in AVLT 30, the per‑ formace in auditive memory remained in most measured criteria on the level of cognitive enfeeblement. Cognitive performance in patients with first­‑episode of schizophrenia displays a general tendency towards its enfee‑ blement. However, the enfeeblement gets more moderated as to the longterm development of the illness. Auditive memory seems to be the most affected domain. In contrast, working memory and more complex executive tasks appear to be the least affected in our sample. Key words: cognition, cognitive functions, neuropsycho‑ logy, schizophrenia

Abstrakta

METABOLICKÉ KOMPLIKACE U PACIENTŮ S PRVNÍ EPIZODOU SCHIZOFRENIE Metabolic complications in patients with first episode of schizophrenia Ustohal L.1,2, Mayerová M.1,2, Češková E.1,2,3,4 1 Psychiatrická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno 2 Středoevropský technologický institut (CEITEC­‑MU) 3 Oddělení psychiatrické, Fakultní nemocnice Ostrava 4 Lékařská fakulta, Ostravská univerzita v Ostravě Souhrn: Tento příspěvek pojednává o  metabolických komplikacích u schizofrenie, zejména u pacientů s první epi‑ zodou schizofrenie, o jejich prevalenci, charakteru, možných příčinách, vlivu na mortalitu a možném řešení. Klíčová slova: schizofrenie, první epizoda schizofrenie (FES), metabolické komplikace, metabolický syndrom Summary: This article concerns metabolic complications in schizophrenia, especially in patients with first episode of schizophrenia, their prevalence, characteristics, possible causes, influence on mortality and possible solutions. Key words: schizophrenia, first episode of schizophrenia (FES), metabolic complications, metabolic syndrome Schizofrenie je velmi závažné duševní onemocnění, které často vede k  invalidizaci, ale také k  časté morbiditě soma‑ tickými chorobami a  rovněž vysoké mortalitě. Nejčastější příčinou úmrtí u pacientů se schizofrenií je kardiovaskulární onemocnění. Očekávaná doba dožití je u této subpopulace v  průměru o  15 až 20  let kratší a  zdá se, že propast mezi nemocnými schizofrenií a  zbytkem populace se v  tomto ohledu v  posledních dekádách spíše zvětšuje. K  možným příčinám zvýšeného rizika úmrtí z kardiovaskulární příčiny patří metabolické abnormity, z nichž některé jsou zahrnuty v  tzv.  metabolickém syndromu. Koncept metabolického syndromu je někdy odmítán, zájem o  něj však minimál‑ ně přitáhl pozornost k  metabolickým poruchám (nejen) u  pacientů se schizofrenií. K  dalším rizikovým faktorům u pacientů se schizofrenií náleží i kouření tabáku a abúzus dalších psychoaktivních látek, fyzická inaktivita a nezdravá strava. Zapomenout nelze ani na potenciálně škodlivý účinek antipsychotické medikace (Ringen et al., 2014). V metaanalýze z roku 2013 Mitchell et al. ukázali, že takřka každý třetí pacient se schizofrenií splňuje kritéria pro metabo‑ lický syndrom, každý druhý pacient má nadváhu, každý pátý trpí hyperglykemií (dostatečnou k diagnóze prediabetu) a nej‑ méně dva z pěti dyslipidemií (Mitchell et al., 2013a). V další metaanalýze ze stejného roku Mitchell et al. zkoumali, zda jsou metabolické komplikace přítomny i u pacientů s první epizodou schizofrenie (FES) a nemedikovaných pacientů ve srovnání s pacienty na antipsychotické medikaci. Do meta‑ analýzy zařadili 26 studií s 2548 pacienty s FES a 19, které zahrnuly 1325 nemedikovaných pacientů. Ke srovnání užili 78 studií, které zahrnuly 24 892 medikovaných pacientů s chro‑ nickou schizofrenií stabilizovaných na antipsychotikách. Autoři zjistili, že u pacientů s FES byl metabolický syndrom přítomný u 9,9 %, diabetes mellitus u 1,2 %, hyperglykemie (> 100 mg/dl) u 8,7 %, nadváha u 22 %, hypertriglyceridemie u 19,6 %, nízký HDL cholesterol u 21,9 %, vysoký krevní tlak u 30,4 % a kouření u 46,8 % z nich. U nemedikovaných paci‑ entů pak byl metabolický syndrom přítomen u 9,8 % z nich, diabetes mellitus byl zjištěn u 2,1 % z nich, hyperglykemie u  6,4  %, nadváha u  26,6  %, hypertriglyceridemie u  16,9  %,

23

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

nízký HDL cholesterol u 20,4 %, vysoký krevní tlak u 24,3 % a kouření u 40,2 % z nich. Všechny komponenty metabolic‑ kého syndromu a rizikové faktory byly signifikantně méně časté u pacientů v časné fázi schizofrenie než u těch s delším trváním onemocnění a  stabilizovaných na antipsychotické medikaci (Mitchell et al., 2013 b). V další metaanalýze se Vancampfort et al. zabývali kardio‑ metabolickými abnormitami u drug­‑naive pacientů, pacientů s FES a pacientů s opakovanými epizodami, které pak porov‑ návali s  obecnou populací. Zjistili, že u  pacientů s  opako‑ vanými epizodami schizofrenie je vyšší riziko abdominální obezity, hypertenze, nižší hladina HDL cholesterolu, častější hypertriglyceridemie, metabolický syndrom jako celek a dia‑ betes mellitus ve srovnání s kontrolami. Vyšší riziko pro tyto abnormity je také ve srovnání s pacienty s FES a drug­‑naive pacienty s výjimkou hypertenze a diabetu. Analýza srovnáva‑ jící pacienty s FES a drug­‑naive pacienty s kontrolami nebyla pro nedostatek studií možná (Vancampfort et al., 2013). Důležitým rizikovým faktorem kardiovaskulárních cho‑ rob (nejen) u pacientů se schizofrenií je obezita. Podílí se na ní excesivní příjem potravy, fyzická inaktivita, genetická dispozice, nevyrovnaná hladina hormonů jako jsou inzu‑ lin, leptin a adiponektin, a také některé zánětlivé markery (včetně interleukinů, tumor necrosis faktoru a C­‑reaktivního proteinu). Dalším významným rizikovým faktorem je velmi častý abúzus tabáku a dalších psychoaktivních látek. Často zmiňovaný efekt antipsychotické medikace není zcela jasný. Je prokázáno, že některá antipsychotika, zvláště klozapin a olanzapin, jsou jednoznačně spjata s váhovým přírůstkem. Podle studií tato antipsychotika patrně působí váhový pří‑ růstek blokádou leptinu. Váhový přírůstek a hyperglykemie mohou být také spjaty s efektem antipsychotik druhé ge‑ nerace na dráhu zánětu. Navíc dyslipidemie u olanzapinu se jeví být nezávislá na hmotnostním přírůstku. Zatímco tedy negativní efekt zvláště některých antipsychotik na metabolismus se zdá být prokázaný, jejich vliv na morbidi‑ tu a mortalitu je méně jasný. Dokonce podle dvou velkých finských studií se zdá, že léčba antipsychotiky snižuje mor‑ talitu u pacientů se schizofrenií z jakékoli příčiny. Jedním z možných vysvětlení je, že tito pacienti jsou lépe sledováni a  léčeni i  somaticky (Ringen  et  al., 2014; Tiihonen  et  al., 2009; Kiviniemi et al., 2013). Vzhledem k těmto faktům je důležité, aby byla prováděna preventivní opatření už u pacientů s FES. Měla by se skládat ze snižování rizikového jednání (zlepšení stravy, eliminace či alespoň omezení kouření a abúzu dalších psychoaktivních látek, zvýšení fyzické aktivity), zodpovědného (z  hlediska nežádoucích účinků), ale zároveň efektivního (z  hlediska účinnosti) výběru antipsychotické medikace a v neposlední řadě včasné detekce a léčby všech metabolických abnormit a  dalších rizikových faktorů kardiovaskulárních chorob. K tomu je zapotřebí mezioborové spolupráce (Ringen et al., 2014). Tato práce vznikla díky projektu CEITEC – Středoevropského technologického institutu (CZ.1.05/1. 1. 00/02.0068) z Evropského regionálního rozvojového fondu, výzkumnému projektu MŠMT ČR (číslo projektu 0021622404) a projektu (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). Literatura 1. Kiviniemi M, Suvisaari J, Koivumaa­‑Honkanen H,  et  al. Antipsychotics and mortality in first­‑onset schizophrenia: prospective Finnish register study with 5 year follow­‑up. Schizophr Res 2013;150:274–280.

24

2. Mitchell AJ, Vancampfort D, Sweers K, et al. Prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schi‑ zophrenia and related disorders – a  systematic review and meta­‑analysis. Schizophr Bull 2013(a);39:306–318. 3. Mitchell AJ, Vancampfort D, De Herdt A, et al. Is the pre‑ valence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities increased in early schizophrenia? A comparative meta­‑analysis of first episode, untreated and treated patients. Schizophr Bull 2013(b); 39: 295–305. 4. Ringen PA, Engh JA, Birkenaes AB, et al. Increased morta‑ lity in schizophrenia due to cardiovascular disease – a non­ ‑systematic review of epidemiology, possible causes, and interventions. Frontiers in Psychiatry 2014;5:137. 5. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow­ ‑up of mortality in patients with schizophrenia: a population­ ‑based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620–627. 6. Vancampfort D, Wampers M, Mitchell AJ, et al. A meta­‑analysis of cardio­‑metabolic abnormalities in drug naive, first­‑episode and multiepisode patients with schizophrenia versus general population controls. World Psychiatry 2013:12:240–250. PRVNÍ EPIZODY SCHIZOFRENIE First episode schizophrenia Češková E.1,2,3,4, Kučerová­‑Přikrylová H. 5 1 CEITEC­‑MU 2 Psychiatrická klinika FN Brno 3 Klinika interních oborů, Lékařská fakulta, Ostravská univerzita v Ostravě 4 Oddělení psychiatrie, FN Ostrava 5 Ústav psychologie a psychosomatiky LF MU Souhrn: Na základě novějších studií zaměřených na dlouhodobý průběh strukturálních mozkových abnormit, kognitivního deficitu a prognózy u schizofrenní poruchy by‑ chom měli spíše očekávat úzdravu než progresivní zhoršování. Zvýraznění strukturálních změn v  průběhu nemoci může být spíše vysvětleno vlivem medikace a abúzem. Kognitivní deficit, který je jako strukturální změna přítomen u prvních epizod, se může zlepšit nebo zůstává stabilní. S antipsycho‑ tickou léčbou většina nemocných dosáhne remise a udrží ji, ale pouze 13 % dosáhne úzdravy. K důvodům tohoto rozporu patří nepochybně skutečnost, že adekvátní léčba není vždy dostupná, účinná a pacienty akceptovaná. Klíčová slova: první epizody schizofrenie, strukturální mozkové abnormality, kognitivní deficit, prognóza, dlouho‑ době účinkující injekční antipsychotika Summary: Based on modern studies of the longitudinal course of structural brain abnormalities, cognitive deficits and clinical outcomes associated with the illness, recovery rather than progressive deterioration should be the expectati‑ on in schizophrenia. The increase observed in the magnitude of structural brain findings over the course of schizophrenia may be better explained by medication effect and drug abuse. Cognitive deficits, like the structural brain abnormalities are evident at the time of the first episode and have been found to improve or remain stable. With antipsychotic medication, the large majority of individuals are able to achieve and sustain remission; however, only 13% of individuals achieve recovery. The possible reasons for this discrepancy include the fact, that many patients do not receive an adequate treatment, further that in some patients the treatment is not effective and poorly accepted.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Key words: first­‑episode schizophrenia, structural brain abnormalities, cognitive deficit, outcome, long­‑acting an‑ tipsychotics Schizofrenie je považována za chronické, závažné, celo‑ životní onemocnění. Zůstává otázkou, zda se jedná o  pro‑ gresivně se zhoršující poruchu. Někteří autoři poukazují na to, že progrese není v konsenzu s novějšími dlouhodobými studiemi (Zipursky et al., 2015, 2014). Pomocí metod zaměřených na zkoumání struktury moz‑ ku nacházíme zvýšení likvorového prostoru, snížení objemu šedé a  bílé hmoty mozkové. Tyto změny jsou výraznější u chroniků, může se však jednat o jedince, kteří měli již od počátku výrazné změny. Nepochybný je také vliv dlouhodobé antipsychotické léčby a abúzu. Kognitivní deficit je, stejně jako strukturální abnormality, přítomen již na začátku onemocnění. V  průběhu prvního roku po první epizodě se zlepšuje, pak má tendenci zůstat stabilní. Na brněnské psychiatrické klinice jsme hodnotili kognitivní deficit u mužů hospitalizovaných s první epizodou schizofrenie a  reagujících na risperidon v  akutní fázi a  po jednom roce. Zjistili jsme, že vizuomotorika a psychomoto‑ rické tempo se po jednom roce signifikantně zlepšily, vizuální a auditivní reakční čas a exekutivní funkce vykazovaly po roce mírné zlepšení (Přikryl et al., 2007). Proti progresi onemocnění také hovoří dlouhodobý průběh schizofrenní poruchy. Po první epizodě 70–80  % nemocných dosáhne remise a  toto procento se příliš při zajištění kontinuální léčby nemění. Bez léčby dojde k relap‑ su po jednom roce u 80 %, po třech letech více než u 90 % nemocných. V průměru jedna polovina nemocných dosáhne v  dlouhodobém průběhu remise. K  úzdravě však dochází pouze u 13 % nemocných (Zipursky et al., 2014). Na uvedené disproporci se zřejmě podílí skutečnost, že pouze jedna třetina nemocných se schizofrenií je soustavně lé‑ čena, ať již z důvodů dostupnosti, nebo z prostého důvodu, že si to nemocní nepřejí. U některých má podíl neúčinnost léčby, je známo, že kolem 20 % nemocných nereaguje dostatečně na léčbu. Dále to jsou nežádoucí účinky (hlavně sedace, zvýšení hmotnosti a  extrapyramidové projevy), které jsou pro ne‑ mocného nepřijatelné, a nízká adherence. Udává se, že kolem 50 % psychotických nemocných nebere medikaci v dostačující míře. Na nepříznivé prognóze se může podílet nerozpoznaná a neléčená komorbidita (Zipursky a Agid, 2015). Na psychiatrické klinice v  Brně vznikla již v  roce 1996 databáze nemocných s  první epizodou schizofrenie. Tito nemocní jsou pravidelně sledováni a přešetřováni. V nedávno publikované studii jsme hodnotili průběh u nemocných poprvé hospitalizovaných v letech 1996–2001, kteří byli přešetřeni po 1, 4 a 7 letech. Zjistili jsme, že na konci indexové epizody 73 % nemocných dosáhlo symptomatické remise po 1 roce, 4 a 7 le‑ tech, 50 %, respektive 50 % a 52 %. Remitéři a non­‑remitéři se při retrospektivním srovnání neliší v závažnosti psychopato‑ logie a  reaktivitě na léčbu v  průběhu indexové hospitalizace (Ceskova et al., 2011). Tyto výsledky korespondují s představou, že po uplynutí kritického období, které je udáváno v rozmezí 2–5 roků po první epizodě, dochází ke stabilizaci onemocnění. Prvních pět trvání schizofrenie je charakterizováno vy‑ sokou pravděpodobností relapsu, non­‑adherencí a  malou snášenlivostí. Proto jsou v  léčbě preferována antipsychoti‑ ka druhé generace (AP2G) oproti antipsychotikům první generace (AP1G). Podle nedávné metaanalýzy zahrnující 9  randomizovaných, kontrolovaných studií a  5 otevřených studií (n = 2509) byly amisulprid, olanzapin a do menší míry

Abstrakta

risperidon konzistentně lepší než AP1G. Zvýšení tělesné hmotnosti a metabolické problémy byly největší při podávání olanzapinu. AP2G dále signifikantně lépe ovlivnila negativní a kognitivní symptomy a výskyt relapsů ve srovnání s AP1G. Autoři došli po zvážení rizika a benefitu k závěru, že rispe‑ ridon je dostatečně účinný, má relativně benigní nežádoucí účinky, a  měl by být proto zvažován u nemocných s první epizodou schizofrenie jako lék první volby (Zhang et al., 2013). Nemocní jsou v  iniciální fázi onemocnění velmi často nonadherentní k léčbě. Nedávno byla ve Finsku realizována prospektivní observační studie, ve které byli sledováni poprvé hospitalizovaní pacienti s  diagnózou schizofrenie v  letech 2000–2007 po průměrnou dobu dvou roků po propuštění. Autoři zjistili, že pouze 1507/2599 (58 %) pacientů si vyzvedlo recept prvních 30  dnů po hospitalizaci, 46  % pokračovalo v léčbě alespoň po dobu jednoho měsíce. Dlouhodobě účin‑ kující injekční AP1G a dlouhodobě účinkující injekční rispe‑ ridon byly použity jako první volba u 8 % těchto nemocných. Jejich aplikace vedla k 50% snížení rizika rehospitalizace ve srovnání s perorální léčbou (Tiihonen et al., 2011). O tom, že léčba dlouhodobě účinkujícími antipsychotiky může význam‑ ně redukovat výskyt relapsů po první epizodě schizofrenie, svědčí i studie Emsleyho, ve které risperidon v depotní formě vedl k relapsu pouze u 9 % pacientů v průběhu dvou roků (Emsley et al., 2012). Nejnovější doporučené postupy garantované Českou psychiatrickou společností pro léčbu schizofrenní poruchy doporučují dlouhodobě účinkující injekční antipsychotika již v iniciální fázi onemocnění právě pro vysokou non­‑adherenci (Češková et al., 2014). Skutečnost, že na rozdíl od symptomatické remise jenom kolem 13  % procento dosahuje úzdravy, vysvětlují někteří autoři také změnou cílů léčby. Na prvním místě je to, co je důležité pro nemocného. Na obecné úrovni je úzdrava defi‑ nována jako minimum příznaků a  schopnost fungovat ve společnosti. Lze vést smysluplný život s dostatkem sociálních aktivit a  mít pocit spokojenosti i  při sníženém fungování. Je to otázka adaptace jedince, která je částečně podmíněna socioekonomickými a kulturními rozdíly. Pro lékaře je cílem odstranění příznaků a návrat na normální úroveň pracovní‑ ho a sociálního fungování. V současné době se ustupuje od paternalistického přístupu a zohledňují se názory a postoje nemocného. Lékař by se měl snažit identifikovat osobní cíle nemocného a být nápomocen k jejich dosažení. Tato práce vznikla díky projektu CEITEC – Středoevropského technologického institutu (CZ.1.05/1. 1. 00/02.0068) z Evropského regionálního rozvojového fondu. Literatura 1. Ceskova E, Prikryl R, Kasparek T. Outcome in males with first­‑episode schizophrenia: 7-year follow­‑up. World J Biol Psychiatry 2011;12 :66–72. 2. Češková E, Přikryl R, Péč O. Schizofrenie u  dospělých. In: Psychiatrie: Doporučené postupy psychiatrické péče IV. Praha: Psychiatrická společnost ČLS JEP, 2014:44–51. 3. Emsley R, Oosthuizen PP, Koen L, Niehaus DJ, Martinez G. Symptom recurrence following intermittent treatment in first­‑episode schizophrenia successfully treated for 2 years: a  3-year open­‑label clinical study. J Clin Psychiatry 2012;73:541–7. 4. Přikryl R, Kučerová H, Navrátilová P, Kašpárek T, Češ‑ ková E, Černík M, Pálenský V. Změny kognitivních funkcí v průběhu roku po propuknutí schizofrenie. Čes Slov Psychiat 2007;103:14–21.

25

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

5. Tiihonen J, Haukka J, Taylor M. Haddad PM, Patel MX, Korhonen P. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia, Am J Psychiatry 2011;168:603–609. 6. Zipursky RB, Agid O. Recovery, not progressive deterio‑ ration, should bet he expectation in schizophrenia. World Psychiatry 2015;14:94–96. 7. Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first­‑episode psychosis: a  systematic review. Schizophr Res 2014;152 :408–14. 8. Zhang JP, Gallego JA, Robinson DG, Malhotra AK, Kane JM, Correll CU. Efficacy and safety of individual second­‑generation vs. first­‑generation antipsychotics in first­‑episode psychosis: a systematic review and meta­‑analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16:1205–18. PLASTICITA – PŘEŽITÍ – REPLIKACE – EPIGENOM Plasticity – Survival – Replication – Epigenom Mourek J. Fyziologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze Souhrn: Plasticitu (tvárnost) většinou definujeme a inter‑ pretujeme jako genuinní vlastnost živé hmoty (organismu) zprostředkující vlivy (tlaky) zevního prostředí ve změny umož‑ ňující přežití, množení či prostě zlepšení pozice a schopností konkurence. Diskutujeme formy plasticity v závislosti na zra‑ losti (organizovanosti) živé hmoty – organismu. Domníváme se, že i procesy adaptace – aklimatizace představují odlišnou formu plasticity. Jedná se o regulované procesy s různou dél‑ kou působení. Fenomén epigenomu pak představuje vstup procesů plasticity do exprese genomu s  možností trvalých (dědičných) důsledků. Klíčová slova: tvárnost – fáze a formy, vývoj, prostředí Summary: Plasticity is mostly interpreted as a  genuine quality of living matter, mediating the pressures of external (but also of internal) milieu. Such property is ensuring not only the survival and replication, but also improvement of („social“) position and state of competition. We are discussing various forms of plasticity – depending and linked – with the level of organization and maturiting processes. We are supposing that adaptation as well as acclimatisation have to be considered as only different forms of plasticity. In this case the plasticity is realized by inserted regulatory mechanism with variable lasting. The epigenom presents the admitance of plasticity in the genom (processing the expressions) of living matter with the following possibility of so called „soft inheritance“ � la Lamarck. Key words: plasticity – the variety of forms and basis, evolution, environmental pressures V  běžné (odborné) medicínské literatuře se v  naprosté většině setkáváme s  pojmem či fenoménem plasticity ve spojení např. s rehabilitací, vytvářením nových (či odlišných) nervových okruhů (tedy např. s dedrifikací či synaptogene‑ zí)  apod. Podle našeho názoru ale plasticita (tvárnost) má mnohem širší, přímo základní význam. Jestliže se podíváme na životní cyklus např. kvasinek, pak musíme konstatovat, že plasticita přímo umožňuje přežití či množení (replikaci). Při zřetelném negativním tlaku prostředí se kvasinky „za‑ sporují“, tzn. změní svou formu existence na takovou, která umožní přežití. Jsou tedy natolik tvárné ve své metabolické,

26

strukturální a funkční podobě, že se mohou takto změnit. Obnoví­‑li se příznivé podmínky (teplota, výživa atd.), obnoví svůj tvar a začnou se množit procesem „pučení“. V obou těch‑ to stavech se jedná o základní životní projev a postulát: přežití a pokračování života. Vlastnost organismu plasticita je tedy vlastností, která v podstatě velmi intimně (genuinně) souvisí s živou hmotou a vlastně se s ní identifikuje. Tato vlastnost může jít až tak daleko, že když není k dispozici „použitel‑ ný“ (viable) samec, pak např. u mloků či ještěrů může dojít k tzv. partenogenezi, tj. vývoji jedince, aniž by bylo vajíčko oplodněno (parthenos = panenský, genesis = zrod). Vzniká mnoho otázek, jakými mechanismy se takové či podobné děje uskutečňují. Jestliže vystavíme novorozené (0–1, 2 dny postnatálního života) potkany (Wistar) hypoxickému pro‑ středí, tedy prostředí, které ohrožuje jejich existenci, zjistíme, že dojde k průkaznému a až téměř neuvěřitelnému poklesu spotřeby kyslíku (současně i klesá tělesná teplota) (Mourek, 1957). Naopak se zvýšeným zastoupením kyslíku v prostředí jejich tělesná teplota i spotřeba kyslíku signifikantně stoupne (Mourek, 1959). Znamená to, že pouhá přítomnost či ne‑ přítomnost kyslíku může určovat u těchto nezralých tvorů intenzitu jejich metabolických procesů naprosto odlišných od fyziologické normy. Uplatnění plasticity je nesmírně variabilní: především i když mluvíme o vyvíjejícím se organismu, musíme si uvědo‑ mit současnou vývojovou heterogenitu časových trajektorií jednotlivých tkání. Zatímco v  CNS budou fylogeneticky starší oddíly již dávno strukturálně i  metabolicky téměř vyzrálé, na kortexu ještě není zachytitelný evokovaný po‑ tenciál. Zvláštní postavení si pak zachovává po celou dobu existence hippocampus (Champagne  et  al., 2006; Francis a Meaney, 1999). Plasticita může probíhat na metabolické úrovni, aniž by byla dotčena struktura. Zde jsou pak k  dnešnímu dni na‑ hromaděna velmi závažná data; např. tvárnost nebo naopak stabilita procesů generujících v tkáních (opětně variabilních) biologicky použitelnou energii. Fenomén plasticity lze rozdělit alespoň pro přehlednost na: a) fázi či formu pasivní, b) formu aktivní krátkodobou, c) dlouhodobou a d) dědičnou. Tou aktivní formou rozumí‑ me vstup regulačního mechanismu na příslušný zevní, ale i vnitřní podnět. Dlouhodobou formou je např. aklimatizace nebo dlouhodobá adaptace, dědičnou pak potlačení nebo naopak popohnání specifických expresí genomu, které se mohou stát dědičnými. V  těchto souvislostech je dobré citovat J. B. Lamarcka: „Život je organizován ve formě vertikálních vazeb (řetězců) s gradací mezi nejnižší formou a formou nejvyšší. To demon‑ struje progresivní vývojový charakter života.“ Sílu, která tyto procesy uskutečňuje, nazval J. B. Lamarck „Force (nebo pouvoir) vital“…tedy životní silou. Literatura 1. Mourek J. Vývoj spotřeby kyslíku v ontogenezi krysy po aplikaci výškové hypoxie. Sborník lékařský 1957;59(2):196– 202. 2. Mourek J. Oxygen consumption during ontogenesis in rats in environments with high and low oxygen content. Physiol Bohemoslov 1959;8(2):106–111. 3. Champagne FA, Weaver CG, Dorio J, Dymov S, Szyf F, Meaney MJ. Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor ALFA-1 b promoter and estrogen receptor expression in the medial preaoptic area of female offsprings. Endocrinol 2006;147:2909–2915.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 4. Francis DD, Meaney MJ. Maternal care and the develop‑ ment of stress responses. Curr Opin Neurobiol 1999;9:128– 134. POSTNATÁLNA NEUROGENÉZA: NEZRELÉ TKANI‑ VO V ZRELOM MOZGU Postnatal neurogenesis: immature tissue in the mature brain Račeková E.1, Fabianová K.1, Cigánková V.2, Raček A.2, Ange‑ lidis A.1, Martončíková M.1 1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika 2 Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Košice, Slovenská republika Súhrn: Napriek množstvu pribúdajúcich dôkazov o post‑ natálnej neurogenéze veľmi málo vieme o interakcii medzi progenitorovými bunkami neurogénnych oblastí a okolitým zrelým nervovým tkanivom mozgu. Naším cieľom bola analý‑ za tejto problematiky s dôrazom na postavenie rostrálnej mi‑ gračnej dráhy v prednom mozgu potkana v tomto kontexte. Kľúčové slová: oblasti postnatálnej neurogenézy, zrelé tkanivo mozgu, interakcia Summary: Behind the blocks of acquired knowledge regarding postnatal neurogenesis, very little is known about interaction between immature tissue of neurogenic areas and the mature tissue of the brain. Here we addressed this issue focusing on the position of the rostral migratory stream within the adult rat forebrain in this context. Key words: areas of postnatal neurogenesis, mature tissue of the brain, interaction Dokázanie tvorby nervových buniek v  mozgu dospelých cicavcov vnieslo úplne nový pohľad na plasticitu centrálneho nervového systému a otvorilo nové perspektívy pre regenerač‑ né stratégie poškodeného mozgu. V  súčasnosti je všeobecne akceptované, že v mozgu dospelých cicavcov, vrátane primátov a  človeka, pretrvávajú dve zárodočné zóny, v  ktorých sa na‑ chádzajú kmeňové bunky produkujúce nové neuróny počas celého života. Jednou z nich je subgranulárna zóna (SGZ) gyrus dentatus hipokampu, druhou a zároveň najväčšou zárodočnou zónou v postnatálnom období je subventrikulárna zóna (SVZ) lemujúca bočnú stenu laterálnej komory. SVZ sa počas vývinu formuje pod ventrikulárnou zónou, postupne dochádza k re‑ dukcii jej šírky a v mozgu dospelých cicavcov je prítomná len ako tenká, intenzívne proliferujúca vrstva (Conover a Allen, 2002). Fenomén postnatálnej neurogenézy predstavuje komplexný proces, ktorý zahŕňa rôzne fázy neuronálnej maturácie vráta‑ ne bunkovej proliferácie, diferenciácie, migrácie a integrácie buniek do existujúcich nervových okruhov. Z  kmeňových buniek SGZ postupne vznikajú neuroblasty, ktoré sa neskôr diferencujú na granulárne bunky a vytvárajú synapsy so zrelými neurónmi v cornu Ammonis hipokampu (Ming a Song, 2005). Migrácia neuroblastov v SGZ je len minimálna, keďže vrstva granulárnych buniek je lokalizovaná tesne nad kmeňovými bunkami, z ktorých vznikajú. Na rozdiel od hipokampu neu‑ roblasty SVZ musia prekonať relatívne značnú vzdialenosť, aby sa dostali z miesta vzniku do svojej cieľovej štruktúry, ktorým je bulbus olfactorius (BO). Prekurzorové bunky, ktoré vznikajú z kmeňových buniek SVZ, migrujú cez sieť tangenciálnych dráh v  stene laterálnej komory (Doetsch a  Alvarez­‑Buylla, 1996), a  potom pozdĺž zreteľne vymedzenej dráhy – tzv.  rostrálnej

Abstrakta

migračnej dráhy (RMS) do BO, kde sa diferencujú na inhibičné interneuróny a začleňujú sa do funkčných nervových okruhov (Carleton et al., 2003). Intenzívný výskum v  súčasnej dobe spolu s  metodolo‑ gickým vývojom priniesli cenné poznatky o  anatomickej organizácii, funkčnej regulácii, a integrácii novovzniknutých neurónov v  spomínaných neurogénnych oblastiach (Tong a Alvarez- Buylla, 2014; Vadodaria a Gage, 2014). Existujú dô‑ kazy aj o tvorbe buniek mimo hlavných neurogénnych oblastí CNS: o parenchymálnej gliogenéze, parenchymálnej neuroge‑ néze a periventrikulárnej neurogenéze. Nedávne experimenty dokázali aj to, že jednotlivé procesy postnatálnej neurogenézy, tak v hipokampe ako, aj v BO môžu byť ovplyvnené faktormi vonkajšieho prostredia, ako sú stres, rôzne druhy žiarenia, fyzická aktivita, obohatené prostredie atď. Výsledky a dôkazy pribúdajú, avšak veľa neznámych faktov a pojmov ostáva stále nevysvetlených. V čom sú hipokampus a bulbus olfactorius také výnimočné, že práve v nich vzni‑ kajú nové neuróny aj po narodení? Pravdou je, že obidve štruktúry spracovávajú obzvlášť veľké množstvo informácií, pričom využívajú špeciálne kódovacie stratégie, ale napriek týmto podobnostiam veľa spoločného hipokampus a bulbus olfactorius nemajú. Spoločným menovateľom je pre nich práve pretrvávanie neurogenézy v SGZ a SVZ, ktoré zdieľajú viaceré spoločné znaky. Neurálne kmeňové bunky obidvoch neurogénnych zón, podobne ako radiálna glia u embryí, expri‑ mujú molekuly GFAP, Nestin a Sox2 a sú v priamom kontakte s krvnými cievami. Zaujímavým zistením je, že progenitorové bunky SGZ a SVZ sa dokážu aktivovať za rôznych patologic‑ kých podmienok, čo naznačuje istý reparačný potenciál novo‑ vzniknutých buniek s translačnou perspektívou. Zatiaľ však nebolo dokázané, či odpoveď týchto buniek na poškodenie môže vyústiť do efektívnej regenerácie poškodeného mozgu. Aby sa potvrdil reparačný potenciál postnatálnej neuroge‑ nézy, je nevyhnutné okrem skúmania zákonitosti neurogené‑ zy v neurogénnych oblastiach venovať sa aj interakcii týchto oblastí s okolitým tkanivom mozgu. Kým kmeňové bunky vo vyvíjajúcom sa mozgu musia zvládnuť nepretržite sa meniace prostredie, kmeňové bunky v mozgu sa nachádzajú v relatívne stabilnom prostredí. O  interakcii medzi progenitorovými bunkami neurogénnych oblastí a okolitým zrelým nervovým tkanivom vieme veľmi málo, nie sú preskúmané ani bunkové a molekulové mechanizmy, ktoré by túto interakciu umožni‑ li. Obzvlášť vhodným objektom výskumu v tomto smere sa javí RMS – dynamická dráha migrujúcich a proliferujúcich prekurzorov budúcich neurónov, ktorá je vtesnaná medzi sta‑ tické mozgové štruktúry po celej svojej dĺžke (približne 5 mm u potkana). RMS vychádza z anteriórneho cípu lateránej ko‑ mory a stáča sa ventrálne, stlačené medzi striatom a corpus callosum; potom sa odkláňa pod pravým uhlom a prechádza pozdĺž povrchu predného mozgu do subependýmovej vrstvy BO. Je to presne vymedzená štruktúra, ktorá sa svojou stav‑ bou úplne odlišuje od priľahlého mozgového parenchýmu. Reťazce migrujúcich buniek sú oddelené od okolitého tkaniva výbežkami gliových buniek a špecificky usporiadané krvné cievy tu tvoria akýsi migračný skelet. Okrem toho, pokračo‑ vanie neurogenézy je zabezpečené vnútorným prostredím, čiže prítomnosťou adhezívnych molekúl, faktorov extracelu‑ lárnej matrix, dostupnosťou rastových faktorov atď. (Peretto a Bonfanti, 2014), zachovanými z čias embryonálneho vývinu. Napriek takejto ohraničenosti migračnej dráhy výsledky morfologických štúdií z  nášho laboratória naznačujú isté prepojenie RMS s  okolitými tkanivom mozgu za fyziolo‑ gických aj patologických podmienok. Pomocou dvojitého

27

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

imunohistochemického značenia sme potvrdili prítomnosť synaptických spojení diferencovaných nitrergických neurónov v RMS dospelého potkana (Blaško et al., 2013). Toto zistenie naznačuje možnosť regulácie neurogenézy prostredníctvom funkčného nervového okruhu, do ktorého sú zapojené mozgové štruktúry mimo neurogénnej oblasti. Po pôsobení vonkajších faktorov, ako je elektromagnetické žiarenie alebo čuchový stres, sme sledovali expresiu stresového proteínu Fos v  systéme SVZ/RMS/BO. Zaujímavým zistením bolo, že sme zvýšenú produkcie proteínu Fos zaznamenali nielen v  neurogénnych oblastiach, ale aj v  bezprostrednom okolí RMS, v miestach, kde by sme expresiu skorého génu c­‑fos ani neočakávali (Orendáčová et al., 2011; Fabianová et al., 2014). Práca bola finančne podporená grantami VEGA 2/0069/15, 2/0179/14 a 1/0214/15. Literatúra 1. Blaško J, Fabianová K, Martončíková M, Sopková D, Rače‑ ková E. Immunohistochemical evidence for the presence of synaptic connections of nitrergic neurons in the rat rostral migratory stream. Cell Mol Neurobiol 2013;33:753–757. 2. Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, Alvarez­‑Buylla A, Lledo PM. Becoming a  new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003;6:507–518. 3. Conover JC, Allen RL. The subventricular zone: new molecular and cellular developments. Cell Mol Life Sci 2002;59:2128–2135. 4. Doetsch F, Alvarez­‑Buylla A. Network of tangential path‑ ways for neuronal migration in the adult mammalian brain. Proc Natl Acad Sci 1996;93:14895–14900. 5. Fabianová K, Martončíková M, Fabian D, Blaško J, Račeko‑ vá E. Diverse effect of different odor stimuli on behavior and Fos protein production in the olfactory system neurogenic region of adult rats. Behav Brain Res 2014;265:38–48. 6. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system. Annu Rev Neurosci 2005;28:223–250. 7. Orendáčová J, Orendáč M, Mojžiš M, Labun J, Martončíko‑ vá M, Saganová K, Lievajová K, Blaško J, Abdiová H, Gálik J, Račeková E. Effects of short­‑duration electromagnetic radiati‑ on on early postnatal neurogenesis in rats: Fos and NADPH­‑d histochemical studies. Acta Histochem 2011;113:723–728. 8. Peretto P, Bonfanti  L. Major unsolved points in adult neurogenesis: doors open on a translational future? Front Neurosci 2014;8:1–8. 9. Tong CK, Alvarez­‑Buylla A. SnapShot: adult neurogenesis in the V­‑SVZ. Neuron 2014;81:220–220. 10. Vadodaria KC, Gage FH. SnapShot: adult hippocampal neurogenesis. Cell 2014;156:1114–1114.

28

REORGANIZÁCIA KRVNÝCH CIEV AKO SKELETU PRE MIGRÁCIU NEUROBLASTOV V ROSTRÁLNEJ MIGRAČNEJ DRÁHE V SKOROM POSTNATÁLNOM OBDOBÍ Reorganization of blood vessels that represent scaffold for migration of neuroblasts in rostral migratory stream during early postnatal period Martončíková  M.1, Angelidis A.1, Fabianová K.1, Raček A.2, Račeková E.1 1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika 2 Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Košice, Slovenská republika Súhrn: Spôsoby migrácie neurálnych prekurzorov v emryonálnom a v postnatálnom období sú odlišné. V em‑ bryonálnom období neuroblasty využívajú pre svoju navigáciu výbežky radiálnej glie, ktorá po narodení zaniká. V postnatál‑ nom období v oblasti rostrálnej migračnej dráhy preberajú funkciu migračného skeletu krvné cievy. Vzhľadom na to, že vývin RMS prebieha aj po narodení, zaujímalo nás ako prebieha reorganizácia ciev a ako sa vyvíja migračný skelet v RMS ako aj usporiadanie neuroblastov a astrocytov v období prvého postnatálneho mesiaca. Kľúčové slová: rostrálna migračná dráha, migrácia, krvné cievy, neuroblasty Summary: Different mode of neuronal precursors mig‑ ration are used in embryonic and postnatal period. During embryonic period neuroblasts use for their navigation radial glial processes, that disappear after the birth. In the rostral migratory stream in postnatal period, blood vessels take the role of migratory scaffold. Due to the fact that development of the RMS takes place also after the birth, we were interested in the reorganization of blood vessels and in the migratory scaffold establishment in the RMS and in neuroblasts and astrocytes arrangement during the first postnatal month. Key words: rostral migratory stream, migration, blood vessels, neuroblasts Úvod: Subventrikulárna zóna (SVZ) bočných mozgo‑ vých komôr cicavcov predstavuje najväčšiu neurogénnu oblasť v  postnatálnom období. Neuroblasty vznikajúce v SVZ migrujú tangenciálne pozdĺž tzv. rostrálnej migračnej dráhy (RMS) do bulbus olfactorius (BO). Po vstupe do BO neuroblasty menia smer migrácie na radiálny a putujú do granulárnej a glomerulovej vrstvy BO, kde sa diferencujú na granulárne a periglomerulové interneuróny a začleňujú sa do už existujúcich neurónových okruhov (Luskin, 1993; Carleton  et  al., 2003). Pre neuroblasty migrujúce pozdĺž RMS je typický homofilický spôsob migrácie, to znamená, že sa pohybujú vzájomne jeden po druhom, čím dochádza k vytvoreniu reťazcov. Tieto reťazce sú obalené výbežkami astrocytov, ktoré okolo nich vytvárajú astrocytové obaly. V embryonálnom období je charakteristický gliofilický spô‑ sob migrácie, kedy neuróny využívajú výbežky radiálnej glie ako skelet, po ktorom putujú na „miesto určenia“. V post‑ natálnom období radiálna glia zaniká, a teda neuroblasty migrujúce v  RMS nemajú k  dispozícii fyzický substrát, ako je to v prípade gliofilickej migrácie v embryonálnom období. Nedávne zistenia poukazujú na to, že neuroblasty v  RMS okrem toho, že využívajú pri migrácii sami seba (homofilický spôsob migrácie) používajú pre svoju navigá‑ ciu aj krvné cievy (vazofilický spôsob migrácie) (Whitman

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 et al., 2009; Snapyan et al., 2009). Krvné cievy sú v oblasti SVZ­‑RMS­‑BO u dospelých myší a potkanov charakteristic‑ ky usporiadané, prevažne paralelne s priebehom migračnej dráhy, na rozdiel od okolitého parenchýmu, kde sú cievy usporiadané skôr náhodne (Whitman  et  al., 2009; Mar‑ tončíková et al., 2014). Napriek morfologickému obrazu, naznačujúcemu zapojenie ciev do migrácie neuroblastov sme zistili odlišnosti v usporiadaní ciev medzi potkanmi a myšami, čo poukazuje na to, že usporiadanie ciev v RMS je druhovo špecifické (Martončíková et al., 2014). Väčšina prác sa venuje výskumu postnatálnej neurogenézy u dospelých jedincov. Je iba málo prác, ktoré sa zaoberajú výskumom najväčšej neurogénnej oblasti v skorom postnatálnom ob‑ dobí, keď v RMS ešte prebieha neonatálny vývin. Cieľom našej práce bolo sledovať usporiadanie ciev, migrujúcich neuroblastov a astrocytov v RMS potkana v období prvého postnatálneho mesiaca. Materiál a metódy: V experimente sme použili potkanov kmeňa Wistar albino oboch pohlaví vo veku P7 (P – postna‑ tálny deň), P14, P21, P28. V každej skupine boli 3 zvieratá. Potkany sme transkardiálne prepláchli najprv fyziologickým roztokom a následne fixačným roztokom – 4% paraformal‑ dehydom pre fixáciu nervového tkaniva. Mozgy sme vybrali z  lebiek a  ponorili do kryoprotektívneho roztoku – 30% sacharózy. Rezy sme následne nakrájali na 30 µm sagitálne rezy, ktoré sme ďalej spracovali imunohistochemicky. Pre označenie migrujúcich neuroblastov sme použili imunohis‑ tochemickú metódu s využitím protilátky proti adhezívnym molekulám – PSA­‑NCAM a príslušnú sekundárnu protilátku. Rezy sme následne dofarbili hematoxylínom. Pre sledovanie vzájomných vzťahov medzi neuroblastami, krvnými cievami a astrocytmi sme použili dvojité alebo trojité imunohistoche‑ mické/imunofluorescenčné značenie pomocou primárnych protilátok proti neuroblastom – anti­‑Dcx, endotelovým bunkám – anti­‑RECA-1 a  astrocytom – anti­‑GFAP. Ako sekundárne protilátky sme použili protilátky konjugova‑ né s  fluorescenčným farbivom špecifické voči primárnym protilátkam. Spracované rezy sme pozorovali vo svetelnom a fluorescenčnom mikroskope a pomocou digitálnej kamery pripojenej k mikroskopu sme ich nafotili. Fotografie sme ďalej spracovali v programe Adobe Photoshop 7.0, pomocou ktoré‑ ho sme príslušné fotografie prekryli, aby sme mohli sledovať vzájomné súvislosti medzi bunkovými komponentmi RMS. Výsledky a diskusia: RMS má tvar písmena L a v odbornej literatúre býva rozdelená ma tri časti – vertikálne rameno, ohyb a horizontálne rameno smerujúce do BO. Vzhľadom na rozdielne usporiadanie vaskulatúry v rámci vertikálneho ramena RMS u dospelých jedincov sme si v tejto práci rozdelili vertikálne rameno na kaudálnu a rostrálnu časť. Nedávno bolo zistené, že krvné cievy okrem toho, že vytvárajú skelet pre migrujúce neuroblasty (analogicky ako radiálna glia pre neuroblasty v embryonálnom období), sú zároveň zdrojom rastových faktorov a látok podporujúcich migráciu (Whitman  et  al., 2009; Snapyan  et  al.,2009). As‑ trocyty v  RMS tvoria svojimi výbežkami gliový obal okolo neuroblastov migrujúcich v reťazcoch, a teda zároveň fyzic‑ kú bariéru oddeľujúcu migrujúce neuroblasty od okolitého tkaniva. U  myší bolo zistené, že astrocyty nachádzajúce sa v  tesnej blízkosti RMS sú v  skorom postnatálnom období zdrojom látok ovplyvňujúcich usporiadanie ciev v  RMS (Bozoyan et al., 2012). Na základe imunohistochemického spracovania rezov mozgu potkanov v prvom postnatálnom mesiaci sme zistili, že v RMS sedemdňových potkanov (P7) sú cievy usporiadané

Abstrakta

prevažne náhodne a  GFAP pozitívne astrocyty sa v  RMS nenachádzajú. GFAP pozitíve astrocyty sa nachádzajú iba na vonkajšom okraji kaudálnej časti vertikálneho ramena RMS a  ventrálne na vonkajšom okraji ohybu RMS. U  P7 potkanov sme v RMS nezaznamenali žiadne Dcx pozitívne neuroblasty, preto sme pristúpili inému značeniu migrujúcich neuroblastov, a  to pomocou protilátky proti adhezívnym molekulám – PSA­‑NCAM. PSA­‑NCAM pozitívne neuroblasty sme pozorovali pozdĺž vnútorného okraja RMS. U štrnásťdňových potkanov (P14) sme na základe trojitého imunofluo‑ rescenčného značenia zistili, že Dcx pozitívne neuroblasty sa nachádzajú v celom priebehu RMS. GFAP pozitívne astrocyty sa začínajú objavovať v  RMS najprv na vnútornom okraji v  kaudálnej časti vertikálneho ramena, vo ventrálnej časti ohybu a v horizontálnom ramene. U P14 potkanov sme tiež zistili, že krvné cievy sú odlišne usporiadané na okraji RMS a v jej centre. Na okraji jednotlivých častí RMS sú krvné cievy usporiadané prevažne paralelne s okrajom, kým v centre RMS sú usporiadané náhodne. U dvadsaťjedendňových potkanov (P21) sme zistili, že krvné cievy sú usporiadané prevažne pa‑ ralelne, a to na okraji RMS, výnimku predstavuje kaudálna časť vertikálneho ramena, kde je usporiadanie krvných ciev náhodné. Usporiadanie ciev RMS sa u P21 potkanov začína podobať usporiadaniu ciev u dospelých potkanov. Neuroblas‑ ty sme pozorovali v v celom priebehu RMS. GFAP pozitívne astrocyty sa nachádzali prevažne v  okrajových častiach RMS s výnimkou horizontálneho ramena, kde sa astrocyty nachádzajú nielen na okraji, ale aj v centre tejto časti RMS. U dvadsaťosemdňových potkanov (P28) sme pozorovali, že usporiadanie ciev, ako aj bunkových elementov v  RMS je podobné ako u dospelých potkanov. Krvné cievy sú uspori‑ adané paralelne s priebehom dráhy, s výnimkou kaudálnej časti vertikálneho ramena. Práca bola finančne podporená grantami VEGA: 2/0179/14; 2/0069/15. Literatúra 1. Bozoyan L, Khlghatyan J, Saghatelyan A. Astrocytes control the development of the migration­‑promoting vasculature scaffold in the postnatal brain via VEGF signaling. J Neurosci 2012; 32(5):1687–1704. 2. Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, Alvarez­‑Buylla A, Lledo PM. Becoming a  new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003;6(5):507–518. 3. Luskin MB. Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone. Neuron 1993;11(1):173–189. 4. Martončíková M, Fabianová K, Schreiberová A, Blaško J, Almašiová V, Račeková E. Astrocytic and vascular scaffolding for neuroblast migration in the rostral migratory stream. Curr Neurovasc Res 2014; 11:321–329. 5. Snapyan M, Lemasson M, Brill MS, Blais M, Massouh M, Ninkovic J, Gravel C, Berthod F, Gőtz M, Barker PA, Parent A, Saghatelyn A. Vasculature guides migrating neuronal precursors in the adult mammalian forebrain via brain­‑derived neurotrphic factor signaling. J Neurosci 2009;29(13):4172–4188. 6. Whitman MC, Fan W, Rela L, Rodriguez­‑Gil D, Greer CA. Blood vessels form a migratory scaffold in the rostral migra‑ tory stream. J Comp Neurol 2009;516:94–104.

29

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Nervová kmeňová bunka v mieche: Hľadanie indícii na území nikoho Adult neural stem cell in the spinal cord: search on the no man’s land Ševc J., Matiašová A., Gombalová Z., Kútna V., Daxnerová Z. Ústav biologických a ekologických vied, Prírodovedecká fakulta Univerzity Pavla Jozefa Šafárika v Košiciach, Slovenská republika Souhrn: Napriek dlhoročnému výskumu nebol dosiaľ za‑ znamenaný zásadný prelom v terapii miechy, či už v dôsledku traumatického poranenia alebo neurodegeneratívneho ocho‑ renia. Potenciálna schopnosť nervového tkaniva regenerovať vďaka prítomnosti nervových kmeňových buniek predstavuje lukratívnu alternatívu k invazívnym terapeutickým zásahom, pričom jej potenciál a prípadné obmedzenia je nutné dôklad‑ ne preskúmať. Prítomnosť nervových kmeňových buniek bola dokázaná v mieche počas embryonálneho vývinu a taktiež v dospelosti v ependýmovej výstelke centrálneho kanála, avšak identita, fenotyp, biológia, vlastnosti a pôvod týchto buniek ostávajú aj naďalej neznáme. Domnievame sa, že dôkladné preskúmanie posledných fáz vývinu výstelky centrálneho kanála môže poskytnúť cenné informácie na zodpovedanie týchto otázok a prispieť tak odhaleniu endogénneho regene‑ račného potenciálu kmeňových buniek. Klíčové slová: nervová kmeňová bunka, gliogenéza, epen‑ dým, radiálna glia, neuroepitel Summary: Despite of decades of research the major breakthrough in the treatment of spinal cord neither after traumatic injury, nor neurodegenerative disease, has not been recorded yet. Therefore, potential ability of nervous tissue to regenerate using its internal capacity represents lucrative alternative to the invasive therapeutic strategies, while its potential and possible limitations should be ca‑ refully examined. The presence of neural stem cells in the spinal cord was documented during the embryonic develop‑ ment, as well as in the ependymal lining of the central canal in adulthood. However, its identity, phenotype, biology, features and origin remain unknown. We believe that exami‑ nation of the final stages of development of the central canal lining should provide the important knowledge to answer these questions and to reveal the endogenous regenerative capacity of stem cells. Key words: neural stem cell, gliogenesis, ependyma, radial glia, neuroepithelium Napriek desaťročiam výskumu a obrovskému množstvu vynaložených prostriedkov nebol dosiaľ zaznamenaný zásad‑ ný prelom v terapii miechy, či už v dôsledku traumatického poranenia alebo neurodegeneratívneho ochorenia. Dosiaľ najvýznamnejšie úspechy zaznamenala rehabilitačná liečba, no aj jej možnosti sú (aj napriek prítomnosti kmeňových buniek či plasticite NS) bez exogénnej modulácie regene‑ račných procesov limitované. Pre úspešný pokrok v oblasti experimentálnej medicíny nie je doteraz známa väčšina zákonitostí a mechanizmov procesov prebiehajúcich v nor‑ málnom, ako aj patologicky pozmenenom nervovom tkanive (Peretto a  Bonfanti, 2014). Navyše testované terapeutické zákroky bývajú spojené s významnými obmedzeniami, ako sú etické prekážky, nutnosť imunosupresívnej liečby alebo invazivita zákroku, ktoré sú zatiaľ neúmerné v  porovnaní s potenciálnym benefitom. Na základe uvedených skutočností predstavuje prípadná schopnosť nervového tkaniva regene‑ rovať použitím vnútorných kapacít lukratívnu alternatívu

30

k invazívnym terapeutickým zásahom, pričom jej potenciál a prípadné obmedzenia je nutné dôkladne preskúmať. Objav produkcie nových neurónov v dospelosti v mozgu potkanov v  60. rokoch 20. storočia a  neskôr aj u  vtákov a  človeka podnietil rozvoj celého vedného odboru. Dôkaz neurogenézy v postnatálnom období nastolil potrebu výsku‑ mu nového a potenciálne užitočného fenoménu – prítom‑ nosti populácie kmeňových buniek, ktoré majú potenciál produkovať v  dospelosti nové neuróny. Na druhej strane, samotná prítomnosť kmeňových buniek v CNS v dospelosti nemusí byť zárukou úspešnej regenerácie po traumatickom zásahu, keďže do spontánnej regenerácie je zapojených via‑ cero faktorov, ktorých počet a  váha narastá so stúpajúcou komplexnosťou nervového systému (Bonfanti, 2011). Preto vzhľadom na komplexnosť nervového systému u cicavcov je pri súčasnom stave poznania vhodné pri poškodení miechy uvažovať namiesto regenerácie (štrukturálnej obnove) skôr o jej reparácii (funkčnej obnove) (Peretto a Bonfanti, 2014). Tú reprezentuje najmä plasticita nervového systému v kombiná‑ cii s proliferáciou kmeňových alebo progenitorových buniek, ktoré produkujú predovšetkým bunky glie, migrujúce do miesta poškodenia a podieľajúce sa na myelinizácii axónov. Na druhej strane, prítomnosť veľkého množstva pokojových kmeňových buniek pozdĺž stien centrálneho kanála (CK) predstavuje nádej do budúcnosti, za predpokladu, že sa poda‑ rí odhaliť identitu a vlastnosti týchto buniek a mechanizmus utlmenia averzných reakcií nervového tkaniva a imunitného systému (Peretto a Bonfanti, 2014). Počas embryonálneho vývinu miechy sa kmeňové bunky (tzv. neuroepitelové bunky) nachádzajú v stene neurálnej rúry a produkujú jednotlivé typy neurónov. Po ukončení produkcie neurónov sa „stopa“ stráca a neuroepitelové bunky sa transfor‑ mujú na bunky radiálnej glie. Ako naznačujú výsledky niekto‑ rých štúdií, bunky radiálnej glie nachádzajúce sa vo výstelke CK miechy u cicavcov už nie sú schopné produkovať neuróny a  ich potenciál je redukovaný na úroveň pluripotentných progenitorových buniek (Barry a McDermott, 2005). Bunky radiálnej glie produkujú počas neskorších fáz embryonálneho života progenitory oligodendrocytov a postupne sa transfor‑ mujú na astrocyty a ependýmové bunky. V súčasnosti ostáva väčšina týchto procesov nepreskúmaná. Po narodení jedinca bunky výstelky CK síce proliferujú, ale ich mitotická aktivita je pripisovaná výlučne produkcii ependýmových buniek potreb‑ ných na predlžovanie steny CK počas rastu miechy do dĺžky (Sabourin et al., 2009). Ependýmové bunky sa počas prvých postnatálnych týždňov postupne diferencujú a vytvárajú vý‑ stelku CK nazývanú ependým. Táto zdanlivo pokojná oblasť priťahovala pozornosť najmä kvôli podozreniu a  neskôr aj konkrétnym dôkazom, že sa v  nej v  dospelosti nachádzajú dormantné kmeňové bunky (Barnabé­‑Heider  et  al., 2010). Avšak identita, fenotyp, biológia, vlastnosti a  pôvod týchto (kmeňových) buniek ostávajú aj naďalej neznáme. Od roku 2005, kedy sme sa na našom pracovisku začali zaoberať vývinom miechy, sa postupne hromadia indície, ktoré spochybňujú platnosť vyššie uvedenej, všeobecne ak‑ ceptovanej interpretácie vývinových procesov prebiehajúce v mieche obzvlášť v postnatálnej časti života. Za rozporom medzi všeobecne rozšíreným názorom a našimi výsledkami stojí pravdepodobne komplikovanosť vývinových procesov v  spojení s  dosiaľ nepovšimnutými medzidruhovými roz‑ dielmi vo vývine medzi laboratórnou myšou a  potkanom. Kým na jednej strane je napr. postnatálny vývin vo vzťahu ku regiónu CK zjednodušený na delenie sa buniek výstelky, ktorého výsledkom sú výlučne ependýmové bunky potrebné

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 na budovanie stien predlžujúceho sa centrálneho kanála (Sabourin et al., 2009), my sme zaznamenali viacero dôkazov, ktoré nasvedčujú, že v tomto období prebiehajú dôležité, no zatiaľ neznáme procesy, či už z hľadiska pochopenia procesov gliogenézy, alebo biológie kmeňových buniek. Z  výsledkov našich experimentov vyplýva, že kmeňové bunky by sa vo výstelke CK mali nachádzať prekvapivo aj na konci embryo‑ nálneho obdobia (Kútna et al., 2014). V skorom postnatál‑ nom období prebieha vo výstelke CK intenzívna proliferácia, v rámci ktorej nevznikajú len ependýmové bunky (Ševc et al., 2011), ale aj oligodendrocyty, ktorých produkcia pretrváva až do dospelosti (Ševc et al., 2014), a tiež veľké množstvo gliových buniek s  neznámym fenotypom, ktoré krátko po svojom vzniku opúšťajú výstelku CK a migrujú do okolitej sivej a/ alebo bielej hmoty (nepublikované výsledky). Uvedené indície nasvedčujú, že na rozdiel od všeobecne akceptovaného názoru (Sabourin et al., 2009) sa vo výstelke CK počas postnatálneho vývinu nenachádzajú len prekurzory ependýmových buniek, ale aj ďalšie populácie buniek s potenciálom progenitorových alebo kmeňových buniek. Práve pochopenie biológie týchto buniek by pomohlo spojiť obidva konce pomyslenej reťaze kontinuity kmeňových buniek nervového systému v mieche, pričom poznanie dôle‑ žitých atribútov týkajúcich sa identity, fenotypu, vlastností a biológie kmeňových buniek by mohlo mať zásadný vplyv na potenciálne uplatnenie týchto buniek v  terapii miechy pri neurodegeneratívnom ochorení alebo po traumatickom zásahu. Táto práca vznikla za podpory Vedeckej grantovej agentúry MŠVVaŠ SR, číslo VEGA 1/0967/12. Literatura 1. Barnabé­‑Heider F. et al. Origin of new glial cells in intact and injured adult spinal cord. Cell Stem Cell 2010;7:470–482. 2. Barry DS, McDermott KW. Differentiation of radial glia from radial precursor cells and transformation into astrocytes in the developing rat spinal cord. Glia 2005;50:187-197 3. Bonfanti  L. From hydra regeneration to human brain structural plasticity: A long trip through narrowing roads. Sci World J 2011;11:1270–1299. 4. Kútna V et al. Enigmatic cerebrospinal fluid­‑contacting neurons arise even after the termination of neurogenesis in the rat spinal cord during embryonic development and retain their immature­‑like characteristics until adulthood. Acta Histochem 2014;116:278–285. 5. Peretto P, Bonfanti  L. Major unsolved points in adult neurogenesis: doors open on a translational future? Front Neurosci 2014;8:1–6. 6. Sabourin JC, et al. A mesenchymal­‑like ZEB11 niche har‑ bors dorsal radial glial fibrillary acidic protein­‑positive stem cells in the spinal cord. Cell Stem Cells 2009;27:2722–2733. 7. Ševc J, et al. Evidence that the central canal lining of the spinal cord contributes to oligodendrogenesis during postna‑ tal development and adulthood in intact rats. J Comp Neurol 2014;552:3194–3207. 8. Ševc J, et al. Novel observations on the origin of ependy‑ mal cells in the ventricular zone of the rat spinal cord. Acta Histochem 2011;113:156–162. 9. Ševc J, et al. Role of radial glia in transformation of the primitive lumen to the central canal in the developing rat spinal cord. Cell Mol Neurobiol 2009;29:927–936.

Abstrakta

Je neuroplasticita hippocampu formou „nezralé“ plasticity? Is hippocampal plasticity a form of immature plasticity? Pokorný J., Marešová D. Fyziologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze Souhrn: Organizace neuronálních okruhů mozku je utvářena během vývoje mozku a  v  dalším období života podléhá funkční i  strukturální přestavbě. Stabilita neuro‑ nálních okruhů je podmínkou jejich dlouhodobé a specifické činnosti. Plasticita naopak umožňuje adaptace na nové pod‑ mínky, obnovu po poškození, podmiňuje učení, paměť, ale může být i mechanismem vzniku některých patologických stavů. Oblast hippocampu má vysoký stupeň plasticity a její úroveň se v  průběhu života mění. V  určitém pohledu má charakter „nezralé plasticity“ (neurogeneze, tvorba nových neuronálních okruhů, tvorba kolaterál axonů). Považujeme­ ‑li nezralou plasticitu za předstupeň dalšího vývoje, měli bychom v hippocampu hovořit spíše o svébytné, specifické, autochtonní plasticitě. Klíčová slova: neuronální okruhy, hippocampus, plasti‑ cita, hypoxie Summary: The organization of neuronal circuits of the brain is shaped during brain development and in the next stage of life is subjected to functional and structural remo‑ delling. The stability of neuronal circuits is a condition of their long­‑term and specific activities. Plasticity in turn allows adaptation to new conditions, determines recovery, enables learning and memory, but it can turn into mechanisms of pathogenetic development. Hippocampal region has a high degree of plasticity and its level changes during the life. At can represent an “immature plasticity” (neurogenesis, formation of new neuronal circuits, proliferation of axon collaterals). If we consider an immature plasticity as a precursor for further development, plasticity in hippocampus is rather a specific or autochthonous plasticity. Key words: neuronal circuits, hippocampus, plasticity, hypoxia Úvod: Funkce mozku je zprostředkovávána specifickými neuronálními okruhy. Jejich přesná organizace je utvářena během vývoje mozku, nicméně i v dalším období života pod‑ léhá funkční i strukturální přestavbě. Stabilita neuronálních okruhů je podmínkou jejich dlouhodobé a specifické činnosti. Plasticita naopak umožňuje adaptace na nové podmínky, obnovu po poškození, podmiňuje učení, paměť, ale může být i mechanismem vzniku některých patologických stavů. Rovnováha mezi stabilitou a  plasticitou se mění po celou dobu života, vyšší úroveň plasticity je přisuzována mladším (nezralým) vývojovým fázím. Specifické postavení má prea perinatální období života, kdy vysoký stupeň strukturální plasticity je označován jako „nezralá plasticita“. Také v jed‑ notlivých funkčních oddílech mozku je rovnováha mezi stabilitou a plasticitou velmi odlišná. Organizace jeho vnitřních neuronálních okruhů hippo‑ campu i  interakce s  okolními strukturami jsou základem jeho funkce i účasti na některých patologických dějích. Spoje s mozkovou kůrou naznačují, že se hippocampus uplatňuje při zpracování senzorických informací. Neurony v  oblasti CA3 odpovídají změnami své aktivity na senzorické podněty. Při opakované prezentaci stejného podnětu dochází rychle k habituaci, aniž se snižuje odpověď na jiné podněty. Z toho lze uzavřít, že neurony oblasti CA3 nereagují na kvalitativní

31

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

stránky podnětu, ale na jeho „novost“. V oblasti CA1 reagují neurony většinou jen na jednu senzorickou modalitu a na komplexní vlastnosti podnětu. Některé pyramidové buňky oblasti CA1 reagují na specifické prostorové znaky. V experi‑ mentu např. zvyšují svoji aktivitu při přemístění pokusného zvířete do určité oblasti zkoumaného prostoru (place cells). V  hippocampu tedy existuje záznam o  prostorovém uspo‑ řádání prostředí, který může být opět vyvolán pro potřeby neuronálních okruhů řídících chování. Na zpracování senzorických informací může v hippocam‑ pu navázat jejich uložení do paměti. Informace o prostoru je pravděpodobně uložena v podobě změn účinnosti synapsí, specificky rozložených v celé neuronální populaci. Neurony, které byly při jednom podnětu aktivní, jsou funkčně propo‑ jeny takovým způsobem, že každá další aktivace několika členů této subpopulace vede k  náboru ostatních neuronů této skupiny. Informace je pak uložena na synapsích celé skupiny neuronů. Také klinická pozorování potvrzují úlohu hippocampu v paměťových mechanismech. Hippocampus má význam pro prostorové učení, zúčastní se konsolidace paměti, případně je do něj umísťována pracovní paměť. Je pravděpodobné, že vztah hippocampu k prostorové paměti, který je popiso‑ ván v experimentech na zvířatech, se u člověka promítá do zpracování strukturovaných informací v  určitém logickém kontextu. Kromě „klasické“ prostorové paměti má tedy u člověka hippocampus vztah k verbální i non­‑verbální složce deklarativní paměti. Dalším nesporným mechanismem podmiňujícím vysokou úroveň plasticity v hippocampu je novotvorba nervových bu‑ něk. Na rozdíl od většiny ostatních struktur mozku, kde se předpokládá ukončení tvorby neuronů v perinatálním období života, v hippocampu je prokázána neurogeneze i v dospělosti. Progenitorové buňky v infragranulární vrstvě gyrus dentatus tvoří nové neurony, které migrují do vrstvy granulárních bu‑ něk a diferencují se. Novotvořené granulární buňky se svými dendrity zapojí mezi populaci stávajících buněk. Také jejich axony prorůstají do oblasti CA3, tvoří zde své synapse s py‑ ramidovými neurony a plně se integrují do stávající populace granulárních buněk. Lze předpokládat, a experimentální studie to potvrzují, že takto podmíněná novotvorba synapsí přispívá k „neomezené“ kapacitě paměťových mechanismů. Výsledky: Experimentální modely neuroplastických po‑ chodů v hippocampu – důsledky hypoxie na četnost neuronů nitrergní populace Jedním z  často studovaných neuronů je subpopulace GABA­‑ergních neuronů tvořících oxid dusnatý (NO). Tyto tzv. nitrergní neurony jsou zapojeny v inhibičních okruzích různé úrovně, kde uvolňovaný NO může řídit účinnost sy‑ napsí a být spoluodpovědný za tvorbu hlavně krátkodobých paměťových stop. Tyto neurony také vytvářejí axonální pleteně na drobných tepnách a pravděpodobně řídí krevní průtok v závislosti na aktivitě dané oblasti. V experimentu na zvířatech lze tyto neurony prokázat speciálním barvením (NADPH­‑diaforáza pozitivní buňky) a  kvantifikovat jejich četnost v různých oblastech mozku. Četnost nitrergních neuronů v různých oblastech hippo‑ campu jsme sledovali v  souvislosti s  působením hypoxie, faktoru, který má nejen významnou experimentální tradici, ale je i klinicky velmi významný. Zvolili jsme čtyři experimen‑ tální uspořádání: 1. Intermitentní postnatální hypoxie 1.–19. den života (simulovaná výška 7000 m, 8  hodin denně) + analýza důsledků 5. den po působení hypoxie.

32

2. I ntermitentní postnatální hypoxie 1.–19. den života + ana‑ lýza pozdních důsledků v dospělosti (90. den života). 3. Expozice jednorázové subletální hypoxii (simulovaná výš‑ ka 10 000 m, dospělá zvířata) + analýza důsledků 10. den po působení hypoxie. 4. Po první expozici subletální hypoxii následovala po 24 ho‑ dinách další expozice ve stejném uspořádání (dospělá zvířata) + analýza důsledků 10. den po působení hypoxie. V  modelu postnatální hypoxie a  okamžité analýzy jsme prokázali zvýšení četnosti nitrergních neuronů v oblasti hilu gyrus dentatus. Oddálení analýzy však ukázalo, že toto zvýše‑ ní bylo jen přechodné a v dospělosti byla četnost nitrergních neuronů v hilu gyrus dentatus nižší než u kontrol. Po jednorázové expozici subletální dávce hypoxie dospělým zvířatům byla četnost nitrergních neuronů snížena. Úbytek byl nejvýraznější v oblasti hilu dentata a CA1 hippocampu. Po opakování expozici hypoxie se četnost neuronů nitrergní populace opět zvýšila a  rovnala se hodnotám nacházeným u zvířat kontrolních, tj. nevystavených vůbec hypoxické zátěži. Diskuse: Předkládané výsledky ukazují, jak různý obraz mohou mít důsledky hypoxie v hippocampu. Demonstrují tak intenzitu i  variabilitu mechanismů plasticity v  této struktuře mozku. Popisovaná aktivita neuroplastických pochodů je před‑ pokládanou podmínkou specifické funkce hippocampu, a  zvláště mechanismů tvorby a  uchovávání paměťových stop. Vysoká úroveň plasticity však může mít i svoji „temnou stránku“. Synchronizační mechanismy a reverberační okruhy, potřebné pro dlouhodobou potenciaci a tvorbu paměťových stop, mohou být cestou patogenetického vývoje záchvatových onemocnění. Podobně i schopnost přestavby neuronálních okruhů může vést k fixaci takto vznikajících synchronizač‑ ních tendencí. Závěry: Plasticita hippocampu je vysoká a její úroveň se v průběhu života mění. Některé mechanismy podmiňující funkci hippocampu mají charakter “nezralé plasticity” (neurogeneze, tvorba no‑ vých neuronálních okruhů tvorba kolaterál axonů). Nezralá plasticita je však většinou jen předstupněm něja‑ kého dalšího vývoje. Ten zde již není, a proto bychom měli spíše hovořit o svébytné, specifické, autochtonní plasticitě. Práce byla podpořena prostředky PRVOUK P – 34/LF 1/7. QEEG KORELÁTY AUTOBIOGRAFICKY INDUKOVA‑ NÉHO EMOČNĚ NEGATIVnÍHO STAVU (SMUTEK) U PACIENTŮ S BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHOU A ZDRAVÝCH DOBROVOLNÍKŮ Qeeg correlates of autobiographically­‑induced emoti‑ onally negative state (sadness) in patients with bipolar affective disorder and healthy controls Brunovský M., Viktorinová M., Horáček J., Bareš M., Novák T., Bravermanová A., Šóš P., Höschl C. Národní ústav duševního zdraví, Klecany Klinika psychiatrie a lékařské psychologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Souhrn: Úvod: Hodnocení elektrofyziologických změn mozkové aktivity u pacientů s afektivními poruchami s využitím růz‑ ných metodických přístupů (spektrální analýza, koherence, low­‑resolution brain electromagnetic tomography atd.) od‑ halilo řadu state- a trait­‑dependentních nálezů a jejich změn

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 indukovaných terapeutickými přístupy. Značná variabilita těchto nálezů odráží komplexnost sítě různých neuronů, které jsou topograficky rozloženy v různorodých částech mozku. Určení povahy těchto nervových interakcí může pomoci zlep‑ šit naše chápání patofyziologie onemocnění a přidružených terapeutických změn s cílem nalezení validních biomarkerů. Cílem studie bylo objasnit vulnerabilní QEEG koreláty emočních procesů (neutrální a  negativní stav) indukované autobiografickým skriptem u pacientů s bipolární afektivní poruchou (BP) v remisi a u zdravých dobrovolníků. Metody: EEG data byla registrována v průběhu přechodně navozeného smutku a emočně neutrálního stavu, indukova‑ ného napsaným autobiografickým skriptem, u 15 pacientů s BP (MADRS < 10, YMRS < 7) a 15 zdravých dobrovolníků. Lokalizace změn v distribuci zdrojů elektrické aktivity (prou‑ dových hustot) byla provedena pomocí metody low­‑resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) a  funkční konektivita byla stanovena pomocí výpočtu lagged­‑phase synchronizace (eLORETA). Výsledky: Ve srovnání s emočně neutrálním stavem byla přechodná indukce smutku u zdravých dobrovolníků spojena se statisticky významným zvýšením proudových hustot ve frekvenčním pásmu gama v oblasti subgenuálního a předního cingula (BA 25, 32). Změny vyvolané emočně negativním sta‑ vem u pacientů s BP byly pozorovány ve stejném frekvenčním pásmu (gama), ale v daleko rozsáhlejších oblastech, zahrnu‑ jících rozsáhlé části předního cingula a mediofrontální kůry (BA 10, 11, 24, 25, 32). Srovnání rozdílů, které byly vyvolané indukcí smutku, mezi oběma skupinami subjektů odhalilo signifikantní zvýšení proudových hustot v pásmu gama v zad‑ ním cingulu (BA 23, 31) a významné snížení aktivity alfa-2 v levém dolním frontálním gyru (BA 10, 47) jako potenciální trait­‑marker pacientů s BP v remisi. Závěr: Použití paradigmatu s  indukcí emočních stavů může pomoci odhalit elektrofyziologické trait­‑markery u re‑ mitovaných pacientů s BP. Naše nálezy abnormální neuro‑ nální aktivity v oblasti předního a zadního cingula a dolního frontálního gyru jsou ve shodě s předchozími studiemi pacientů s BP a mohou být interpretovány v kontextu narušené fronto­‑cingulárni konektivity v průběhu navozeného smutku u eutymických pacientů. Klíčová slova: bipolární afektivní porucha, autobiografic‑ ký skript, indukce smutku, kvantitativní elektroencefalografie (QEEG), standardized low­‑resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) Summary: Background: Electrophysiological assessment of the brain’s functions in patients with affective disorders using different evaluation approaches (power spectra, coherence analysis, low­‑resolution brain electromagnetic tomography etc.) reveals various state- and trait­‑dependent findings and their changes induced by different therapeutic approaches. A considerable variability of these findings reflects complex network of different neurons that are topographically distri‑ buted over the heterogeneous brain areas. Determining the nature of these neural interactions may help improve our understanding of underlying pathophysiology and related treatment effects in the way of discovering valid biomarkers. The aim of the study was to elucidate vulnerability QEEG markers related to emotional processing (neutral and ne‑ gative state) induced by autobiographic script in remitted patients with bipolar affective disorder (BD) and healthy controls.

Abstrakta

Methods: EEG data were obtained during transient sad‑ ness and neutral mood state induced by a written, autobiogra‑ phical script in 15 remitted patients with BD (MADRS < 10, YMRS < 7) and 13 healthy controls (HC). The localization of the differences in electrical activity (current density) was assessed by the low resolution brain electromagnetic tomo‑ graphy (sLORETA) and functional connectivity was measured by lagged phase synchronization (eLORETA). Results: Compared to neutral mood state, the transient induction of emotionally negative state (sadness) in healthy controls led to the significant increase of gamma current densities in subgenual and anterior cingulate (BA 25, 32). The changes induced by emotionally negative state in pa‑ tients with BD were observed in the same frequency band (gamma) but in the much more pronounced areas involving large part of anterior cingulate and mediofrontal cortex (BA 10, 11, 24, 25, 32). The comparison of emotionally­‑related differences between both groups revealed the significant increase of gamma sources in posterior cingulate (BA 23, 31) and significant decrease of alpha-2 sources in left infe‑ rior frontal gyrus (BA 10, 47) as a potential trait marker in remitted patients with BD. Conclusion: The mood challenge paradigm can unmask the trait­‑marker in remitted patients with BD. Our finding of abnormal neuronal activity in anterior and posterior cingulate as well as in inferior frontal gyrus is in accordance with previous studies of bipolar depression and could be in‑ terpreted within the framework of aberrant fronto­‑cingular connectivity revealed during induced sadness in euthymia patients. Key words: bipolar affective disorder, autobiographic script; induction of sadness, quantitative electroencephalo‑ graphy (QEEG), standardized low­‑resolution brain electro‑ magnetic tomography (sLORETA) Tato práce vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo CZ.1.05/2. 1. 00/03.0078, financovaného z Evropského fondu regionálního rozvoje, a dále byla podpořena grantem IGA MZČR NT12024 a projektem PRVOUK P34. KOMBINACE PREFRONTÁLNÍ THETA KORDANCE A ČASNÉ REDUKCE DEPRESIVNÍCH SYMPTOMŮ V PREDIKCI ODPOVĚDI NA LÉČBU U PACIENTŮ S DEPRESIVNÍ PORUCHOU The combination of prefrontal theta cordance and early improvement of depressive symptoms in the prediction of response to treatment in patients with depressive disorder Bareš M., Brunovský M., Novák T. Národní ústav duševního zdraví Klinika psychiatrie a lékařské psychologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Souhrn: Úvod: Cílem studie bylo: 1. porovnat predikční účinnost časného zlepšení depresivních symptomů (≥20% redukce ve škále Montgomery and �sberg Depression Rating Scale –MADRS) po 1. a 2. týdnu léčby a redukce hodnoty prefron‑ tální kordance v pásmu theta po 1. týdnu léčby a 2. ověřit, zda kombinace prediktorů dosáhne robustnějších predikčních parametrů než prediktory jednotlivé. Metoda: Do analýzy bylo zařazeno 87 pacientů. Plochy pod křivkou (AUC) byly kalkulovány k porovnání predikčního účinku jednotlivých prediktorů a kombinovaných predikč‑ ních modelů.

33

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Bareš et al. Tabulka 1: Charakteristiky prediktorů a predikčního modelu Prediktor, predikční model

PPV (95% CI)

NPV (95% CI)

NNT (95% CI)

AUC (95% CI)

RM ≥ 20 % T1

0,82 (0,63–0,94)

0,58 (0,44–0,70)

2,85 (2,03–7,34)

0,68 (0,57–0,77)

RM ≥ 20 % T2

0,72 (0,58–0,73)

0,77 (0,58–0,90)

2,25 (1,65–4,45)

0,72 (0,62–0,81)

RC T1

0,80 (0,66–0,90)

0,76 (0,60–0,89)

1,80 (1,38–2,99)

0,79 (0,69–0,86)

RM ≥ 20 % T1 + RM ≥ 20 % T2 + RC T1

0,85 (0,72–0,94)

0,8 (0,64–0,91)

1,53 (1,25–2,27)

0,91 (0,83–0,96)

Výsledky: AUC jednotlivých prediktorů nebyly statisticky odlišné. Model kombinující všechny 3 prediktory dosáhl hod‑ noty AUC 0,91, která byla významně vyšší než AUC každého individuálního prediktoru. Závěr: Kombinovaný predikční model může užitečným a  klinicky významným nástrojem v  predikci odpovědi na léčbu antidepresivy u depresivních nemocných. Klíčová slova: deprese, léčba, antidepresiva, časné zlepšení, QEEG kordance, predikce odpovědi Summary: Introduction: The aim of the study was 1) to compare the predictive abilities of early clinical improvement defined as ≥20% reduction in Montgomery and �sberg Depression Rating Scale (MADRS) total score at week 1 and 2, and the decrease of prefrontal theta cordance at week 1 in resistant depressive patients and 2) to assess whether the combination of individual predictors yields more robust predictive power than either predictor alone. Method: Eighty­‑seven subjects treated with various antidepressants were enrolled to the analysis. Areas under curve (AUC) were calculated to compare predictive effect of defined single predictors (≥20% reduction in MADRS total score at week 1 and 2, and the decrease of cordance at week 1) and combined prediction models. Results: AUCs of all three predictors were not statistically different. The model combining all predictors yielded an AUC value 0.91 that was significantly higher than AUCs of each individual predictor. Conclusion: The combined predictor model may be a useful and clinically meaningful tool for the prediction of antidepressant response in patients suffering from depressive disorder. Key words: depression, treatment, antidepressants, early improvement, QEEG cordance, response prediction Úvod: Předchozí studie poukázaly na účinnost redukce prefrontální kordance v pásmu theta a časného zlepšení de‑ presivních symptomů v predikci odpovědi na antidepresiva u pacientů s depresivní poruchou (Kudlow et al., 2014; Olb‑ rich a Arns, 2013). Cílem studie bylo: 1. porovnat predikční účinnost časného zlepšení depresivních symptomů (≥20  % redukce ve škále Montgomery and �sberg Depression Rating Scale – MADRS) po 1. a 2. týdnu léčby a redukce hodnoty prefrontální kordance v pásmu theta po 1. týdnu léčby a 2. ověřit, zda kombinace prediktorů dosáhne robustnějších predikčních parametrů než prediktory jednotlivé. Metoda: Do analýzy naturalistických dat bylo zařazeno 87 hospitalizovaných pacientů (66 mužů, 21 žen) s rezistentní (≥1 předchozí neúspěšná antidepresivní léčba) depresivní poruchou, kteří byli léčeni různými antidepresivy alespoň

34

po dobu 4 týdnů (průměrná doba 5 ± 0,9 týdne). Depresivní příznaky byly hodnoceny škálou MADRS před zahájením léčby, po jejím 1. a 2 týdnu a na jejím konci. Odpověď na léčbu byla definována jako ≥ 50% redukce skóru ve škále MADRS na konci studie. QEEG kordance byla kalkulována z frontálních elektrod (Fp1, Fp2, Fz) z EEG záznamů provedených při za‑ hájení léčby a po jejím 1. týdnu (Leuchter et al., 1994). Plochy pod křivkou (AUC) byly použity k  porovnání predikčního účinku jednotlivých prediktorů a kombinovaných predikč‑ ních modelů. Dále byly kalkulovány predikční hodnoty (PPV, NPV) a počet potřebných k léčbě (NNT). Výsledky: Respondéři (55 %) a non­‑respondéři se nelišili v demografických charakteristikách, vstupní závažnosti de‑ presivních symptomů a délce léčby. AUC jednotlivých a priori definovaných prediktorů nebyly významně rozdílné (tab. l). Pouze predikční model zahrnující všechny tři prediktory dosáhl významně vyšší hodnoty AUC (0,91) než jednotlivé prediktory (tab. 1) a číselně vyšší hodnoty než modely kom‑ binující dva prediktory (není uvedeno v tabulce). Limity studie: Omezená velikost zkoumané populace; kratší doba léčby; naturalistická, nekontrolovaná studie. Závěr: Kombinovaný predikční model může užitečným a  klinicky významným nástrojem v  predikci odpovědi na léčbu antidepresivy u depresivních nemocných. Vysvětlivky: CI – konfidenční interval, NNT – počet potřebných k  léčbě, NPV – negativní predikční hodnota, PPV – pozitivní predikční hodnota, RC – redukce kordance, RM – redukce skóru MADRS, T – týden Tato publikace vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo ED2. 1. 00/03.0078, financovaného z Evropského fondu pro regionální rozvoj, a dále byla podpořena granty IGA MZ ČR NT 14287 a MZ ČR – RVO (NUDZ, 00023752). Literatura 1. Kudlow PA, McIntyre RS, Lam RW. Early switching stra‑ tegies in antidepressant non­‑responders: current evidence and future research directions. CNS Drugs 2014;28:601–609. 2. Leuchter AF, Cook IA, Mena I, Dunkin JJ, Cummings JL, Newton TF, Migneco O, Lufkin RB, Walter DO, Lachenbruch PA. Assessment of cerebral perfusion using quantitative EEG cordance. Psychiatry Res 1994;55:141–152. 3. Olbrich S, Arns M. EEG biomarkers in major depressive disorder: discriminative power and prediction of treatment response. Int Rev Psychiatry 2013;25:604–618.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 AUDITIVNÍ EVOKOVANÉ POTENCIÁLY ZÁVISLÉ NA HLASITOSTI A JEJICH PREDIKTIVNÍ HODNOTA V LÉČBĚ DEPRESE: MOŽNOSTI A OMEZENÍ Loudness dependence of the auditory evoked potentials (ldaep) and their predictive value in treatment of de‑ pression: possibilities and limitations Viktorinová M., Bravermanová A., Bareš M., Novák T., Bru‑ novský M. Národní ústav duševního zdraví Klinika psychiatrie a lékařské psychologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Souhrn: Úvod: Jedním z hlavních úskalí při léčbě depresivní poruchy je časná identifikace respondérů a non­‑respondérů na podáva‑ né antidepresivum. Auditivní evokované potenciály závislé na hlasitosti (LDAEP) jsou považovány za neinvazivní elektrofy‑ ziologickou metodu odrážející serotoninergní aktivitu (5-HT) v centrálním nervovém systému. Doposud však není jasné, zda LDAEP mohou být spolehlivým prediktorem i krátkodobých změn v  5-HT aktivitě. Stávající studie si proto klade za cíl zhodnotit využití této metody k zachycení krátkodobých změn v 5-HT aktivitě u pacientů s depresivní poruchou, u kterých byla zahájena léčba antidepresivem typu SSRI. Metoda: Evokované potenciály (LDAEP) a  prefrontální kordance byly opakovaně (po 7 dnech) měřeny u 87 hospitalizo‑ vaných pacientů (66 mužů, 21 žen) s rezistentní depresivní po‑ ruchou (≥1 předchozí neúspěšná antidepresivní léčba). Zatímco prvnímu měření předcházelo několikadenní „wash­‑out“ období bez medikace, před druhým měřením již pacient užíval SSRI. Depresivní příznaky byly hodnoceny v pravidelných intervalech (před zahájením léčby, po 1., 2. týdnu a na konci léčby) stupnicí Montgomeryho a �sbergové pro hodnocení deprese (MADRS). Odpověď na léčbu byla definována jako ≥ 50% redukce skóru ve škále MADRS na konci studie. Paradigma pro LDAEP zahrnuje 2× 500 stimulů (s vlastnostmi: 45–85 dB SPL, 1000 Hz, 5 ms rise a fall, ISI 900-1100) prezentovaných pseudorandomizovaně do obou uší při zavřených očích a registrováno pomocí 21 po‑ vrchových elektrod (10/20 systém). Amplitudy komplexu N1/ P2 (N1: 80–170 ms, P2: 110–280 ms) byly stanoveny z elektrody Cz s následným výpočtem strmosti nárůstu křivky v závislosti na intenzitě stimulu pomocí lineární regrese. Výpočty byly pro‑ vedeny u 72 pacientů pomocí BrainVision Analyzer 2 (© Brain Products GmbH) a SPSS 12. 0. Výsledky: Hodnoty LDAEP nekorespondovaly s  pozo‑ rovanou odpovědí (vyjádřenou mírou redukce depresivní symptomatiky v MADRS) na nasazené antidepresivum ani s dalšími sledovanými QEEG ukazateli (redukce prefrontální kordance v pásmu theta po 1. týdnu léčby). Oproti původním očekáváním tedy LDAEP neumožnily rozlišit mezi respondéry a non­‑respondéry. Závěr: Výsledky studie poukazují na možné limitace využití metody LDAEP pro zachycení krátkodobých změn v 5-HT transmisi. Vedle možných metodologických limitací stávajícího experimentu (analýza LDAEP z Cz) mohou zís‑ kané výsledky svědčit i pro větší komplexitu geneze LDAEP (multitransmiterové ovlivnění). Klíčová slova: auditivní evokované potenciály závislé na hlasitosti (LDAEP), biologický marker, deprese, antidepresiva, serotonin, predikce odpovědi Summary: Introduction: One of the main clinical challenges in depression treatment is early detection of responders and

Abstrakta

non­‑responders to antidepressants. Therefore, objective markers are needed to identify predictors for response or remission. Loudness dependence of the auditory evoked potentials (LDAEP) is a  non­‑invasive electrophysiological method which has been revealed to reflect central sero‑ tonergic neurotransmission (5-HT). However, it is still questionable whether LDAEP is able to correspond to even acute 5-HT changes. Method: In order to answer this question, evoked poten‑ tials and prefrontal cordance were repeatedly (after 7 days) measured in 87 inpatients (66 male and 21 female subjects) with resistant depression. While there was a washout period prior to first recording, second recording was done in patients already medicated with SSRI. Depressive symptoms were assessed by Montgomery­‑Asberg Depression Rating Scale. LDAEP (45-85 dB SPL, 1000 Hz, 50 ms, 2× 500 stimuli) were presented in a  pseudo­‑random order binaurally with eyes closed and recorded with 21 scalp electrodes placed accor‑ ding to the 10/20 system. N1/P2 amplitudes (N1: 80-170 ms, P2: 110-280 ms) were calculated at Cz and the LDAEP was calculated as the linear­‑regression slope. Analyses were performed in BrainVision Analyzer 2 (©  Brain Products GmbH) and SPSS 12. 0. Results: LDAEP was not related to clinical methods (re‑ duced symptomatology in MADRS after SSRI) nor did it correspond to other QEEG parameters (reduced prefrontal cordance in theta band after 1 week of treatment). Conclusion: While our study has several limitations (Cz analysis), the results could also show support for a  more complex view of the genesis of LDAEP (involvement of other neurotransmitters). Key word: loudness dependence of the auditory evoked potentials (LDAEP), biological marker, depression, antidepre‑ ssants, serotonin, treatment response prediction Tato publikace vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo CZ.1.05/2. 1. 00/03.0078, financovaného z Evropského fondu regionálního rozvoje, a dále byla podpořena granty IGA MZČR NT14287, NT12024 a MZČR – RVO (PCP, 00023752) a PRVOUK P34. ZMĚNY KOROVÉ MOZKOVÉ AKTIVITY SOUVISEJÍCÍ S LÉČEBNOU ODPOVĚDÍ DEPRESIVNÍCH PACIENTŮ NA RTMS (REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNE‑ TICKÁ STIMULACE), DETEKOVANÉ POMOCÍ SLO‑ RETA (STANDARDIZED LOW RESOLUTION BRAIN ELECTROMAGNETIC TOMOGRAPHY) Cortical brain activity changes in depressive patients as‑ sociated with the treatment response to rtms (repetitive transcranial magnetic stimulation) revealed by sloreta (standardized low resolution brain electromagnetic to‑ mography) Kohútová (Tišlerová) B., Kopeček  M., Bareš  M., Novák T., Stopková P., Šóš P., Brunovský M. Národní ústav duševního zdraví Klinika psychiatrie a lékařské psychologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Souhrn: Úvod: Cílem studie bylo zjistit, zda se změny proudové hustoty, detekované standardizovanou elektromagnetic‑ kou tomografií s  nízkým rozlišením (sLORETA), mění v závislosti na odpovědi na léčbu deprese pomocí metody prefrontální rTMS.

35

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Metody: Do studie bylo zařazeno 25 hospitalizovaných pacientů splňující kritéria farmakorezistentní depresivní poruchy (podle DSM­‑IV), kteří se podrobili 4týdenní léčbě rTMS (1 Hz, 100 % motorického prahu, 600 pulzů na sezení, 20 sezení) aplikované nad pravou dorzolaterální prefrontální kůru (DLPFC). Devatenáctikanálové EEG bylo natočeno před léčbou a 3 dny po jejím ukončení. Účinek rTMS na změny proudové hustoty byl hodnocen pomocí sLORETA, separátně pro respondéry (pokles ≥ 50 % MADRS) a pro non­‑respondéry na léčbu. Výsledky: U  devíti pacientů, kteří odpověděli na léčbu, bylo zjištěno zvýšení proudové hustoty v  pásmu alfa-1 ve frontální a  limbické oblasti (Brodmanova area 6, 8, 9, 32) oboustranně (p < 0,05, po korekci na mnohočetná srovná‑ vání). Změny se částečně nacházejí v oblasti stimulace, dále v přilehlém prefrontálním a limbickém kortexu bilaterálně. Ve skupině non­‑respondérů nebyly po léčbě ve srovnání se stavem před léčbou detekovány žádné signifikantní rozdíly ve změně proudových hustot. Závěr: Naše výsledky poukazují, že antidepresivní efekt 1 Hz rTMS je spojen se zvýšením alfa-1 aktivity v  oblasti prefrontální kůry, tyto změny souvisejí s neurofyziologickým korelátem antidepresivní odpovědi v této oblasti. Klíčová slova: repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS), nízkofrekvenční stimulace, depresivní porucha, EEG, sLORETA. Summary: Background: The aim of our study was to examine whe‑ ther the current density changes detected by standardized low

resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) are different in responders and non­‑responders to prefrontal rTMS treatment of depression. Methods: A total of 25 inpatients with resistant depressive disorder (DSM­‑IV criteria) underwent 4 weeks of rTMS treatment (1 Hz, 100% of motor threshold, 600 pulses/session, 20 session) applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). 19-channel EEG was recorded before treatment and 3 days after rTMS treatment. The effect of rTMS on brain electrical activity (revealed by the use of sLORETA) was measured separately in responders (reduction of MADRS≥50%) and in non­‑responders. Results: The significant current density increase in alpha 1 band was detected in prefrontal and limbic cortex (Brodmann areas 6, 8, 9, 32) bilaterally (p<0.05, corrected) in a group of nine responders. No significant changes were detected in non­‑responders. Conclusion: Our findings implicate that the antidepre‑ ssant effect of 1 Hz rTMS is connected with a current density increase in alpha 1 band in the prefrontal cortex. With respect to our findings, we can summarize that the neurobiological correlates of clinical improvement in depression are changes of prefrontal neuronal activity. Key words: repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), low frequency stimulation, depressive disorder, EEG, sLORETA Tato práce vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo CZ.1.05/2. 1. 00/03.0078, financovaného z Evropského fondu regionálního rozvoje, a dále byla podpořena granty MZČR – RVO (NUDZ, 00023752), IGA MZČR NT12024 a projektem PRVOUK P34.

Kohútová et al. Tabulka 1: Oblasti významně zvýšené proudové hustoty v pásmu alfa-1 po úspěšné 1 Hz rTMS (p < 0,05, korigováno), seřazeny podle anatomických struktur v levé (L), resp. pravé (P) hemisféře. hemisféra (L / P)

Brodmannova oblast

anatomická struktura

lalok

počet voxelů

L

6

Cingulate Gyrus

Frontal Lobe

1

L

32

Cingulate Gyrus

Frontal Lobe

2

L

32

Cingulate Gyrus

Limbic Lobe

1

L

6

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

4

L

8

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

8

L

9

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

4

L

8

Middle Frontal Gyrus

Frontal Lobe

9

L

9

Middle Frontal Gyrus

Frontal Lobe

3

L

8

Sub­‑Gyral

Frontal Lobe

1

L

6

Superior Frontal Gyrus

Frontal Lobe

1

L

8

Superior Frontal Gyrus

Frontal Lobe

20

P

6

Cingulate Gyrus

Frontal Lobe

1

P

32

Cingulate Gyrus

Frontal Lobe

1

P

32

Cingulate Gyrus

Limbic Lobe

4

P

6

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

5

P

8

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

14

P

9

Medial Frontal Gyrus

Frontal Lobe

12

P

9

Middle Frontal Gyrus

Frontal Lobe

5

P

8

Superior Frontal Gyrus

Frontal Lobe

23

P

9

Superior Frontal Gyrus

Frontal Lobe

2

36

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Literatura 1. Bares M, Kopecek M, Novak T, et al. Low frequency (1-Hz), right prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) compared with venlafaxine ER in the treatment of resistant depression: A double­‑blind, single­‑centre, randomi‑ zed study. Journal of Affective Disorders 2009. 2. Brunovský M, Bareš M, Kopeček M, Stopková P, Novák T, Krajča V, Závěšická L, Tišlerová B, Šóš P. The response­‑specific changes in EEG tomography (LORETA) after 1 and 4 weeks of treatment in patients with drug­‑resistant depression. Psy‑ chiatrie 2006;10(Suppl. 3):71–79. 3. Cook IA, O’Hara R, Uijtdehaage SH, Mandelkern M, Leuchter AF. Assessing the accuracy of topographic EEG mapping for determining local brain function. Electroence‑ phalogr Clin Neurophysiol 1998;107:408–14. 4. Kopeček M, Kohútová B, Bareš M, Novák T, Stopková P, Šóš P, Brunovský M. Změny proudové hustoty (sLORETA) po aplikaci pravostranné prefrontální 1 Hz repetitivní tran‑ skraniální magnetické stimulace (rTMS) v léčbě depresivní poruchy. Psychiatrie 2011;15(Suppl. 2):65–69. 5. Pascual­‑Marqui RD. Standardized low­‑resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA): technical details. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24 Suppl D:5–12. 6. Saletu B, Anderer P, Saletu­‑ Zyhlarz GM. EEG topo‑ graphy and tomography (LORETA) in diagnosis and pharmacotherapy of depression. Clin EEG Neurosci 2010;41:203–10. INTRAKRANIÁLNÍ TUMORY V GERONTOPSYCHIATRII Intracranial tumors in geriatric psychiatry Franková V. Psychiatrická nemocnice v Dobřanech Abstrakt: Práce sleduje klinické projevy intrakraniálních tumorů, které vedly k  hospitalizaci na gerontopsychiatric‑ kém oddělení Psychiatrické nemocnice v Dobřanech v letech 2012–2014. Šlo o psychické poruchy, poruchy chování a de‑ liria u  pooperačních stavů, inoperabilních tumorů i  nově diagnostikovaných tumorů. Prvními projevy intrakraniálních tumorů u  sledovaných pacientů byly: rychle progredující demence převážně subkortikálního typu, delirium, deprese, změny hmotnosti, závratě a poruchy chůze. Je prezentováno několik kazuistik. Klíčová slova: intrakraniální tumory, gerontopsychiatrie, kazuistiky Summary: The clinical signs of intracranial tumors in patients attended to psychogeriatric ward of Psychiatric Hospital in Dobrany in 2012–2014 are presented. There were: Psychiatric and behavioral disturbances and delirium after neurosurgery, in inoperable tumors and in newly diagnosed tumors. These symptoms are founded as first manifestation of intracranial tumors in observed patients: progressive co‑ gnitive decline predominantly of subcortical type, delirium, depression, weight changes, vertigo and gate disturbances. Some case reports are presented. Key words: intracranial tumors, geriatric psychiatry, case reports. V  posledních desetiletích je zaznamenán nárůst výsky‑ tu intrakraniálních tumorů zejména ve věkové skupině nad 60  let. Klinické příznaky záleží na lokalitě, velikosti,

Abstrakta

typu a  biologickém chování tumoru. Typické jsou bolesti hlavy, nauzea a  zvracení, epileptické paroxysmy, závratě, poruchy chůze a  ložiskový neurologický nález. Neurolo‑ gické příznaky ale nemusí být průkazné nebo jsou vysvět‑ lovány jiným tělesným onemocněním. V  popředí mohou být psychiatrické příznaky a  psychiatr se stává prvním lékařem, se kterým se nemocný setkává. Bez zobrazova‑ cího vyšetření pak může být chybně diagnostikovaná de‑ mence, deprese nebo jiné primární duševní onemocnění. Nejčastějšími typy intrakraniálních tumorů ve vyšším věku jsou metastázy, zejména metastázy nádoru plic, prsu, ledvin, gastrointestinálního traktu, melanomu, asi v 10 % se lokalitu primárního tumoru nepodaří určit. Až v 85 % jde o mnoho‑ četné metastázy. Z primárních tumorů jsou nejčastější gliomy a meningeomy. Sledovali jsme klinické projevy intrakraniálních tumo‑ rů, které vedly k  hospitalizaci na gerontopsychiatrickém oddělení Psychiatrické nemocnice v  Dobřanech v  letech 2012–2014. Šlo o psychické poruchy, poruchy chování a de‑ liria u  pooperačních stavů, inoperabilních tumorů i  nově diagnostikovaných tumorů celkem u šesti pacientů. U jedné pacientky šlo o protrahované delirium v rámci pooperačního stavu po neurochirurgické operaci meningeomu, u jednoho pacienta o  závažné poruchy chování při recidivě odopero‑ vaného glioblastomu, jedna pacientka měla protrahované delirium při inoperabilním glioblastomu. Tři pacienti přišli s diagnózou demence s poruchami chování a intrakraniální tumor byl diagnostikován teprve v  průběhu hospitalizace. Šlo o  mnohočetné metastázy mozku při bronchogenním karcinomu, glioblastom a meningeom s obstrukčním hydro‑ cefalem. Dobrá prognóza stavu byla pouze u dvou pacientek s odoperovaným meningeomem. Pacientka s metastatickým postižením mozku zemřela za hospitalizace v Psychiatrické nemocnici v  Dobřanech, další pacienti zemřeli v  hospicu a v LDN, kam byli přeloženi k paliativní péči. Jako typické se ukazovaly: příznaky subkortikální demence (poruchy po‑ zornosti a koncentrace, snadná unavitelnost, zpomalenost, narušení schopnosti řešení problémů, poruchy paměti), kolísání kognice, deliria, depresivní symptomatika, poruchy spánku (nadměrná spavost i nespavost), změny hmotnosti (hubnutí i  přibrání na váze), z  neurologických příznaků poruchy chůze a závratě. Diagnostika intrakraniálních tumorů ve vyšším věku je po‑ měrně obtížná zejména z důvodu překrývání nespecifických příznaků tumoru s dalšími častými somatickými a duševními chorobami. Psychické příznaky bývají mylně interpretovány zejména jako demence. Ambulantní odborníci mnohdy dia‑ gnostikují demenci na základě aktuálního obrazu poruchy, bez zohledňování doby trvání a  dalších příznaků. I  přes aktuální doporučení se v rámci diferenciální diagnostiky de‑ mence zobrazovací vyšetření mozku v běžných ambulancích standardně neprovádí. Na intrakraniální tumory by se mělo vždy myslet při rychleji se rozvíjející demenci, zejména subkortikálního typu, s kolísáním stavu a s dalšími, somatickými příznaky (hubnutí, závratě, topický neurologický nález). Literatura 1. Barrack S. Clinical presentation and diagnosis of brain tumors. J Neurology, 2011. Available from: https://jneurology. wordpress.com/article/clinical­‑presentation­‑and­‑diagnosis­ ‑of-1l9yjtm0t2xwn-43/ 2. Bauer J. Nitrolebeční nádory. In: Jedlička P, Keller O, et al. Speciální neurologie. Praha: Galén, 2005:3–22.

37

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

3. Bunevicius A, Deltuva VP,  et  al. Brain lesions mani‑ festing as psychiatric disorders: Eight cases. CNS Spectr 2008;13(11):950–958. 4. Fadrus P, Lakomý R, et al. Intrakraniální nádory – diagnos‑ tika a terapie. Inter Med 2010;12(7a8):376–81. 5. Flowers A. Brain tumors in the older person. Cancer Con‑ trol 2000;7(6):523–538. 6. Jirák R, et al. Gerontopsychiatrie. Praha: Galén, 2013. 7. Mellado­‑Calvo N, Fleminger S. Cerebral tumours. In: David AS, Fleminger S, Kopelman MD, Lovestone S, Mellers JDC, eds. Lishmans’s Organic psychiatry, 4th edition. UK: Blackwell Publishing, 2009:281–308. 8. Schneider JA, Yang Ch. Functional changes associated with the aging nervous system. In: Nair AK, Sabbagh MN, eds. Geriatric neurology. UK: Blackwell Publishing, 2014:38–68. Antidepresiva v léčbě behaviorálních a psy‑ chologických symptomů demence Antidepressants in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia Jirák R. Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha Souhrn: Antidepresiva jsou čím dál častěji používána k  léčbě behaviorálních a  psychologických symptomů de‑ mence. U demencí se často vyskytují deprese jako přidružené příznaky. Antidepresiva však zabírají i na poruchy chování typu agitovaností, neklidů, insomnie. Jsou předpokládány různé mechanismy účinku; ovlivnění depresivní komponenty demence, ovlivnění neurotransmiterů a  jejich vzájemného poměru, ovlivnění poruch spánku i  bolesti. Antidepresiva představují ve zvládání behaviorálních a  psychologických příznaků demence bezpečnější variantu než antipsychotika. Klíčová slova: antidepresiva, behaviorální a psychologické příznaky demence, citalopram, trazodon Summary: Antidepressants are increasingly used for the treatment of therapy of behavioral and psychological sym‑ ptoms of dementia. For dementia is frequently associated with symptoms such as depression. Antidepressants, however, are also effective on the behavioural disturbances such as agitation, restlessness and insomnia. Various mechanisms are foreseen effect: affecting the depressive component of dementia, affecting neurotransmitters and their mutual rela‑ tionship, affecting sleep disorders and pain. Antidepressants pose in coping with behavioral and psychological symptoms of dementia a safer option than antipsychotics. Key words: antidepressants, behavioral and psychological symptoms of dementia, citalopram, trazodone Behaviorální a  psychologické příznaky demence (dále BPSD) náleží mezi triádu klastrů základních příznaků de‑ mence. Kromě BPSD jsou to poruchy kognitivních funkcí (včetně exekutivních funkcí), které představují zpravidla primární příznaky demence, a poruchy aktivit denního ži‑ vota. BPSD představují poměrně široké spektrum příznaků: patické emoce, především depresi, úzkost a dysforii, poruchy chování – neklid různého stupně včetně agitovanosti, agre‑ sivního chování, nežádoucí upoutávání pozornosti, někdy psychotické příznaky – bludy, poruchy vnímání včetně misinterpretací, a  dále poruchy spánku nebo posun cyklu spánek–bdění. Nejpoužívanější léčiva používaná ve zvládání BPSD jsou dosud antipsychotika.

38

Antidepresiva představují jednu z  variant léčby behaviorálních a psychologických symptomů demence. Deprese sama patří k velmi častým projevům BPSD. U Alzheimerovy choroby je odhad výskytu deprese 10–50 % u všech pacientů. U  některých demencí je výskyt ještě vyšší, a  to především u demencí s Lewyho tělísky. Častá je deprese u vaskulárních demencí, kde je dlouho zachovalé uvědomění si nemoci, dále u Huntingtonovy chorey, u některých typů frontotemporál‑ ních lobárních neurodegenerací. Bylo však zjištěno, že antide‑ presiva ovlivňují i jiné symptomy, než je smutek. U demencí je častá úzkost, kterou nejsou pacienti často schopni vyjádřit navenek, a  proto se může projevovat různými poruchami chování. Stejně tak se poruchami chování může projevovat i bolest, kterou především pacienti trpící pokročilou demencí nejsou schopni popsat. BPSD představují podstatné zhoršení kvality života jak pro pacienta, tak pro pečující osoby – rodinu, profesionální pečovatele, instituci. U pacientů, u kterých se častěji vyskytují BPSD, bývá horší prognóza demence včetně kratšího přeži‑ tí. BPSD také podstatně ovlivňují aktivity denního života pacienta. U antidepresiv se předpokládá nejen ovlivnění vlastní de‑ prese, úzkosti, dysforie nebo apatie, ale také zlepšení poruch chování včetně agitovanosti a agresivity. BPSD mají složitou etiologii, důležitá je porucha na úrovních serotonergního, noradrenergního, dopaminergního a gabaergního systému. Antidepresiva se příznivě podílejí na zmírnění deregulace těchto systémů, a proto jejich podání mírní poruchy chování včetně agresivity. Bylo uskutečněno více klinických studií s  antidepresivy pro ovlivnění BPSD, ale studie byly většinou prováděny na malých vzorcích. Klinická zkušenost poukazuje na výhody používání antidepresiv oproti antipsychotikům. Práce byla podpořena projektem PRVOUK­‑P26/LF1/4. Literatura 1. Bergh S, Gelbaek G, Engedal K. Disacontinuation of an‑ tidepressants in people with dementia and neuropsychiatric syndroms (DESEP study): Double­‑blind randomised, parallel group, placebo controlled trial. BMJ 2012;344:e1566. 2. Buterbaugh WM, Jamrose T, Lazzara J, Honaker L, Thomas CHJ. Review of antidepressants in the treatment of behavioral and psychiatric symptoms of dementia (BPSD). Mental Health Clinician: July 2014;4(4):183–188. 3. Cipriani A, Purgato M, Furukawa TA, Trespidi C, Impe‑ radore G, Signoretti A, Churchill R, Watanabe N, Barbui C. Citalopram versus other anti­‑depressive agents for depression. The Cochrane Library, Published online: 11 Jul 2012, DOI: 10.1002/14651858.CD006534.pub2 4. Henry G, Williamson D, Tampi RR. Efficacy and tole‑ rability of antidepressants in the treatment of behavioral and psychological symptom sof dementia, a  literature review of evidence. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2011;26(3):169–183. 5. Hersch EC, Falzgraf S. Management of the behavioral and psychological symptom sof dementia. Clin Interv Aging 2007 Dec;2(4):611–621. 6. Seitz DP, Adunuri N, Gill SS, Gruneir A, Herrmann N, Rochon P.  Antidepressants for agitation and psychosis in dementia. Cochrane database syst. review, published online: 16 Feb. 2011, DOI: 10.1002/14651858.CD008191.pub2.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Sympozium Význam neurofyziologických parametrů u úzkostných poruch (Kamarádová D., Praško J.) VARIABILITA SRDEČNÍ FREKVENCE A KVALITA ŽIVOTA U DĚTÍ S CHRONICKÝM STŘEVNÍM ONE‑ MOCNĚNÍM Heart rate variability in children with inflammatory bowel disease and quality of life Jelenová D.1, Praško J.1, Ocisková M.1,2, Hunková M.1, Karás‑ ková E.3, Kolářová J.3, Vydra D.3, Mihál V.3 1 Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc a Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 2 Katedra psychologie, Filozofická fakulta Univerzity Palackého v Olomouci 3 Dětská klinika, Fakultní nemocnice v Olomouci, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci Souhrn: Nespecifická střevní zánětlivá onemocnění (IBD) se řadí k chronickým onemocněním s dopadem na kvalitu života (QoL). Cílem naší studie je zjistit kvalitu života dětí s IBD a analyzovat variabilitu srdeční frekvence (HRV) jako možný ukazatel chronického stresu. Ve studii byla porov‑ návána skupina 29 dětí s  IBD s  kontrolní skupinou 35 zdravých dětí. Děti s IBD a zdravé kontroly se nelišily v míře depresivních symptomů, aktuální úzkosti či úzkostnosti jako osobnostního rysu ani QoL. HRV u dětí s IBD byla snížená oproti zdravým kontrolám, což naznačuje jejich horší při‑ způsobivost na stres. Klíčová slova: nespecifické střevní záněty, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, kvalita života, variabilita srdeční frekvence, autonomní nervový systém Summary: Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic illnesses with an impact on quality of life (QoL). The aim of this study is to examine QoL of children with IBD and ana‑ lyse the heart rate variability (HRV) as a possible marker of chronic stress. 29 children with IBD and 35 healthy children participated in our study. Questionnaires focused on anxiety as a state and as a trait, depressivity and QoL did not reveal any difference between both groups of children. Adolescents with IBD have significantly lower HRV than healthy children, which indicate their worse adaptability to stress. Key words: inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, quality of life, heart rate variability, auto‑ nomic nervous system Úvod: Crohnova nemoc a  ulcerózní kolitida patří mezi nespecifická střevní zánětlivá onemocnění (IBD), která se pojí s častějšími psychickými obtížemi a horší kvalitou života podobně jako jiná chronická somatická onemocnění (Filipo‑ vic, 2014). Na patogenezi IBD se podílí psychologické faktory a dysregulace autonomního nervového systému (ANS) (Pelli‑ ssier et al., 2010). Jednoduchým ukazatelem funkčního stavu organismu může být srdeční frekvence, jejíž přirozené kolísání (variabilita srdeční frekvence – HRV) je regulováno aktivitou ANS. Vlivem stresu se mění poměr mezi aktivitou sympati‑ ku a parasympatiku ve prospěch aktivity sympatiku, proto dochází k poklesu HRV. Čím vyšší aktivitou autonomního nervového systému člověk disponuje, tím je jeho organismus odolnější vůči stresu (Evans et al., 2013). Cílem naší studie je zhodnotit úroveň kvality života dětí s IBD a analyzovat HRV jako možný ukazatel chronického stresu.

Abstrakta

Studijní soubor a metody: Pacienti i kontrolní soubor byli vyšetřeni autory článku, vstupním kritériem byl věk 13–16 let, podepsaný informovaný souhlas adolescenta a jeho zákonného zástupce. Zkoumanou skupinu tvoří 29  dětí s IBD a 35 zdravých kontrol. Pacienti s IBD jsou v péči gas‑ troenterologické ambulance Dětské kliniky FN Olomouc (21 pacientů s  Crohnovou nemocí, 6 pacientů s  ulcerózní kolitidou), kontrolní skupinu představují žáci z  běžné zá‑ kladní školy. Adolescenti vyplnili dotazníky se zaměřením na depresivitu (CDI), úzkost a úzkostnost (ŠAD) a kvalitu života (KidScreen-10). Činnost autonomního nervového systému byla kvantitativně hodnocena pomocí neinvazivní‑ ho mikropočítačového systému ProComp Infiniti analýzou variability srdeční frekvence. EKG bylo snímáno během orto‑ klinostatického manévru: leh 1 – stoj – leh 2 s hodnocením parametrů: RR interval, spektrální interval v oblasti vysoké frekvence (HF), nízké frekvence (LF) a velmi nízké frekvence (VLF) a poměr LH/HF. Výsledky: Kvalita života adolescentů s  IBD se statis‑ ticky nelišila od zdravých kontrol při měření dotazníkem KidScreen-10. Taktéž nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v míře depresivních symptomů a aktuální úzkosti či úzkostnosti jako osobnostního rysu. Variabilita srdeční fre‑ kvence u dětí s IBD byla oproti zdravým kontrolám snížená. Statisticky významné rozdíly jsou v pásmu nízké frekvence (LF), kde byl zaznamenán pokles ve všech třech pásmech měření, v pásmu velmi nízké frekvence (VLF) v manévrech leh 1 a leh 2; a v poměru LF/HF v pozici leh 1 a stoj. U skupiny dětí s IBD ani u zdravých dětí nebyly zjištěny korelace mezi HRV a kvalitou života či výsledků z dotazníků týkajících se projevů deprese či anxiety. Diskuse: V naší studii oproti běžně dostupným závěrům světových výzkumů nebyly zjištěny rozdíly v kvalitě života, úzkostnosti ani depresivitě dětí s  IBD a  zdravých kontrol. Předpokládáme možnou limitaci nízkým počtem pacientů. Děti s IBD vykazují výrazně alterované HRV, která naznačuje celkově nižší přizpůsobivost na stres. Dosud nebyly prokázány jednoznačné závěry mezi souvislostí autonomního nervového systému s pásmem LF a VLF s autonomním nervovým sys‑ témem, lze předpokládat součinnost s aktivitou sympatiku. Závěr: Děti trpící nespecifickými střevními záněty mají významně alterovanou variabilitu srdeční frekvence. Snížené hodnoty v pásmu nízkých a velmi nízkých frekvencí vypoví‑ dají o zvýšeném tonu sympatiku. Snížená variabilita srdeční frekvence u dětí s nespecifickými střevními záněty naznačuje celkově nižší přizpůsobivost na stres. Podpořeno grantem IGA MZ NT/14281. Literatura 1. Filipovic BR, Filipovic BF. Psychiatric comorbidity in the treatment of patients with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2014;20(13):3552–3563. 2. Evans S, Seidman LC, Tsao JC, et al. Heart rate variabili‑ ty as a  biomarker for autonomic nervous system response differences between children with chronic pain and healthy control children. J Pain Res 2013;12;6:449–57. 3. Pellissier S, Dantzer C, Canini F, et al. Psychological adjus‑ tment and autonomic disturbances in inflammatory bowel diseases and irritable bowel syndrome. Psychoneuroendocri‑ nology 2010;35(5):653–62.

39

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Kognitivní postižení u pacientů s ocd – eeg koreláty Cognitive impairment in OCD patients – eeg correlates Kamarádová D., Praško J., Látalová K., Grambal A., Táborský J. Klinika psychiatrie Fakultní nemocnice Olomouc Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci Souhrn: Úvod: Obsedantně­‑kompulzivní porucha je řazena do skupiny neurotických poruch spojených s kognitivním de‑ ficitem. Navzdory tomu, že existuje řada studií zkoumající neurobiologii této poruchy, máme pouze malé množství informací týkajících se biologických korelátů kognitivní‑ ho deficitu. Naše studie se zabývá zkoumáním souvislostí mezi kognitivním deficitem a  EEG signálem u  pacientů s obsedantně­‑kompulzivní poruchou. Metodika: Do naší studie bylo zařazeno 20 pacientů s diagnózou obsedantně­‑kompulzivní poruchy. EEG signál byl hodnocen pomocí sLORETA (standardized low­‑resolution electromagnetic tomography). Výsledky: V naší studii se nám podařilo replikovat dří‑ vější nálezy prokazující zvýšené zastoupení pomalovlnných frekvencí ve frontálních oblastech. Podle našich výsledků se

tato abnormalita vyskytovala pouze u pacientů s kognitivním postiženým hodnoceným pomocí Testu cesty verze A. Pacien‑ ti, kteří v tomto testu dosáhli normálního výkonu, měli EEG signál srovnatelný se zdravými kontrolami. Závěr: Zvýšené zastoupení deltha a theta aktivit ve frontál‑ ních oblastech může souviset s mírou kognitivního postižení. Klíčová slova: obsedantně­‑kompulzivní porucha, sLORETA, kognitivní postižení, pomalovlnné frekvence, frontální oblasti Summary: Introduction: Obsessive­‑compulsive disorder is a  neu‑ rotic disorder associated with cognitive dysfunction. Thus, there are several studies concentrated on neurobiology of obsessive­‑compulsive disorder only little is known about biological correlates of cognitive deficits. Our study evaluates cognitive impairment and EEG signal in OCD patients. Methods: Twenty OCD patients and fifteen healthy con‑ trols were involved in the study. Resting EEG was evaluated using the standardized low­‑resolution electromagnetic to‑ mography (sLORETA). Results: Our results replicated previous findings of the increase of low­‑frequency bands in frontal areas. This abnor‑ mality was present only in patients with cognitive impairment

Kamarádová et al. Obrázek 1: Výsledky statistického neparametrického mapování (SnPM) rozdílů sLORETA hodnot u pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami. Úroveň statistické významnosti je 0,05 po korekci pro mnohonásobné srovnání. Červená/ žlutá barva značí statisticky významný nárůst delta aktivit (žlutá pro p < 0,1; červená pro p < 0,05). Strukturální anatomie je zobrazována v odstínech šedé (A = anterior; S = superior; P = posterior; L = levá; P = pravá).

Kamarádová et al. Obrázek 2: Výsledky statistického neparametrického mapování (SnPM) rozdílů sLORETA hodnot u pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami. Úroveň statistické významnosti je 0,05 po korekci pro mnohonásobné srovnání. Červená/ žlutá barva značí statisticky významný nárůst theta aktivit (žlutá pro p < 0,1; červená pro p < 0,05). Strukturální anatomie je zobrazována v odstínech šedé (A = anterior; S = superior; P = posterior; L = levá; P = pravá).

40

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 measured by Trail Making Test – A. Patients with normal performance in this test showed no difference in EEG signal compared to healthy controls. Conclusion: Increase of frontal delta and theta activities should reflect the cognitive impairment in OCD patients. Key words: obsessive­‑compulsive disorder, sLORETA, cognitive impairment, low­‑frequency bands, frontal area Úvod: Obsedantně­‑kompulzivní porucha (OCD) je tradič‑ ně řazena do skupiny úzkostných poruch. V současné době je vytvořena řada elektroencefalografických (EEG) studií hodno‑ tících abnormity u pacientů s OCD. Většina z nich prokázala abnormity ve frontálních oblastech (Ischebeck et al., 2014). Další nálezy však tak jednotné nejsou. Některé práce proká‑ zaly zvýšené zastoupení pomalých aktivit (Koprivova et al., 2011), jiné těch rychlých (Velikova et al., 2010). Metodika: Účast na projektu byla nabídnuta celkem 27 pacientům. Dva pacienti účast odmítli (z časových důvo‑ dů), pět pacientů bylo vyřazeno pro nesplnění vstupních krité‑ rií. Celkově bylo tedy vyšetřeno 20 pacientů (5 žen, 15 mužů). Tíže symptomatiky byla hodnocena pomocí Beckova inven‑ táře úzkosti, Hamiltonovy škály úzkosti, Beckova inventáře deprese, Hamiltonov škály deprese a Yale­‑Brown Obsessive Compulsive scale. Tíže kognitivního postižení potom pomocí Testu cesty (verze A i B), Stroopova testu a D2 testu. Výsledky: Celkově bylo vyšetřeno 20 pacientů (5 žen, 15 mužů). Průměrný věk skupiny byl 31,45 ± 7,86 let. Průměrná hodnota objektivního Y­‑BOCS byla 25,8 ± 6,2 bodů. Průměrné skóre objektivního CGI bylo 4,5 ± 1,0 bodů. Průměrné skóre šká‑ ly HAMA bylo 8,65 ± 6,04 bodů a škály HAMD 8,95 ± 4,8 bodů. Průměrné skóry subjektivních škál BAI a BDI byly 22,22 ± 14,37 bodů, respektive 19,89 ± 12,77 bodů. Jen 1 pacient nesplnil kritéria pro pacienty s  úzkostnou poruchou při hodnocení interferenčního faktoru (SF­‑F) ve Stroop colour word testu, ostatní odpovídali normě pro tuto skupinu. Dobrých výsledků pacienti dosáhli také při hodnocení pomocí D2 testu. Skóre pouze jednoho pacienta se nacházelo pod dvacátým percentilem. Naopak sedm pacientů dosáhlo výsledku nad osmdesátým per‑ centilem. V Trial­‑making testu A pak dosáhlo výborného nebo normálního výkonu jen 9 pacientů, ve verzi B pouze 8. Pacienti, kteří dosáhli výborného výsledku v  testech TMT­‑A i TMT­‑B, neprokazovali žádnou změnu EEG signálu ve srovnání se zdravými kontrolami. U pacientů s mírným až těžkým postižením jsme nalezli větší zastoupení delta a theta aktivit ve frontálních oblastech (obr. 1 a 2). Statisticky nejvyšší hodnota t v pásmu delta byla umístěna v oblasti insuly a pro theta pásmo v oblasti středního frontálního gyru. Závěr: Pacienti s  OCD prokazovali zhoršené výkony v  kognitivních testech. Nejhorších výsledků dosahovali v Trial­‑making testu verze B, což by mělo odpovídat narušení exekutivních funkcí i organickému postižení. Podpořeno IGA_LF_2014_029. Literatura 1. Ischebeck M1, Endrass T, Simon D, Kathmann N. Altered frontal EEG asymmetry in obsessive­‑compulsive disorder. Psychophysiology 2014;51(7):596–601. 2. Kopřivová J, Congedo M, Horáček J, Praško J, Raszka M, Bru‑ novský M, Kohútová B, Höschl C. EEG source analysis in obsessive­ ‑compulsive disorder. Clin Neurophysiol 2011;122(9):1735–43. 3. Velikova S, Locatelli M, Insacco C, Smeraldi E, Comi G, Leo‑ cani L. Dysfunctional brain circuitry in obsessive­‑compulsive disorder: source and coherence analysis of EEG rhythms. Neuroimage 2010 Jan 1;49(1):977–83.

Abstrakta

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFICKÉ NÁLEZY U PA‑ NICKÉ PORUCHY Transcranial sonographic findings in panic disorder Šilhán P.1,2, Jelínková M.3, Pavlov Praško J.4,5 1 Oddělení psychiatrické, Fakultní nemocnice Ostrava 2 Lékařská fakulta Ostravské univerzity v Ostravě 3 Neurologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava 4 Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Olomouc 5 Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci Souhrn: Východiska: Existuje řada důkazů o zapojení serotonerg‑ ních drah do patogeneze deprese stejně jako panické poruchy. V případě depresivních stavů transkraniální sonografie opa‑ kovaně prokázala sníženou echogenitu rafeální zóny. Cíl: Zjistit, zda je u panické poruchy snížená echogenita rafeální zóny a  zda echogenita rafeální zóny souvisí se zá‑ važností nemoci. Metodika: Třicet pacientů ústavně léčených s panickou poruchou a třicet odpovídajících kontrolních subjektů bylo vyšetřeno sonografistou zaslepeným vůči klinické diagnóze. Výsledky: Pacienti s panickou poruchou vykazovali sníže‑ nou echogenitu rafeální zóny (60,0 % případů) oproti zdravé kontrolní skupině (23,3 %). Snížená echogenita rafeální zóny byla nezávislá na věku či pohlaví a nesouvisela se závažností klinického stavu pacientů. Byla však spojena s kratším trvá‑ ním nemoci a užíváním nižších dávek antidepresiv. Závěr: Transkraniální sonografické nálezy potvrdily roli serotonergních drah u  panické poruchy a  potenciální uži‑ tečnost této techniky v diagnostice duševních onemocnění. Potřebný je však další výzkum. Klíčová slova: panická porucha, transkraniální sonografie, serotonin, rafeální jádra Summary: Background: There is strong evidence that serotonergic projections are involved in the pathogenesis of depression as well as panic disorder. In depressive states, the transcranial sonography repeatedly revealed reduced brainstem raphe echogenicity. Objective: To study whether brainstem raphe echogenicity is reduced in panic disorder, and whether brainstem raphe echogenicity relates to disease severity. Methods: Thirty inpatients with panic disorder and thirty matched healthy controls were studied with transcranial brain sonography by an investigator blinded to clinical diagnoses. Results: Panic disorder patients showed reduced echo‑ genity of the serotonergic brainstem raphe nuclei (60.0 %) compared with healthy controls (23.3 %). Echogenicity of the raphe was independent of age or sex and was not associated with severity of the patients‘ clinical state. By contrast, it was associated with a shorter duration of illness and with the use of lower doses of antidepressants. Conclusion: Transcranial sonographic findings confirm the role of serotonergic projections in panic disorder and potential usefullnes of the technic in diagnostic of mental disorders. Further research is needed. Key words: panic disorder, transcranial sonography, se‑ rotonine, brainstem rahpe Úvod: Panická porucha (PP) je onemocnění charakteri‑ zované rekurencí panických atak (PA), tedy ohraničených epizod intenzivního strachu, které jsou doprovázeny vý‑ raznými somatickými a  psychickými symptomy. Navzdory

41

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

růstu poznatků o úzkostných poruchách není etiopatogeneze panické poruchy plně objasněna. Na neurotransmiterové úrovni je centrem zájmu především role serotoninu. Přestože o významu serotoninu v etiopatogenezi PP máme řadu dů‑ kazů, jeho konkrétní úloha zůstává nejednoznačná. Existují teorie vysvětlující původ PP v serotoninové hyperfunkci stejně jako hypofunkci. Existuje rovněž teorie duální, podle níž má serotonin odlišnou roli v řízení úzkosti dlouhodobé a jinou v řízení úzkosti záchvatové (přehled viz Šilhán et al., 2014). Moderní zobrazovací metody zatím nedokázaly jednoznačně‑ ji přispět k řešení těchto otázek. Morfologické nálezy u pacientů s PP jsou nejednotné a na oblast rafeální zóny se prakticky neza‑ měřovaly. Důvodem může být obtížnost zobrazení této oblasti na MRI. V praxi dosud málo využívanou metodou schopnou zobrazení rafeální zóny (RZ) je transkraniální sonografie (TCS) mozkového parenchymu. V případě unipolárních depresivních stavů, ale nikoliv u poruchy bipolární, byla opakovaně prokázána hypoechogenita RZ (Mijaijlovic, 2012). Cíl práce: Cílem práce bylo zjistit, zda se u  pacientů s panickou poruchou vyskytují při transkraniálním sonogra‑ fickém vyšetření změny echogenity rafeální zóny, event. zda tyto změny souvisí se závažností poruchy či jejím průběhem a léčbou. Metodika: TCS bylo vyšetřeno 30 pacientů psychiat‑ rického oddělení FN Ostrava s  diagnózou PP, kontrolní soubor tvořilo 30 zdravých dobrovolníků stejného pohlaví a  věku ± 3  roky. Všechna ultrazvuková vyšetření realizoval jediný sonografista, který byl zaslepený vůči příslušnosti vyšetřovaných do skupiny pacientů či kontrol. Za pozitivní byl považován nález hypoechogenity RZ či narušení konti‑ nuity její linie. Ultrazvukové vyšetření bylo u všech subjektů provedeno z levé i pravé strany přes temporální kostní okno v axiální rovině na úrovni mesencefalu. Použit byl ultrazvu‑ kový systém MyLab™ Twice (Esaote S.p.  A., Janov, Itálie) o frekvenci 2,5 MHz. Výsledky: Soubor pacientů tvořilo 19 žen a  11 mužů, jejichž průměrný věk byl 37,5 ± 8,2 roků a nelišil se od prů‑ měrného věku v kontrolním souboru (p = 0,810). Průměrné skóre BAI bylo ve skupině pacientů 26,8 ± 11,9, ve skupině kontrol činilo 4,1 ± 4,5 a rozdíl obou skupin byl statisticky významný (p < 0,001). Skóre BDI činilo ve skupině pacientů průměrně 14,0 ± 8,1, ve skupině kontrol 3,4 ± 3,6 a rozdíl byl rovněž signifikantní (p < 0,001). V  60členném souboru pacientů a  kontrol bylo celkem 25 subjektů s hypoechogenitou RZ (RZ-), z toho 18 pacientů a 7 kontrol, takže zastoupení RZ- subjektů bylo vyšší mezi pa‑ cienty než mezi kontrolními subjekty (p = 0,004). Mezi všemi RZ- subjekty bylo 11 mužů (44,0 %) a 14 žen (56,0 %), kdežto mezi všemi 35 subjekty s  normální echogenitou RZ (RZ0) bylo 11 mužů (31,4 %) a 24 žen (68,6 %). Odlišné zastoupení mužů a žen ve skupinách RZ- a RZ0 však nebylo statisticky signifikantní (p = 0,319). Průměrný věk RZ0 pacientů byl 38,8 ± 7,9 a nelišil se od věku RZ- pacientů 36,6 ± 8,6 (p = 0,468). Skupina pacientů RZ0 a  RZ- se nelišila ani ve výsledcích psychometrických škál popisujících závažnost stavu CGI (p = 0,499) a  PDSS (p = 0,540), míru úzkostných příznaků HAMA (p = 0,437) a  BAI (p = 0,554), míru depresivních příznaků HAMD (p = 0,953) a BDI (p = 0,964), míru disociace DES (p = 0,091) a  SDQ-20 (p = 0,877) či míru funkčního postižení SDS (p = 0,979). Pacienti RZ0 měli průměrné trvání nemoci 6,2 ± 4,0 roky, což bylo více než u pacientů RZ- 3,6 ± 5,2 roku (p = 0,013). Trend, ale nikoliv statistická významnost (p = 0,07), byl zjištěn

42

rovněž v délce aktivní léčby PP, která činila u pacientů RZ0 3,2 ± 3,8 a pacientů RZ- 1,2 ± 1,8 roků. Ve skupině 30 pacientů užívali všichni jedinci v  době vyšetření a minimálně po 4 předchozí týdny antidepresiva. Průměrná denní dávka antidepresiv činila při převedení na ekvivalentní dávky paroxetinu ve skupině RZ0 28,9 ± 7,5 mg/ den, ve skupině RZ- pak 20,6 ± 10,0 mg/den, což byl statis‑ ticky významný rozdíl (p = 0,025). V případě benzodiazepinů podobný rozdíl při převedení na ekvivalentní dávky diazepa‑ mu zjištěn nebyl (p = 0,174). Diskuse: V souboru pacientů byla zjištěna rafeální hypoecho‑ genita v 60 % případů, v souboru zdravých kontrol ve 23,3 %. Podle znalosti autorů dosud nebyla provedena srovnatelná studie u pacientů s PP. Nález hypoechogenity RZ u PP odpovídá nálezům u depresivních stavů, kde RZ- byla opakovaně proká‑ zána (Mijajlovic, 2012). Podobně byl zjištěn trend (p = 0,073) k výskytu RZ- u pacientů s obsedantně­‑kompulzivní poruchou (32,3 % pacientů vs. 16,1 % kontrol) (Mavrogiorgou et al., 2013). V žádné z výše uvedených studií, stejně jako u pacientů s PP nebyla nalezena souvislost se závažností stavu. Změny echogenity RZ mohou být způsobeny poškozením její mikroarchitektury, která může spočívat ve změnách bu‑ něčné hmoty, intersticiální matrix či integrity vláken tvořících ascendentní a descendentní dráhy (Mijajlovic, 2012). V jed‑ nom z  metodologicky nejúplnějších post­‑mortem histolo‑ gických vyšetření dorzálních rafeálních jader byla u pacientů s unipolární depresivní poruchou zjištěna zmenšená plocha dorzálních rafeálních jader beze změny hustoty či velikosti neuronů. To naznačuje redukci v oblasti neuropilu, který je tvořen zvláště gliovými buňkami, dendrity, axony a cévními elementy (Matthews a Harrison, 2012). Nálezy hypoechogenity RZ nezávislé na klinické zá‑ važnosti stavu vedly u  depresivní poruchy k  interpretaci sonografických změn jako markeru zranitelnosti vůči roz‑ voji depresivních stavů. V  našem výzkumu však pacienti s nálezem RZ- měli v průměru kratší trvání nemoci, nižší průměrnou podávanou dávku antidepresiv a  trend ke kratšímu trvání aktivní léčby antidepresivy. Kratší trvání nemoci u pacientů RZ- by v tomto kontextu mohlo signa‑ lizovat tendenci k  úpravě počátečního hypoechogenního nálezu. Vliv na obnovení normoechogenity by pak mohly mít rovněž vyšší dávky antidepresiv a  jejich delší podává‑ ní. V  takových případech bychom však očekávali rovněž zlepšení klinického stavu. Například Nash a kol. ve studii s PET nalezli u neléčených pacientů s PP sníženou vazbu radioligandu na 5-HT1A receptory presynapticky v rafeální oblasti a dále postsynapticky v orbitrofrontální kůře, tem‑ porálním laloku a amygdale. Zaléčení pacienti v remisi na‑ proti tomu vykazovali sníženou vazbu radioligandu pouze v presynaptické oblasti rafeálních jader, což autoři spojují s možným terapeutickým efektem SSRI, byť spíše nepřímým, např. v souvislosti se sníženou stresovou zátěží po dosažení remise (Nash et al., 2008). Závěr: Výsledky TCS u pacientů s PP potvrzují význam serotoninu v etioapatogenezi této poruchy a rovněž potenciální užitečnost TCS metody na poli duševních onemocnění. Nutný je však další výzkum. Podpořeno MZ ČR – RVO – FNOs/2013. Literatura 1. Matthews PR, Harrison PJ. A  morphometric, immuno‑ histochemical, and in situ hybridization study of the dorsal raphe nucleus in major depression, bipolar disorder, schizo‑ phrenia, and suicide. J Affect Disord 2012;137(1–3):125–134.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 2. Mavrogiorgou P, Nalato F, Meves S, Luksnat S, Norra C, Gold R,  et  al. Transcranial sonography in obsessive­ ‑compulsive disorder. J Psychiatr Res 2013;47(11):1642–8. 3. Mijajlovic  MD. Transcranial sonography in psychiatric diseases. Perspectives in Medicine 2012 (1):357–361. 4. Nash JR, Sargent PA, Rabiner EA, Hood SD, Argyropoulos SV, Potokar JP, et al. Serotonin 5-HT1A receptor binding in people with panic disorder: positron emission tomography study. Br J Psychiatry 2008; 93(3):229–34. 5. Šilhán P, Hýža M, Kamarádová D, Látalová K, Praško J. Neurologické hypotézy u panické poruchy. Cesk Slov Neurol N 2014;77/110(3):314–319. Neuronální koreláty poruch časování mo‑ torické odpovědi u schizofrenie Neural correlates of predictive motor timing in schizo‑ phrenia Lošák J., Kašpárek T. Psychiatricka klinika LF MU a FN Brno Souhrn: Existuje dostatek důkazů pro pozorování, že u schizofrenie dochází k poruchám ve vnímání času. V sou‑ časnosti se předpokládá, že na vnímání času se podílí dva distribuované mozkové systémy. Jednak se jedná o  systém striatální, který se podílí na vnímání relativních časových inte‑ valů, a jednak o systém mozečkový, jenž se podílí na vnímání absolutních časových intervalů a také na přesném časování motorických odpovědí. Časování motorických odpovědí jsme testovali pomocí fMRI paradigmatu na populaci 28 pacientů se schizofrenií a 27 zdravých dobrovolnících. Byly nalezeny rozdíly jednak v behaviorálních datech (schizofreničtí paci‑ entů časovali hůře), jednak v několika mozkových oblastech: vermis i hemisféry mozečku, hippocampus, parahippocam‑ pus, amygdala, SMA, default mode network. Klíčová slova: schizofrenie, motorické časování, fMRI, vnímání času Summary: There is ample evidence that time perception is disturbed in schizophrenia patients. It has been proposed that two distinct neural system are implicated in time perception: the striatal system responsible for the perception of relative time intervals and the cerebellar system responsible for the perception of absolute time interval and also for predictive motor timing. We tested the predictive motor timing in 28 schizophrenia patients and 27 healthy volunteers using an fMRI paradigm. We found significant population differences in behavioral data (the schizophrenia patients were signi‑ ficantly less accurate) as well as in several brain systems: cerebellar vermis and hemispheres, hippocampus and parahi‑ ppocampus, amygdala, SMA and the default mode network. Key words: schizophrenia, predictive motor timing, fMRI, time perception Na vnímání času se podílí funkčně i anatomicky propojená síť mozkových struktur sestávající z bazálních ganglií (striata), mozečku, prefrontální kůry, mozkového kmene a suplemen‑ tární motorické oblasti (SMA). Implikace těchto struktur byla objevena již v časných fMRI studiích1. Teki v roce 2011 teoreticky navrhl2 (a později experimentálně prokázal3) exis‑ tenci dvou rozdílných systémů pro vnímání času. Mozeček se podílí na měření absolutních časových intervalů pomocí mechanismu podobného stopkám, zatímco bazální ganglia se podílí na relativních měřeních, která jsou vztažena k nějakým

Abstrakta

jiným rytmům. Delší dobu je známo, že poškození mozečku vedou k ataxii, dymetrii, dyssynergii, dysdiadochokinezi, dys‑ artrii nebo dyschronometrii4, z čehož lze usuzovat, že jednou z  hlavních mozečkových funkcí je podílet se na přesných odhadech časoprostorových vzdáleností a  s  tím související přesné koordinaci motorických odpovědí. Kromě toho bylo objeveno, že onemocnění způsobující změny v  mozkových hladinách dopaminu – schizofrenie, Parkinsonova choroba, ADHD – často vykazují změny ve vnímání času a byla vyslo‑ vena hypotéza, že dopamin je hlavním neutrotransmiterem podílejícím se na vnímání času. Agonisté na dopaminových receptorech (kokain) urychlují vnímání času, zatímco anta‑ gonisté (neuroleptika) zpomalují vnímání času. V roce 2014 byl objeven nový typ dopaminového ultradiánního (~4 h) oscilátoru (DUO)5, který je za běžných okolností synchroni‑ zovaný s  cirkadiánním oscilátorem, avšak desynchronizuje se za zvýšeného tonu dopaminu, což vede k narušení rytmů aktivace a utlumu podobným narušením rytmů spánek a bdě‑ ní. Autoři spekulují, že tento typ narušených dopaminových oscilací by se mohl podílet na cyklických změnách nálady u bipolární poruchy nebo cyklech psychózy u schizofrenie. V současném příspěvku jsme se rozhodli testovat tzv. mo‑ torické časování pomocí intercepčního fMRI paradigmatu. Na obrazovce se pohyboval terč letící zleva doprava a  bylo potřeba přesně načasovat stisknutí tlačítka, což vyslalo ba‑ lonek z dolního okraje obrazovky, který měl terč zasáhnout. Úspěšný zásah vyžadoval přesný odhad časování. Pacienti se schizofrenií jednak terč zasahovali statisticky významně méně často a méně přesně, jednak se také podařilo prokázat výrazné změny v mozkové aktivaci v průběhu fMRI vyšetření: pacienti hypoaktivovali mozkový vermis a SMA a hyperaktivo‑ vali mozečkové hemisféry, hippocampus a parahippocampus, amygdalu a default mode system. Všechny změny se podařilo prokázat po striktní FWE korektuře výsledků. Uvedené výsledky jednak korelují s již publikovanou fMRI literaturou ohledně časového vnímání u schizofrenie, jednak korelují s jinými klinicko­‑neurovědními nálezy, jako je nález menšího vermis, menší amygdaly, menšího hippocampu pomocí VBM u  schizofrenie. V  současné studii se poprvé podařilo prokázat změny aktivace mozečku při motorickém časování u  schizofrenie. Změny v  aktivaci hippocampu, amygdaly a default mode systému lze nejspíš vysvětlit obecně změněnou anatomií těchto struktur u schizofrenie. Podporováno grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/13437-4. Literatura 1. Schubotz RI, Friederici AD, von Cramon DY. Time perception and motor timing: a common cortical and sub‑ cortical basis revealed by fMRI. Neuroimage 2000;11:1–12, doi:10.1006/nimg.1999.0514 S1053811999905141 [pii] 2. Teki S, Grube M, Griffiths TD. A unified model of time per‑ ception accounts for duration­‑based and beat­‑based timing mechanisms. Front Integr Neurosci 2011;(5)90, doi:10.3389/ fnint.2011.00090 3. Teki S, Grube M, Kumar S, Griffiths TD. Distinct neural substrates of duration­‑based and beat­‑based auditory timing. J Neurosci 2011;31:3805–3812, doi:31/10/3805 [pii] 10.1523/ JNEUROSCI.5561-10.2011. 4. Diener HC, Dichgans J. Pathophysiology of cerebellar ata‑ xia. Mov Disord 1992;7:95–109, doi:10.1002/mds.870070202 5. Blum ID, et al. A highly tunable dopaminergic oscillator generates ultradian rhythms of behavioral arousal. Elife 3, doi:10.7554/eLife.05105 (2014).

43

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Poruchy kontroly impulzů u pacientů s Par‑ kinsonovou nemocí s počátkem v mladém věku: průřezová studie se zaměřením na asociované faktory Disorder of impulse control in the patients with Parkin‑ son disease starting at a young age: a cross-sectional study focused on associated factors Gescheidt T.1,2, Ibarburu Lorenzo Y Losada V.3, Menšíková K.4, Dušek L.5, Czekóová K.2, Menclová P.6, Kaňovský P.4, Roth J.3, Bareš M.1,2 1 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2 Výzkumná skupina pro behaviorální a sociální neurovědy, Středoevropský technologický institut (CEITEC), Masarykova univerzita, Brno 3 Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 4 Neurologická klinika LF UPOL a FN v Olomouci 5 Institut biostatistiky a analýz MU, Brno 6 Psychiatrická nemocnice Kosmonosy Úvod: V současné době jsou důkazy svědčící pro zvýšený vý‑ skyt poruch kontroly impulzů (PKI) u pacientů s Parkinsonovou nemocí (PN) (1–4); tyto patologické typy chování (patologické hráčství, hypersexualita, kompulzivní přejídání se a kompulzivní nakupování) mohou vést k materiálním ztrátám (5) a mohou zhoršovat handicap pacientů s PN v sociální sféře (6). Mnozí autoři poukazují na souvislost výskytu PKI s dopaminergní medi‑ kací, zejména s užíváním dopaminergních agonistů (1, 3–5, 7, 8), vyšší prevalence PKI byla pozorována u pacientů s počátkem PN v mladém věku (4, 9). Cílem naší průřezové studie bylo popsat četnost výskytu pří‑ znaků PKI u pacientů s PN s počátkem onemocnění v mladém věku sledovaných ve specializovaných centrech v  ČR (Praha, Brno a Olomouc) a identifikovat faktory asociované s výskytem příznaků PKI u  této podskupiny pacientů, a  to včetně jejich osobnostních charakteristik. Pacienti a Metodika: Do studie bylo zařazeno 49 pacientů s PN s počátkem onemocnění do 40 let věku a 38 kontrolních subjektů. PKI byly vyšetřovány pomocí dotazníků South Oaks Gambling Screen a modifikovaného Minnesota Impulse Disor‑ ders Interview. Výsledky: Byl shledán vyšší výskyt patologického hráčství a hypersexuality u pacientů s PN. Příznaky některé z PKI obecně byly rovněž poněkud častější ve skupině pacientů (13 pacientů (36,5 %)/4 kontrolní subjekty (10,5 %); n. s.). Vyšší výskyt patologického hráčství byl detekován u pacientů užívajících léky ze skupiny dopaminergních agonistů a dále u pa‑ cientů s dyskinezemi trvajícími 5 a více let. Výskyt některé z PKI byl častější u pacientů referujících pití kávy, u pacientů s anxietou nebo s vyšším skóre v doméně „somatizace“ ve screeningovém dotazníku psychických příznaků (The Symptom Checklist 90). PKI jsou rovněž spojeny s osobnostními charakteristikami pacientů (Personality Style and Disorder Inventory); pacienti s PKI dosahovali vyššího skóre ve škálách osobnostních stylů sebejistý/disociální a rezervovaný/schizoidní. Závěr: PKI u pacientů s PN s počátkem onemocnění v mla‑ dém věku je nutno brát v úvahu jako reálný problém, znalost asociovaných faktorů může být užitečná při aktivním vyhledává‑ ní pacientů s vyšším rizikem těchto patologických typů chování. Klíčová slova: Parkinsonova nemoc, poruchy kontroly im‑ pulzů, gambling, dopaminergní agonisté, osobnost Introduction: There is an evidence of increased prevalence of impulse control disorders (ICD) in patients with Parkin‑ son’s disease (PD) [1-4]; these pathological types of behaviour

44

(pathological gambling, hypersexuality, compulsive eating and compulsive shopping) can lead to high material losses [5] and can worsened a handicap of PD patients in social sphere [6]. Many researchers refer to association of ICDs with a dopami‑ nergic medication, mainly with using dopaminergic agonist [1,3-5,7,8], higher prevalence of ICDs was observed in patients with younger age at onset of PD [4,9]. The aim of our cross­‑sectional study was to investigate the frequency of ICD symptoms in young­‑onset PD patients registered in specialised movement disorders centres in Czech Republic (Praha, Brno, Olomouc) and identify various factors associated with incidence of ICD symptoms in this subgroup of patients, including personality characteristics of participants. Subjects and Methods: We have examined 49 young­ ‑onset PD patients and 38 age­‑matched control subjects. ICD symptoms were identified using South Oaks Gamb‑ ling Screen and modified Minnesota Impulse Disorders Interview. Results: Higher prevalence of pathological gambling and hypersexuality was found in PD patients in comparison to control subject. Symptoms of any ICD were more frequent in patient group (13 patients (26.5%) / 4 controls (10.5%); n.s.). Higher incidence of pathological gambling in our sample of young­‑onset PD patients was found in subjects using dopamine agonists and also in patients with dyskinesias lasting 5 years or more. Incidence of any ICD symptoms was associated with drinking a coffee, higher reported anxiety and somatization. ICD symptoms were also related to personality characteristics (using Personality Style and Disorder Invento‑ ry) in PD patients; there was a higher score on Self–assertive/ Antisocial and Reserved/Schizoid personality styles. Conclusion: Our results show that ICDs present a real problem in young­‑onset PD patients. Knowledge about factors associated with ICD symptoms could be helpful in proactive search for these pathological types of behaviour in this specific subgroup of PD patients. Key words: Parkinson’s disease, impulse control disorders, pathological gambling, dopamine agonists, personality Studie byla podpořena grantem společnosti Novartis. Účast MB, TG a KC byla podpořena v rámci projektu CEITEC – Středoevropský technologický institut (CZ.1.05/1. 1. 00/02.0068) z Evropského fondu pro regionální rozvoj. Literatura 1. Weintraub D, Koster J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, et al. Impulse control disorders in Parkinson’s disease: a  cross/sectional study of 3090 patients. Arch Neurol 2010;67:589–95. 2. Evans AH, Strafella AP, Weintraub D, Stacy M. Impulsive and Compulsive Behaviours in Parkinson’s Disease. Move‑ ment Disord 2009;24(11):1561–70. 3. Bastiaens J, Dorfman BJ, Christos PJ, Nirenberg MJ. Prospective Cohort Study of Impulse Control Disorders in Parkinson’s Disease. Movement Disord 2013;28(3):327–33. 4. Voon V, Fox SH. Medication­‑Related Impulse Control and Repetitive Behaviours in Parkinson Disease. Arch Neurol 2007;64:1089–96. 5. Singh A, Kandimala G, Dewey RB, O’Suilleabhain P. Risk factors for pathologic gambling and other compulsions among Parkinson’s disease patients taking dopamine ago‑ nists. J Clin Neurosci 2007;14:1178–81. 6. Gescheidt T, Bareš M. Impulse Control Disorders in pati‑ ents with Parkinson’s Disease. Acta Neurol Belg 2011;111:3–9.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 7. Voon V, Hassan K, Zurowski M, Surf­‑Caning S, de Souza M, Fox S, et al. Prospective prevalence of pathological gambling and medication association in Parkinson disease. Neurology 2006;66:1750–2. 8. Zand R.  Is Dopamine Agonist Therapy Associated with Developing Pathological Gambling in Parkinson’s  Disease Patients? Eur Neurol 2008;59:183–6. 9. Voon V, Thomsen T, Miyasaki JM, de Souza M, Shafro A, Fox SH et al. Factors Associated With Dopaminergic Drug­ ‑Related Pathological Gambling in Parkinson Disease. Arch Neurol 2007;64:212–6. KRIMINALITA SENIORŮ V ČR Criminality of elderly in the Czech Republic Tošnerová T. Ústav ošetřovatelství, 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy Praha Souhrn: Příspěvek se věnuje problematice rostoucí krimi‑ nalitě seniorů, generaci 50+, především mužů. V médiích se se‑ tkáváme především s opačným pólem – se seniorem jako obětí trestného činu. Pachatelé často zneužívají důvěřivosti starších lidí a okradou je nebo z nich vylákají peníze. Senioři jsou ve stereotypech vnímáni jako důvěřiví, bezbranní a neschopní, kriminalita se u  nich nepředpokládá. V  reálu obviněných v generaci 50+ za trestné činy bylo nejvíce v roce 2007, a to 6,53 %. Nejčastější trestné činy jsou krádeže v samoobsluze, neboť senior při své výši důchodu nemá na zaplacení základ‑ ních potravin, obzvlášť žije­‑li sám. Od roku 2014 narůstá počet důchodů s exekucí, jedná se o 75 315 důchodů. Většina seniorů si přinesla dluhy ze svého produktivního věku, celý důchod zasílá ČSSZ insolventnímu správci v 2300 případech. Pokles, vzhledem ke zvyšující se střední délce života a relativ‑ nímu dobrému zdraví, lze těžko očekávat. Klíčová slova: kriminalita seniorů, stereotypy, krádeže, dluhy Summary: The presentation deals with the issue of growing criminality in elderly, generation 50+, mainly men. In media, we are presented with an opposite image - elderly being a victim of a crime. The offenders often abuse the credulity of the elderly and rob them or elicit their money from them. Based on stereotypes, the elderly are perceived as credulous, defenceless and incompetent; criminality is not expected. In reality, the most of accused in the 50+ generation was in 2007, represented by 6, 53 %. The most frequent crimes are thefts in supermarkets as the elderly cannot afford to pay all essential food given the height of their pension, especially if living alo‑ ne. Since 2014, the number of pensions with garnishments is growing – it is 75315 pensions. Most of the seniors brought the debts over from their productive part of life; in 2300 cases, the entire pension is sent by CSSZ to the insolvency administrator. The decrease is hardly to be expected given the increasing life expectancy and relative good health. Key words: criminality in elderly, stereotypes, theft, debts Hledání markerů psychiatrických onemoc‑ nění v oblasti neurozobrazovacích metod Looking for markers of mental disorders by neuroimaging Lošák J., Kašpárek T. Psychiatricka klinika LF MU a FN Brno Souhrn: V  oblasti neurozobrazovacích metod, jako je strukturální a funkční MRI, EEG, MEG, se v poslední době

Abstrakta

začínají dostávat do popředí metody založené na automatic‑ kém rozpoznávání vzorců (pattern recognition) pomocí metod strojového učení. Mezi dvě hlavní aplikace strojového učení v oblasti neurozobrazování patří jednak klasifikace stavů moz‑ ku („čtení mysli“), jednak klasifikace probandů do klinických skupin (diagnostické neurozobrazování). V rámci psychiatrie je snahou vyvinout automatické klasifikační algoritmy, které by byly schopny diagnostikovat psychiatrická onemocnění přímo ze skenů mozku. Cílem tohoto příspěvku je shrnout současné poznatky a trendy v této oblasti a prezentovat vlastní originální výzkum týkající se zejména tzv. resting­‑state fMRI (rs­‑fMRI). Klíčová slova: resting­‑state fMRI, funkční konektivita, schizofrenie, náhodné lesy Summary: Recently, machine learning based pattern reco‑ gnition methods have been gaining in popularity within the neuroimaging field. The two most common applications of machine learning in neuroimaging are the classification of brain states („mind reading“) and the classification of pro‑ bands into distinct clinical groups (diagnostic neuroimaging). These methods are of interest also for psychiatry, because they offer the possibility to diagnose psychiatric disorders directly from brain scans, thus serving as potential biomarkers. The goal of this talk is to present some recent developments in this field as well as one’s own original research concerning the so called resting­‑state fMRI (rs­‑fMRI) Key word: resting­‑state fMRI, functional connectivity, schizophrenia, random forests Současná diagnostika v  psychiatrii trpí dvojím druhem zkreslení: na jedné straně musí pacient subjektivně popsat své vlastní potíže, na druhé straně musí psychiatr subjektivně při‑ řadit daného pacienta do jedné z poměrně volně definovaných škatulek diagnostických systémů ICD-10 nebo DSM­‑V. Tato situace je poměrně neuspokojivá, proto souběžně s  lepším poznáním mozku a  rozvojem biologické psychiatrie vyvstala snaha nalézt biologické markery psychiatrických onemocnění, které by umožnily diagnostiku založenou na kvantifikovatelných objektivních veličinách. Tyto markery byly bezúspěšně hledány v oblasti genetiky, biochemie, imunologie. V posledních 20 letech došlo s objevem fMRI k explozi výzkumu v oblasti neurozob‑ razovacích metod, a tak se objevila otázka, zda by bylo možné tyto markery nalézt na tomto poli. Strojové učení je podoblast umělé inteligence (AI), která se snaží vytvořit umělé algoritmy simulující lidskou schopnost se učit a rozpoznávat vzory. V oblasti neurozobrazování je potřeba danému algoritmu nejprve ukázat spoustu mozko‑ vých skenů od pacientů a od zdravých kontrol (tréninková část), a daný algoritmus se na tomto vzorku naučí dané třídy rozpoznávat od sebe a bude pak schopen v budoucnu přiřa‑ zovat skeny od neznámých subjektů do daných katogorií, což může činit i pravděpodobnostně. Tyto algoritmy lze použít na jakákoliv data od genových sad, přes imunologické profily až po neurozobrazovaní metody jakéhokoliv druhu. Hlavním problémem zůstává nalezení vhodné sady rysů. V oblasti fMRI jsou tyto metody využívány zejména ve dvou aplikacích. Jednak se jedná o tzv. čtení mysli pomocí fMRI, kdy tyto algoritmy naučíme rozlišovat jednotlivé vzorce moz‑ kové aktivity. Typicky vyšetřujeme subjekt ve fMRI, pouštíme mu různé kategorie obrázků. Každý obrázek vyvolá v mozku jiný vzorec mozkové aktivity, na což můžeme aplikovat stro‑ jové učení a později předpovědět pouze ze vzorce mozkové aktivity, na co se daný subjekt právě dívá na obrazovce. Pro psychiatrii zajímavější je hledání vzorců mozkové aktivity

45

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

charakteristické pro různá onemocnění. Tyto metody byly zkoušeny v oblasti strukturální MRI, EEG, MEG, a zejména fMRI a byly aplikovány při hledání markerů mnoha onemoc‑ nění mozku, jako je autismus, Alzheimerova choroba, schizo‑ frenie. Níže je představen autorův vlastní výzkum na tomto poli týkající se tzv. resting­‑state fMRI, při níž se nevykonávají žádné úkoly, ale subjekt pouze relaxovaně leží ve skeneru. Metody: 27 zdravých kontrol (21 M, 6 F), 28 pacientů s první epizodou schizofrenie (22 M, 6 F) podstoupilo 5mi‑ nutový resting­‑state fMRI mozkový sken pomocí 1,5 T ske‑ neru (EPI­‑sekvence: TE = 40 ms, TR = 3,0 s). fMRI skeny byl předzpracovány v SPM8: slice­‑timing korekce, realignment, normalizace do MNI prostoru. Dále byla použita maska k  extrakci BOLD signálu pouze z  voxelů lokalizovaných v  šedé hmotě mozkové. Takto zpracovaná data sloužila ke konstrukci matic konektivity o velikosti 1473 × 1473 voxelů sestávajících z  Pearsonových korelačních koeficientů mezi BOLD signály daných voxelů. Znaky odvozené z  těchto matic pak sloužily ke klasifikaci pomocí strojového učení. Jako klasifikační algoritmus byly použity primárně náhodné lesy (random forests). K odhadnutí množství klasifikačního signálu v rs­‑fMRI datech byla použita metoda tisíce subma‑ tic o velikosti 20 × 20 voxelů náhodně vybraných z původní matice. Výsledná klasifikační přesnost pak byla vypočítána jako průměr těchto 1000 klasifikací. Kromě této metody byly použité i jiné způsoby selekce znaků: tzv. resting­‑state sítě, komplexní sítě3 a z nich odvozené metriky, znaky odvozené pomocí teorie grafů, spektrální charakteristicky fMRI sig‑ nálů atd. Výsledky: Střední hodnota klasifikační úspěšnosti získaná pomocí metody tísíce submatic konektivity byla 72 ± 4 %. Diskuse: Prezentované výsledky jednoznačně ukazují, že v rs­‑fMRI datech existuje dostatek informací, které lze použít k odlišení různých klinických populací od sebe. Udané kla‑ sifikační úspěšnosti se mohou zdát malé, ale je třeba si uvě‑ domit, že prezentované výsledky neprováděly žádnou selekci znaků. S adekvátní selekcí znaků lze dosáhnout klasifikačních uspěšností o 10–20 % větších, potom však vyvstává problém zobecnitelnosti daného výběru znaků na celou populaci. Použití metod strojového učení na neurobrazovací data je dynamicky se rozvíjející oblast, na které v současnosti pracuje mnoho výzkumných skupin. Současné výsledky však zatím ještě neumožňují přenesení těchto metod do klinické praxe Podporováno grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/13437-4. Literatura 1. Peterson LE, Chen XW. Machine learning in biomedicine and bioinformatics. Int J Data Min Bioinform 2009;3:363– 364. 2. Lee MH, Smyser CD, Shimony JS. Resting­‑state fMRI: a  review of methods and clinical applications. AJNR Am J  Neuroradiol 34:1866-1872, doi:ajnr.A3263 [pii] 10.3174/ ajnr.A3263 (2013). 3. Bullmore E, Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nat Rev Neurosci 10:186-198, doi:nrn2575 [pii] 10.1038/ nrn2575 (2009).

46

transkraniální stimulace stejnosměrným proudem v léčbě depresivní poruchy Transcranial direct current stimulation (tDCS) in the treatment of depressive disorder Bareš M. Národní ústav duševního zdraví Klinika psychiatrie a lékařské psychologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Souhrn: Depresivní porucha je zneschopňující onemocně‑ ní s vysokou prevalencí, u kterého je standardní antidepresivní léčba pouze částečně úspěšná. Značná výzkumná pozornost je proto věnována hledání nových léčebných intervencí včetně transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS); tDCS je založena na aplikaci slabého (0,5–2 mA), stejnosměr‑ ného proudu pomocí elektrod na skalp. Autor rekapituluje základní principy klinické aplikace a výsledky nových studií a metaanalýz účinnosti v léčbě depresivní poruchy. Navzdory pozitivním výsledkům některých studií zůstává role tDCS jako použitelné klinické intervence ne zcela jasná. Klíčová slova: transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS), depresivní porucha, léčba Summary: Depressive disorder is disabling, highly pre‑ valent condition, the standard antidepressant treatment are only moderate effective. Considerable research has been performed on novel treatments including transcranial direct current stimulation (tDCS). TDCS is based on the appli‑ cation of weak (0.5–2 mA), direct electric current into the brain through electrodes placed over the scalp. The author reviews basic principles of clinical applications and results of current studies and metaanalyses of efficacy in the tre‑ atment of depressive disorder. Despite the positive results of some studies the role of tDCS as a clinical intervention is still unclear. Key words: transcranial direct current stimulation (tDCS), depressive disorder; treatment Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) je založena na aplikaci slabého (0,5–2 mA) stejnosměrného proudu pomocí elektrod na skalp. To vede k modulaci korti‑ kální excitability a spontánní neuronální aktivity v závislosti na polaritě stimulace (Nitsche et al., 2009). Anodální stimu‑ lace zvyšuje kortikální excitabilitu a klidový potenciál mem‑ brán neuronů se posouvá k depolarizaci spojené se zvýšeným pálením neuronů (tj. neurony pod anodou jsou „excitovány“), zatímco katodální tDCS redukuje kortikální excitabilitu, vede k posunu membránového potenciálu k hyperpolarizaci, redukuje pálení neuronů (tj. neurony jsou „inhibovány“). Předpokládá se, že tDCS může zlepšovat depresivní přízna‑ ky anodální stimulací levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu, který zvýší excitabilitu této oblasti, jež je hypoaktivní u depresivních pacientů (Grimm et al., 2008). Od roku 2000 bylo publikováno množství studií (otevře‑ ných či dvojitě slepých) hodnotících účinnost tDCS v léčbě depresivní poruchy (DP), kde byla tDCS použita v monote‑ rapii či jako add­‑on léčba k antidepresivům. Jejich výsledky shrnuje několik metaanalýz (Berlim et al., 2013; Kalu et al., 2012; Shiozawa et al., 2014). Poslední z nich (Shiozawa et al., 2014) konstatovala, že aktivní tDCS dosahuje signifikantně lepších výsledků oproti placebové stimulaci z pohledu dosa‑ žení odpovědi na léčbu (OR = 1,63; 95% CI: 1,26–2,12) a re‑ mise (OR = 2,50; 95% CI: 1,26–2,49). V sedmi analyzovaných randomizovaných kontrolovaných studiích se podíl odpovědí

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 na tDCS pohyboval mezi 8 a 78 % a podíl dosažených remisí kolísal mezi 8 až 43 %. Dvě 6týdenní studie (Brunoni et al., 2013; Rigonatti et al., 2008) porovnávající účinnost tDCS a antidepresiv v léčbě DP poukázaly na obdobnou účinnost obou intervencí, ale v obou projektech bylo aplikováno pouze 10 stimulací s tím, že v no‑ vějším z nich bylo použito několik následných posilovacích aplikací (boosting sessions). V  pokračovací léčbě bylo tDCS použita také ve dvou 6měsíčních studiích (Martin  et  al., 2013; Valiengo  et  al., 2013) s různými protokoly aplikace. Po 12 týdnech léčby činil podíl pacientů bez relapsu deprese 84, resp. 60 % a po 6 měsících 51, resp. 47 %. Jediným zjištěným prediktorem relapsu v  obou projektech byla předchozí rezistence na antidepresivní léčbu. Většina studií použila intenzitu proudu mezi 1–2 mA a  dobu trvání stimulace 20  minut, v  dalších parametrech (např.  počet aplikací, umístění elektrod, závažnost depre‑ sivní symptomatiky aj.) se studie liší. Jednoznačný protokol léčby, obdobně jako u ostatních neurostimulačních metod ustanoven není, nicméně je pravděpodobné, že vyšší intenzi‑ ta stimulace, vyšší počet aplikací a méně závažná depresivní symptomatika mohou souviset s dosažením vyššího účinku tDCS (Kuo et al., 2014). Navzdory pozitivním výsledkům některých studií zůstává role tDCS jako použitelné klinické intervence ne zcela jasná a  zatím nebyly detekovány prediktory odpovědi na léčbu touto metodou. Tato publikace vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registrační číslo ED2. 1. 00/03.0078, financovaného z Evropského fondu pro regionální rozvoj, a dále byla podpořena granty IGA MZ ČR NT 14287, AZV 15-29900 A a MZ ČR – RVO (NUDZ, 00023752). Literatura 1. Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Clinical utility of transcranial direct current stimulation (tDCS) for treating major depression: a systematic review and meta­‑analysis of randomized, double­‑blind and sham­‑controlled trials. J Psy‑ chiatr Res 2013;47:1–7. 2. Brunoni AR, Valiengo L, Baccaro A, Zanao TA, de Olivei‑ ra JF, Goulart A, Boggio PS, Lotufo PA, Bensenor IM, Fregni F. The sertraline vs. electrical current therapy for treating de‑ pression clinical study: results from a factorial, randomized, controlled trial. JAMA Psychiatry 2013;70:383–391. 3. Grimm S, Beck J, Schuepbach D, Hell D, Boesiger  P, Bermpohl F, Niehaus L, Boeker H, Northoff G. Imbalance between left and right dorsolateral prefrontal cortex in major depression is linked to negative emotional judgment: an fMRI study in severe major depressive disorder. Biol Psychiatry 2008;63:369–376. 4. Kalu UG, Sexton CE, Loo CK, Ebmeier KP. Transcranial direct current stimulation in the treatment of major depre‑ ssion: a meta­‑analysis. Psychol Med 2012;42:1791–1800. 5. Kuo MF, Paulus W, Nitsche MA. Therapeutic effects of non­‑invasive brain stimulation with direct currents (tDCS) in neuropsychiatric diseases. Neuroimage 2014;85 Pt 3:948–960. 6. Martin DM, Alonzo A, Ho KA, Player M, Mitchell PB, Sachdev P, Loo CK. Continuation transcranial direct current stimulation for the prevention of relapse in major depression. J Affect Disord 2013;144:274–278. 7. Nitsche MA, Boggio PS, Fregni F, Pascual­‑Leone A. Tre‑ atment of depression with transcranial direct current stimu‑ lation (tDCS): a review. Exp Neurol 2009;219:14–19.

Abstrakta

8. Rigonatti SP, Boggio PS, Myczkowski ML, Otta E, Fiquer JT, Ribeiro RB, Nitsche MA, Pascual­‑Leone A, Fregni F. Tran‑ scranial direct stimulation and fluoxetine for the treatment of depression. Eur Psychiatry 2008;23:74–76. 9. Shiozawa P, Fregni F, Bensenor IM, Lotufo PA, Berlim MT, Daskalakis JZ, Cordeiro Q, Brunoni AR. Transcranial direct current stimulation for major depression: an updated systematic review and meta­‑analysis. Int J Neuropsychophar‑ macol 2014;1–10. 10. Valiengo L, Bensenor IM, Goulart AC, de Oliveira JF, Zanao TA, Boggio PS, Lotufo PA, Fregni F, Brunoni AR. The sertraline versus electrical current therapy for treating depre‑ ssion clinical study (select­‑TDCS): results of the crossover and follow­‑up phases. Depress Anxiety 2013;30:646–653. REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (rTMS) V LÉČBĚ DEPRESIVNÍ PORUCHY Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of depressive disorder Ustohal L. Psychiatrická klinika Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno Středoevropský technologický institut (CEITEC­‑MU) Souhrn: V článku je diskutováno doporučení k využívání rTMS v léčbě depresivní poruchy ve světle recentních studií a metaanalýz. Klíčová slova: rTMS, depresivní porucha, léčba Summary: Recommendations for the use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of depressive disorder according to recent studies and meta­ ‑analyses is discussed in this article. Key words: rTMS, depressive disorder, treatment Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je neurostimulační (neuromodulační) terapeutická metoda, která se používá v psychiatrii už více než patnáct let. Její zá‑ kladní indikací je léčba depresivní poruchy. Za tu dobu bylo publikováno mnoho studií, které se zaměřovaly zejména na její účinnost a bezpečnost a také na možnosti, jak její účinnost zvýšit, případně jak nejlépe zvolit vhodné pacienty, kteří by z ní mohli nejvíce těžit. Tento příspěvek se zaměří zejména na současné poznat‑ ky, které byly publikovány a diskutovány v posledních dvou letech. I v uplynulých dvou letech se v léčbě depresivní poruchy nejčastěji používala vysokofrekvenční rTMS levého dorzo‑ laterálního prefrontálního kortexu (DLPFC), následovaná nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC. Zkoušela se i  bi‑ laterální stimulace kombinující oba uvedené způsoby. Dle recentních doporučení publikovaných Lefaucheurem  et  al. existuje silná evidence o účinnosti prvního způsobu – totiž vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC, přičemž se jeho autoři opírají zejména o metaanalýzu Berlima et al., do níž bylo zařazeno celkem 29 placebem kontrolovaných studií zahrnujících 1371 pacientů. Průměrný počet respondérů byl 29 % pacientů léčených aktivní rTMS vs. 10 % podstupujících shamovou (placebovou) stimulaci. Sami autoři doporučení nalezli 26 pozitivních a 14 negativních studií, přičemž dvě studie třídy I  s  nejvyšší metodologickou kvalitou byly po‑ zitivní; jejich effect size bylo 0,87 (Lefaucheur  et  al., 2014; Berlim et al., 2014).

47

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

O  něco slabší evidence existuje dle Lefaucheura  et  al. o účinnosti nízkofrekvenční rTMS pravého DLPFC, byť i ta se jeví jako účinná, což dokazuje další metaanalýza Berli‑ ma et al., do níž autoři zařadili 8 studií s celkem 263 pacienty. Průměrný počet respondérů léčených aktivní rTMS byl 38 % vs. 15 % pacientů podstupujících shamovou stimulaci (Ber‑ lim et al., 2013). Vzhledem k nižšímu počtu studií však dává Lefaucheur se spoluautory pravostranné nízkofrekvenční rTMS pouze doporučení B (pravděpodobně účinná), na rozdíl od levostranné vysokofrekvenční, kterou hodnotí doporuče‑ ním A (Lefaucheur et al., 2014). Bilaterální stimulace však dopadla hůře, zvláště když byla srovnávána s unilaterální stimulací – pouze v jedné studii byla účinnější, ve čtyřech stejně účinná a ve dvou dokonce méně účinná, proto autoři doporučení nezaujímají žádné rozhodné stanovisko, uvádějí ale, že do současnosti neexistuje důvod ji používat (Lefaucheur et al., 2014). Od doby, co se začala rTMS využívat v  léčbě depresivní poruchy, trvají snahy srovnávat ji s elektrokonvulzivní tera‑ pií (ECT). Srovnání je však obtížné, protože chybí placebem kontrolované studie srovnávající obě terapeutické techniky; navíc ECT vyžaduje celkovou anestezii, kdežto rTMS nikoli, což činí přímé srovnání nemožné (Lefaucheur et al., 2014). Recentní metaanalýza zahrnula 9 randomizovaných kontro‑ lovaných studií o celkovém počtu 425 pacientů (Ren et al., 2014). Celkově se podle dosavadních výsledků zdá, že rTMS má nižší účinnost než ECT, zvláště v  případě těžkých de‑ presivních epizod s psychotickými příznaky. U depresivních epizod bez psychotických příznaků může být rTMS obdobně účinná, záleží však na jejích parametrech (Lefaucheur et al., 2014; Ren et al., 2014; Xie et al., 2013). Nastavení optimálních stimulačních parametrů je u rTMS obecně velmi důležité a zároveň nesnadné vzhledem k jejich četnosti a širokému spektru možností, jak je nastavit. Kromě místa stimulace je to zejména její frekvence. U nízkofrekvenč‑ ní to bývá 1 Hz, u vysokofrekvenční je možností více – frekven‑ ce se pohybuje v rozmezí 5 až 20 Hz, přičemž nejčastěji to bývá 10 Hz, dále 20 Hz, méně často 5 nebo 15 Hz. Dle dosavadních poznatků nelze říci, že by některá konkrétní frekvence byla účinnější než jiné (Lefaucheur et al., 2014). Zajímavou inovací „klasické“ rTMS je v tomto ohledu tzv. synchronizovaná TMS (sTMS), která představuje stimulaci o pacientově individu‑ ální alfa frekvenci (Jin a Phillips, 2014). Dalšími důležitými parametry stimulace jsou počet sezení a  počet pulzů. Zde se dlouhodobě ukazuje, že výraznějšího efektu se v případě vysokofrekvenční rTMS levého DLPFC dosahuje vyšším počtem sezení (nad 10), vyšším počtem pulzů během sezení (nad 1000) a vyšší intenzitou stimulace (nad 100 % klidového motorického prahu – RMT) (Lefaucheur et al., 2014). V této souvislosti lze zmínit snahu o  intenzifikaci stimulačních parametrů. Například Baeken se spolupracovníky zkouší s nadějnými výsledky tzv. akcelerovanou rTMS, kdy během krátké doby čtyř dnů aplikují vysoký počet pulzů (31 200), který bývá obvykle rozložen do několikatýdenní léčby (Bae‑ ken et al., 2013). Další diskutovanou otázkou bývá zacílení cívky. Velká část studií užila tzv. standardní proceduru, kdy místo stimulace bylo určeno jako místo nacházející se 5 cm anteriorně od oblasti, jejíž stimulací byl zjištěn motorický práh. Později se ukázalo, že toto místo by bylo vhodnější lokalizovat více dopředu, a to asi 7 cm. Jinou metodu lokalizace stimulační cívky umožňuje využití mezinárodního systému umístění EEG elektrod 10–20, kdy se doporučuje umístit cívku do ob‑ lasti elektrody F3. Přesné umístění cívky nad zvolenou oblast

48

umožňuje neuronavigační systém využívající magnetickou rezonanci. Autoři několikrát citovaných doporučení však na základě známých skutečností v tuto chvíli nevydávají žádné doporučení stran užití neuronavigace v léčbě depresivní po‑ ruchy rTMS, protože zatím nebylo jednoznačně prokázáno, že by právě v této indikaci zvyšovala účinnost terapie (Lefau‑ cheur et al., 2014). Další zajímavou otázku představuje užitečnost rTMS jako terapie kombinované k  současně nasazovaným antidepre‑ sivům. Na základě výsledků několika studií Lefaucheur se spolupracovníky doporučují tento postup s tím, že je pravdě‑ podobně účinnější než monoterapie antidepresivy (doporuče‑ ní na úrovní B). Co se týče přikombinování rTMS ke stabilní terapii antidepresivy, přidělují tomuto postupu doporučení na úrovni C (možná účinnost) s tím, že by rTMS mohla mít potencující efekt na antidepresiva (Lefaucheur et al., 2014). Z inovativních postupů v léčbě depresivní poruchy rTMS lze kromě výše uvedené sTMS a  akcelerované rTMS uvést zejména tzv. theta burst stimulaci (TBS). TBS zahrnuje apli‑ kaci tří pulzů o vysoké frekvenci (50 Hz) s intervalem 200 ms (5 Hz). Dělí se na tzv. kontinuální (continuous – cTBS) a inter‑ mitentní (intermitent – iTBS), které mají opačný efekt. U cTBS se aplikuje 300 pulzů (během 20 s) nebo 600 pulzů (během 40 s) bez přerušení, přičemž dochází ke snížení kortikální excitability. U iTBS je opakována aplikace 30 pulzů během 2 s každých 10 s po dobu 190 sekund, celkem tedy 600 pulzů, přičemž dochází k facilitaci kortikální excitability. V případě klinických studií u depresivních nemocných bylo aplikováno za sezení od 600 do 1800 pulzů, což bylo někdy opakováno dvakrát denně (do 3600 pulzů za den) (Chung et al., 2014). Výhodou TBS je zejména kratší trvání stimulace při stejném počtu aplikovaných pulzů. Další inovativní postup předsta‑ vuje použití speciálních cívek umožňujících tzv.  hlubokou TMS (deep TMS) (Bersani et al., 2013). K výběru vhodných pacientů pro rTMS lze využít zejmé‑ na funkční zobrazovací metody, jako je resting state fMRI, SPECT, PET (větší efekt u  pacientů s  hypometabolismem vlevo prefrontálně v  případě užití vysokofrekvenční levo‑ stranné rTMS) nebo EEG (konkrétně QEEG theta kordanci) (Lefaucheur et al., 2014; Bares et al., 2014). Závěrem lze ve shodě s doporučeními Lefaucheura a kolek‑ tivu konstatovat, že rTMS cílená na DLPFC představuje rele‑ vantní techniku léčby rezistentní depresivní poruchy s výjim‑ kou těžkých depresivních epizod s psychotickými příznaky, kde je jednoznačně vhodnější ECT (Lefaucheur et al., 2014). Tato práce vznikla díky projektu CEITEC – Středoevropského technologického institutu (CZ.1.05/1. 1. 00/02.0068) z Evropského regionálního rozvojového fondu, výzkumnému projektu MŠMT ČR (číslo projektu 0021622404) a projektu (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno). Literatura 1. Baeken C, Vanderhasselt M­‑A, Remue J, Herremans S, Vanderbruggen N,  et  al. Intensive HF­‑rTMS treatment in refractory medication­‑resistant unipolar depressed patients. Journal of Affective Disorders 2013;151:625–631. 2. Bares M, Brunovsky M, Novak T, Kopecek M, Stopkova P, et al. QEEG Theta Cordance in the Prediction of Treatment Outcome to Prefrontal Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation or Venlafaxine ER in Patients With Major Depressive Disorder. Clinical EEG and Neuroscience 2014, e­‑pub ahead of print (http://eeg.sagepub.com/content/ear‑ ly/2014/04/03/1550059413520442.full.pdf+html).

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 3. Berlim MT, van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Clinically meaningful efficacy and acceptability of low­‑frequency repe‑ titive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating primary major depression: a meta­‑analysis of randomized, double­‑blind and sham­‑controlled trials. Neuropsychophar‑ macology 2013;38:543–551. 4. Berlim MT, van den Eynde F, Tovar­‑Perdomo S, Daska‑ lakis ZJ. Response, remission and drop­‑out rates following high­‑frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for treating major depression: a  systematic review and met­‑analysis of randomized, double­‑blind and sham­ ‑controlled trials. Psychological Medicine 2014;44:225–239. 5. Bersani FS, Minichino A, Enticott PG, Mazzarini L, Khan N,  et  al. Deep transcranial magnetic stimulation as a treatment for psychiatric disorders: A comprehensive review. European Psychiatry 2013;28:30–39. 6. Chung SW, Hoy KE, Fitzgerald PB. Theta­‑burst stimulati‑ on: A new form of TMS treatment for depression. Depression and Anxiety 2014;00:1–11. 7. Jin Y, Phillips, B.A. pilot study of the use EEG­‑based syn‑ chronized Transcranial Magnetic Stimulation (sTMS) for treatment of Major Depression. BMC Psychiatry 2014;14:13. 8. Lefaucheur J­‑P, André­‑Obadia N, Antal A, Ayache SS, Baeken C, et al. Evidence­‑based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clinical Neurophysiology 2014;125:2150–2206. 9. Ren J, Li H, Palaniyappan L, Liu H, Wang J, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: A systematic review and meta­ ‑analysis. Progress in Neuro­‑Psychopharmacology and Bio‑ logical Psychiatry 2014;51:181–189. 10. Xie J, Chen J, Wei Q. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depre‑ ssion: a meta­‑analysis of stimulus parameter effects. Neurol Res 2013;35(10):1084–1091. HLUBOKÁ MOZKOVÁ STIMULACE (DBS) V LÉČBĚ DEPRESE Deep brain stimulation (dbs) in treatment of depression Mohr P.1,2 1 Národní ústav duševního zdraví, Klecany 2 3. lékařská fakulta UK Praha Souhrn: Stimulační terapeutické metody byly do psychi‑ atrie zavedeny ve 20. století: inzulinová kómata, metrazolové konvulze, elektrokonvulzivní terapie a nespecifická i cílená ablační psychochirurgie. K oživení zájmu o stimulační terapii vedly nové metody umožňující přesné a bezpečnější zacílení klíčových struktur spolu s lepším porozuměním základním neurobiologickým mechanismům neuropsychiatrických poruch. Mezi tyto neuromodulační metody patří repetitiv‑ ní transkraniální magnetická stimulace, přímá stimulace stejnosměrným proudem, magnetická konvulzivní terapie, stimulace nervus vagus a hluboká mozková stimulace (DBS). Původní psychiatrickou indikací DBS je léčba refrakterní obsedantně­‑kompulzivní poruchy a Touretteova syndromu, teprve nedávno se začala aplikovat i v terapii deprese a dal‑ ších neuropsychiatrických poruch (např. závislosti, mentální anorexie, PTSD, Alzheimerova nemoc). Princip DBS spočívá ve stereotaktické implantaci elektrod napájených pulzním generátorem do specifických oblastí mozku. Cílovými ob‑ lastmi pro depresi je subthalamické jádro, vnitřní globus pallidus, ventrální capsula interna/ventrální striatum, oblast

Abstrakta

subgenuální cinguly a nucleus accumbens. Antidepresivní úči‑ nek DBS byl zkoumán v kazuistických sériích s několika desít‑ kami pacientů s rezistentní depresí. Stimulace různých oblastí mozku ve většině případů vedla k rychlé redukci příznaků deprese. Hlavním přínosem DBS je inovativní přístup, který umožňuje přesné zacílení a  modulaci specifických oblastí mozku, jader a okruhů účastnících se v patofyziologii neuro‑ psychiatrických poruch. DBS je reverzibilní, dobře tolerovaná, se zajištěnou adherencí. Nicméně je však zapotřebí více dat z kontrolovaných studií a je také nutné vyloučit potenciální placebo efekt. Rovněž malé počty pacientů a  různé cílové struktury stimulace, které vedou k  obdobným výsledkům, nedovolují přílišnou generalizaci. Relativní vysoká incidence suicidálního jednání u  DBS vede ke zvýšené opatrnosti. Je zřejmé, že DBS se v  léčbě psychiatrických poruch nestane metodou první volby, proto bude nutné před jejím zavedením do klinické praxe pečlivě identifikovat pacienty, kteří mohou z DBS profitovat. Klíčová slova: deprese, hluboká mozková stimulace (DBS), neuromodulace Summary: Stimulatory therapeutic methods have been introduced into psychiatry in the 20th Century (insulin comas, methrazole­‑induced seizures, electroconvulsive therapy, and nonspecific and targeted ablation psychosurgery. Renewed interest in stimulatory therapy was triggered by new methods enabling precise and safer targeting the key structures, along with better understanding of underlying neurobiological mechanisms of neuropsychiatric disorders. These neuromo‑ dulatory methods include repetitive transcranial magnetic stimulation, direct current stimulation, magnetic seizure therapy, vagus nerve stimulation, and deep brain stimu‑ lation (DBS). The original psychiatric indication for DBS is treatment of refractory obsessive­‑compulsory disorder and Tourette’s syndrome and more recently depression and other neuropsychiatric conditions (e.g., addictions, anorexia nervosa, PTSD, Alzheimer’s disease). The principle of DBS is stereotactic implantation of electrodes supplied with pulse generator into the specific brain areas. Target regions in depre‑ ssion are subthalamic nucleus, internal globus pallidum, ven‑ tral capsula interna / ventral striatum, subgenual cingulum, and nucleus accumbens. Antidepressive effect of DBS was examined in case series with several dozens of patients with refractory depression. Stimulation of various brain regions in most cases produced fast symptom improvement. The major benefit of DBS is innovative approach that enables precise targeting and modulation of the specific brain regions, nuclei and circuits implicated in the pathophysiology of neuropsychiatric disorders. DBS is reversible, well tolerated, with assured adherence. Nevertheless, more controlled data are needed and placebo effect should be ruled out. Low number of subjects and various stimulatory targets produ‑ cing similar effects prevent from generalization. Relatively high incidence of suicidal behavior warrants caution. It is obvious that DBS will not become treatment of choice for psychiatric disorders; thus identification of patients who may benefit from DBS is necessary prior introduction into clinical practice Key words: depression, deep brain stimulation (DBS), neuromodulation Podpořeno výzkumnými projekty MZ ČR – RVO (NUDZ, 00023752), PRVOUK P34 a Národní ústav duševního zdraví (NUDZ) č. ED2. 1. 00/03.0078, z Evropského fondu regionálního rozvoje.

49

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

Literatura 1. Anderson RJ, Frye MA, Abulseoud OA, Lee KH, McGillivray JA, Berk M, Tye SJ. Deep brain stimulation for treatment­ ‑resistant depression: efficacy, safety and mechanisms of action. Neurosci Biobehav Rev 2012;36:1920–1933. 2. Mohr P, Rodriguez M, Slavíčková A, Hanka J. The appli‑ cation of Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Deep Brain Stimulation (DBS) in depression. Neuropsychobiology 2011;64:170–181. Transkraniální sonografie mozkového parenchymu – základy techniky Transcranial sonography of a brain parenchyma – tech‑ nical aspects Školoudík D. Ústav ošetřovatelství, Fakulta zdravotnických věd, Univerzita Palackého v Olomouci Souhrn: Transkraniální sonografie (TCS) mozkového parenchymu je stále více používaná diagnostická metoda u pacientů s onemocněním mozku. TCS může být provedena u lůžka pacienta díky přenosným ultrazvukovým přístrojům a její výhodou jsou neinvazivita a malé ovlivnění kvality vyšet‑ ření pohybem pacienta. U některých mozkových onemocnění dokonce TCS dokáže detekovat abnormity, které nelze vůbec nebo jen obtížně detekovat jinými zobrazovacími metodami. Hlavní nevýhodou TCS je nedostatečné okno spánková kost u některých pacientů, závislost na zkušenosti vyšetřujícího a subjektivní vliv při hodnocení snímků B­‑obrazu. Tyto pro‑ blémy lze minimalizovat díky nedávnému technologickému pokroku, včetně zobrazení TCS­‑MRI fúze a  technologii digitální analýzy obrazu. Klíčová slova: transkraniální sonografie, ultrazvuk, mozek Summary: Transcranial sonography (TCS) of brain pa‑ renchyma is being increasingly used as a diagnostic tool in brain disorders. Thanks to portable ultrasound machines, TCS can be performed bedside and has the advantages of noninvasiveness and high resistance to movement artifacts. In some brain disorders TCS detects abnormalities undetectable or hardly detectable with other imaging methods. The main disadvantages of TCS are insufficient temporal bone window in some patients, dependency on operator skill and subjective bias in evaluation of B­‑mode images. These problems could be minimize by recent technological advances including TCS­‑MRI fusion imaging and upcoming technologies of digitized image analysis. Key words: transcranial sonography, ultrasound, brain Transkraniální sonografie (TCS) mozkového parenchy‑ mu se začala rozvíjet v posledním desetiletí díky možnosti diagnostiky neurodegenerativních onemocnění mozku (1). Vzhledem k  technologickému pokroku v  současnosti umožňují standardní ultrazvukové přístroje již dostatečně kvalitní zobrazení mozkových struktur, jako je mozkový kmen, substantia nigra (SN), ncl raphe (NR), bazální ganglia nebo mozkové komory (2). Moderní high­‑end přístroje pak mohou dosahovat v klinických podmínkách dokonce lepšího rozlišení než magnetická rezonance (MRI) (3). Ve srovnání s  MRI nebo výpočetní tomografií (CT) je výhodou ultra‑ zvukové diagnostiky především její vysoká mobilita s mož‑ ností vyšetření pacienta u  lůžka, krátká doba vyšetřování,

50

neinvazivnost a nízké náklady. TCS je také méně náchylná na pohybové artefakty. Ultrazvukové přístroje: Pro dosažení vysoké reprodu‑ kovatelnosti a  přesnosti vyšetření je nutné standardizovat nastavení ultrazvukového přístroje. Základní nastavení je uvedeno v tabulce 1. Nejlepší rozlišovací schopnosti lze při tomto nastavení dosáhnout v hloubce 5–9 cm, v tzv. ohnisko‑ vé zóně, přičemž rozlišení obrazu je dvoj- až trojnásobně vyšší v axiálním směru než v laterálním, obvykle asi 0,7 × 2,0 mm. Nejnovější ultrazvukové systémy jsou však schopny dosáh‑ nout rozlišení obrazu v  ohniskové zóně až 0,7 × 1,1 mm, a  to díky inteligentním technologiím postprocesingového zpracování (3). Vyšetřovací postup: Pacienta vyšetřujeme v  poloze na zádech v zatemněné místnosti. Vyšetřovatel sedí za hlavou pacienta. Vyšetření provádíme přes temporální kostní okno, kdy přikládáme sondu na spánek před nebo nad ušní boltec rovnoběžně s orbitomeatální linií pro dosažení standardního axiálního řezu. Důležitým předpokladem pro získání kvalit‑ ního TCS obrazu je nalezení optimálního kostního okna. Nicméně i nejmodernější ultrazvukové přístroje nedokážou zobrazit mozkové struktury pro nedostatečné transtempo‑ rální kostní okno u 5 až 40 % pacientů v závislosti na věku, pohlaví a geografickém původu (2–5). Kromě standardizovaných axiálních řezů z  transtempo‑ rálního přístupu se pro zobrazení některých mozkových struktur používají také semikoronální a koronální řezy nebo transfrontální přístup pro posouzení corpus callosum či lokalizaci elektrody hluboké mozkové stimulace (DBS) (4–6). TCS nálezy lze hodnotit semikvantitativně nebo kvanti‑ tativně, kdy posuzujeme echogenitu struktur mozkového kmene (SN, RN, ncl. ruber), bazálních gangliích (talamu, ncl. lenticularis, ncl. caudatus), případně i mozečku a dalších hlu‑ bokých mozkových struktur (např. bílá hmota, hipokampální oblast, inzula). Druhým způsobem hodnocení je kaliperové měření, např. měření šíře 3. a 4. mozkové komory, frontálních rohů postranních komor nebo cella media. Nové technologie: Spolehlivost TCS hodnocení ma‑ lých hlubokých mozkových struktur, jako např. SN, závisí především na dvou faktorech, a to zkušenosti vyšetřujícího a kvalitě kostního okna (1–8). První omezení lze snížit po‑ užitím optimalizačních technik pro automatickou detekci struktur a digitální analýzou obrazu (9). Nicméně přesnost digitální analýzy TCS obrazu stále závisí na schopnosti sono‑ grafisty identifikovat konkrétní mozkové struktury a získat co nejkvalitnější obraz. Nové technologie fúzování obrazu umožňující v reálném čase fúzi TCS obrazu s MRI, CT nebo PET obrazy z dříve provedených vyšetření, které se nahrají do ultrazvukového přístroje, slibují další snížení závislosti na zkušenostech vyšetřujícího. V současnosti je technologie virtuální navigace umožňující fúzování obrazu již běžně dostupná v některých high­‑end ultrazvukových přístrojích (10). Pilotní studie prokázaly velmi vysokou přesnost fúze obrazů s průměrnou kranio­‑kaudální chybou 0,5 cm a prů‑ měrným laterálním posunem 0,1 cm (10). Průměrná doba pro kompletní TCS vyšetření včetně fúzovaného obrazu nepřekračuje 40 minut. Všechny tyto nové technologie slibují spolehlivější a přes‑ nější detekci mozkových struktur a patologií pomocí TCS, a  to i  mozkových struktur, které jsou těžko hodnotitelné vizuálně kvůli jejich shodné echogenitě s okolním parenchy‑ mem. Do budoucna pravděpodobně umožní také detekci jemných změn echogenity různých mozkových struktur v průběhu času jako korelátu progrese onemocnění.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 Školoudík et al. Tabulka 1: Nastavení duplexního ultrazvukového přístroje Parametr

Nastavení

Hloubka

obvykle 14–16 cm, úprava tak, aby byla zobrazená protilehlá kost

Dynamický rozsah

45–55 dB

Postprocesing

střední úroveň potlačení nízkoechogenních signálů

Časový gain

optimálně automatická úprava obrazu

Kompenzace

optimalizovaná

Světlost obrazu

optimálně automatická úprava obrazu

Sonda

optimálně matrixová sonda

Frekvence

2,0–3,5 MHz, obvykle 2,5 MHz

Literatura 1. Berg D, Godau J, Walter U. Transcranial sonography in movement disorders. Lancet Neurol 2008;7:1044–1055. 2. Go CL, Frenzel A, Rosales RL, et al. Assessment of sub‑ stantia nigra echogenicity in German and Filipino populati‑ ons using a portable ultrasound system. J Ultrasound Med 2012;31:191–196. 3. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J, et al. Contemporary ultrasound systems allow high­‑resolution transcranial ima‑ ging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: a phantom study. Neuroimage 2008;40:551–558. 4. Kern R, Perren F, Kreisel S, et al. Multiplanar transcranial ultrasound imaging: standards, landmarks and correlation with magnetic resonance imaging. Ultrasound Med Biol 2005;31:311–315. 5. Skoloudík D, Walter U. Method and validity of transcra‑ nial sonography in movement disorders. Int Rev Neurobiol 2010;90:7–34. 6. Walter U. How to measure substantia nigra hyperecho‑ genicity in Parkinson’s  disease: detailed guide with video. J Ultrasound Med 2013;32:1837–1843. 7. Školoudík D, Fadrná T, Bártová P, et al. Reproducibility of sonographic measurement of the substantia nigra. Ultra‑ sound Med Biol 2007;33:1347–1352. 8. van de Loo S, Walter U, Behnke S, et al. Reproducibility and diagnostic accuracy of substantia nigra sonography for the diagnosis of Parkinson’s  disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1087–1092. 9. Blahuta J, Soukup T, Čermák P,  et  al. Ultrasound me‑ dical image recognition with artificial intelligence for Par‑ kinson’s disease classification. In: Biljanovic P, Butkovic Z, Skala K, et al. (eds.) Proceedings of 35th International Con‑ vention on Information and Communication Technology, Electronics and Microelectronics. Rijeka: Croatian Society for Information and Communication Technology, Electronics and Microelectronics – MIPRO; 2012: 958–962. 10. Forzoni L, D‘Onofrio S, De Beni S, et al. Virtual Naviga‑ tor Registration Procedure for Transcranial Application. In: Hellmich C, Hamza MH, Simsik D, (eds.) Proceedings of the IASTED International Conference Biomedical Engineering (BioMed 2012). February 15–17, 2012 Innsbruck Austria Calgary: ACTA Press; 2012:496–503.

Abstrakta

TRANSKRANIÁLNÍ SONOGRAFIE U NEUROLOGIC‑ KÝCH ONEMOCNĚNÍ Transcranial sonography in neurological disorders Ressner P.1, Šilhán P.2, Školoudík D.3, Bártová P.1 1 Neurologická klinika, FN Ostrava 2 Psychiatrická klinika, FN Ostrava 3 Fakulta zdravotnických věd, UP Olomouc Souhrn: Transkraniální sonografie mozkové tkáně je me‑ todou klinicky využívanou především v neurologii, která však první výsledky přináší rovněž v oblasti duševních onemocně‑ ní. Sonografické nálezy se v neurologii soustřeďují především v oblasti mozkového kmene a bazálních ganglií a posuzování velikosti komorového systému. Hyperechogenita substantia nigra je typickým nálezem u Parkinsonovy choroby (PCh). Hyperechogenita substantia nigra dále souvisí se závažností polékového extrapyramidového syndromu. Multisystémová atrofie a progresivní supranukleární obrna jsou oproti PCh charakterizovány normální či jen mírně zvýšenou echogeni‑ tou SN a  současně hyperechogenitou nucleus lentiformis a rozšířením třetí komory mozkové. Z ostatních pohybových poruch je syndrom neklidných nohou spojen s hypoechoge‑ nitou SN, hypoechogenitou rafeální zóny (RZ) a hyperecho‑ genitou nucleus ruber. Ve skupině primárních dystonií byla především u  cervikálních forem zjištěna hyperechogenita mediální části nucleus lentiformis, u  ostatních forem byl nález méně častý a  jen výjimečný u  dystonií obličejových. V  případě Huntingtonovy chorey byl spojen těžší průběh choroby s nálezem hyperechogenity SN. Ověření a klinické využití sonografických nálezů by mohlo přispět k lepší dis‑ kriminaci mezi některými neurodegenerativními chorobami a pomoci v diferenciální diagnostice a výběru vhodné terapie. Bližší přehled sonografických nálezů v  oblasti neurologie přináší následující příspěvek. Klíčová slova: transkraniální sonografie, substantia nigra, Parkinsonova choroba, parkinsonské syndromy Summary: Transcranial sonography of the brain tissue is a method used in neurology, but it is a method with first outcomes also in psychiatry. Sonography in neurology is focused to the area of the brain stem, basal ganglia and vent‑ ricular brain system. Hyperechogenity of the substantia nigra (SN) is a tipical for Parkinson’s disease (PD). Also it can be found in the postpharmacological parkinsonian syndrome. Multiple system atrophy and Progressive supranuclear palsy are the diseases, which are characterised by normal or mildly elevated echogenity of the SN and also b the hyperechogenity of the lentiform nucleus and wider 3rd ventricule. Restless legs syndrome is characterised more with hypoechogenity of SN and rapheal zone and hyperechogenity of the nucleus ruber. In tghe groupe of the dystonias, mor in cervical dys‑ tonias, was found hyperechogenity of the medial lentiphorm nucleus. In Huntington’s disease (HD) hyperechogenity of SN was associated with more rapid progression of the HD. Further data and study of sonogografical picture of the brain should be helpful tool for differial diagnosis in the area of the neurodegenerative diseases. Key words: transcranial sonography, substantia nigra, Parkinson’s disease, Parkinsonian syndromes Úvod: Transkraniální ultrazvukové zobrazení mozku v B­‑módu je relativně mladou zobrazovací metodou, která je využívána především v neurologii. Cílem následujícího sdělení je přinést přehled neurosonologických nálezů v neurologii

51

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

a podnítit zájem o širší, prozatím spíše experimentální, vy‑ užití této metody. Technika sonografie: Sonografie využívá výrazného od‑ razu ultrazvuku na rozhraní prostředí s různou akustickou impedancí. Při transkraniální sonografii (TCS) jsou pou‑ žívány sondy s  nosnými frekvencemi 2,0–4,0 MHz. Ačkoli rozlišovací schopnost těchto sond je nižší ve srovnání s MRI, v případě vyšetření mozku je srovnatelná nebo dokonce lehce vyšší, protože MRI snímky jsou při dlouhodobém snímání narušeny i minimální pohyby, např. spojenými s dýcháním, pohyby hlavou či končetinami (Walter  et  al., 2008). Sonda se přikládá v  oblasti temporálního akustického okna pre‑ aurikulárně. U snímaných struktur je posuzována intenzita echosignálu v porovnání s referenčními strukturami, případ‑ ně jejich dvojrozměrná velikost, zvláště v případě substantia nigra (SN). Nové možnosti poskytuje počítačová kvantifikace echogenity (Školoudík et al., 2014). Parkinsonova choroba (PCh): TCS je v  současnosti důležitým nástrojem časné a  pravděpodobně také prekli‑ nické detekce PCh. Je založená na detekci hyperechogenity a  zvětšení plochy SN, která je markerem nigrostriatálního poškození, vyskytuje se u 90 % pacientů s PCh a s progresí nemoci zůstává stacionární (Berg et al., 2005). Podle původní hypotézy byla hyperechogenita SN vysvětlována zvýšenou přítomností železa, která se vyskytuje u  PCh. Jiné parkin‑ sonské syndromy spojené se zvýšeným obsahem železa však hyperechogenitu SN nevykazují. Hyperechogenní SN může‑ me nalézt také u 8–10 % klinicky němých pacientů a u části příbuzných prvního stupně pacientů s PCh, kde je spojena se sníženým vychytáváním 18 F­‑DOPA především v  puta‑ men. Tyto výsledky naznačují možnou subklinickou alteraci nigrostriatálního systému. Pozitivní nález hyperechogenní SN tak může být považován za trait marker PCh. TCS lze rovněž užít v  diferenciální diagnostice PCh od atypických a sekundárních parkinsonských syndromů (PS) či ostatních onemocnění pohybového systému (Gaenslen et al., 2010). Atypické PS: Mezi atypické PS se řadí neurodegenerativní choroby jiné než PCh, které bývají od časných stadií doprová‑ zeny příznaky nad rámec PS, mají rychlejší progresi, závažnější prognózu a slabou odpověď na dopaminergní terapii. Mul‑ tisystémová atrofie a progresivní supranukleární obrna jsou oproti PCh charakterizovány normální či jen mírně zvýšenou echogenitou SN a současně hyperechogenitou nucleus lentifor‑ mis a rozšířením třetí komory mozkové (Kim et al., 2012). Bylo zjištěno, že sonografické nálezy u PCh a demence s Lewyho tělísky (LBD) se vyznačují hyperechogenitou SN, v případě LBD však významně častěji symetrickou. Pacienti s PCh a současně demencí a pacienti s LBD měli signifikantně častěji rozšířenou třetí komoru mozkovou a frontální roh postranních komor než pacienti s PCh bez demence (Walter et al., 2006). Sekundární PS: Sekundární PS zahrnuje příznaky hypoki‑ neze, rigidity a tremoru, při nichž jsou postižena bazální gan‑ glia jinými než neurodegenerativními příčinami, např. struk‑ turálními lézemi, metabolickými, toxickými a lékovými vlivy. Ultrasonograficky je možné u některých z nich diferencovat jiné známky onemocnění, jako např. šířku komor v případě normotenzního hydrocefalu. Jindy se takové přídatné nálezy nevyskytují a je nutné se spokojit s absencí hyperechogenity SN (Gaenslen et al., 2010). Ostatní poruchy pohybu: U pacientů s esenciálním tre‑ morem nacházíme hyperechogenitu SN rovněž častěji než u zdravých dobrovolníků, ale méně často než u PCh (13–16 % vs. 3–10 % vs. 75–91 %). Nález hyperechogenity SN zde bývá spojen s  vyšším výskytem premotorických příznaků PCh

52

a je i zde považován za rizikový faktor rozvoje PCh a možné spojení mezi etiopatogenenezí esenciálního tremoru a PCh (Kim et al., 2012). Z ostatních pohybových poruch je syndrom neklidných nohou spojen s hypoechogenitou SN, hypoecho‑ genitou rafeální zóny (RZ) a hyperechogenitou nucleus ruber. Ve skupině primárních dystonií byla především u cervikálních forem zjištěna hyperechogenita mediální části nucleus lenti‑ formis, u ostatních forem byl nález méně častý a jen výjimečný u  dystonií obličejových (Gaenslen  et  al., 2010). V  případě Huntingtonovy chorey byl spojen těžší průběh choroby s nálezem hyperechogenity SN, zhoršení kognitivních funkcí korelovalo s šíří třetí komory mozkové, depresivní syndrom byl spojen s nálezem hypoechogenity RZ (Krogias et al., 2010). U Wilsonovy choroby bývá popisován nález hyperechogenity nucleus lentiformis (Svetel et al., 2012). Polékový parkinsonský syndrom: Podle dostupných dat u pacientů léčených anitpsychotiky se jeví, že pacienti se středně silným a silným polékovým PS mají vyšší echogenitu (plochu) SN než pacienti se slabým PS či bez něj. Závažnost parkinsonských příznaků korelovala se vstupní echogenitou SN (Berg et al., 2001). Závěr: TCS je v neurologii perspektivní, i když dosud málo využívanou metodou, která však přináší nadějné experimen‑ tální výsledky. V oboru usilujícím o objektivizaci by mohla TCS pomoci zpřesnit diagnostiku a diferenciální diagnostiku některých neurodegenerativních onemocnění a  stanovovat riziko nežádoucích lékových účinků. Literatura 1. Berg D, Jabs B, Merschodorf U, Beckmann H, Becker G. Echogenicity of substantia Nigra Determined by Transcra‑ nial Ultrasound correlates with severity of parkinsonian symptoms induced by neuroleptic therapy. Biol Psychiatry 2001;50:463–467. 2. Berg D, Merz B, Reiners K, Naumann M, Becker G. Five­ ‑year follow­‑up study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005;20(3):383–5. 3. Gaenslen A, Berg D. Early Diagnosis of Parkinson’s Di‑ sease. International Review of Neurobiology 2010;90:81–92. 4. Kim JS, Oh YS, Kim YI, Koo JS, Yang DW, Lee KS. Tran‑ scranial sonography (TCS) in Parkinson’s disease (PD) and essential tremor (ET) in relation with putative premotor symptoms of PD. Archives of Gerontology and Geriatrics 2012;54:e436–e439. 5. Krogias C, Eyding J, Postert T. Transcranial sonography in Huntington’s disease. Int Rev Neurobiol 2010;90:237–57. 6. Mijajlovic  MD. Transcranial sonography in depression. Int Rev Neurobiol 2010;90:259–72. 7. Svetel M, Mijajlović M, Tomić A, Kresojević N, Pekmezović T, Kostić VS. Transcranial sonography in Wilson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(3):234–8. 8. Školoudík D, Jelínková M, Blahuta J, Čermák P, Soukup T, Bártová P, et al. Transcranial sonography of the substan‑ tia nigra: digital image analysis. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35(12):2273–8. 9. Walter U, Dressler D, Wolters A, Wittstock M, Greim B, Benecke R.  Sonographic discrimination of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with dementia. J Neurol 2006;253(4):448–54. 10. Walter U, Kanowski M, Kaufmann J, Grossmann A, Be‑ necke R, Niehausb L. Contemporary ultrasound systems allow high­‑resolution transcranial imaging of small echogenic deep intracranial structures similarly as MRI: A phantom study. NeuroImage 2008;40:551–558.

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 NEUROSONOLOGICKÉ NÁLEZY U DUŠEVNÍCH ONEMOCNĚNÍ Neurosonologic findings in mental disorders Šilhán P. Oddělení psychiatrické, Fakultní nemocnice Ostrava Lékařská fakulta Ostravské univerzity v Ostravě Souhrn: V posledních 20 letech se transkraniální sonogra‑ fické vyšetření mozkového kmene a podkorových mozkových struktur stalo důležitým nástrojem diagnózy pohybových poruch v neurologii. U Parkinsonovy choroby umožňuje TCS detekovat hyperechogenní plochu substantia nigra a pomáhá odlišit idiopatickou Parkinsonovu chorobu od ostatních parkinsonských syndromů. Hyperechogenita substantia nigra se ve zvýšené míře vyskytuje také u pacientů s poléko‑ vým parkinsonským syndromem. V psychiatrii TCS odhalila sníženou echogenitu rafeální zóny u unipolární deprese, de‑ presivních poruch přizpůsobení a organických depresivních poruch spojených s Parkinsonovou a Wilsonovou chorobou, nikoliv však u bipolární poruchy. Snížená echogenita rafeální zóny byla rovněž zjištěna u panické poruchy a její trend byl popsán u poruchy obsedantně­‑kompulzivní, kde byla dále na‑ lezena hyperechogenita nucleus caudatus. Děti a adolescenti s ADHD vykazují zvýšenou echogenitu substantia nigra. TCS by tak mohla pomoci při stanovování diagnózy a diferenciaci specifických podskupin onemocnění. Klíčová slova: transkraniální sonografie, Parkinsonova choroba, deprese, panická porucha, obsedantně­‑kompulzivní porucha, ADHD, polékový parkinsonský syndrom Summary: Over the past 20 years the use of transcranial sonography (TCS) to assess brainstem and subcortical brain structures has become an important tool for the diagnosis of movement disorders in neurology. In Parkinson’s disease, TCS is able to detect a hyperechogenic area of the substantia nigra and helps to differentiate idiopathic Parkinson’s disease from other forms of parkinsonian syndromes. The substan‑ tia nigra hyperechogenity is also present in patients with a neuroleptic­‑induced parkinsonian syndrome. In psychiatry, TCS revealed reduced echogenicity of the brainstem raphe in unipolar depression, depression form of adjustment disorder and organic depression associated with Parkinson’s and Wil‑ son’s disease, but not in bipolar disorder. The brainstem raphe hypoechogenity was also described in panic disorder patients and as a  trend in obsessive­‑compulsive disorder, where, in addition, the hyperechogenicity of the caudate nucleus was found. The ADHD children and adolescent patients showed an increase in echogenic size of the substantia nigra. So, TCS could help with establishing the diagnosis and differentiation of specific disorder’s subgroups. Key words: transcranial sonography, Parkinson’s disease, depression, panic disorder, obsessive­‑compulsive disorder, ADHD, neuroleptic­‑induced parkinsonian syndrome Úvod: Transkraniální ultrazvukové vyšetření (TCS) je zobrazovací metoda využívaná především v neurologii v dia‑ gnostice Parkinsonovy choroby (PCh) a  dalších převážně pohybových poruch. Své experimentální výsledky přináší také v oblasti duševních poruch. Technika TCS: Sonografie využívá výrazného odrazu ultrazvuku na rozhraní prostředí s různou akustickou impe‑ dancí. Při TCS jsou používány sondy s nosnými frekvencemi 2,0–4,0 MHz. Ačkoli rozlišovací schopnost těchto sond je nižší ve srovnání s MRI, v případě vyšetření mozku je srovnatelná

Abstrakta

nebo dokonce lehce vyšší, protože MRI snímky jsou při dlou‑ hodobém snímání narušeny i minimální pohyby. Sonda se přikládá v  oblasti temporálního akustického okna preaurikulárně. Vyšetření TCS probíhá ve třech zá‑ kladních standardizovaných rovinách – v rovině mozkového kmene, ve ventrikulární rovině (rovině talamu) či v  rovině zadní jámy lební (rovině mozečku). U snímaných struktur je posuzována intenzita echosignálu v porovnání s referenčními strukturami, případně jejich dvojrozměrná velikost, zvláště v případě substantia nigra (SN). Nové možnosti poskytuje počítačová kvantifikace echogenity, která eliminuje problém subjektivity a variability při hodnocení sonografistou a rov‑ něž umožňuje jemnější diferenciaci nálezů (Školoudík et al., 2010). Poruchy pohybu: TCS je v současnosti důležitým nástro‑ jem časné a pravděpodobně také preklinické detekce PCh. Je založená na detekci hyperechogenity SN, která je markerem nigrostriatálního poškození. Má specifitu i senzitivitu blíz‑ kou 90 %. Hyperechogenní SN můžeme nalézt také u 8–10 % asymptomatických pacientů, kde pravděpodobně naznačuje subklinickou alteraci nigrostriatálního systému. PCh je často spojena s rozvojem depresivních stavů, které v řadě případů předcházejí manifestaci samotné PCh, takže bývají považovány za její premotorický příznak či rizikový faktor jejího pozdějšího rozvoje. U  depresivních pacientů s PCh nacházíme oproti pacientům bez deprese častěji hypo‑ echogenitu RZ. Na druhou stranu u depresivních pacientů bez PCh se častěji než u  zdravých dobrovolníků vyskytuje hyperechogenita SN, která je považována za možný trait marker PCh. Skupina pacientů s depresivní poruchou, ná‑ lezem hypoechogenity RZ a  současně hyperechogenity SN a/nebo motorického oblenění tak může představovat skupinu pacientů v riziku rozvoje PCh (Walter et al., 2010). Depresivní stavy: U  pacientů s  unipolární depresí je v  50–70  % nacházena snížená echogenita RZ mozkového kmene zahrnující sníženou sytost RZ či přerušení až vymizení její linie. Hypoechogenita RZ může být spojena s dobrou od‑ povědí na léčbu SSRI. Naprostá většina studií však neodhalila žádnou souvislost s věkem, pohlavím, délkou či závažností nemoci. Předpokládá se, že změna obrazu je způsobena strukturálními změnami dorzálního rafeálního jádra nebo procházejících nervových vláken. Obdobné jsou nálezy rovněž u  depresivních poruch přizpůsobení a  také u  organických depresivních poruch v rámci PCh či Huntingtonovy chorey. Naopak v případě bipolární afektivní poruchy typu I i typu II nebyl prokázán signifikantní rozdíl obrazu RZ mezi pacienty a kontrolami, a dokonce ani mezi pacienty s depresí, mánií či v remisi navzájem (Mijajlovic, 2012). Úzkostné poruchy: V pilotní části výzkumu echogenity rafeální zóny u pacientů s panickou poruchou, který probíhal v letech 2012–2013 ve FN Ostrava, byla zjištěna signifikantně častěji hypoechogenita RZ u pacientů (15 případů, 60 %) než v souboru zdravých kontrol (7 případů, 28 %), p < 0,023. Nález nesouvisel se závažností příznaků onemocnění. Obsedantně­‑kompulzivní porucha (OCD): U pacientů s OCD byl proti zdravým kontrolám zjištěn trend k častějšímu nálezu snížené echogenity rafeální zóny mozkového kmene a  signifikantně častější hyperechogenita nucleus caudatus (Mavrogiorgou et al., 2013). Polékový parkinsonský syndrom: U pacientů léčených antipsychotiky bylo prokázáno, že pacienti se středním a těžkým parkinsonským syndromem (PS) mají vyšší echo‑ genitu SN než pacienti s mírným či žádným PS a že závaž‑ nost PS koreluje se vstupní echogenitou SN. Také stranová

53

Abstrakta

Psyc hiatr ie § roèník 19 § 2015 § Supplementum 2

asymetrie parkinsonských příznaků korelovala se stranově asymetrickými nálezy na SN. Podle autorů tak může být hyperechogenita SN markerem subklinického poškození nigrostriatálního systému, který se manifestuje použitím antipsychotik (Berg et al., 2001). ADHD: Opakované studie s  TCS u  dětských pacientů zjistily, že ADHD je spojeno s hyperechogenitou SN. Ta je fyziologicky přítomna u dětí v prvních letech života, s dalším vývojem ustupuje. Nález hyperechogenity tedy může u ADHD odrážet opožděný vývoj mozku, protože však ve studiích nekoreloval s  věkem, odráží spíše alteraci dopaminového metabolismu (Krauel et al., 2010). Kognitivní deficit a demence: Diferenciace mezi časnými fázemi demence a relativně fyziologickým slábnutím kogni‑ tivních funkcí je klinicky problematická. U starších pacientů s kognitivním výkonem pod 10. percentilem bylo zjištěno, že při TCS vyšetření o 5 let dříve měli významně častěji rozšířenu třetí komoru mozkovou. Autoři proto usuzují, že nález rozší‑ řené třetí komory může odrážet klinicky němou neuronovou ztrátu s opožděnou manifestací v kognitivním poklesu během dalších let (Wollenweber et al., 2011). Závěr: TCS je standardně využívanou vyšetřovací metodou v neurologii, její dosavadní slibné výsledky v psychiatrii však odůvodňují její využití také u duševních nemocí. Přispět může k výzkumu etiopatogeneze duševních poruch, ke zpřesnění jejich diagnózy a diferenciální diagnózy, žádoucí je však její využití také při výzkumech efektů léčby, kde by mohla napo‑ moci diferenciaci jednotlivých subtypů klinických jednotek a v predikci terapeutické úspěšnosti vybraných postupů léčby. Podpořeno MZ ČR – RVO – FNOs/2013. Literatura 1. Berg D, Jabs B, Merschodorf U, Beckmann H, Becker G. Echogenicity of substantia Nigra Determined by Transcra‑ nial Ultrasound correlates with severity of parkinsonian symptoms induced by neuroleptic therapy. Biol Psychiatry 2001;50:463–467. 2. Krauel K, Feldhaus HC, Simon A, Rehe C, Glaser M, Flecht‑ ner HH et al. Increased echogenicity of the substantia nigra in children and adolescents with attention­‑deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2010;68(4):352–8. 3. Mavrogiorgou P, Nalato F, Meves S, Luksnat S, Norra C, Gold R  et  al. Transcranial sonography in obsessive­ ‑compulsive disorder. J Psychiatr Res 2013;47(11):1642–8. 4. Mijajlovic  MD. Transcranial sonography in psychiatric diseases. Perspectives in Medicine 2012;1:357–361. 5. Školoudík D, Walter U. Method and Validity of Trans‑ cranial Sonography in Movement Disorders. International Review of Neurobiology 2010;90:7–34. 6. Walter U, Školoudík D, Berg D. Transcranial sonography findings related to non­‑motor features of Parkinson’s disease. Journal of the Neurological Sciences 2010;289:123–127. 7. Wollenweber FA, Schomburg R, Probst M, Schneider V, Hiry T, Ochsenfeld A, et al. Width of the third ventricle asse‑ ssed by transcranial sonography can monitor brain atrophy in a time- and cost­‑effective manner – results from a longitudi‑ nal study on 500 subjects. Psychiatry Res 2011;191(3):212–6.

54

Neuroticismus, sonografický obraz rafeální zóny mozku a 5-HTTLPR polymorfismus Neuroticism, sonographic picture of raphe nuclei region of a brain and a 5-HTTLPR polymorphism Hýža M.1,2, Šilhán P.1,2, Školoudík D.3, Valečková J.4, Hosák L.5 1 Oddělení psychiatrické, Fakultní nemocnice Ostrava 2 Katedra interních oborů, Ostravská univerzita v Ostravě 3 Neurologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava 4 Oddělení lékařské genetiky, Fakultní nemocnice Ostrava 5 Psychiatrická klinika, Fakultní nemocnice v Hradci Králové; Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Souhrn: Průřezová studie pilotního souboru 65 zdravých dobrovolníků, sledující předpokládanou vulnerabilitu k roz‑ voji úzkostných a afektivních poruch. Sledovali jsme osob‑ nostní profil se zaměřením na neuroticismus, vyšetřili rafeální zónu mozkového kmene pomocí transkraniální sonografie a provedli genetické vyšetření zaměřené na polymorfismus promotoru genu pro serotoninový transportér. Vzájemnou korelací těchto proměnných jsme nenalezli signifikantní vztah echogenity rafeální zóny k 5-HTTLPR ani k pozitivní‑ mu skóre v položce neuroticismu. Výsledky ukazují, že echogenita rafeální zóny nemusí sou‑ viset s negativními afekty, a naopak neuroticismus s dispozicí k úzkostným či afektivním poruchám. Klíčová slova: transkraniální sonografie, 5-HTTLPR, neuroticismus, rafeální jádra Summary: Cross­‑sectional study of pilot set of 65 healthy volunteers. We followed the supposed vulnerability for the development of anxiety and affective disorders. We followed personality profile focusing on neuroticism, we examined the rapheal zone of a brain stem with transcranial sonography and we conducted genetic examination focused on poly‑ morphism of promotor of gene for serotonin transporter. Correlation of the variables have brought no significant relationship between rapheal zone and 5-HTTLPR and si‑ milarly no relationship between echogenity and the pozitive score in neuroticism. The results show that either echogenity is not connected to negative affects or neuroticism is not in a relationship with anxiety or affective disorders. Key words: transcranial sonography, 5-HTTLPR, neuro‑ ticism, nuclei raphe Úvod: Transkraniální sonografie je relativně nová zobra‑ zovací metoda mozku, která umožňuje zobrazení v hloubce uložených mozkových struktur. Její předností je hlavně minimální zátěž pro pacienta. Využití nachází zatím hlavně v  neurologii, kde zpřesňuje diagnostiku onemocnění, jako je Parkinsonova nemoc, Huntingtonova chorea a Wilsonova choroba (Bartova et al., 2008). V poslední době se ale množí nálezy změn USG obrazu u duševních poruch, a tak např. de‑ presivní syndrom je v  rámci různých etiopatogenetických stavů spojen s narušením echogenního obrazu rafeální oblasti mozkového kmene. Nálezy jsou podpořeny známou seroto‑ ninergní hypotézou depresivní poruchy, jelikož rafeální jádra tvoří hlavní zdroj serotoninu v CNS. Se serotoninovou alterací jsou však spojeny i  úzkostné poruchy, byť role serotoninu v jejich patogenezi je spíše dvojznačná (Gorman et al., 2000). Uvedené nálezy vedly k hypotéze o významu sonografic‑ kých změn jako možném markeru zranitelnosti vůči depre‑ sivní či úzkostné poruše. Na úrovni osobnostní koreluje zvý‑ šený skór v položce neuroticismu s výskytem poruch nálady a úzkostnými poruchami (Lahey, 2009).

P s y ch i a t r i e § roèník 19 § 2015 § supplementum 2 U uvedených duševních poruch jsou v rovině dědičnosti nejkonzistentnější výsledky pro polymorfismus promotoru genu pro serotoninový transportér (5-HTTLPR). Osoby ne‑ soucí alespoň jednu krátkou 5-HTTLPR alelu mají také vyšší skór ve škále neuroticismu (3). V naší studii u zdravých dobrovolníků předkládáme hypo‑ tézu, že existuje souvislost změn v echogenním obraze rafeální zóny mozkového kmene se zvýšeným skóre neuroticismu podle pětifaktorového modelu osobnosti a  s  přítomností alespoň jedné krátké alely 5-HTTLPR. Metodika: Vyšetření 100 zdravých dobrovolníků z  řad studentů OU, kteří nemají v anamnéze žádné duševní one‑ mocnění dle MKN-10. U každého probanda budou provedeny psychometrické testy, ultrazvukové vyšetření mozku a gene‑ tické vyšetření na 5-HTTLPR. Přítomnost duševního onemocnění bude vyloučena poho‑ vorem s psychiatrem a administrací dotazníku M.I.N.I. Každý účastník dále vyplní škály depresivních (BDI) a úzkostných (BAI) příznaků a vyšetření osobnostních rysů pomocí inven‑ táře NEO­‑PI­‑R. Výsledky: Předkládáme výsledky pilotního soubo‑ ru 65 osob, z  toho 10 mužů a  55 žen, průměrný věk byl 28,9 ± 8,9  roků. Vizuální hodnocení rafeální zóny bylo re‑ alizováno semikvantitativně. V  kategorii 1 bylo popsáno 6 pacientů (9,23 %), v kategorii 2 bylo 17 pacientů (26,15 %), v kategorii 3 popsáno 41 pacientů (63,08 %). V dotazníko‑ vém šetření skórovalo pozitivně v dimenzi neuroticismu 18 osob (27,7 %) a v této skupině nebylo signifikantně odlišné zastoupení subjektů zařazených při vizuálním hodnocení RZ v kategorii 1 vs. 2 vs. 3 ani v kategorii 1 vs. 2 + 3. Rovněž při kvantitativním hodnocení RZ nebyl zjištěn rozdíl ve skóre RZ ve skupině neurotické oproti ne­‑neurotické.

Abstrakta

V genetickém vyšetření bylo mezi 62 subjekty v kategorii LALA 18 subjektů (29,0 %), v kategorii LALG 4 subjekty (6,5 %), v kategorii LAS 29 subjektů (46,8 %), v kategorii LGLG 1 osoba (1,6 %), v kategorii LGS 2 subjekty (3,2 %) a v kategorii SS 8 subjektů (12,9 %). Pacienti s výbavou SS se oproti zbytku souboru nelišili ve skóre neuroticismu a ani pacienti SS + SLG + LGLG či pacienti LALA se nelišili ve skóre neuroticismu oproti zbytku souboru. Pacienti SS + SLG + LGLG se nelišili oproti zbytku souboru v digitálním skóre RZ, stejně jako se nelišili oproti zbytku souboru v digitálním skóre RZ pacienti LALA. Diskuse a Závěr: Nenalezli jsme statisticky signifikantní vztah mezi echogenitou rafeální zóny (digitálně, vizuálně) a  hodnocením neuroticismu pomocí dotazníku NEO­‑PI­ ‑R. Nenalezli jsme ani souvislost mezi echogenitou rafeální zóny a  výskytem krátké alely genu 5-HTTLPR. Vysvětlení negativních nálezů může být takové, že rafeální zóna buď neodráží pohotovost k negativním afektům, nebo neuroticis‑ mus nehodnotí dispozici k úzkostným a depresivním stavům. Podpořeno MZ ČR – RVO – FNOs/2013. Literatura 1. Bartova P, Skoloudik D, Bar M, Ressner P, Hlustik P, Her‑ zig R, Kanovsky P.  Transcranial sonography in movement disorders. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2008;152(2):251–8. 2. Gorman JM, Kent JM, Sullivan GM, Coplan JD. Neu‑ roanatomical Hypothesis of Panic Disorder, Revised. Am J Psychiatry 2000;157:493–505. 3. Lahey BB. Public health significance of neuroticism. Am Psychol. 2009 May­‑Jun;64(4):241–56.

Postery preklinické/Posters preclinic VPLYV INHIBÍCIE ANGIOGENÉZY NA POSTNATÁL‑ NU NEUROGENÉZU V ROSTRÁLNEJ MIGRAČNEJ DRÁHE Impact of angiogenesis inhibition on postnatal neuroge‑ nesis in the rostral migratory stream Angelidis A.1, Martončíková  M.1, Fabianová K.1, Raček A.2, Račeková E.1 1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika 2 Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie, Košice, Slovenská republika

Summary: New neurons that are destined for the olfactory bulb are generated throughout the life in the subventricular zone of the lateral ventricles. Recently it was found that blood vessels represent migratory scaffold for neuroblasts migra‑ ting from the subventricular zone via the rostral migratory stream to the olfactory bulb. The aim of our study was to examine how the inhibition of angiogenesis does affect the arrangement of vessels in the rostral migratory stream and migration of neuroblasts. Key words: rostral migratory stream, blood vessels, neuroblasts, angiogenesis inhibition

Súhrn: V  subventrikulárnej zone laterálnych komôr vznikajú počas celého života nové neurony, ktoré sú určené pre bulbus olfactorius. Nedávno bolo zistené, že krvné cievy predstavujú migračný skelet pre neuroblasty putujúce zo subventrikulárnej zóny rostrálnou migračnou dráhou do bulbus olfactoius. Cieľom našej práce bolo skúmať, ako ovplyvní inhibícia angiogenézy usporiadanie ciev v rostrálnej migračnej dráhe a migráciu neuroblastov. Kľúčové slová: rostrálna migračná dráha, krvné cievy, neuroblasty, inhibícia angiogenézy

Introduction: The subventricular zone (SVZ) is the largest germinal zone of the adult mammalian brain, which produces new neurons that are destined for the olfactory bulb (OB). The newly born cells migrate from the SVZ to the OB through a long pathway- the rostral migratory stream (RMS) and once progenitors reach the OB they migrate radially to their final positions in the bulbar layers. Neuroblasts in the adult RMS are organized in chains and move associated with each other. These chains are ensheathed by astrocytic processes forming the glial tubes around them. For neuroblasts migration in the

55