Samenvattingen conclusies
Het cholinergesysteemin de basalevoorhersenenwordt gevormd door een aaneengesloten groep van kerngebieden waarin relatief grote zenuwcellen (20-50 pm in doorsnede) voorkomen, die als cholinerg getypeerd zijn daar zij bij de prikkeloverdrachtgebruik maken van de neurotransmitter acetylcholine.De kerngebiedenliggen grotendeelsin de basis van de voorhersenenen zijn onder te verdelen in het mediale septum,de diagonaleband van Broca en de nucleusbasalisvan Meynert. De laatstgenoemde nucleusis bij de mens en andereprimatende omvangrijksteen stuurt zenuwuitlopers naar grote delen van de hersenschors(nancortex).In tegenstellingtot primaten is bij knaagdieren, waaronderratten, deze kern niet duidelijk herkenbaar,doch liggen de cholinergeneuronenverspreid temiddenvan anderezenuwcellenin het ventraleen dorsalepallidum en de substantiainnominata.Op grond van neocorticaleverbindingenwordt dit diffuus kerngebiedde nucleusbasalis magnocellularis genoemden is deze te beschouwenals homoloogaan de nucleusbasalisvan Meynert bij de mens. De cholinergeprikkeloverdrachtin het centralezenuwstelselwerd reeds in het begin van de jaren '70 geassocieerdmet geheugenfuncties, toen bleek dat anti-cholinergefarmacahet leervermogen bij mens en dier nadelig beïnvloedden.Een grote doorbraakin de belangstellingvoor het cholinerge '70 systeem kwam toen eind jaren ontdekt werd dat bij dementie van het Alzheimer type sterke reductiesin de hersenschorsoptredenvan choline acetyltransferase, een enzym dat voor de synthese van acetylcholinezorgt. Spoedig werd in de nucleusbasalisvan Meynert, die naar de hersenschors projecteert,een omvangrijke zenuwceldegeneratie aangetroffen. Circa vijf procent van alle mensenboven de 65 jaar in de westersesamenlevingontwikkelt dementie van het Alzheimer type, die gekenmerkt wordt door een progressief verloop van symptomenals geheugenverliesen verslechteringvan cognitievefuncties.Tevens komt een preseniele voÍm voor die gekenmerkt wordt door een sneller en ernstiger verloop van de symptomen. Deze vorm wordt de ziekte van Alzheimer genoemd. De presenieleen seniele (senieledementievan het Alzheimer type) varianten vertonen overeenkomstigepathologischeveranderingenin de hersenen, waarvan de seniele "plaques" en neurofibrillairekluwens de meestopvallendezijn. Deze, door Alois Alzheimer in 1907 voor het eerst beschreven,kleine lesiesen restantenvan afgestorvenzenuwcellen komen in grote hoeveelhedenvoor in de cerebrale cortex en de hippocampus.Zij worden ook aangetroffenin de bovengenoemdeen andere stmcturen die projecteren naar de cortex. Van de (postmortemvastgestelde)biochemischeveranderingenbleek de afnamevan cholinergeenzymenhet sterkst en het meest consistentte zijn en, evenals de dichtheid van de plaques en kluwens, te correlerenmet de ernst van de symptomen. De mogelijk belangrijkerol van het cholinergesysteemin het cognitief verval alsook in de milde vergeetachtigheidbij normale veroudering, in 1982 geformuleerdin de cholinergehypothese, leidde tot intensief onderzoeknaar dit systeem.In het strevennaar meer kennis van de anatomieen fysiologie van het cholinerge systeem en diens rol in leer- en geheugenprocessen zijn ook de grondslagenvan dit dissertatie-onderzoek geworteld. De centrale vraagstellingenin dit proefschrift zijn hoe de verbindingen van cholinerge systeemzijn georganiseerden hoe de anatomie van de
1'/4
Samenvattingen conclusies
cholinerge projecties beïnvloed wordt door veroudering en door partiële degeneratie van de
(gedeeltelijk)herstelvan de bi<
cholinergeneuÍonen. In het eersteen omvangrijkstedeel van deze dissertatieworden de anatomische
is verondersteldhet gevolgte
relaties van het cholinerge systeemin de basalevoorhersenenmet de cerebralecortex beschreven.
( " s p r o u t i n g " )D . e incongrue
Met het tweede deel van het onderzoek is getracht meer inzicht te verwerven in de rol van het
type dementie zou te maken l nog beschikkenover plastisch
cholinergesysteemin de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.
Het idee is ontstaanr De anatomie van het cholinerge systeem Retrogradetracing studies in proefdierennaar de verbindingenvan het cholinerge complex '80 als eersteeen beeld
in de basalevoorhersenenmet de cortex leverdenin het begin van de jaren
op van de topografischeorganisatievan deze corticaleprojecties.Hierbij werd gebruik gemaaktvan (in de cortex) worden opgenomenen retrograadnaar de merkstoffendie in de zenuwvezeleindigingen zenuwcellichamen(in de cholinerge kernen) getransporteerdworden. Verschillendeonderdelenvan het cholinerge systeembleken ieder over specitiekedoelgebiedenin de hersenschorste beschikken,
ziekte van Alzheimer beter na ingrepenin het oude dier is onderzoek de lange-termijng en -morfologie in oude ratte
cortex van Alzheimer Patiën andere neurotransmittersYSte
waarbij de topogratischeordening bij apen en ratten onderling in grote lijnen overeen kwamen.
dat zij aangedaanzijn in Alzt van deze systemenen die va
Histochemischeen immunocytochemischekleuringen van cholinerge enzymen toonden een dicht
lesie-veroudering-experimen
netwerk van cholinerge bevezelingin de gehele cortex alsmedede hippocampus,amygdala en de
Alzheimer.
bulbus oltactorius. Dit netwerk vertoont sterk gelaagdepatronenin de meestecortexveldenen tevens regionalevariatiesin dichtheid.
Gebruilde technieken
Een beperkt aantal studiesis verricht naar de aanvoerendeverbindingenvan het cholinerge systeem om een idee te krijgen of en zoja welke delen van de hersenschorsde activiteit van de
Deze studie is gebaseerdoP
cholinerge projecties beïnvloeden.Hierbij is ook gebruik gemaakt van retrograad getransporteerde
verschillendehersengebiede
merkstoftèn. Tevens werd hierbij de aandachtmeestal gericht op een deel van het cholinerge
stof die na inhrenging in De inbrengi getransporteerd.
complex,bilvoorbeeldde nucleusbasalis. Bij het onderzoek naar zowel de af: als de aanvoerendeverbindingenontbraken evenwel gedetailleerdestudies met anterograadgetransporteerdemerkstoftèn. Hiermee kan de regionale topografie, maar ouk de lokale (laminaire) distributie en de morfblogie van projecties in kaart
overlevingstijd werden de ratt van fixativa (paraformaldehY
gebracht kan worden. Om in deze leemte te voorzien is in het eerste deel van dit dissertatie-
bloedvatstelselte doorstrome anderecomponenten).Na het
onderzoekde organisatievan de verbindingenvan het cholinergesysteembestudeerdmet behulp van
zichtbaar gemaakt met beh
anterogradetracing. Daarbij is aandachtbesteedaan de topografischeen de laminaire ordening van
gebruik gemaakt van antilich
de projecties van de basale voorhersenennaar de hersenschors.Bovendien is in dit onderzoek de
PHA-L bevattenkleurendan de bron van de eveneensgekl
topografische ordening van de aanvoerendeverbindingen van de pretiontale cortex en de hippocampusnaar de cholinergecelgebiedennaderonderzocht.
elders in het hersenweefsel. De immunocytoch
ExperimenteIe chol i ner ge degeneratie en verouderíng
peptiden, zoals choline acet
Ín het aÍgelopen decenniumzijn een groot aantal studies verricht, waarin experimentele beschadigingen(lesies) werden gemaakt in de cholinergenucleï om de effecten van cholinerge cel-
Hierbij zijn andere,specifiek De lesieszijn in gei
vast te stellen. Deze lesies destructieop het gedrag van de proefdieren in leer- en geheugen-taken
hoeveelhedeniboteenzuurin
werden meestal gemaakt met neurotoxines(b.v. in de nucleus basalis) of door middel van het doorsnijden van de Íbrnix en fimbria (de vezelbanendie het mediale septum met de hippocampus
overmatig aktiveert, zodat d( deze ingreepbehandeld.Na t
verbinden). De gemanipuleerdedieren bleken slechter te presteÍen in geheugentaken.Een aantal
gefixeerd (zie hierboven).I
studies beschreef echter een herstel van de Drestatiesvan de seletselde dieren en zelfs een
somatostat acetyltransferase,
Samenvattingen conclusies
l'15
(gedeeltelijk)herstelvan de biochemischeniveausvan de cholinergeeuymen. Dit laatsteverschijnsel is verondersteldhet gevolg te zijn van regeneratievegroei van de gespaardecholinerge projecties ("sprouting"). De incongruentiemet de symptomenen biochemischeveranderingenbij de Alzheimer type dementie zou te maken kunnen hebbenmet het feit dat de gebruikte proefdierenjong zijn, en nog beschikkenover plastischevermogensom de effectenvan de lesieste compenseren. Het idee is ontstaanom oudere dieren te letselen,om zo de pathologischeconditiesvan de ziekte van Alzheimer beter na te bootsen.Over neuro-anatomische en -chemischegevolgenvan deze ingrepen in het oude dier is echter niets bekend. Om deze reden zijn in het tweede deel van dit onderzoek de lange-termijn gevolgen van nucleus basalis lesies voor de cholinerge vezeldistributie en -morfologie in oude ratten nader bestudeerden vergelekenmet de cholinerge bevezeling in de cortex van Alzheimer patiënten. Tevens is aandacht besteed aan effecten van de lesie op enkele andereneurotransmittersystemenin de cortex (somatostatine en neuropeptideY), waarvan bekend is dat zij aangedaanzijn in Alzheimer dementie,om een eventuelecausalerelatie tussende pathologie van deze systemenen die van het cholinergesysteemte vinden. Getracht is de relevantievan deze lesie-veroudering-experimenten te bepalen als model voor de neuropathologievan de ziekte van Alzheimer. Gebruilae technieken Deze studie is gebaseerdop experimentenbij ranen. Voor de analyse van de verbindingen tussen verschillende hersengebiedenis gebruik gemaakt Phaseolus vulgaris leuco-agglutinine (PHA-L), een stof die na inbrenging in de hersenen door zenuwcellen wordt opgenomen en anterograad getransporteerd.De inbrenginggeschieddeonder anesthesiemet behulp van stereotaxie.Na één week overlevingstijd werden de ratten onder diepe anesthesiegeperfundeerdvia het hart met een oplossing van fixativa (paraformaldehyde en glutaaraldehyde).Deze methode heeft als doel het weefsel via het bloedvatstelsel te doorstromen en zodanig snel te fixeren (chemische verankering van enzymen en anderecomponenten).Na het snijden van de hersenenin plakjes van 20 tot 40 pm dik werd PHA-L zichtbaar gemaakt met behulp van een immunocytochemische kleuringstechniek. Hierbij wordt gebruik gemaakt van antilichamendie specifiekzijn opgewekttegen PHA-L. Zenuwcellichamendie PHA-L bevattenkleuren dan roodbruin en geven de plaatsvan injectie aan. Deze cellichamenvormen de bron van de eveneensgekleurdePHA-L-positieveuitlopers (axonenen presynaptischeeindigingen) elders in het hersenweefsel. De immunocytochemischekleuringstechniekis ook gebruikt om specifieke eiwitten en peptiden, zoals choline acetyltransferase, somatostatine en neuropeptide Y, zichtbaar te maken. Hierbij zijn andere, specifiek tegen deze componentenopgewekteantilichamen gebruikt. De lesies zijn in geanesteseerde ratten gemaakl door stereotactischeinfusies van zeer kleine hoeveelheden iboteenzuur in de nucleus basalis. Iboteenzuur is een neurotoxine die zenuwcellen overmatig aktiveert, zodat d,ezebezwijken. De dieren zijn op volwassen leeftijd (6-9 maanden) met deze ingreep behandeld.Na een periodevan 16-24maandenoverleving zijn de ratten doorstroomden gefixeerd (zie hierboven). De hersenenzijn vervolgens immunocytochemischgekleurd op choline acetyltransferase, somatostatineen neuropeptideY.
l'76
Samenvattingen conclusies
Resultaten
direct op zenuwceluitloper
re acetylcholine muscarinische In hoofdstuk 2 wordt de organisatievan de projectiesvan de nucleus basalis magnocellularis (kortwegnucleusbasalis)en in hooÍdstuk3 die van het medialeseptum-diagonaal band complexnaar de cerebrale cortex, de primaire olÍacturischecentra, de amygdalaen de hippocampusbeschreven. De verschillende delen van de nucleus basalis en het mediale septum-diagonaalband oomplex projecteren volgens een topografische ordening naar deze doelgebieden. Op basis van grote verschillen in de corticale projectieskunnen vier sectorenvan het gehele cholinerge complex in de basalevoorhersenenonderscheidenworden. De nugleusbasalisis zo'n sector en zendt vezels naar de tiontale, pariêtale en temporale gebiedenvan de neocortex, alsmede naar de laterale insulaire en perirhinale cortex en de basolateraleamygdala. Zoals beschrevenin hooÍdstuk 2 kan de nucleus basalis verder opgedeeld worden in een caudaal, midden en rostraal deel welke pro.jecterennaar caudolateralerespectievelijkmeer anteromedialedelen van de neo- en aangreÍrzendemesocorticale
Hootdstukken5en6hanr respectievelijkde prefiontale
basale voorhersenen. Versc projecteren naar verschillen
differentiatie. De projectiesvi
componentenvan het cholin diagonaleband van Broca.H
del betreft meer caudolaterale vezelsin he de hippocampale
van hun oorspronglangs de
gebieden.Het mediale septum-diagonaal band complex omvat de drie anderesectoren(roofdstuk 3). Het laterale deel van de horizontalearm van de diagonaleband van Broca innerveert de primaire
septaledeel van de hippoca
olfactorischenucleï alsmedede pirifbrme en entorhinalecortexgebieden. Het medialedeel van de horizontaleen het aangrenzendecaudaledeel van de verticalearm van de diagonaleband van Broca
hippocampus innerveertdaa
bevatten een mengeling van zenuwcellendie naar zeer uiteenlopendevelden van de hersenschors projecteren. Dit zUn de mediale prefiontale, cingulate en retrospleniale velden, cle occipitale
meestrostrale deel van de ve
delenvan de vr caudoventrale anterogradetracing gecombi
zijn met de lichtmicroscooP
neocortex, de olfactorischenucleï en de dorsale hippocampus.Het mediale septum en het rostrale
dendrieten van de cholinerg
deel van de verticale arm van de diagonalehand van Broca vormen samende vierde. meest rostrale
cholinergeneuronenmoetec
sector die voornamelijk de hippocampus en de parahippocampalecortex innerveren. De laatstgenoemdesector vertoont een verdere topograÍische difïèrentiatie van deze afooerende
Uit de synthesevan de hit
verbindingen.
aanvoerendeverbindingenva
Behalvede regionaledistributievan de projectiesworden ook de morfologie en de verdeling over de corticale lagen beschreven.Met name in de neocorticalevelden komen de morfologie en de
topografisch geordend zijn.
laminaire verdeling van de anterograadgemerkte vezels sterk overeen met die van de cholinerge hevezeling zoals zichtbaar gemaakt met behulp van choline acetyltransferaseimmunocytochemie.
dat de topografische order
Deze overeenkomstondersteuntde gedachtedat de cholinergezenuwcellenin de basalevoorhersenen de oorsprong zijn van de laminaire cholinergebevezelingvan de neocortex.De anterograadgemerkte
subregionaalniveau. De res complex in de basalevoorhe
vezels in de allocorticalevelden (hippocampus,piriforme en parahippocampale velden) vertonen daarentegenveel minder overeenkomstmet de cholinergebevezeling.Hier ligt een omvangrijke bijdrage van niet-cholinergezenuwoellenaan deze projectiesten grondslag.In delen van het mediale septum en de diagonaleband van Broca dragen de cholinergezenuwcellenin f'eite in geringe (20-
de diverse, in functie ged
50%) mate bij aan de projectiesnaar de allocorticalevelden.
bevezelingin de hersenscho bereikten vervolgens een "
In hootïstuk 4 worden postsynaptische doelwitcellenvan de hierbovenbeschrevenprojecties
combinatie van specifiekedt
verbindingen nauw met elki
op differentiatiedaarentegen
In hoofdstuk 7 worden de
nader bestudeerd.Hierbij is gebruik gemaakt van anterograadtransport van PHA-L gecombineerd met het zichtbaar maken van neuron-specifiekemerkers, waarbij het weefsel is bewerkt voor electronenmicroscopie.Somatostatinehevattendezenuwcellen in de hippocampus worden direct
persistenteen omvangrijke
geïnnerveerddoor neuronen in het mediale septum. Zenuwcellenin de nucleus basalis projecteren
van sterke zwellingen.Det
van de nc0curtexlwelke in Bovendienvertoondende ov
cholinergeprojectiesin ever
Samenvattingen conclusies
l'77
direct op zenuwceluitlopers in de neocortex die gemerkt zijn voor de aanwezigheid van de muscarinischeacetylcholinereceptor. Hoofdstukken 5 en 6 handelen over de organisatie van de aanvoerende verbindingen van respectievelijkde preÍiontale cortex en de hippocampusterug naar de cholinerge celgebiedenin de basale voorhersenen. Verschillende delen van de prefrontale cortex en van de hippocampus projecteren naar verschillendedelen van de cholinergecelgebieden,wijzend op een topografische differentiatie. De projectiesvan het medialedeel van de prefrontalecortex bereikende rostromediale componentenvan het cholinerge complex, d.i. het mediale septum en de verticale arm van de diagonaleband van Broca. Het eindigingsgebiedvan meer lateralevelden van de prefrontale cortex betreft meer caudolateraledelen van de cholinergekernen,zoals de nucleusbasalis.De verdeling van de hippocampalevezels in het medialeseptum-diagonaal band complex wordt bepaalddoor de ligging van hun oorsprong langs de septotemporale(dorsoventrale)as van de formatio hippocampi. Het septaledeel van de hippocampusprojecteertnaar de medianeraphe van het mediale septum en het meestrostrale deel van de verticale arm van de diagonaleband van Broca. Het temporaledeel van de hippocampus innerveert daarentegende laterale delen van het mediale septum en de centrale en caudoventraledelen van de verticalearm van de diagonaleband van Broca. Door middel van PHA-L anterogradetracing gecombineerdmet immunocytochemische kleuring van choline acetyltransferase zijn met de lichtmicroscoop aanvoerendeverbindingenaangetroffendie raken aan cellichamen en dendrietenvan de cholinerge zenuwcellen.Het bewijs voor directe (synaptische)contactenop deze cholinergeneuronenmoet echternog geleverdworden met de electronenmicroscoop. Uit de synthese van de hierboven beschrevenresultatenblijkt dat zowel de afvoerende als de aanvoerendeverbindingenvan het cholinergecomplex in de basalevoorhersenenmet de hersenschors topografisch geordend zijn. Elk compartimentvan het cholinerge complex heeft dus een unieke combinatie van specifieke doelgebiedenen corticale (en hippocampale)afferenten. Het is gebleken dat de topografische ordening van de afuoerende verbindingen en die van de aanvoerende verbindingen nauw met elkaar geassocieerdzijn. Er lijkt dus sprake te zijn van reciprociteit op subregionaalniveau. De resultatenvan dit onderzoekonderbouwende gedachtedat het oholinerge complex in de basalevoorhersenengeen uniform en diffi.rusprojectiesysteem is. Mede op grond van de diverse, in functie gedifferentieerdedelen van de prefrontale cortex, duidt de anatomisshe differentiatiedaarentegenop een functioneleheterogeniteitvan het cholinergecomplex. In hoofdstuk 7 worden de lange-termijn effecten van nucleus basalis lesies op de cholinerge bevezelingin de hersenschorsbeschreven.In deze studiezijn ratten op volwassenleeftijd geletselden bereikten vervolgens een "bejaarde" leeftijd van 25-32 maanden. Eén van de effecten was een persistenteen omvangrijke afname van de cholinergebevezelingin de frontale en pariëtale velden van de neocortex (welke in hoofdstuk2 als doelgebiedenvan de nucleusbasaliszijn geïdentificeerd). Bovendienvertoondende overgeblevenvezelseen groot aantalmorfologischeafwijkingen in de vorm van sterke zwellingen. Dergelijke aberratieswerden slechts in geringe mate aangetroffenbij de cholinergeprojecties in even oude, doch ongeletseldedieren. In jonge, al dan niet geletseldedieren
178
Samenvatting en conclusies
ziin deze aberratiesniet gevonden. Het lijkt erop dat, na (onvolledige) degeneratievan de nucleus basalis, de resterende cholinerge vezels een sterk verhoogcl risico lopen voor pathologische veranderingenbij verouderingofwel na een zeer langeperiodevan cholinergedenervatie. De lesie-geinduceerde vezelzwellingenvertonenovereenkomstenmet de vervormingen van cholinerge vezels in de hersenschorsvan patiëntenmet Alzheimer dementie. Gemeenschappelijke mechanismen kunnen derhalve ten grondslag liggen aan de morfologische afivijkingen in de geletseldeoude rat en die in Alzheimer dementie. Een discrepantieis echter het ontbreken van seniele "plaques" in de ratten, terwijl aangedanezenuwvezelsin Alzheimer dementie veelal deel uitmaken van deze plaques.De kwestie of degenererende vezelsplaquesveroorzaken,of clat iuist het omgekeerdehet geval is, is nog niet naar tevredenheidbeantwoorcl. De nucleus basalis lesies bleken bovendien een lange-termijn effect te hebben op de verdeling van de neuropeptidensomatostatineen neuropeptidey in de hersenschors,zoals is beschrevenin hoofdstuk 8. In het pariêtaleveld van de neocortex bleek de dichtheid van vezels die deze neuropeptidenbevattenmet respectievelijk50% en 1247ogestegen te zijn. Dit transsynaptisch eÍïect staat in contrast met waarnemingenaan deze neuropeptiden in de cortex van Alzheimer patíënten' De somatostatine-en in mindere mate de neuropeptide y-bevattende zenuwcellen ondergaaner degeneratieveveranderingen,samengaandmet verminderde hoeveelhedenbiochemisch gemetensomatostatine. Concluderendgeven de resultatenvan het lesie onderzoekaan dat de veroudering-variantvan het nucleus basalis lesie model een aantal nieuwe verschijnselenlaat zien, doch dat deze variant wat betreft de neuroanatomische en -chemischeveranderingenslechtsbeperktegelijkenis toont met die in Alzheimer dementie.Het verschijnselvan versterktevezelpathologie in het oude dier na een lesie kan een nieuwe aanknopingspuntleveren wat betreft de relatie van vezeldegeneratie met plaque-vorming in Alzheimer dementie- Het diermodel biedt bovendieneen mogelijkheid om de mechanismenvan vezelpathologienader te bestuderen. De cholinergehypothesevan cognitie-stoornissen bij verouderingen dementieheeft, via een decadevan intensiefonderzoek,geleid tot nieuwe inzichtenin de anatomie,fysiologie en functies van het cholinerge systeemin cle basalevoorhersenen.De hoop op mogelijkheden om via therapieënmet cholinerge farmaca suhstantiëleverbeteringenbij dementiepatiënten te bewerkstelligenheeft echter plaats gemaakt voor scepsis. Behandelingenvan Alzheimer patiënten met pro-cholinergica (veelal cholinesteraseremmers om de afbraak van acetylcholinete vertragen) hebben tot nu toe weinig resultatenopgeleverd.Er zijn een aantalredenenhiervoor aan te wijzen. Allereersttreedt in cleziekte van Alzheimer omvangrijke schadeaan zenuwcellenop in bepaaldedelen van de cerebrale cortex, juist die gebieden die een essentiëlerol spelen in geheugenfuncties.Er is in feite sprake van verbreken van communicatielijnentussende cortexvelclenonderling, wat een belangrijk deel van het verlies van cognitieve vermogenskan verklaren. Ten tweede is de precieze rol van het cholinerge systeem in de verschillende aspectenvan cognitie nog onduidelijk. Na kritische evaluatie van de studiesdie de effecten van cholinerge lesiesop gedrag beschrijven lijkt het systeemals geheel met name de alertheid van het dier te sturen. Er lijkt dus sprake te zijn van een ondersteunende in plaats van een doorslaggevende rol in geheugenfuncties.
Over de function niet meer dan een tip van projecties naar de geheug
geheugenprocessen. Inhom
zouden ten grondslag kunr
Alzheimer en andereneuro
rol van het cholinergsystee
van de organisatievan af- e van dit dissertatie-onderz
gerichte manipulatiesvan be functies.
Samenvaningen conclusies
li9
Over de functionele differentiatie van het cholinerge systeem in de basale voorhersenen is niet meer dan een tip van de sluier opgelicht. Het zou mogelijk kunnen zijn dat de cholinerge projecties naar de geheugencentra van de hersenschors wel een belangrijke invloed hebben op geheugenprocessen.Inhomogene uitvalspatronen van zenuwcellen binnen het cholinerge systeem zouden ten grondslag kunnen liggen aan variaties van klinische symptomen bij de dementie van Alzheimer en andere neurodegeneratieveaandoeningen.Om meer greep te krijgen op de complexe rol van het cholinerg systeem in geheugenen andere cognitieve processenis een gedetailleerdekennis van de organisatie van af- en aanvoerendeverbindingen van het systeem onontbeerlijk. De resultaten van dit dissertatie-onderzoekover de organisatie van verbindingen kunnen als richtsnoer dienen voor gerichte manipulaties van bepaaldeonderdelenvan het systeemom zo meer inzicht te krijgen in diens functies.
