194 SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEF Doel van dit proefschrift was de evaluatie van nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van patienten met ischemische hartziekten. Met name werd onderzoek gedaan naar de
│ 194
plaque karakteristieken van patiënten met een acuut hartinfarct (STEMI) en naar de behandeling van deze patiënten met geneesmiddel-afgevende stents (drug-eluting stents). Verder zijn de resultaten van twee dierstudies beschreven waarin een nieuw muismodel werd onderzocht waarin geneesmiddelen kunnen worden getest die restenose zouden kunnen voorkomen, en werd een evidence-based behandelprotocol beschreven voor patiënten met een acuut hartinfarct.
Samenvatting De introductie van dit proefschrift (Hoofdstuk 1) beschrijft de huidige inzichten in de pathofysiologische
ontwikkeling
van
ischemische
hartziekten
en
de
klinische
verschijningsvormen ervan. Samenvattend worden ischemische hartziekten veroorzaakt door
atherosclerose
(slagaderverkalking).
Atherosclerose
is
een
chronisch
ontstekingsproces van de arteriën (slagaders). Wanneer dit gelokaliseerd is in de coronairarteriën (kransslagaders) kan dit leiden tot vernauwing van deze arterieën en beperkte doorbloeding van de hartspier en/of ruptuur of erosie van een atherosclerotische plaque met stolselvorming in de coronairarterie tot gevolg. Klinisch uit zich dit in stabiele angina pectoris (pijn op de borst) of een acuut coronair syndroom met of zonder STsegment elevatie op het ECG (acuut hartinfarct of instabiele angina pectoris). Met name acute coronaire syndromen leiden tot morbiditeit (ziekte) en mortaliteit (overlijden) door acute
en
chronische
complicaties
als
hartfalen
en
ventriculaire
aritmieën
(ritmestoornissen). Gebaseerd op de pathofysiologische inzichten en de gevolgen van ischemische hartziekten zijn verschillende ondersteunende technieken en behandelingen ontwikkeld om patiënten met ischemische hartziekten te behandelen, zoals: de Coronary Care Unit (CCU), β-blokkers, aspirine, HMG-coA-reductase remmers (statines), ACEremmers en AT-II blokkers, aldosteron blokkers, thrombolyse, acute of geplande mechanische revascularisatie middels dotterbehandeling (PCI: Percutane Coronaire Interventie)
of
bypass
operatie
(CABG:
Coronary
Artery
Bypass
Grafting)
en
implanteerbare defibrillators (ICD’s: Implantable Cardioverter Defibrillators). Om het gebruik van al deze behandelopties te optimaliseren zijn er naast de richtlijnen zelf, ook richtlijn-gebaseerde implantatie protocollen ontwikkeld die de prognose van de patiënt verder lijken te verbeteren. Belangrijk onderwerp in Hoofdstuk 1 is de ontwikkeling en
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
│ 195
preventie van restenose. Restenose is het opnieuw vernauwen van een gedotterd segment van de coronairarteriën. Als er tijdens het dotteren alleen ballondilatatie plaats vindt, wordt restenose veroorzaakt door drie verschillende processen: het acuut elastisch terugveren van de vernauwing, de groei van neointima weefsel (nieuw laag weefsel aan de binnenzijde van het bloedvat) en chronische constrictieve remodeling (littekenvorming). Het inbrengen van een stent verhindert het elastisch terugveren van de vernauwing en voorkomt vernauwing door chronische constrictieve remodeling, maar veroorzaakt meer groei van neointima weefsel in de stent. Netto leidt dit tot minder kans op restenose. In 715% van de patiënten is een tweede dotterbehandeling of bypass operatie echter noodzakelijk. De meest recente grote ontwikkeling in de dotterbehandeling van patiënten met ischemische hartziekten is de geneesmiddel-afgevende stent. Deze stent combineert de mechanische eigenschappen om de vernauwing te ‘stutten’, met de lokale toepassing door de stent te gebruiken als een geneesmiddelen-afgevend platform. Door een geneesmiddel van de stent te laten afgeven dat het proces van neointimavorming remt, kan restenose worden voorkomen. Er zijn meerdere studies gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van diverse geneesmiddel-afgevende stents. Een aantal van de onderzochte geneesmiddel-afgevende stent resulteerden in een slechtere klinische uitkomst door een grotere kans op restenose of door een verhoogd risico op stent thrombose (acute stolselvorming in de stent met een acuut hartinfarct tot gevolg). Echter, een aantal geneesmiddel-afgevende stents heeft geleid tot een belangrijke daling in de noodzaak tot een herhaalde dotterbehandeling of bypass operatie. De belangrijkste succesvolle stents zijn
de
sirolimus-afgevende
zotarolimus-eluting TM
stent
stent
(CypherTM), TM
(Endeavor )
and
paclitaxel-eluting
stent
everolimus-eluting
(TaxusTM),
stent
(Xience
TM
V /Promus ). Alhoewel deze stents verschillen in hun biologische potentie om het proces van neointimavorming te remmen, zijn de klinische uitkomsten vergelijkbaar, in ieder geval in stabiele en eenvoudige vernauwingen van de coronairarteriën. Er is veel discussie over de veiligheid van geneesmiddel-afgevende stents, met name in complexere vernauwingen
van
de
coronairarteriën
en
bij
hoog-risico
patiënten,
omdat
histopathologische studies hebben laten zien dat er na plaatsing van deze stents sprake is van vertraagde genezing van de vaatwand. Met name na het stoppen van dubbele antistollingstherapie (aspirine en clopidogrel) lijkt deze vertraagde genezing ook klinisch van belang, omdat er dan een verhoogd risico is op stent thrombose. Daarnaast is er ten gevolge van minder neointima groei en de effecten van het geneesmiddel op de vaatwand een hoger risico dat delen van de stent niet goed vergroeien met de vaatwand, wat mogelijk ook leidt tot een hoger risico op stent thrombose. Hoofdstuk 2 beschrijft de resultaten van een studie waarin een muismodel werd onderzocht waarmee verschillende anti-restenotische geneesmiddelen kunnen worden getest. In dit model werd restenose geïnduceerd door het plaatsen van een poly(εcaprolactone) cuff rond één van femoraal arteriën van een muis en werd de contralaterale femoraal arterie gebruikt als controle. In de polymere cuff konden verschillende
anti-restenotische geneesmiddelen worden opgelost om daarna te worden afgegeven rond de arterie. In dit model kon worden aangetoond date restenose-achtige laesies ontstonden, die met name actine positieve gladde spiercellen bevatten. Het laden van de cuff met de anti-restenotische geneesmiddelen paclitaxel en rapamycine resulteerde, in vitro, in een blijvende en dosis-afhankelijke geneesmiddelenafgifte tot 3 weken na plaatsing van de cuff. In vivo, werd er door toepassing van deze geneesmiddelen een significante reductie van neointimadikte gevonden van respectievelijk 76±2% en 75±6% na 21 dagen. De peri-vasculaire afgifte van deze anti-restenotische geneesmiddelen bleef beperkt tot het gecuffte vaatsegment. Er werden geen systemische bijwerkingen of
SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEF │ 196
effecten op de contralaterale gecuffte femoraal arterie gevonden. Daarom is dit cuff muismodel
een
eenvoudig
en
snel
toepasbaar
model
om
anti-restenotische
geneesmiddelen te onderzoeken die eventueel toegepast kunnen worden in de geneesmiddel-afgevende stent techniek. Het doel van het onderzoek beschreven in Hoofdstuk 3 was de evaluatie van de locale en systemische effecten van dexamethason op restenose en de vasculaire integriteit. Dexamethason is een krachtig anti-inflammatoir en anti-proliferatief geneesmiddel dat toegepast zou kunnen worden in een drug-eluting stent. Het muismodel zoals beschreven in Hoofstuk 2 werd gebruikt en de resultaten van toediening via de cuff werden vergeleken met systemische toediening van dexamethason. Systemische toediening van dexamethasone
leidde
tot
bijwerkingen,
zoals
vertraagde
wond
genezing
en
gewichtsverlies. Lokale toediening leidde niet tot bijwerkingen maar wel tot vermindere neointimavorming. Pathobiologisch onderzoek van de gecuffte femoraal arteriën liet echter zien dat locale toediening van dexamethason resulteerde in een dosisafhankelijke mate van media atrofie,
reductie van het aantal vasculaire gladde spiercellen en
collageen, toegenomen aantal cellen in apoptose en disruptie van de lamina elastica interna. Lokale toediening van dexamethason leidt daarom tot minder neointimavorming, maar heeft belangrijke neveneffecten op de integriteit van de vaatwand. In de studie die in Hoofdstuk 4 is beschreven, werd de effectiviteit van dexamethasonafgevende stents (DexametTM) onderzocht in het voorkomen van restenose bij patiënten met diabetes mellitus (suikerziekte). Diabetes mellitus is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van in-stent restenose. Dexamethason is een anti-restenotisch geneesmiddel dat veel bijwerkingen heeft na systemische toediening, zoals toegenomen insuline resistentie. 21 Patiënten met diabetes mellitus (38% insuline afhankelijk) met 32 laesies werden behandeld met dexamethason-afgevende stents. Geëxcludeerd werden patiënten met drievatslijden, bifurcatie laesies, eerdere revascularisatie van het te behandelen vat, referentie diameter <2.50mm of >3.75mm. De gebeurtenisvrije overleving na 12 maanden was 62%. Een revascularisatieprocedure werd verricht in 33% en revascularisatie van een met dexamethason-afgevende stent behandelde laesie in 24% van de patiënten. Na 6 maanden was het verlies aan lumen diameter in de stent 1.07±0.64mm. Restenose trad op in 28.1% van de laesies. De gebeurtenisvrije overleving
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
│ 197
was voor patiënten met insuline afhankelijke diabetes mellitus slechter vergeleken met die van niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus patiënten (92.1 vs. 37.8%). Patiënten met insuline afhankelijke diabetes mellitus hadden meer in-stent lumen diameter verlies vergeleken met patiënten met niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus (1.44±0.83 vs. 0.83±0.51mm). Geconcludeerd werd dat behandeling van patiënten met diabetes mellitus met dexamethason-afgevende stents geen goed alternatief is voor ongecoate stents, met name bij patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus. Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van een studie naar de distributie, boog en locatie van
calcificaties
(verkalkingen)
in
de
culprit
laesie
(infarct-veroorzakende
atherosclerotische plaque) van patiënten met een acuut hartinfarct (STEMI). Uit Electron Beam Computed Tomography (CT scan) studies is gebleken dat de mate van intracoronaire calcificatie gerelateerd is aan het risico op een acuut coronair syndroom. Deze studie werd uitgevoerd bij 60 patiënten met behulp van intravasculaire echo (IVUS: intravascular ultrasound). Calcificaties in the culprit laesie en aanliggende vaatsegmenten werden geclassificeerd en geteld naar hun boog (<45, 45-90, 90-180, >180º), lengte (<1.5, 1.5-3.0, 3.0-6.0, >6.0mm) en spreiding (aantal calcificaties per millimeter). Calcificaties op de rand van een zichtbare ruptuur of ulceratie werden beschouwd als gerelateerd aan het hartinfarct. Vergeleken met de aanliggende proximale en distale vaatsegmenten bevatte de culprit laesie meer calcificaties per millimeter (respectievelijk 0.14, 0.10, and 0.21) die met name klein waren (boog <45º, lengte <1.5mm). Plaque ruptuur of ulceratie was zichtbaar in 31 laesies (52%) waarvan er 14 (45%) calcificaties bevatten die gerelateerd waren aan de ruptuur of ulceratie. Deze calcificaties hadden vaker een boog van 90-180º en een lengte van 3-6mm vergeleken met culprit laesies zonder zichtbare plaque ruptuur of ulceratie. Concluderend bevatten culprit laesies van patiënten met een acuut hartinfarct meer en kleinere calcificaties vergeleken met aanliggende vaatsegmenten. Daarnaast zijn de calcificaties die gerelateerd zijn aan een plaque ruptuur of ulceratie langer en hebben ze een grotere boog. Deze grotere calcificaties spelen mogelijk een rol bij plaque instabiliteit. In de studie die staat beschreven in Hoofdstuk 6 werd aangetoond dat ongeveer 70% van de culprit laesies bij patiënten met een acuut hartinfarct (STEMI) beschreven kunnen worden als IVUS-afgeleid fibro-atheroom met dunne kap (IDTCFA: IVUS-derived thin-cap fibro-atheroma). Fibro-atheromen met dunne kap worden beschouwd als de voorlopers van geruptureerde laesies met intracoronaire thrombose tot gevolg. Virtuele histologische weergave van de plaque met intravasculaire echo (IVUS-VH: IVUS Virtual Histology) is gebaseerd op analyse van de teruggekaatste frequentie van het echosignaal en maakt het mogelijk weefsel in vivo te classificeren. In deze studie werd onderzocht hoeveel van de culprit laesies van 41 patiënten met een acuut hartinfarct beschouwd konden worden als IVUS-afgeleid fibro-atheroom met dunne kap. Criteria voor een IVUS-afgeleid fibroatheroom met dunne kap waren: 1. >40% plaque oppervlakte; 2. necrotische kern ≥0.5mm in lengte die >10% van de plaque oppervlakte besloeg; 3. geen zichtbaar fibreus weefsel
boven de necrotische kern en; 4. remodeling index >1.05. De laesie lengte was 13.7±6.9mm, the maximum plaque oppervlakte was 68.8±7.6% en de remodeling index was 1.28±0.28. Positieve remodeling was aanwezig in 81% van de laesies. Van de laesies had 98% >40% plaque oppervlakte en 95% liet een necrotische kern zien met een gemiddelde lengte van 5.2±4.9mm en een maximum percentage necrotische kern oppervlakte van 25.9±11.3%. Een necrotische kern zonder overliggend fibreus weefsel was aanwezig in 94% van de laesies. Concluderend voldeed 68% van de laesies aan alle criteria voor IVUSafgeleid fibro-atheroom met dunne kap, wat vergelijkbaar is met histopathologische
SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEF │ 198
bevindingen in andere studies. Hoofdstuk 7 beschrijft de ontwikkeling van een richtlijn-gebaseerd behandelprotocol (MISSION!) voor patiënten met een acuut hartinfarct voor alle fasen van zorg (pre-klinisch, klinisch en poliklinisch). Alhoewel richtlijnen aangeven welke doelen behaald dienen te worden bij de behandeling van patiënten met een hartinfarct, is het herhaaldelijk aangetoond dat deze doelen in de praktijk vaak niet verwezenlijkt worden. Daarnaast zijn de meeste behandelprotocollen om de richtlijn te implementeren in de praktijk alleen gericht op de zorg tijdens de ziekenhuisopname. Het MISSION! protocol is gebaseerd op de meest recente richtlijnen van de American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology voor patiënten met een acuut hartinfarct. MISSION! beschrijft een pre-klinisch, klinisch en poliklinisch raamwerk voor de besluitvorming en behandeling tot 12 maanden na ontstaan van het hartinfarct. MISSION! is met name gericht op snelle diagnostisering van het hartinfarct, snelle reperfusie van de afgesloten coronairarterie en een actief programma gericht op verbetering van levensstijl en gestructureerde medische therapie. Omdat MISSION! zowel de acute als chronische fase van patiënten met een hartinfarct omvat, vereist het een intensieve multidisciplinaire samenwerking tussen alle zorgverleners in de regio. In Hoofdstuk 8 worden de resultaten van de MISSION! Intervention Study beschreven (Current Controlled Trials nummer, ISRCTN62825862). Dit is een eenzijdig-geblindeerd, gerandomiseerd onderzoek, uitgevoerd in één centrum, waarin ongecoate stents (BMS: bare-metal stents) vergeleken werden met sirolimus-afgevende stents (SES: sirolimuseluting stents) bij 310 patiënten met een acuut hartinfarct (STEMI). Het primaire eindpunt van de studie was in-segment (gestente vaatsegment ±5mm) lumen diameter verlies (LLL: late luminal loss) na 9 maanden. Secundaire eindpunten waren onder andere late stent malappositie na 9 maanden en klinische gebeurtenissen na 12 maanden. Het in-segment lumen diameter verlies was significant lager na SES implantatie (0.12±43mm vs. 0.68±0.57mm) met een gemiddeld verschil van 0.56mm (95%CI 0.43-0.68mm). De gebeurtenisvrije overleving na 12 maanden was hoger na SES implantatie (86.0% vs. 73.6%). De overleving zonder hernieuwde revascularisatie van de coronairarterie waarin de stent was geplaatst, was ook hoger in de SES groep (93.0% vs. 84.7%). Late stent malappositie na 9 maanden werd vaker gezien na SES implantatie (37.5% vs. 12.5% in de BMS groep). Er was geen verschil in de kans op overlijden, hartinfarct of stent thrombose.
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
│ 199
Geconcludeerd werd dat behandeling met SES bij patiënten met een acuut hartinfarct resulteert in een betere middellange klinische en angiografische uitkomst vergeleken met behandeling met BMS. Frequente late stent malappositie geeft bedenkingen over de langetermijn veiligheid van SES bij patiënten met een acuut hartinfarct. Hoofdstuk 9 beschrijft de uitkomst van de MISSION! Intervention Study voor vrouwen en mannen. Het is bekend dat vrouwen met een acuut hartinfarct een hogere sterfte hebben in het ziekenhuis dan mannen. Daarnaast hebben diverse studies aangetoond dat vrouwen minder kans hebben op het ontwikkelen van restenose. Het nut van geneesmiddelafgevende stents bij vrouwen met een acuut hartinfarct is daarom onzeker. Het insegment lumen diameter verlies na BMS of SES implantatie was significant lager bij vrouwen dan bij mannen: 0.42±0.54mm vs. 0.74±0.56mm (BMS) en 0.03±0.39mm vs. 0.18±0.44mm (SES). Negatief in-segment lumen diameter verlies (<0mm) trad vaker op bij vrouwen dan bij mannen: 21.7% vs. 5.0% (BMS) en 57.1% vs. 31.6% (SES). De kans op restenose was niet significant verschillend: 13.0% vs. 24.8% (BMS) en 2.9% vs. 4.2% (SES). De kans op overlijden, hartinfarct, stent thrombose, falen van de gestente coronairarterie of hernieuwde revascularisatie van het gestente vaatsegment was niet verschillend tussen vrouwen en mannen. Geconcludeerd werd dat vrouwen een betere angiografische uitkomst hebben na 9 maanden dan mannen na zowel BMS als SES implantatie. Dit resulteert echter niet in een verschil in klinische uitkomst. Vrouwen hebben vaker negatief in-segment lumen diameter verlies, wat verder onderzoek vraagt. In Hoofdstuk 10 worden de intravasculaire echografie (IVUS) uitkomsten van de MISSION! Intervention Study beschreven met betrekking tot stent malappositie. Sommige studies beschrijven een relatie tussen stent malappositie en stent thrombose, wat een ernstige complicatie is van dotterbehandelingen met een mortaliteit van 30-40%. Analyse van de voorspellers en het mechanisme van stent malappositie zou het risico op stent thrombose kunnen verlagen. Post-procedure en follow-up IVUS data waren beschikbaar bij 184 van de 310 patiënten (60%; 104 SES; 80 BMS). Klinische, angiografische en procedurele voorspellers van acute, late en verkregen stent malappositie werden vastgesteld middels multivariate regressie analyse. Om het mechanisme van stent malappositie vast te stellen werd de verandering (Δ: follow-up – post-procedure) in lumen oppervlakte gerelateerd aan de verandering in de lamina elastica externa (EEM) oppervlakte (remodeling) en de verandering in plaque (P&M) oppervlakte. Acute stent malappositie trad even vaak op na SES als na BMS implantatie (38.5% vs. 33.8%). Late stent malappositie was vaker aanwezig na SES implantatie (37.5% vs. 12.5%). Verkregen stent malappositie trad vaker op na SES implantatie (25.0% vs. 5.0%). Voorspellers van acute stent malappositie waren referentie diameter (SES: OR 3.49, 1.29-9.43; BMS: OR 28.8, 4.25-94.5) en maximale ballon druk (BMS: OR 0.74, 0.58-0.94). Voorspellers van late stent malappositie waren diabetes mellitus (SES: OR 0.16, 0.02-1.35), referentie diameter (BMS: OR 19.2, 2.64-139.7) en maximale ballon druk (BMS: OR 0.74, 0.55-1.00). ΔLumen oppervlakte was met name gerelateerd aan ΔEEM oppervlakte (R=0.73; 0.62-0.84) na SES implantatie en aan ΔP&M
CSA (R=-0.62; -0.77- -0.46) na BMS implantatie. Na SES implantatie was verkregen stent malappositie gerelateerd aan positieve remodeling bij 84% en aan plaque reductie bij 16% van de patiënten. Geconcludeerd werd dat acute stent malappositie vaak voorkomt na zowel SES als BMS implantatie bij patiënten met een acuut hartinfarct. Na SES implantatie is verkregen stent malappositie vaak aanwezig en wordt dit meestal veroorzaakt door positieve remodeling van de vaatwand.
Conclusies SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEF │ 200
Het geneesmiddel-afgevende poly(ε-caprolactone) femorale cuff muismodel is een eenvoudig en snel toepasbaar model om anti-restenotische geneesmiddelen die in geneesmiddel-afgevende stent toegepast zouden kunnen worden, te evalueren. Bij muizen leidt locale toediening van dexamethason via een poly(ε-caprolactone) cuff rond de femorale arterie tot verminderde vorming van neointima weefsel en worden systemische bijwerkingen van dexamethason voorkomen. Het leidt echter ook tot verminderde vasculaire integriteit. Behandeling van patiënten met diabetes mellitus met dexamethason-afgevende stents resulteert in een vergelijkbare mate van lumen diameter verlies en kans op restenose als behandeling met ongecoate stents. Patiënten met insuline afhankelijke diabetes mellitus hebben een slechtere uitkomst na behandeling met dexamethason-afgevende stents dan patiënten met niet-insuline afhankelijke diabetes mellitus. Culprit laesies bij patiënten met een acuut harinfarct bevatten meer en kleinere calcificaties (boog <45º, lengte <1.5mm) dan aanliggende vaatsegmenten. Culprit laesies met een zichtbare plaque ruptuur of ulceratie bevatten calcificaties met een grotere boog en lengte (boog 90-180º, lengte 3-6mm) vergeleken met culprit lesies waarbij geen ruptuur of ulceratie kan worden waargenomen. In ongeveer 70% van de gevallen voldoen culprit laesies van patiënten met een acuut hartinfarct aan de criteria voor IVUS-afgeleid fibro-atheroom met dunne kap. MISSION! is een multidisciplinair, richtlijn-gebaseerd behandelprotocol voor patiënten met een acuut hartinfarct voor alle fasen van zorg (pre-hospitaal, in-hospitaal en poliklinisch). Sirolimus-eluting stent implantatie bij patiënten met een acuut hartinfarct leidt tot een betere klinische en angiografische uitkomst op de middellange termijn vergeleken met ongecoate stent implantatie. Late stent malappositie wordt vaker waargenomen na sirolimus-eluting stent implantatie. Vergeleken met mannen hebben vrouwen een betere angiografische uitkomst na 9 maanden na zowel ongecoate stent als sirolimus-eluting stent implantatie. Bij vrouwen treedt er vaker negatief lumen diameter verlies op. Er is geen verschil in de kans op
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
│ 201
klinische gebeurtenissen tussen mannen en vrouwen na zowel ongecoate stent als sirolimus-eluting stent implantatie. Acute stent malappositie komt frequent voor na sirolimus-eluting stent en ongecoate stent implantatie bij patiënten met een acuut hartinfarct. Verkregen stent malappositie komt vrijwel uitsluitend voor na sirolimus-eluting stent implantatie en wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door positieve remodeling van de vaatwand. In enkele gevallen is verkregen stent malappositie gerelateerd aan plaque reductie.
Toekomstperspectief Diermodellen ter evaluatie van geneesmiddelen om toe te passen in de drugeluting stent techniek Verschillende studies hebben aangetoond dat het pre-klinisch testen van geneesmiddelafgevende stents in dieren noodzakelijk is om zowel de effectiviteit als bijwerkingen vast te stellen voordat deze stents worden toegepast bij mensen. Echter, er is een beperkte overeenkomst tussen de uitkomsten die bij dieren en bij mensen wordt verkregen. Hiervoor zijn verschillende redenen aan te wijzen. In de eerste plaats, en meest belangrijk, is er bij dieren een ander pathologisch substraat (de laesie). Deze wordt bij dieren artificieel geïnduceerd en bevat meestal geen ontwikkelde (gecalcificeerde) plaque zoals bij mensen. In de tweede plaats is er verschil in het tijdsbeloop van heling van de vaatwand na endotheel denudatie of stent implantatie. Ten derde zijn er verschilllen in het metabole en hematologische milieu, bijvoorbeeld bij patiënten met diabetes mellitus. Ten slotte zijn de afmetingen van de coronaire of andere arteriën in het algemeen verschillend van die van mensen. Pre-klinisch testen van geneesmiddel-afgevende stents wordt nog verder gecompliceerd door het feit dat deze stents in het algemeen zijn opgebouwd uit drie onderdelen: een stent platform, een polymere coating en een geneesmiddel. Deze hebben alle drie effect op neointimavorming en mogelijke bijwerkingen. Het is daarom van belang een geneesmiddel-afgevende stent en de afzonderdelijke onderdelen te testen in verschillende diermodellen om een optimaal beeld te krijgen van de effecten. Nieuwe diermodellen zijn daarom nog steeds nodig. Met name diermodellen met diabetes mellitus zijn nodig, omdat patiënten met diabetes mellitus de moeilijkste groep patiënten zijn om middels dotteren te behandelen. Bij deze patiënten is er namelijk een verhoogd risico op restenose en stent thrombose, endotheel dysfunctie en diffuse atherosclerose in relatief kleine coronairarteriën.
Evaluatie van de vulnerabele plaque met intracoronaire echografie Zoals beschreven in Hoofdstuk 1 heeft beeldvorming van de vulnerabele plaque meer en meer aandacht gekregen. Dit komt omdat het inmiddels grotendeels bekend is welke
risicofactoren leiden tot een verhoogd risico op coronaire gebeurtenissen, maar nog zeer veel patiënten met risicofactoren nooit een eerste of herhaalde gebeurtenis doormaken. De hypothese is dat anatomische, biologische en functionele karakteristieken van de plaque
ons
meer
duidelijkheid
kunnen
verschaffen
over
welke
patiënten
een
cardiovasculaire gebeurtenis zullen gaan doormaken. Dit zou kunnen leiden tot een meer gerichte behandeling van de individuele patiënt. In dit proefschrift werd intravasculaire echografie (IVUS) gebruikt om de karakteristieken van culprit laesies bij patiënten met een acuut hartinfarct te evalueren. Het voordeel van intravasculaire echografie is dat het een breed gebruikte en veilige techniek is en in vivo kan worden toegepast. Bovendien
SAMENVATTING, CONCLUSIES EN TOEKOMSTPERSPECTIEF │ 202
maakt het geen gebruikt van straling. Tenslotte, kunnen er zowel anatomische als functionele karakteristieken van de plaque mee worden bestudeerd. Belangrijk nadeel van de techniek is dat het invasief is en dat de kwaliteit van de verkregen data wordt beperkt om verschillende redenen, zoals beweging van het hart tijdens de hartcyclus en intracoronaire calcificaties. Het is te verwachten dat zowel hardware als software zich verder zullen ontwikkelen, zodat de verschillende componenten van de plaque beter kunnen worden bestudeerd. Op dit moment wordt met intravasculaire echografie onderzoek verricht naar verschillende componenten van de vulnerabele plaque, zoals weefsel karakterisatie, evaluatie van de fibreuze kap, meten van de compliantie van de coronairarteriën en atherosclerotische laesies, detectie van vaso vasorum en evaluatie van de functionele ernst van intracoronaire laesies. Het combineren van bevindingen bij intravasculaire echografie met andere klinische, genetische, metabole of hormonale karakteristieken van de patiënt zal ons inzicht in de vulnerabele plaque verder vergroten.
Ontwikkeling van evidence-based behandelprotocollen De laatste jaren is steeds duidelijker geworden dat het maken van een richtlijn niet hetzelfde is als een patiënt optimaal behandelen. Er moeten forse inspanningen geleverd worden om de klinische praktijk te veranderen. Economische, logistieke, patiënt- en dokter-gerelateerde factoren belemmeren vaak de evidence-based behandeling van paitiënten. In het bijzonder onder omstandigheden waar snel ingrijpen is vereist, zoals een acuut hartinfarct, leidt dit tot suboptimale behandeling. Omdat patiënten, overheid en toezichthoudende instanties in toenemende mate verwachten dat er gehandeld wordt volgens de richtlijnen, zullen er vaker locale en regionale behandelprotocollen worden ontwikkeld. Het voordeel van deze protocollen is dat de individuele dokter wordt opgenomen in een multidisciplinaire en intercollegiale benadering van de patiënt, dat naast de individuele arts-patiënt relatie ook economische en logistieke systemen worden veranderd, en dat het mogelijk wordt de toegepaste behandeling te evalueren en zonodig te verbeteren met behulp van quality-of-care indicatoren. Een behandelprotocol dient daarom niet opgevat te worden als een keurslijf waardoor de dokter belemmerd wordt in zijn individuele benadering van de patiënt, maar als manier om het handelen te verantwoorden.
De
evaluatie
van
diverse
behandelprotocollen
zal
de
Samenvatting, conclusies en toekomstperspectief
│ 203
gezondheidszorgverleners leren hoe de behandeling en prognose van de patiënt verder verbeterd kan worden.
Geneesmiddel-afgevende stents Geneesmiddel-afgevende stent hebben de wereld van de interventiecardiologie enorm veranderd door de kans op restenose en het aantal re-interventies te reduceren. Hoofdbestanddeel van dit proefschrift was de evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van sirolimus-afgevende stents bij patiënten met een acuut hartinfarct. Op basis van de resultaten van andere studies en de studie beschreven in dit proefschrift kan worden geconcludeerd dat geneesmiddel-afgevende stents veilig en effectief zijn bij patiënten met eenvoudige atherosclerotische laesies, zoals stabiele laesies tot middelmatige lengte, culprit laesies bij patiënten met een acuut hartinfarct, in-stent restenotische laesies, en laesies met een kleine referentiediameter. Er blijft echter onzekerheid bestaan over de veiligheid van geneesmiddel-afgevende stent op de lange termijn, omdat er mogelijk een hoger risico is op stent thrombose. Daarbij komt dat de effectiviteit in hoog-risico laesies, zoals hoofdstam laesies, meervatslijden, bifurcatie laesies en zeer lange laesies, nog verder onderzoek vraagt. Dit is nodig omdat deze laesies meestal implantatie van meerdere stents vereisen, complete bedekking van deze laesies met stents vaak beperkt is door anatomische factoren, en een hoger percentage restenose en stent thrombose kan worden verwacht. In de toekomst kan een aantal verbeteringen in de geneesmiddelafgevende stent techniek worden verwacht. In de eerste plaats zal het stent platform zelf verder worden ontwikkeld, zodat zowel de implanteerbaarheid als de geneesmiddelspreiding over het behandelde vaatsegment zal toenemen. Ook zullen het stentontwerp en de implantatietechniek verder worden ontwikkeld om bifurcatielaesies optimaal te behandelen. In de tweede plaats zullen de polymeren verder worden ontwikkeld, omdat deze op de lange termijn zowel restenose als stent thrombose zouden kunnen induceren. Omdat deze polymeren nodig zijn om het geneesmiddel op de stent te ‘laden’ en om het afgiftepatroon van het geneesmiddel te optimaliseren, is het van groot belang dat deze polymeren biologisch inert of biologisch afbreekbaar zijn zonder restenose of stent thrombose te veroorzaken. Theoretisch zijn biologische afbreekbare geneesmiddelafgevende stents de toekomst, omdat deze restenose voorkomen terwijl de stent zelf in de loop van de tijd oplost en er een ‘normale’ coronairarterie achterblijft die zonodig eenvoudig opnieuw behandeld kan worden. Ten slotte zullen meer geneesmiddelen beschikbaar komen, wat een meer gerichte benadering richting de individuele patiënt mogelijk zal maken. Ook wordt onderzoek gedaan naar geneesmiddelen en coatings met helingsbevorderende eigenschappen met het doel om snelle re-endothelialisatie te bereiken, waardoor minder neointima weefsel ontstaat en er een lager risico is op stent thrombose. Het is niet ondenkbaar dat verschillende geneesmiddelen of coatings zullen worden gecombineerd om te komen tot een optimale behandeling van de individuele patiënt.
