Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku

Roztroušená skleróza mozkomíšní v dětském věku MUDr. Radomír Taláb, CSc. 20.10.2012 39. Šerclovy dny 1

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS=MS) ! ! ! !

! !

!

chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) mladí dospělí mezi 20.- 40. rokem života, ženy (2-2.5x), 85% R/R přednostně bílá rasa, prevalence narůstá se vzdáleností od rovníku – ČR: 100-170/100 000 patogeneze onemocnění - na periferii aktivované autoagresívní lymfocyty ⇒ proti antigenům CNS, převážně myelinu ⇒ přes porušenou HEB do CNS tvorba perivaskulárních infiltrátů, kde rozpad myelinu a ztráta axonů – důsledkem neurodeficit - invalidita míra axonální ztráty – podmíněná geneticky –HLA - DR2, sub-typ HLA-DRB1*1501 (alela HLA-DR1501 - specificky spojená s časnou fází ataky RS) zánět za neporušenou HEB – na okrajích zánětlivých ložisek a meningách, kde shluky B lymfocytů⇒tvorba protilátek, vznik klonů 2 plazmatických bb.

Zánětlivá a degenerativní aktivita nejenom v lézích na MR. Zánětem prostoupena normálně vypadající bílá a šedá hmota mozku– průkaz MR spektroskopie, histopatologický. Léčbou ovlivnitelná zánětlivá fáze – terapeutické okno prvních 5-7 let.

3

Proč RS v dětském věku ! ! ! !

v průběhu 15 let péče o RS u dospělých (D) zvyšující se počty dg. dětí otázka přístupu k dg. a léčbě u dětí (všeobecně jako u D) jaká jsou specifika RS u dětí a zda mají prediktivní význam pro prognózu ! historie: 1896 (Eichhorst) -1922 (Wechsler) -1965 (Schumacher) ! klasifikace 1993 (Hanefeld & Bauer): –  EIMS (<5) –  DIMS (5-10) –  JMS (10-16)

! klasifikace 2006 (Menkes et.al.) –  IMS (<10-12) –  JMS (10-12<18)

! specifika – demografická, geografická, životní prostředí shodná s D ! důvody rozdílností rasových, etnických, rodových seskupení nejsou objasněná ! rozdíly v patogenezi – expozice viry, stav vitaminu D, kouření 4

RS u dětí ! odhad – děti s RS: 2.6-5.7% ze všech RS (2.5 mil.) –  prezentovaný soubor 41/1800 = 2.2%

! prevalence ! EIMS 0.4 až 1.4/100 000 ! JMS 1.35 až 2.5/100 000 ! 1.5-2x častěji děvčátka po 6. roce

5

RS u dětí !

rizikové faktory u dětí – expozice: –  skupiny virů (EBV, HSV-6, paramyxo-, endogenní retro- HERV-W, jejichž extracelulární částice - HSRV jsou spojovány s RS)

!

časná virová infekce – EBV ! ⇑ titru protilátek proti antigenům EBV, nukleární antigen EBNA1 – zvýšená odpověď CD4+ a CD8+ T bb ⇒ zkřížená reakce s myelinovými antigeny⇒ vyvolá autoimunitní reakci a šíření na další myelinové epitopy CNS v čase ! latentní EBV – EBV útočiště – shluky B-bb. na meningách – exprimují markery latentní EBV infekce – reaktivace v plazmatických bb. akutních lézích - plakách

–  vakcinace ! hepatitis B & tetanus – postvakcinační riziko první ataky nebo relapsu nebylo potvrzeno – možnost nárůstu s věkem (francouzská populace)

–  kouření (prostředí)- u dětí s RS 2x vyšší pasivní kuřáctví –  stav vitaminu D ! ⇓ u 61% nemocných RS ! ⇓ + inf. mononukleóza u 72% nemocných RS v zemích, kde ⇓expozice UV záření – Skandinávie, Skotsko, Velká Británie

6

Klinická specifika u dětí s RS Infantilní MS (EIMS,DIMS)

!

81% - hemiparézy s pyramidovou symptomatickou 35% - mentální porucha, cefalea, vestibulocerebellární syndrom 23% - optická neuritida (jednostranná nebo oboustranná) 22% - epileptické křeče

!

43% - multifokální

! ! !

Juvenilní MS(JMS) !

! ! !

64% - senzitivní nebo senzitivněmotorický hemisyndrom bez akutní difúzní encefalopatie 16% - optická neuritida (jednostranná) 6% - epileptické křeče 36% - monofokální

Souhrnně dětské formy RS – CIS: pyramidové, senzitivní symptomy, ev. myelopatie ⇒ únava, spasticita, emoční labilita, problémy ve škole 7

Klinicky izolovaný syndrom(CIS) ! !

multifokální & monofokální první demyelinizační příhoda když zobrazené 2 asymptomatické MR léze = v 90% ⇒ RS (ne každá demyel. příhoda vyvine RS)

!

dif. dg. CIS vs. ADEM/MDEM –  KIDMUS (47%) ! 29% ADEM-like ⇒ nová ataka = definitivní dg. RS (CD MS) ! 18% CIS ⇒ nová ataka = definitivní dg. RS

!

! !

monofokální –  nejčastěji ON – 80% spontánní regrese –  transverzální myelitida méně konverze do CD MS konverze do CD MS do 18 let = ⇑ agresivita CIS nutná léčba CIS = zasáhnout proti zánětu v začátku choroby = omezení destrukce tkáně 8

Konverze CIS do CD MS – 1997-2008 (MSC FN HK) Σ = 55

Věk < 18 = 22

Věk > 18 = 33

F/M

20/2

20/13

M-CIS

14,4

30,7

12 měsíců

36,4%

9,9%

24 měsíců

22,7%

9,9%

36 měsíců

18,1%

9,9%

Konverze Σ

77,2%

29,7%

Konverze do CD MS

- argument pro léčbu CIS v dětském věku - I. linie DMD (disease modifying drug) – i když „off-label“ - léčba před érou DMD – toxická, více NÚ, nedostatečně účinná

9

Diagnostika RS u dětí (MR,CSF,VEP) !

MR (mozek,mícha) –  IMS (<10-12 let) – tumor-like ⇒ splývání lézí 80%) – 1. dif. dg. ADEM (Callen: MS-ADEM MR kriteria - 95% specificita) –  JMS – dg. kriteria jako u D (DIS+DIT) ! DIS -MR léze 2 ze 4 ! DIT Gd-enhancement nebo nové ložisko

! ! !

CSF – 2 a více oligoklonální pásy (OCB) – 95-97% (d=D) VEP (d=D) – specificita < 80% Diagnostika rozšířená o vylouč. ostatních zánětl. onemocnění –  EBV,HSV,CMV – protilátky IgG, IgM – sérum (nově JCV, VZV) –  protilátky proti EBV antigenům (EBNA1 = DNA vazebný protein – podíl na replikaci cirkulární virové DNA) –  borrelie – sérum & CSF – PCR–DNA a ELISA - protilátky IgG a IgM

10

Dif. dg. RS u dětí Varianty RS ! ! ! !

NMO choroba Baló Schilderova choroba Marburgova varianta RS

Jiná etiologie !

! ! ! ! ! ! !

akutní infekce CNS (encefalitis, PML, neuroborreliosis, SSPE etc.) postinfekční stavy (ADEM etc.) vaskulitis post-trombotické stavy hereditární metabol. onem. akutní a subakutní nebo chronické míšní poruchy intrakraniální nádory ostatní 11

Soubor dětí s RS(1997-2011) Děti dg. RS Počet(%)

Věk(Ø)- ⇔

Věk (m)

(25;75%)

IMS(<12)

6(14,6)

10(6-12)

10.5

8,3; 12

JMS(>12)

35(85,4)

15,6 (13-17,5)

16

15; 17

Celkem

41

14,8 (6-17,5)

16

13; 16,7

Děti dg. RS Počet (%)

Věk(Ø)- ⇔

Věk (m)

(25;75%)

Chlapci

10 (24,4)

15,5 (9-17,5)

17

14,5; 17

Dívky

31 (75,6)

14,6 (6-17,5)

15

13; 16

Celkem

41

14,8 (6-17,5)

16

13; 16,7 12

Cíl - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

! základní algoritmus je shodný u d & D ! McDonald kriteria 2001⇒2005⇒2010 ! specifika dg. RS u dětí: –  rizikové faktory u dětí (infekce,vakcinace etc.) –  specifická diferenciální diagnostika –  hospitalizace – vždy – čas pro dg. & akutní léčbu ⇒ prognóza –  CIS = 1. demyelinizační ataka ⇒ léčba I. linie shodně jako u D (základem průkaz účinnosti, bezpečnosti, tolerance u dospělých RS proti toxicitě, NÚ a nízké účinnosti léčby před DMD)

13

Cíl 1 - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

! rizikové faktory & CIS Faktor

< 12 let

> 12 let

Celkem

1 – infekce

3(50%)

18(51,4%)

21(51,2%)

2 – stres

0

6(17,1%)

6(14,6%)

3 – fyz. zátěž

0

1(2,9%)

1(2,4%)

4 – ostatní

3(50%)

10(28,6%)

13(31,7%)

celkem

6

35

41

-  infekce u dětí (51,2%) rizikový faktor vzniku CIS -  ostatní – vakcinace –nejsou přímé důkazy koincidence s CIS nebo relapsem (hepatitis B, tetanus a chřipka) 14

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

! stupeň neurodeficitu v čase - EDSS (ve vztahu k IMS a JMS a k pohlaví) Děti dg. RS

EDSS (CIS) (M)

EDSS 25%; 75%

EDSS ⇔

Trvání RS (M)

Trvání 25%; 75%

Trvání ⇔

EDSS 11 (M)

EDSS 11 25,75 %

EDSS 11 ⇔

IMS (6)

2,0

1,4;2,1

1,0-2,5

92,5

55,5-13 2,5

42-134

1,75

1,4;2,7

1,0-3,5

JMS (35)

2,0

2,0;2,5

1,0-3,5

95

51-126

17-237

1,5

1,5;2,0

1,0-6,5

M (10)

2,0

1,5;2,1

1,0-2,5

93,5

40,7; 135,7

31-169

1,5

1,5;2,0

1,0-6,5

F (31)

2,0

2,0;2,5

1,0-3,5

95

54-126

17-237

1,5

1,5;2,5

1,0-6,5

Σ (41)

2,0

2,0;2,5

1,0-3,5

95

51,2-12 7

17-237

1,5

1,5;2,0

1,0-6,5

15

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

Korelace stupně disability - EDSS CIS a 2. ataky;

Spearmanův cc r=0.579 je statisticky významný (p<0.001)

16

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

Korelace stupně disability: EDSS (CIS) a EDSS (poslední ataka) Spearmanův cc r=0.058 není statisticky významný (p=0.722)

17

Cíl 1- ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

prediktory aktivity RS ! ! !

děti s CIS – čas ⇒ 2.ataka monofokální vs multifokální léze mozku a míchy léze CC a solitární jasné léze - vstupní MR –prediktory 2. ataky

Sub-soubor děti

Počet

Interval (M)

25%;75%

Min-max(⇔)

Σ s 2. atakou

35

10

4;19

2-40

IMS

4

13,5

2,25;32,25

2-40

JMS

31

10

5;19

2-40

M

9

19

6;35,5

3-40

F

26

9,5

3,75;13

2-35

Monofokální

11

12

9;19

4-34

Multifokální

24

8

3;20,5

2-40

Léčba –ano

22

10

4;23,75

2-40

Léčba – ne

13

9

4;17

2-35

18

Cíl 1 - ověřit, zda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí !

!

MR mozku & míchy vstupní: DIS & DIT Děti dg. RS

počet

MR kriteria

MR aktivita

MR spinální

IMS

6

6

0

0

JMS

35

32

2

1

Σ

41

38

2

1

MR mozku & míchy kontrolní: DIS & DIT Děti dg. RS

počet

MR progrese & aktivita

MR regrese

MR stacionární

IMS

6

2(33,4%)

1

3(50,0%)

JMS

35

14(44,4%)

1

14(51,9%)

Σ

41

16(42,5%)

2(6,1%)

17(51,5%)

19

Léčba RS u dětí

akutní (CIS & relaps) I. Linie - DMD II. Linie symptomatická nemedikamentózní

20

Cíl 2 - ověřit, zda léčba 1. a 2. linie RS standardně aplikovaná u dospělých s dg. RS a u dětí s RS „off-label“ má shodné výsledky

!

!

indikace léčby 1. linie léčby u dospělých (D) –  CD MS do 2 let –  CIS od r. 2008 indikace shodná u dětí s RS

Soubor(d)

CD MS

GA

IFN-β-­‐1a

IFN-β-­‐1b

0

Switch

41

35

22

11

1

1

7

21

Cíl 2 - ověřit, zda léčba 1. a 2. linie RS standardně aplikovaná u dospělých s dg. RS a u dětí s RS „off-label“ má shodné výsledky

! switch do 2. linie = eskalace –  natalizumab (NTB) – FDA pouze pro D –  mitoxantron (MiTX) ! indikace –  nedostatečná účinnost DMD (klinika + MR) –  agresivita RS (klinika + MR)

! 7 dětí (5F, 2M), 5 děti <18 let, 2 děti >18 let ! 5 dětí <18 let: –  3 (F) DMD ⇒ NTB –  2 (M) ⇒ NTB 22

Cíl 3 – prověřit toleranci a výskyt známých případně nových nežádoucích účinků léčby I. a II. linie u RS v dětském věku (Ghezzi A. Therapeutic Strategies in Childhood Multiple Sclerosis 2010)

Nežádoucí účinky

Děti s RS

Dospělí s RS

Flu-like syndrom

8-71%

47%

Reakce v místě inj.

7-75%

61%

Bolesti hlavy

8-28%

50%

Bolesti ve svalech

5-17%

25%

Únava

3-6%

18%

Nauzea

3-10%

32%

Elevace jaterních enz.

6-33%

0%

8%

0%

Dysfunkce št.žl.

! ! ! !

léčba DMD (GA, IFN-β) velmi dobře tolerována IFN-β – 1x flu-like, 2x lokální erytém; GA – 1x nekonst. lokální reakce 0 dětí souboru switch z důvodu intolerance 7 dětí switch pro neúčinnost DMD + agresivitu RS = eskalace léčby23 (NTB) – monitoring (12 m): anti - JCV neg., MR; NÚ nepozorovány

Cíl 4 - závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi ! podezření na 1. demyelinizační ataku u dětí je indikací: –  k hospitalizaci na dětském neurologickém odd. –  urychlené standardní diagnostice (MR mozku ev. míchy, CSF,VEP, rozšířená o vyloučení ostatních zánětl. onemocnění: EBV,CMV,HSV + JCV,VZV v séru a borrelie v séru a CSF)

! potvrzení 1. demyelinizační ataky –  akutní léčba methylprednisolonem i.v. (30mg/kg/den – max. 1000mg/d), 3-5dnů ⇒ sestupná dávka & stop!

24

Cíl 4 - závěry klinického šetření - aplikace v klinické praxi !

přednostně dětská lůžková neurologická odd., kde jsou MS centra – tým specialistů -odhad 6 v ČR (garance včasné dg. a léčby) –  volba I. linie léčby DMD –  když maligní forma RS – natalizumab –  spolupráce s rodinou, ev. školou

!

zařazení dětí s RS do registru RS v ČR - přehled o epidemiologické situaci v ČR

!

doplnění Standardu diagnostiky a léčby RS a NMO, který otázky RS v dětském věku neřeší 25

Cíl 1- ověřit, ƒzda diagnostický přistup a sledované parametry u dětí garantují včasnou diagnostiku a léčbu a predikují prognózu RS u dětí

! VEP: latence P100, amplituda ! interokulární diference – nebyla abnormita vyjma ON tab.: Děti dg. RS

Počet

P100(Ø) ms

P100(m)ms

AMP(Ø)uV

AMP(m)uV

IMS

5

0,3

-1,8

-0,252

-0,6

JMS

30

15,88

3,15

-0,181

0,195

Σ

35

13,66

2,5

-0,19

0,1

! Hypotéza – zráni CNS – s věkem zkracování latencí P100- mezi skupinami IMS vs JMS nebyla statisticky v. diference

26

Dětské neurologické oddělení NK FNHK

Děkuji za pozornost! 27