MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA KLINIKA INFEKČNÍCH CHOROB
RIZIKOVÉ FAKTORY REKURENTNÍHO A TĚŽKÉHO PRŮBĚHU KOLITIDY VYVOLANÉ INFEKCÍ CLOSTRIDIUM DIFFICILE Disertační práce v oboru Vnitřní nemoci
Školitel: Prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Autor: MUDr. Lenka Vojtilová Brno, 2013
ddddddd 1
Anotace Kolitida vyvolaná infekcí Clostridium difficile představuje, vzhledem ke stoupajícímu počtu hlášených případů, významný zdravotnický problém ve vyspělých zemích. Na vzestupu je nejen incidence, ale i závažnost onemocnění, mortalita, počet léčebných selhání a rekurencí. Od roku 2003 jsou ve vyspělých zemích Ameriky, Evropy a Asie referovány epidemie infekce vyvolané C. difficile a v nemocnicích jsou identifikovány tzv. epidemické kmeny C. difficile. Infekce vyvolaná C. difficile je nyní nejčastější příčinou nozokomiálních infekčních průjmů u dospělých ve vyspělých zemích. Stoupající náklady spojené s prevencí, diagnostikou a léčbou této infekce jsou značnou finanční zátěží pro zdravotnictví. C. difficile patří k běžným komenzálům sliznice tlustého střeva člověka i zvířat, včetně toxigenních kmenů. K rozvoji infekce dochází jen za určitých okolností. Rizikové faktory vzniku onemocnění jsou dobře popsané, patří k nim střevní dysmikrobie po předchozím užívání antibiotik, věk pacienta nad 65 let, polymorbidita, poruchy celkové a zejména střevní slizniční imunity. Předchozí hospitalizace významně ohrožuje pacienta kolonizací nemocničními kmeny C. difficile. Méně jsou však popsány faktory disponující k rekurentnímu nebo těžkému průběhu klostridiové kolitidy, které jsou spojené s nepříznivou prognózou pro pacienta. Tato práce je zaměřena na identifikaci faktorů vedoucích k rekurentímu nebo těžkému průběhu kolitidy vyvolané infekcí C. difficile.
1
Annotation The colitis caused by Clostridium difficile infection represents a major health problem in the developed countries due to the increasing number of the reported cases. Not only is the incidence increasing, but on the rise it is also the severity of the disease, mortality, the number of treatment failures and relapses. Since 2003, in the developed countries of America, Europe and Asia are refered epidemics caused by C. difficile, in hospitals are identified the epidemic strains of C. difficile. The infection caused by C. difficile is now the leading cause of nosocomial infectious diarrhea in adults in the developed countries. The rising costs associated with prevention, diagnosis and treatment of this infection are a significant financial burden on the health care. C. difficile, including its toxigenic strains, is a common commensal of colonic mucosa in humans and animals. The infection occurs only under certain circumstances. The risk factors for developing of the disease are well described, these include intestinal dysmicrobia prior to antibiotic use, the patient age over 65, comorbidity, disorders of the immune system and mucosal immunity. The previous hospitalization threatens the patients with a significant risk of colonization with hospital C. difficile strains. Less known are factors determining relapsing or the severe course of CDI, which are associated with the unfavourable prediction for the patient. The focus of this work is to identify the factors leading to relapsing or severe colitis caused by CDI.
2
Prohlašuji, že jsem disertační práci vypracovala samostatně pod vedením prof. MUDr. Petra Husy, CSc. s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury. ............................................................... podpis autora
3
Poděkování Chtěla bych poděkovat svému manželovi a dětem za podporu a trpělivost, kterou mi věnovali v průběhu přípravy této práce. Dále pak děkuji vedení Kliniky infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno za podporu a vytvoření optimálních pracovních podmínek k plnění úkolů plynoucích z doktorského studijního programu. Paní MUDr. Michaele Freibergerové, vedoucí lékařce Oddělení 5 Kliniky infekčních chorob, děkuji za odborné rady z klinické praxe a obrazovou dokumentaci. Paní MUDr. Janě Juránkové, Ph.D., vedoucí lékařce Oddělení klinické mikrobiologie Fakultní nemocnice Brno, děkuji za poskytnutí souhrnných mikrobiologických výsledků. Panu prof. MUDr. Petru Husovi, CSc., mému školiteli, děkuji za četné konzultace, připomínky, rady, vedení a pomoc.
MUDr. Lenka Vojtilová
4
Obsah 1. Úvod ................................................................................................................................... 7 2. Kolitida vyvolaná Clostridium difficile .............................................................................. 9 2.1 Historie ......................................................................................................................... 9 2.2 Krátká charakteristika rodu Clostridium ...................................................................... 9 2.3 Faktory virulence C. difficile ....................................................................................... 9 2.4 Epidemický hypervirulentní kmen NAP1/027 ............................................................ 11 2.5 Epidemiologie C. difficile s důrazem na hypervirulentní kmen NAP1/027 ................ 12 2.6 Epidemiologie C. difficile v Evropě a v České republice ............................................ 14 2.7 Zoonotický potenciál infekce C. difficile ..................................................................... 17 2.8 Rizikové faktory vzniku CDI ...................................................................................... 17 2.8.1 Antibiotika .......................................................................................................... 17 2.8.2 Enviromentální rizika - nemocniční prostředí a dezinfekční prostředky ........... 18 2.8.3 Inhibitory protonové pumpy ............................................................................... 19 2.8.4 Imunita a polymorbidita pacienta ....................................................................... 19 2.9 Klinická charakteristika CDI a laboratorní nálezy ...................................................... 20 2.10 Definice těžkého průběhu klostridiové kolitidy ........................................................ 22 2.11 Diagnostika ................................................................................................................ 25 2.12 Rekurence CDI .......................................................................................................... 32 2.13 Terapie CDI a nové terapeutické aspekty .................................................................. 33 2.13.1 Obecná terapeutická doporučení ..................................................................... 33 2.13.2 Metronidazol vs. vancomycin ......................................................................... 33 2.13.3 Standardní medikamentózní léčba .................................................................. 35 2.13.4 Další možnosti terapie CDI ............................................................................. 36 2.13.5 Léčiva, u kterých je efekt přehodnocen .......................................................... 38 2.14 Prevence vzniku a šíření CDI ..................................................................................... 38 3. Cíl práce .............................................................................................................................. 40 4. Materiál a metodika ............................................................................................................ 41 4.1 Soubor sledovaných osob ............................................................................................. 41 4.1.1 Zařazující kritéria ................................................................................................. 41 4.1.2 Kritéria pro nezařazení ......................................................................................... 41 4.1.3 Definice rekurence ............................................................................................... 41 4.1.4 Definice těžkého průběhu .................................................................................... 41 4.2 Mikrobiologické vyšetření ............................................................................................ 42 4.3 Statistické vyhodnocení ................................................................................................ 42 5. Výsledky ............................................................................................................................. 43 5.1 Charakteristika souboru ................................................................................................ 43 5.2 Komorbidity a konkomitantní medikace ...................................................................... 45 5.3 Nemocniční prostředí .................................................................................................... 46 5.4 Vyvolávající antibiotika ................................................................................................ 48 5.5 Terapie CDI .................................................................................................................. 49 5.6 Komplikace ................................................................................................................... 51 5.7 Výsledky statistické analýzy rizikových faktorů .......................................................... 52 5.7.1 Rizikové faktory pro vznik rekurence CDI ......................................................... 52 5.7.2 Rizikové faktory pro vznik těžkého průběhu CDI .............................................. 61 6. Diskuze ............................................................................................................................... 65 7. Závěr ................................................................................................................................... 69 7.1 Shrnutí ........................................................................................................................... 71 8. Literatura ............................................................................................................................. 73
5
9. Seznam zkratek ................................................................................................................... 10. Seznam obrázků ................................................................................................................ 11. Seznam tabulek ................................................................................................................. 12. Seznam příloh ................................................................................................................... 13. Seznam odborných publikací autora ................................................................................. 14. Souhrn poznatků disertační práce .....................................................................................
81 83 84 85 86 87
6
1. Úvod Postantibiotické průjmy jsou v medicíně známé již desítky let. Působením antibiotik dochází k porušení střevní mikroflóry a může nastat přemnožení původních komenzálů sliznice tlustého střeva. Původcem následných průjmů mohou být kvasinky, kmeny stafylokoků nebo klostridií. Kolitida vyvolaná bakterií Clostridium difficile je způsobená pouze jejími toxigenními kmeny. Může probíhat jako banální průjmové onemocnění nebo těžká kolitida s fatálními komplikacemi jako je ileus nebo toxické megakolon. Někdy má nemoc rekurentní průběh, kdy vícečetné ataky kolitidy postupně vyčerpávají pacienta. Diagnóza je potvrzena průkazem toxigenního kmene C. difficile ze stolice pacienta (pokud není prokázána jiná příčina průjmového stavu) nebo kolonoskopickým obrazem pseudomembranózní kolitidy. Onemocnění je potenciálně nakažlivé, spóry klostridií ve stolici vylučované nemocným kontaminují nemocniční prostředí a mohou být zdrojem infekce pro další pacienty. Možný je i komunitní přenos infekce. Názvosloví onemocnění vyvolaného infekcí C. difficile není jednotné. V české literatuře je zaužíván název kolitida vyvolaná C. difficile. V anglosaské literatuře se nemoc označuje širším pojmem Clostridium difficile infection (CDI). V zahraničních publikacích vydaných před rokem 2000 se setkáme s termínem Clostridium difficile -associated diarrhea (CDAD). Pseudomembranózní kolitida není synonymem klostridiové kolitidy, přestože se rozvinutá CDI projevuje rozvojem pablán na sliznici tračníku, které jsou detekovatelné endoskopicky. Tyto však nejsou přítomny v každé fázi CDI, navíc pseudomembranózní zánět střeva může mít i jinou příčinu. V éře moderní medicíny s rozsáhlým užíváním širokospektrých antibiotik, rostoucí řadou imunokompromitovaných, polymorbidních pacientů roste počet onemocnění CDI. V posledních letech stoupá nejen incidence, ale i závažnost onemocnění, mortalita a počet léčebných selhání. Od roku 2003 jsou ve vyspělých zemích Ameriky, Evropy a Asie referovány epidemie CDI a v nemocnicích jsou identifikovány tzv. epidemické kmeny C. difficile. CDI je nyní nejčastější příčinou nozokomiálních infekčních průjmů u dospělých ve vyspělých zemích. V České republice je rovněž zaznamenán vzestup počtu případů CDI [1, 2]. Prevence, diagnostika a léčba CDI se stává pro zdravotnictví značnou finanční zátěží, nemocnice ve Spojených státech odhadují náklady spojené s CDI na jeden až tři miliardy dolarů ročně [3]. Náklady na léčbu jedné epizody CDI se pohybují od 2500 do 9000
7
amerických dolarů [4]. Na zlepšení diagnostiky a léčby této nemoci se proto soustřeďuje značný vědecký potenciál. Infektologické společnosti publikují doporučené postupy pro lékaře přicházející do styku s CDI, epidemiologové a management nemocnic se zaměřují na prevenci jejího vzniku a šíření.
8
2. Kolitida vyvolaná Clostridium difficile 2.1 Historie Historie prvních popsaných postantibiotických průjmů se datuje již na začátek éry antibiotik. První zmínka o C. difficile jako původci pseudomembranózní kolitidy pochází z roku 1978, toxiny A a B byly popsány o tři roky později. Je potřeba si uvědomit, že ne všechny postantibiotické průjmy jsou spojené s infekcí C. difficile (jen 1/3 případů). Další příčinou může být přemnožení Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens nebo kvasinek na úkor střevní mikroflóry. V 70. letech byl jako příčina postantibiotických průjmů nejvíce obviňován klindamycin, v 80. letech v souvislosti s rozšířením jejich užívání to byly cefalosporiny. V posledních letech hrají důležitou roli v patogenezi postantibiotického průjmu a průjmu spojeného s C. difficile chinolony [5, 6].
2.2 Krátká charakteristika rodu Clostridium Klostridie jsou grampozitivní sporulující anaerobní tyčky, které se vyskytují ve dvou formách: vegetativní a klidové (spory). V přírodě jsou hodně rozšířené, vyskytují se v půdě, v bahně sladkovodních toků i moří, v prachu, na rostlinách. U živočichů a člověka jsou některé druhy komenzálem v tlustém střevě. Patří mezi saprofyty. Jen málo druhů se může uplatnit jako patogen u lidí, jsou to druhy, které jsou schopny produkovat exotoxiny. Toxiny se do prostředí uvolňují buď plynule při množení klostridií, nebo až při rozpadu buněk. Klostridie vyvolávají tři typy onemocnění: neurointoxikace (C. tetani, C. botulinum), nekrotizující toxoinfekce měkkých tkání (C. perfringens, C. novyi, C. septicum, C. histolyticum a jiné, méně časté druhy) a toxoinfekce střev (C. difficile, C perfringens) [7].
2.3 Faktory virulence C. difficile C. difficile patří mezi středně striktně anaerobní klostridie. Ve střevě sporuluje vydatně, in vitro je sporulace máločetná. Spory jsou sice jen málo termorezistentní, ale umožňují několikaměsíční přežívání spor v prostředí a jejich další šíření. Genom C. difficile je již kompletně zmapován. Vegetativní forma produkuje dva termolabilní proteinové toxiny, toxin A a toxin B, v české literatuře jsou někdy označovány jako enterotoxin a cytotoxin. Jsou kódované geny tcdA pro toxin A a tcdB pro toxin B. Spolu se dvěma regulačními geny (tcdC a tcdD) a porinovým genem (tcdE) tvoří chromozomový lokus patogenity (PaLoc). Exprese
9
genů tcdA a tcdB je řízena principem down-regulace tcdC genem. Polymorfizmus nebo parciální delece tcdC může vést k výraznému vzestupu produkce toxinu A a B [8, 9]. Mnoho let se vedou diskuse o tom, který z toxinů je více odpovědný za příznaky onemocnění CDI u lidí. Toxiny A a B mají z 66 % podobnou strukturu a podobnou enzymovou aktivitu, toxin A má jiný buněčný tropismus a obecně má nižší cytotoxickou aktivitu než toxin B. V protikladu k tomu toxin A způsobuje u pokusných hlodavců zánět střeva mnohem efektivněji než toxin B, předpokládá se však, že receptory pro toxin B jsou u zvířat mnohem méně exprimovány než u lidí. Od pacientů s CDI nebyly nikdy izolovány kmeny klostridií toxin A+, B-, naproti tomu kmeny A-, B+ jsou izolovány rutinně (0,2 až 97 % v závislosti na lokalitě). Izoláty toxin A-, B+ způsobují stejné příznaky onemocnění jako kmeny toxin A+, B+, navíc často s mnohem těžším průběhem [10]. V laboratorních podmínkách lze genovou mutací inaktivovat geny pro oba toxiny, vznikne tak mutantní kmen s plně oslabenou virulencí. Recentní práce však znovu poukazují na význam obou toxinů v patogenezi onemocnění [11]. Podle nových poznatků patří toxin A a B mezi glukosylující toxiny, které přenáší glykosylové zbytky na Rho GTP-ázy, kovalentně je modifikují a inaktivují. Následkem je disagregace aktinového cytoskeletu, zaokrouhlení buňky, inhibice dělení a buněčná smrt, která vede ke ztrátě funkce střevní epiteliální bariéry. Toxiny dále stimulují uvolňování prozánětlivých cytokinů (IL-1β, TNF-α, IL-8) z epiteliálních buněk, to vede k influxu neutrofilů a další destrukci střevní bariéry. Vzestup neutrofilů v periferní krvi koreluje se špatnou prognózou CDI [3]. Toxiny A a B jsou velké 308 a 270 kDa, patří do skupiny velkých klostridiových toxinů. Jejich N-konec tvoří glukosyltransferázová doména, odpovídající za aktivitu toxinu, C-konec je receptorová doména, kterou se toxiny vážou na buňky hostitele. I když konkrétní buněčné receptory těchto toxinů nejsou u lidí dosud známy, předpokládá se, že se mohou vázat na různé receptory cílových buněk. V oblasti receptorového C-konce obou toxinů existuje velká diversita, pozorována je zejména u toxinu B hypervirulentních kmenů. Z toho se usuzuje, že hypervirulentní kmeny mohou intoxikovat širší spektrum buněčných typů střeva [3, 12]. Za přenesení glukosylového konce toxinu do buňky odpovídá translokační oblast toxinu, která částečně funguje jako pH sensor. Neutrální pH její aktivitu inhibuje, nízké pH umožňuje přenos aktivního konce toxinu do buňky. Hypervirulentní kmeny produkují toxin B, který je schopen proniknout do buněk i při vyšším pH než toxiny historických kmenů. To
10
vysvětluje rychlejší kinetiku vstupu toxinu do buněk a větší cytotoxicitu hypervirulentních kmenů [3, 12]. Nově byl popsán binární toxin, neboli C. difficile transferáza, který je kódován geny cdtA a cdtB, mimo uvedený lokus patogenity. Binární toxin je příbuzný toxinům jako je iota toxin C. perfringens a C2 toxin C. botulinum. Je to vlastně ADP-ribosyltransferáza, která blokuje polymerizaci aktinu, což opět vede k rozpadu aktinového cytoskeletu buňky a v jeho důsledku k buněčné smrti. Binární toxin navíc indukuje vytváření zvláštních výčnělků z mikrotubulů ve tvaru sítě na povrchu epiteliálních buněk, které zvyšují adherenci bakterií na povrch střevní sliznice. Role
binárního
toxinu
v patogenezi
CDI
není
zatím
zcela
objasněná.
U hypervirulentních kmenů se geny pro binární toxin vyskytují mnohem častěji než u ostatních kmenů C. difficile. U zvířecích modelů infekce ale kmeny toxin A-, Bs pozitivním binárním toxinem nezpůsobují infekci i přes vysoké procento kolonizací. Epidemiologické analýzy však potvrzují, že kmeny produkující binární toxin způsobují onemocnění s úmrtností vyšší o 60 % [3]. Další faktory virulence se uplatňují při adherenci mikroorganizmů a kolonizaci střeva. Patří k nim proteiny S vrstvy (Cerquetti a kol., 2000), protein buněčné stěny Cwp66 (Waligora a kol., 2001), GroEL (Hennequin a kol., 2001), Fbp68 fibronektin vážící protein (Hennequin a kol., 2003) a FliC-FliD, komponenty flagely (Tasteyre a kol., 2001). Proteiny S vrstvy se podílejí na patogenitě porušením jemné rovnováhy prozánětlivých a regulačních cytokinů v monocytech a dentritických buňkách. Cwp84, cysteinová proteáza, přispívá k poškození integrity tkáně a disseminaci infekce [8, 9, 13, 14].
2.4 Epidemický hypervirulentní kmen NAP1/027 Od roku 2002 je ve vyspělých zemích Severní Ameriky, Evropy a Asie referována vyšší incidence CDI s mnohem těžším průběhem onemocnění, vyšší letalitou, tendencí k relapsům, delší dobou hospitalizace a zvýšenými náklady na léčbu. Tyto epidemie jsou spojeny predominantně s infekcí jedním kmenem C. difficile, v literatuře uváděným jako NAP1 (North American pulsed-field type 1) podle specifického sledu linií, které vytváří při pulzní gelové elektroforéze (PFGE). Obsahuje ale nejméně další dva typy (NAP1a a NAP1b), které jsou shodné z 94 %. Poprvé byl kmen NAP1 izolován v Kanadě, vzápětí i ve Spojených státech a Evropě. Na základě PCR (polymerase chain reaction) ribotypizace je NAP1 označen jako ribotyp 027. Existuje více než 150 ribotypů C. difficile. Dalším způsobem identifikace je typizace pomocí PCR-REA (restriction endonuclease analysis), kde je kmen NAP1 ribotyp 11
027 řazen do toxinotypu III. Toxinotypů C. difficile je dosud popsáno kolem 25, jaká je jejich souvislost s potenciální virulencí kmene ještě není prokázáno [6, 15, 16]. Kmen NAP1/027 je hypertoxigenní, má schopnost epidemického šíření vzhledem k větší odolnosti jeho spor k běžným dezinfekčním prostředkům a vysokou rezistencí vůči různým antibiotikům. Kmen NAP1/027 má deleci 18 párů bazí a deleci na 117. místě tcdC genu, které ochromením down-regulace produkce toxinů A a B vedou k 16 až 23násobnému vzestupu jejich produkce oproti kontrolním kmenům toxinotypu 0. Epidemický kmen produkuje binární toxin, který byl v historických vzorcích klinických izolátů před rokem 2001 detekován jen v 6 % [9]. Dále je popisované rozšíření rezistence na nové chinolony, které se suponuje za hlavní příčinu širokého rozšíření NAP1/027. Navíc, jako i ostatní epidemické kmeny, má ve srovnání s neepidemickými kmeny tendenci k hypersporulaci, která umožňuje dlouhodobé přežívání v prostředí a gastrointestinálním traktu. Vzhledem k rezistenci spor k běžným dezinfekčním prostředkům je tímto umožněno přežívání bakterií a šíření infekce v nemocničním prostředí [6, 16, 17].
2.5 Epidemiologie C. difficile s důrazem na hypervirulentní kmen NAP1/027 Jak bylo již zmíněno, klostridie jsou běžným komenzálem sliznice tlustého střeva. Osídlení C. difficile se u lidí během života a v závislosti na prostředí mění. Zhruba u poloviny novorozenců (15 – 70 %) se C. difficile, včetně toxigenních kmenů, vyskytuje jako součást střevní flóry. Většina kojenců je kolonizována do prvního roku života. Výskyt CDI je ale v kojeneckém a dětském věku ojedinělý. Možným vysvětlením dětského nosičství je nepřítomnost specifických receptorů vážících toxin A na enterocytech. Na druhou stranu hlavně u starších dětí a dětí s těžkými komorbiditami může C. difficile vyvolat zvýšenou morbiditu i mortalitu [18]. V dospělosti je nosičství toxigenních kmenů C. difficile pozorováno zhruba u 3 % zdravých jedinců. Netoxigenní kmeny kolonizují střevo dospělých v mnohem vyšším procentu. Kolonizace dále výrazně stoupá během pobytu v nemocnici až na 50 % hospitalizovaných pacientů, v závislosti na délce hospitalizace. Asymptomatický stav nosičství toxigenních kmenů se vysvětluje tvorbou protilátek IgG a IgA třídy proti toxinům A a B. Protilátky se začínají tvořit již během prvního roku života. Jedinci s vyšší hladinou protilátek se stávají nosiči toxigenních kmenů a jsou méně náchylní k manifestnímu CDI [19, 20].
12
Nejčastěji citovanou studií o změně epidemiologie C. difficile v posledních letech je studie, kterou publikoval v srpnu r. 2004 Pepin et al., poukazuje na vzestup případů CDI v Québecu v Kanadě v letech 1991 – 2003. Incidence v roku 1991 byla 35,6 na 100 000 obyvatel, v roku 2003 stoupla na 56,3 na 100 000 obyvatel. Kromě vzestupu incidence CDI je popisován i vyšší počet komplikovaných případů (ze 7,1 % na 18,2 % ve stejném období) s hospitalizací na Jednotkách intenzivní péče (JIP), se vznikem toxického megakolon, s nutností kolektomie, nebo případů končících smrtí pacienta. Procento úmrtí do 30 dnů od stanovení diagnózy CDI stouplo ze 4,7 % v roce 1991-1992 na 13,8 % v roce 2003. Navíc bylo zaznamenáno vyšší procento vzniku komplikací CDI u pacientů léčených metronidazolem než u pacientů léčených vancomycinem [9, 21, 22]. V roce 2005 byla v Kanadě provedena prospektivní studie, která zahrnovala údaje z 88 nemocnic v provincii Québec. Bylo izolováno 478 nozokomiálních kmenů C. difficile, u kterých byla provedena PFGE typizace a vyšetření citlivosti na antibiotika. Byly zjištěny tři predominantní kmeny, ze kterých 57 % odpovídalo kmenu NAP1, 18 % kmenu NAP2/ribotyp 001. Dále 64 % kmenů mělo tcdC deleci a geny pro binární toxin. Co se týče citlivosti na antibiotika, kmeny byly dobře citlivé na vancomycin, metronidazol, meropenem a piperacilintazobaktam, méně citlivé na clindamycin a clarithromycin. Z chinolonů byl testován gatifloxacin, levofloxacin a ciprofloxacin. 79 % kmenů bylo rezistentních na všechny testované chinolony, 19 % bylo dobře citlivých a 1 % kmenů mělo rozdílnou citlivost [17]. Molekulární studie ukazují, že ribotypy 027 a 078, které způsobují epidemie v Severní Americe a Evropě, jsou vzácné v Asii. Nicméně variantní toxin A-negativní, toxin B-pozitivní kmeny ribotypu 017 způsobily již několik epidemií v některých asijských zemích. Ribotyp 018 je v posledním desetiletí široce rozšířen v Japonsku a nedávno byl objeven i v Koreji [23]. Další zprávy uvádějí onemocnění CDI i ve skupině lidí, která byla pokládána za minimálně rizikovou pro vznik onemocnění. Jsou to např. mladší pacienti, ženy po porodu, ambulantní pacienti, pacienti bez anamnézy užívání antibiotik. Rizikovou skupinou jsou i těhotné ženy, u kterých omezení pohybu střev a horší prokrvení střeva může přispívat k rozvoji onemocnění [6, 15]. V literatuře jsou ojedinělé zmínky i o komunitně akvírované CDI způsobené epidemickým kmenem NAP1/027. U někteřých pacientů byl potvrzen blízký kontakt s osobami nedávno hospitalizovanými, u ostatních se přenos infekce z nemocničního prostředí neprokázal. Část z nich navíc neměla v anamnéze ani užití antibiotik tři měsíce před začátkem onemocnění [16, 22]. 13
Na vyšší incidenci CDI v posledních letech se ale bezpochyby podílí i celosvětové zvýšení surveillance a zlepšení senzitivity laboratorních diagnostických metod. Studie provedené během epidemií CDI předpokládaly, že epidemické ribotypy jako např. 027 a 078 způsobují mnohem těžší klinický průběh onemocnění než běžné kmeny klostridií. Podle kanadské studie z roku 2012 nemusí být epidemický ribotyp jednoznačně spojen s těžkým průběhem onemocnění. Signifikantním předpovědním ukazatelem těžkého průběhu CDI byla jedině leukocytóza a snížená hladina albuminu v séru [24].
2.6 Epidemiologie C. difficile v Evropě a v České republice Od roku 2002 jsou publikovány zprávy o epidemiích s těžkým průběhem CDI z dalších rozvinutých zemí: Velké Británie, Francie, Nizozemí, Belgie, Německa, Japonska, Singapuru. Kromě epidemického kmene NAP1/027 evropští vědci referují i o dalších epidemických kmenech, které vyvolaly epidemie v zemích západní Evropy. Jsou to ribotypy 001, 002, 014, 046, 078 a 106. Ve Velké Británii je častý ribotyp 106, byl odpovědný i za komunitně akvírované případy CDI. Ribotyp 078 převažuje v Holandsku [16, 25-27]. V roce 2006 byl ribotyp 027 izolován v jednom případě i v sousedním Rakousku (jednalo se o britskou turistku), v dalším roce to již byly desítky případů ve čtyřech nemocnicích ve Vídni [15, 20, 28]. Podle studie, která proběhla v roce 2008 v 34 zemích Evropy, se obávaný epidemický ribotyp 027 vyskytoval jen v 5 % případů [27]. Přehled identifikovaných ribotypů v jednotlivých zemích Evropy v listopadu 2008 je znázorněn na obrázku 1. Podle dostupných informací v České republice nebyl dosud izolován ribotyp 027. Častým zejména u těžkých forem CDI, je ribotyp 176, někdy označovaný jako 027 like [29]. Kromě České republiky byl detekován i během epidemií v Polsku. Analýza ribotypu 176 poukazuje na podobnost s epidemickým ribotypem 027. Oba ribotypy se vyznačují přítomností genu pro binární toxin a delecí nukleotidu 117 v rámci regulačního genu kódujícího negativně produkci toxinů [30]. Ochromení down-regulace produkce toxinů A a B vede in vitro k 16 až 23násobnému vzestupu jejich produkce [9]. Ze souboru pacientů, který popisuje tato práce, byly kultivovány a odeslány na ribotypizaci celkem čtyři vzorky stolic od pacientů s těžkými průběhy onemocnění. Ribotypizace byla provedena v Ústavu lékařské mikrobiologie FN Motol v Praze, kde byl u všech identifikován zmiňovaný ribotyp 176.
14
Obrázek 1. Geografické rozložení PCR ribotypů C. difficile v evropských zemích s více než pěti typy izolátů, stav k listopadu 2008. Koláčové grafy zobrazují podíl nejčastejších ribotypů v dané zemi. Číslo uprostřed koláčového grafu udává počet typů izolátů v dané zemi. Zdroj: http://www.sciencedirect.com
Podle hlášení diagnózy A047 Enterokolitis, původce Clostridium difficile do databáze Epidat Státního zdravotního ústavu (SZÚ) je v České republice v posledních letech stoupající trend tohoto onemocnění [2]. V tabulce 1 je patrný vyšší výskyt onemocnění se stoupajícím věkem pacientů a nárust počtu hlášených onemocnění v posledních pěti letech. Na obrázku 2 je vidět prevalenci onemocnění v jednotlivých krajích České republiky za rok 2012. Nejnižší nemocnost byla v Ústeckém kraji (3,3 na 100 000 obyvatel), nejvyšší v kraji Vysočina (61,7 na 100 000 obyvatel).
15
Tabulka 1. Počet případů CDI v České republice v letech 2008-2012 rozdělené podle věku pacientů. Zdroj: databáze Epidat SZÚ. věk
0 0 1 4 5 2
rok 2008 rok 2009 rok 2010 rok 2011 rok 2012
věk
1-4
45-49
rok 2008 rok 2009 rok 2010 rok 2011 rok 2012
5 9 10 30 38
1 0 2 11 11
50-54 11 21 20 29 57
5-9
10-14 0 4 4 3 4
55-59 22 28 23 65 108
0 1 0 3 3
60-64 26 34 66 133 165
15-19 3 4 5 6 10
65-69 28 41 81 179 234
20-24 10 7 7 15 14
70-74 38 43 85 200 304
25-29 0 4 4 13 15
75-79 50 81 128 225 332
30-34 3 4 12 16 23
80-84 51 87 149 308 422
35-39 7 8 12 20 27
85+ 38 85 143 271 443
40-44 10 11 6 20 29
Celkem 303 473 761 1552 2241
Obrázek 2. Nemocnost CDI v jednotlivých krajích České republiky v roce 2012. Obrázek byl vytvořen podle údajů databáze Epidat SZÚ.
16
2.7 Zoonotický potenciál infekce C. difficile C. difficile vyvolává střevní onemocnění též u řady druhů zvířat např. u koní, psů, koček, ptáků, stejně tak je přítomné v zažívacím traktu asymptomatických zvířat. Zejména prasata a hovězí dobytek se pokládají za možný rezervoár pro lidskou infekci. Alimentární přenos infekce je hypoteticky možný u komunitně vzniklých infekcí, zatím však chybí důkazy k jeho potvrzení či vyvrácení. Izolace C. difficile v jídle nebo v mase určenému pro domácí zvířata byla již prokázána ve Spojených státech, Kanadě i Evropě [31]. V roce 2005 byla hlášena izolace C. difficile v 20 % vzorků mletého masa prodávaného v maloobchodní síti v Kanadě, z toho v 21 % mletého hovězího a v 14 % mletého telecího masa [32]. Ve Spojených státech bylo C. difficile izolováno až ze 42 % vzorků mletého hovězího, vepřového a krůtího masa [33]. Během studie u dojnic na farmách v Kanadě bylo PCR ribotypizací určeno osm ribotypů, z nichž dva měly epidemický potenciál (ribotyp 017 a 027) [13]. Je zřejmé, že v poslední době se zvětšuje překrývání zvířecích a lidských rezervoárů C. difficile. Genotypy produkující toxiny A, B a zároveň binární toxin byly mnohem častěji izolovány u zvířat (30 - 100 % izolátů, v závislosti na druhu zvířat), zatímco u lidí byly vzácné (10 %). Příkladem přenosu C. difficile ze zvířat na člověka je PCR ribotyp 078, který je považován za novou hrozbu u lidí kvůli vysoké virulenci. Ribotyp 078 byl často izolován u mnoha zvířat, zatímco u lidí byl dosud extrémně vzácný [34].
2.8 Rizikové faktory vzniku CDI Existuje více různorodých faktorů, které zvyšují riziko akvírování CDI. Některé jsou již léta potvrzené, některé jsou suponované v poslední době. Rizikové faktory jsou komplexní, ve vzájemné součinnosti. Patří k nim střevní dysmikrobie navozená předchozím užíváním antibiotik, nízká hladina sérových imunoglobulinů a střevního IgA, porucha motility střeva, snížená kyselost žaludečního sekretu, vyšší věk a přidružená onemocnění pacienta. Předchozí hospitalizace významně ohrožuje pacienta kolonizací nemocničními kmeny C. difficile. 2.8.1 Antibiotika Užívání antibiotik je považováno za nejzávažnější rizikový faktor pro kolonizaci C. difficile. Všechna antibiotika porušují normální střevní mikroflóru, včetně antibiotik, která se používají k terapii CDI (metronidazol a perorální vancomycin). Nejrizikovější skupinou antibiotik je clindamycin, cefalosporiny a nově i chinolony. Obecně se předpokládá,
17
že antimikrobiální léky s aktivitou proti anaerobům jsou rizikovější. Dalším aspektem je délka podávání antibiotik a jejich kombinace [35]. Rovněž léky, které v poslední době přicházejí do širšího užívání, jsou procentuálně více spojeny se vznikem CDI. Kmeny klostridií, které jsou rezistentní na podávaná antibiotika, mají větší potenciál pro kolonizaci a pak rozvoj klinického onemocnění. Toto je prokázáno pro clindamycin a suponováno pro chinolony. Několik studií (Loo et al., Pépin et al., Muto et al.) již potvrdilo expozici chinolonům jako rizikový faktor pro CDI vyvolané NAP1 kmenem. Genetický mechanizmus rezistence na chinolony je vysvětlován mutací genu gyrA, kódujícím DNAgyrázu, rezistence na makrolidy a clindamycin ermB geny. Chinolony se zdají být nevhodné pro soustavné užívání v nemocnicích. Rozvracejí přirozenou mikroflóru a podporují kolonizaci a infekci multirezistentními a nozokomiálními kmeny, kromě C. difficile i meticilin rezistentními stafylokoky (MRSA) a multirezistentními gramnegativními tyčkami. I přes úplnou nebo částečnou rezistenci C. difficile se za relativně bezpečnou skupinu antibiotik považují aminoglykosidy, co-trimoxazol, penicilin, karbapenemy a tetracykliny [6, 15, 17]. Užívání některých antibiotik by mohlo za určitých okolností dokonce snižovat výskyt CDI. U kohorte hospitalizovaných pacientů užívajících ceftriaxon zároveň s doxycyclinem (např. v indikaci komunitně akvirované pneumonie) bylo prokázáno výrazné snížení incidence CDI oproti pacientům, kteří dostávali pouze ceftriaxon [36]. 2.8.2 Enviromentální rizika - nemocniční prostředí a dezinfekční prostředky C. difficile může perzistovat v neživém prostředí ve vegetativní formě 24 hodin, díky sporulaci až pět měsíců. Příjem pacienta na nemocniční lůžko akutní péče nebo do léčebny pro dlouhodobě nemocné přináší vyšší riziko akvírování toxigenního kmene. Úzce s tím souvisí délka pobytu v nemocnici a možnost izolace symptomatických pacientů s rozvinutým CDI. Klostridie se můžou šířit rukama zdravotnických pracovníků při nedodržování hygienických opatření, společnými toaletami a sprchami pacientů. Zavedené pomůcky pro enterální výživu jsou rovněž rizikovým faktorem. Běžně užívané druhy dezinfekce rukou na alkoholovém základu nejsou účinné proti sporulujícím bakteriím. Podle studie mohou být při podání ruky po použití alkoholové gelové dezinfekce přeneseny spory C. difficile v 18 až 60 % případů. V další studii byla prokázána přítomnost C. difficile na rukou zdravotnického personálu po přímém kontaktu s kultivačně pozitivním pacientem v 59 %. Kolonizace byla nejčastější pod nehty (43 %), na konečcích prstů (37 %), na dlani (37 %) nebo pod prsteny (20 %) [37].
18
Ve srovnání s dezinfekčními prostředky na alkoholové bázi je na odstranění spor C. difficile mnohem účinnější mechanické mytí rukou vodou s použitím mýdla. Ve Spojených státech je podle doporučení CDC (Center for Diesease Control and Prevention) používáno mytí rukou mýdlem v péči o všechny pacienty s CDI včetně bariérových opatření. U ostatních pacientů je nadále používaná dezinfekce rukou na alkoholové bázi [6]. Dezinfekční prostředky na bázi kvartérních amoniových solí, které se používají na dezinfekci povrchů, rovněž nejsou sporicidní. Při čištění toalet a pokojů pacientů s CDI musí být použité sporicidní přípravky s chlórovým základem. Léčebny pro dlouhodobě nemocné mají v expozici C. difficile zvláštní postavení. Odhaduje se, že jejich pacienti mají nejvyšší incidenci průjmových onemocnění u dospělých v rozvinutých zemích. Nejčastější infekční příčinou neepidemických akutních průjmů je C. difficile [38, 39]. Na šíření CDI se zde podílí více faktorů: častý transfer pacientů mezi léčebnami a nemocnicemi, množství pacientů s inkontinencí a kognitivními poruchami, pokoje s více lůžky, časté užívání antibiotik, velký počet pacientů na zdravotnický personál [40]. 2.8.3 Inhibitory protonové pumpy Snížená kyselost žaludečního sekretu predisponuje ke zvýšené náchylnosti k řadě infekcí. Užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) některé studie uvádějí jako rizikový faktor, jiné to však nepotvrdily [22, 41-43]. Howell a spol. dokládá zvýšené riziko nozokomiální infekce C. difficile v závislosti na farmakologické supresi tvorby žaludeční kyseliny. Jiná studie identifikuje PPI jako signifikantní rizikový faktor rekurence CDI [44]. V dalších studiích po zohlednění komorbidit pacientů však nebyla jako rizikový faktor uvedená terapie prokázána [22]. 2.8.4 Imunita a polymorbidita pacienta Ze strany hostitele hraje důležitou roli při infekci C. difficile jeho imunita, věk a komorbidity. Jedná se častěji o sekundární imunodeficience při přidružených onemocněních (malnutrice, maligní tumory, léčba cytostatiky) a o poruchy slizniční imunity (ulcerosní kolitida). Hostitelé, kteří nevytvoří během kolonizace C. difficile dostatečnou hladinu sérových IgG protilátek proti toxinu A, jsou 48násobně náchylnější k rozvoji manifestního CDI. Snížení počtu slizničních buněk produkujících slizniční IgA a makrofágů zase vede k zvýšenému počtu rekurencí CDI [6].
19
Podle Sancheze bylo u pacientů s infekcí HIV (human imunodeficiency virus) v letech 1992 – 2002 C. difficile nejčastěji izolovanou bakterií způsobující průjem (53,6 % z celkem 1115 izolovaných bakterií). U této skupiny pacientů se na vysokém procentu kolonizace podepisuje časté profylaktické a terapeutické užívání antibiotik a časté návštěvy zdravotnických zařízení [22]. V novější analýze případů CDI u HIV infikovaných subjektů provedené v letech 2003 - 2010 v USA bylo prokázáno dvojnásobné zvýšení incidence CDI. Rizikovým faktorem vzniku CDI byl pokles počtu CD4+ lymfocytů ≤ 50 /mm3 [45]. Nejrizikovějí skupinou ke vzniku CDI jsou pacienti trpící onkologickým onemocněním, nespecifickým střevním zánětem (IBD), malnutriční pacienti a pacienti s utlumenou střevní motilitou. Rovněž pacienti s celkovou poruchou mobility dlouhodobě odkázaní na pobyt na lůžku, po operacích v celkové narkóze, s revmatickými a nervovými chorobami omezujícími hybnost [29]. Stárnutí imunitního systému s věkem pacienta, častější a delší hospitalizace, mnohočetné komorbidity a častější užívání antibiotik jsou příčinou většího procenta nemocných CDI ve vyšším věku (nad 65 let). Nad tuto věkovou hranici stoupá incidence i závažnost onemocnění, navíc se výrazně zvyšuje riziko rekurence onemocnění [46]. Měřitelné a progresivní zhoršení výsledků léčby CDI již u pacientů nad 40 let prokázal regresivní model dvou randomizovaných studií proběhlých v Evropě a Severní Americe. Model předpověděl 17% pokles pozitivní odpovědi na léčbu, 17% nárůst rekurence a 13% pokles setrvalého klinického vyléčení s každou následující dekádou po dovršení 40 let [47]. Souvislost CDI s exacerbací IBD se sice předpokládá, chybí však prospektivní studie odhalující podíl C. difficile na aktivitě onemocnění. V holandském průzkumu prevalence C. difficile ve stolici u symptomatických pacientů s IBD a u pacientů v remisi, nebylo C. difficile potvrzeno jako obvyklý spouštěč exacerbace IBD [48]. Rizikovým faktorem zůstává časté užívání imunosupresivní léčby u pacientů s IBD [49].
2.9 Klinická charakteristika CDI a laboratorní nálezy Kolitida vyvolaná C. difficile se projevuje jako akutní průjmové onemocnění. Hlavními příznaky jsou průjmy a bolesti břicha, nemusí být provázena horečkami. Průjem není profuzní jako u alimentárních nákaz, konzistence stolice je kašovitá až vodnatá. Ve stolici je typicky příměs hlenu, někdy má hnilobný zápach, makroskopická příměs krve není konstantní. Stolice je vyměšována často jen v malých porcích, u starších a nespolupracujících pacientů může být zaměněna za inkontinenci. Břicho je často meteoristické, difusně bolestivé, zvracení není typickým příznakem. 20
Stav se může komplikovat vznikem subileu až ileu, rozvojem toxického megakolon, s možnou perforací střeva a peritonitidou. Rozvoj komplikací, zejména u starých a imunokompromitovaných pacientů, může být nečekaně rychlý, doprovázen narůstající apatií a kvantitativní poruchou vědomí. Nejtěžší formou onemocnění je toxické megakolon s paralytickým ileem, s dilatací kliček tlustého a posléze i tenkého střeva. Letalita je vysoká, 30 - 50 %. Podezření na CDI by mělo být vysloveno zejména v následujících situacích: - akutní průjmové onemocnění vzniklé u osob užívajících antibiotika (nebo do dvou týdnů po antibiotické kůře); - akutní průjmové onemocnění provázené nápadným meteorismem, subileózním stavem, bolestmi břicha a/nebo leukocytózou, přičemž chirurg vyloučil náhlou příhodu břišní; - akutní průjmové onemocnění vzniklé v nemocnici, zejména v případech, kdy jde o starší a imobilní osoby, a/nebo se na daném oddělení toto onemocnění vyskytlo již v minulosti [29]. Některé případy probíhají pod atypickým klinickým obrazem, bez dominujícího průjmu. Je přítomná jen horečka, meteorismus a bolesti břicha, laboratorně vzestup zánětlivých parametrů. U těchto pacientů může být mylně diagnostikován subileus neinfekční etiologie. Další variantou je plíživá CDI s občasnou kašovitou stolicí, lehkou elevací zánětlivých parametrů a rozvojem těžké malnutrice [15, 20]. Laboratorně je přítomna elevace zánětlivých parametrů, typicky leukocytóza přes 20,0 × 109/l, neutrofílie s posunem doleva. Vzestup C-reaktivního proteinu (CRP) je přítomný, ale často paradoxně nízký oproti výrazné leukocytóze. U stavů s průjmem a dehydratací je častý minerálový rozvrat, prerenální hyperazotemie a pokles albuminu. Fulminantní průběh se laboratorně vyznačuje výraznou leukocytózou (nad 50,0 × 109/l) a vysokou hladinou laktátu v krvi (nad 5,0 mmol/l). Ze zobrazovacích metod se podle stavu nemocného využívá nativní snímek břicha, abdominální ultrasonografie, eventuelně CT (počítačová tomografie) břicha. Při abdominální sonografii obdobně jako při CT vyšetření břicha je v těžších případech patrné ztluštění stěny tračníku a volná tekutina v dutině břišní. Nález není pro diagnózu CDI patognomický, pomáhá však posoudit závažnost stavu. Na nativním snímku břicha v pokročilých fázích onemocnění lze pozorovat vymizení plynu v tračníku a s tím související ileózní stav na kličkách tenkého střeva [20].
21
2.10 Definice těžkého průběhu klostridiové kolitidy Vědecké společnosti usilují o definici stupně závažnosti klostridiové kolitidy, které by mohlo být použito jako prediktivní kritérium ke vzniku komplikací a letálního průběhu onemocnění, rovněž ke stratifikaci pacientů v klinických studiích. Těžké onemocnění CDI je v anglosaské
literatuře
charakterizované
alespoň
jednou
z uvedených
skutečností:
hospitalizace na JIP k léčbě CDI nebo přidružených komplikací, chirurgický výkon pro toxické megakolon, perforace střeva nebo refrakterní kolitida, úmrtí do 30 dnů od diagnózy CDI (jako bezprostřední nebo vedlejší příčina smrti). Ve studiích jsou pacienti nejčastěji rozděleni podle nejvyšší dosažené hodnoty leukocytózy a kreatininu, sérového laktátu, eventuelně nejnižší hodnoty sérového albuminu. Dalším kritériem je určení stupně závažnosti průjmu u CDI. Rozdělení podle objemu vyměšované stolice (lehký průjem do 500 ml, středně težký průjem 501 – 2000 ml a těžký průjem nad 2000 ml stolice) naráží na praktické problémy s přesným měřením objemu stolice u inkontinentních a nespolupracujících pacientů, rovněž korelace s klinickým obrazem onemocnění nebyla ve studiích potvrzena. Jeden z prvních systémů třídění pacientů byl prezentován na kongresu Infectious Diseases Society of America v roce 2006. Vztahuje se nejen na symptomy průjmu, ale i na symptomy onemocnění. Skóruje se za horečku nad 38°C, ileus, systolický krevní tlak pod 100 mmHg, leukocytózu nad 15 × 109/l, známky ztluštění střevní stěny na CT zobrazení [16]. Evropská společnost klinické mikrobiologie a infekčních nemocí (ESCMID) zpracovala v roce 2009 doporučený postup léčby infekce vyvolané C. difficile. Těžký průběh nemoci je definován jako přítomnost alespoň jednoho z uvedených příznaků: horečka ˃ 38,5˚, třesavka, hemodynamická nestabilita včetně septického šoku, známky peritonitidy, paralytický ileus, leukocytóza ˃ 15 × 109/l, posun doleva (˃ 20 % tyčí v diferenciálu leukocytů), vzestup kreatininu v séru (˃ 50 % nad obvyklou hodnotu), vzestup hladiny laktátu v séru, pseudomembranózní kolitida zjištěná endoskopicky, rozpětí tračníku prokázané zobrazovacím vyšetřením, zkrucování perikolické tukové tkáně zjištěné zobrazovacím vyšetřením, ascites z jinak neobjasněné příčiny zjištěný zobrazovacím vyšetřením [50]. V České republice byl na jeho základě recentně zpracován Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile, garantovaný Společností infekčního lékařství ČLS JEP, Společností pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP a Společností pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP z roku 2012. Příznaky svědčící pro těžký průběh klostridiové kolitidy jsou přehledně zobrazeny v tabulce č. 2. Lehká forma CDI je definována počtem stolic ˂ 4/den a absencí známek těžké kolitidy.
22
Tabulka 2. Příznaky svědčící pro těžký průběh klostridiové kolitidy (převzaté z dokumentu Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile [29]).
horečka ˃ 38˚C zimnice a třesavky hemodynamická nestabilita včetně septického šoku známky peritonitidy paralytický ileus leukocytóza ˃ 15 × 109/l posun doleva (˃ 20 % tyčí v diferenciálu leukocytů) vzestup kreatininu v séru (˃ 50 % nad obvyklou hodnotu) vzestup hladiny laktátu v séru pseudomembranózní kolitida zjištěná kolonoskopicky rozpětí tračníku prokázano zobrazovacím vyšetřením
Více autorů se snažilo o sestavení skórovacího systému, který by byl schopný predikovat v začátku onemocnění těžký průběh a vyšší mortalitu. Jejich součástí je obvykle věk, klinický stav pacienta a vybrané laboratorní parametry. Bodovací systém podle Bhangu, odhadující v prvních 72 hodinách mortalitu pacientů s CDI, zahrnuje věk nad 80 let, klinické známky těžké kolitidy, leukocytózu, zvýšené CRP, ureu a nízký albumin [51]. Skórovací systém ATLAS byl zaveden do praxe během velké klinické studie hodnotící účinost fidaxomicinu. Skládá se z pěti složek: věk, tělesná teplota, počet leukocytů v periferní krvi, hladina albuminu v séru, celkové užívání antibiotik (tabulka 3). Díky své jednoduchosti je možno jej použít jako "bed-side" skóre v čase diagnózy CDI. Výše skóre predikuje mortalitu na infekci C. difficile (graf 1). Pacienti, kteří zemřeli, měli medián skóre 6 bodů (mezikvartilové rozpětí IQR 5-7), pacienti, kteří CDI přežili, měli medián 5 bodů (IQR 3-6), p = 0,0002 [52, 53].
23
Tabulka 3. Skórovací systém ATLAS predikující mortalitu u pacientů s CDI [52]. Parametr Věk (roky) Tělesná teplota (oC) Leukocytóza (× 109/l) Albumin (g/l) Celkové užívání antibiotik během CDI (≥ 1 den)
0 bodů < 60 < 37.5 < 16 > 35 Ne
1 bod 60 - 79 37.6 – 38.5 16 – 25 26 – 35 ---------
2 body > 80 > 38.6 > 25 < 25 Ano
Graf 1. Úmrtnost na CDI udaná v procentech v závislosti na výši ATLAS skóre [52].
24
2.11 Diagnostika Vzhledem k časté kolonizaci střeva netoxigenními kmeny C. difficile je diagnostika CDI postavená na průkazu produkce toxinu A nebo B. Vyšetření není indikováno u jedinců s formovanou stolicí a u dětí do dvou let věku. Vyšetřovaným materiálem je vzorek stolice pacienta, minimálně 2 ml, odebraný do sterilní nádobky. Vzorek by měl být vyšetřen do dvou hodin po odběru, zejména při průkazu toxinů imunochemickou metodou, protože toxiny nejsou stabilní. Vzorek je možno uchovat při teplotě 5˚C 48 hodin, pro dlouhodobé zachování aktivity toxinů je nutné zmrazení na -70˚C. Časné stanovení diagnózy má význam pro rychlé zahájení kauzální terapie, kterou je možné výrazně zlepšit prognózu pacientů. Proto se v klinické praxi klade důraz na rychlé diagnostické metody. Pro jejich variabilní senzitivitu se nyní preferuje kombinace dvou nebo více testů (schéma 1). U těžkých případů CDI a z epidemiologických důvodů se provádí časově náročnější kultivace a následná molekulární typizace izolovaného kmene na specializovaném pracovišti. Schéma 1. Diagnostický algoritmus při průkazu C. difficile ve stolici (převzaté z dokumentu Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile [29]) Vzorek stolice
GDH negativní
GDH pozitivní GDH pozitivní
C. difficile neg. Toxiny pozitivní Toxigenní C. difficile
Toxiny negativní Test produkce toxinů u kmene C. difficile získaného kultivací nebo PCR stolice
Negativní test/y
Pozitivní test/y
Netoxigenní C. difficile nebo falešně pozitivní
Toxigenní C. difficile
25
Přehled metod laboratorní diagnostiky CDI:
Průkaz glutamátdehydrogenázy (GDH), exoenzymu tvořeného C. difficile, se používá v úvodu diagnostického algoritmu k rychlému určení C. difficile pozitivních vzorků. Nerozlišuje toxigenní a netoxigenní kmeny klostridií, je rychlý (15-45 minut) a vysoce senzitivní (90 - 100 %). Je zde však možnost zkřížené reakce s jinými anaeroby. Pro vysokou negativní prediktivní hodnotu se používá k rychlému vyloučení klostridiové infekce. Stanovení GDH může být i součástí testů prokazujících toxiny.
Imunochemický průkaz toxinů A a B je nejjednodušší a nejrozšířenější metoda vyšetření CDI, výsledky jsou k dispozici už do dvou hodin. Nevýhodou je nižší citlivost testů, kolem 60 - 80 %. Pro zvýšení senzitivity se doporučuje vyšetřovat oba toxiny, A a B. Pozitivní výsledek má však vysokou pozitivní prediktivní hodnotu, tedy s velkou spolehlivostí prokazuje klostridiovou infekci. Detekce toxinů se provádí pomocí enzymové imunoeseje ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), imunofluorescenční
eseje
ELFA
(enzyme
linked
fluorescent
assay)
nebo
imunochromatograficky. Nevýhodou imunochromatografie je nižší citlivost oproti imunoeseji a nízké procento falešné pozitivity [20].
Selektivní kultivační vyšetření C. difficile je časově náročnější (dva až tři dny), není vhodné k rychlé diagnostice. Vzorek se před naočkováním inkubuje s 96% etanolem nebo 70% metanolem. Alkohol podporuje klíčení spór, zvyšuje se tím citlivost kultivace na 99 - 100 %. Používají se základní selektivní půdy za anaerobních podmínek, kultivační nález se konfirmuje biochemicky nebo latexaglutinačně. Kultivace se doporučuje provádět u vzorků GDH pozitivních, kde se primárně imunochemicky neprokázala produkce toxinů. Provádí se i u pacientů s těžkým průběhem CDI a z epidemiologických důvodů. Kultury C. difficile je možné imunochemicky retestovat k definitivnímu průkazu produkce toxinů. Dále je možné provedení testu citlivosti na antibiotika u klinicky suspektní rezistence a molekulární typizace kmene.
Polymerázová řetězová reakce (PCR) je novější test k verifikaci CDI u nejasných výsledků jiných testů. Je to rychlé vyšetření (60 minut) s vysokou citlivostí (99 100 %), neumožňuje však rozlišení kolonizace od infekce. Komerční kity prokazují např. geny pro tvorbu toxinu B nebo charakteristické genové delece některých epidemických ribotypů (např. 027, 176).
26
Průkaz cytotoxicity na tkáňových kulturách a neutralizační test je specializované vyšetření vyhrazené specializovaným a referenčním pracovištím. Je náročné na laboratorní vybavení a interpretační zkušenosti. Test trvá dva dny a je zde riziko falešné pozitivity [29]. Pozitivní výsledek průkazu toxinu ze stolice při klinickém obrazu onemocnění je
směrodatný pro diagnózu CDI. Při negativním výsledku a trvající klinické suspekci na CDI je podle doporučení z Evropského kongresu klinické mikrobiologie a infekčního lékařství (ECCMID) v roce 2008 doporučeno opakovat vyšetření stolice do 48 hodin, při další negativitě a trvajících klinických příznacích ještě zopakovat vyšetření třetího vzorku stolice. Ve dvou holandských nemocnicích během nozokomiální epidemie byl prokázán toxin z prvního vzorku u 86 % pacientů, z druhého vzorku u 5 % pacientů a u zbývajících 9 % byl toxin pozitivní až ve třetím vzorku [54]. Endoskopie není vzhledem k invazivní povaze vyšetření doporučována jako metoda první volby. Makroskopicky je pro CDI charakteristická hyperemická edematózní sliznice tračníku pokryta pablánami (žlutobílými povlaky o velikosti kolem 5 mm), které mohou splývat (obr. 3-6). Většinou se vyskytují na vrcholu řas a po stržení je na spodině patrný vřed. Sliznice mezi pablánami může vypadat makroskopicky zcela normálně. Není-li onemocnění ve fázi pablán (anebo při jeho mírném průběhu), je nález necharakteristický, jen s okrskovitými zánětlivými změnami ve smyslu edému a zarudnutí, což senzitivitu vyšetření výrazně snižuje. Vhodný je odběr bioptického vzorku, eventuelně vzorek pro vyšetření toxinu. Histologické vyšetření však oddaluje stanovení diagnózy. Maximum patologických změn sliznice střeva se nachází v sigmatu, proto je pro určení diagnózy někdy postačující sigmoideoskopie po rychlé přípravě klyzmatem. Hodnocení endoskopického nálezu je subjektivní, spolehlivost výsledku záleží na kvalitě a zkušenostech endoskopisty. Endoskopie je někdy uváděna u CDI za relativně kontraindikovanou pro možnost perforace střeva [20]. Histologické vyšetření bioptického vzorku sliznice střeva nachází v místě pablány nekrózy epitelu se zánětlivou infiltrací polymorfonukleárů. Pablány jsou tvořeny fibrinem, mucinem, leukocyty a buněčným detritem. Sliznice v okolí pablán může mít normální nález, nebo jsou přítomny jen edematózní změny. Mikroskopický obraz pseudomembranózní kolitidy při CDI je někdy obtížně odlišitelný od ulcerózní kolitidy. V diferenciální diagnostice CDI je z infektologického hlediska nutné vyloučit postantibiotické průjmy jiné etiologie (nejčastěji kvasinkové infekce), které mívají lehký průběh a chybí celkové zánětlivé projevy. Dále je u těžkého průběhu CDI nutné vyloučení
27
akutních chirurgických stavů jako je divertikulitida, fulminantně probíhající idiopatické střevní záněty nebo komplikace operací na tlustém střevě. Obrázek 3. Makroskopický obraz pseudomembranózní kolitidy v sekčním materiálu 81leté pacientky s CDI. Patrné pablány v celém rozsahu tlustého střeva od céka až po rektum. Cékum.
28
Obrázek 4. Část kolon.
29
Obrázek 5. Kolon sigmoideum.
30
Obrázek 6. Rektum.
31
2.12 Rekurence CDI Po zvládnutí akutního stavu trvá ještě několik týdnů střevní dysmikrobie a náchylnost k opětovnému přemnožení klostridií. K rekurenci může dojít na základě relapsu onemocnění, tedy nového pomnožení toxigenních kmenů klostridií, které přetrvaly v střevním traktu ve vegetativní formě nebo ve formě spór. Druhým mechanizmem rekurence je reinfekce, tedy nová infekce způsobená klostridiemi z vnějšího prostředí, stejným nebo jiným kmenem. V klinické praxi je někdy nemožné rozlišit tyto dvě různé příčiny rekurence, proto je terminologie v odborné literatuře v tomto ohledu někdy nejednotná. Rekurence onemocnění se projevuje stejnými klinickými symptomy jako první epizoda. Nejčastěji se symptomy vrací po dvou až deseti dnech po ukončení antibiotické terapie CDI, jsou ale popisované i opožděné rekurence po dvou týdnech až dvou měsících. Diagnóza rekurence je možná po úplném vymizení příznaků první infekce po náležité terapii a po vyloučení eventuelní další příčiny aktuálních symptomů. Pro potvrzení diagnózy je opět nutný průkaz toxinu ze stolice. Různé zdroje uvádějí procento rekurence 10 - 40 % pacientů po přeléčené první epizodě CDI [6, 9, 16]. Názory na mechanizmy rekurence se postupně mění. Od doposud nejrozšírenější hypotézy o vzniku rezistentních spór C. difficile během terapie antibiotiky se upouští. Spóry podle ní mohou přežívat v divertiklech kolon a opět se změnit na vegetativní formy produkující toxin po ukončení terapie antibiotiky. Nyní se předpokládá, že častější než relapsy jsou reinfekce. Nemocný s klostridiovou kolitidou vylučuje milióny spór v každém mililitru průjmové stolice a kontaminuje jimi své okolí. Infekční dávka je u vnímavého jedince poměrně nízká, pohybuje se v řádu desítek až stovek spór. Proto k opětovnému rozvoji infekce u disponovaných osob dochází velmi snadno. Je důlěžité si uvědomit, že příčinou rekurencí není selhání antibiotické léčby v důsledku rezistence [29]. Mechanizmus reinfekce potvrzuje Wilcox et al., který odhalil typizací bakterií při rekurenci CDI až 56 % reinfekcí jiným kmenem než vyvolávajícím iniciální infekci [19]. Dalším faktorem je adekvátní imunologická odpověď pacienta na infekci C. difficile. Pacienti, kteří si nevytvořili dostatečné sérové hladiny protilátek proti toxinu A, byli více náchylní ke vzniku rekurentního onemocnění. Tím se vysvětluje i složení rekurencemi nejvíce ohrožené skupiny pacientů: vyšší věk, polymorbidita, imunokompromitovaní pacienti, pokračující hospitalizace a opětovná expozice antibiotické terapie po přeléčení CDI [55].
32
2.13 Terapie CDI a nové terapeutické aspekty Léčba CDI zahrnuje obecná terapeutická doporučení a standardní medikamentózní léčbu. Odvíjí se od tíže onemocnění, věku pacienta a jeho komorbidit. Pozitivní odpověď na léčbu je splněna, jestliže: 1. po třech dnech léčby CDI dojde k poklesu denního počtu stolic nebo dochází k úpravě konzistence stolice, která je bez příměsi hlenu (při léčbě metronidazolem se může odpověď na léčbu objevit po třech až pěti dnech) 2. neobjeví se nové známky těžké kolitidy Selhání léčby je definováno jako absence odpovědi na léčbu [29]. 2.13.1 Obecná terapeutická doporučení Prvním terapeutickým opatřením u rozvinuté CDI je vysazení vyvolávajícího antibiotika. Je-li nadále potřebná antibiotická léčba, je nutná náhrada jiným antibiotikem s užším spektrem účinnosti a současné zahájení léčby CDI. Pokud nelze původní antibiotikum plnohodnotně nahradit, pokračuje se v této antibiotické léčbě jen po dobu nezbytně nutnou za současné léčby CDI. Nezbytná je rehydratace nemocného, nenadýmavá kolitická dieta, u těžších případů parenterální výživa. Kontraindikace léků tlumících střevní peristaltiku jako jsou spasmolytika a opiáty, se jeví racionální pro zamezení vzniku ileu a toxického megakolon. Tento teoretický předpoklad je potvrzen jednou kontrolovanou studií. Dosud není potvrzeno, že vysazení léků snižujících žaludeční aciditu zlepšuje průběh již rozvinuté CDI [29, 50]. 2.13.2 Metronidazol vs. vancomycin Základními léky pro terapii CDI zůstávají metronidazol a vancomycin. Vancomycin je glykopeptidové antibiotikum, které po intravenózním podání do střeva neproniká, taktéž po perorálním podání se ze střeva nevstřebává. U léčby CDI je proto nutné enterální podávání léku. V závislosti na klinickém stavu pacienta a průběhu onemocnění se vancomycin podává perorálně, nasogastrickou či nasojejunální sondou nebo ve formě klyzmat, a to ve stejných dávkách a frekvencích jako při perorálním podávání. V České republice je k dispozici pouze vancomycin v dávce 500 mg a 1000 mg. V indikaci CDI je jednotlivá dávka 125 mg vancomycinu ekvivalentní dávce 500 mg co se týče účinku, je však výrazně ekonomicky výhodnější.
33
Metronidazol patří do skupiny nitroimidazolů. Do střeva se vylučuje i po intravenózním podání, zejména při exudativním zánětu střevní sliznice, proto se může podávat perorálně i intravenózně v závislosti na formě CDI. Terapie metronidazolem je výrazně levnější. Co se týče šíření antibiotické rezistence, není tak riziková jako terapie vancomycinem. U hospitalizovaných nemocných hrozí šíření vancomycin rezistentních enterokoků, zejména při podávání vancomycinu v sestupném dávkování. Kontraindikací léčby metronidazolem je gravidita. Procento pacientů vyléčených metronidazolem a vancomycinem bylo u mírnějších forem CDI stejné, u těžkých forem byl vancomycin účinnější (92 % vyléčených vs. 77 %) [54]. Rovněž ve studii z Velké Británie byla léčba metronidazolem u těžké CDI spojena s vyšším procentem selhání léčby nebo úmrtím [56]. Podle retrospektivní analýzy randomizovaných kontrolovaných studií provedených do roku 2011 jsou všechny antimikrobiální léčiva užívané při léčbě CDI rovnocenné v iniciální léčbě. Rekurence jsou však méně časté po léčbě fidaxomycinem oproti léčbě vancomycinem [57]. Dále byla zaznamenána průměrná doba trvání symptomů CDI při léčbě metronidazolem a vancomycinem, která byla u metronidazolu jasně delší (4,6 dne vs. 3,0 dne) [58]. U metronidazolu se tedy očekává odezva na léčbu do tří až pěti dnů, v literatuře jsou však popsané případy, kdy je odezva na léčbu mnohem delší, až 15 dnů [59, 60]. Diskutovaná vznikající rezistence kmenů C. difficile na metronidazol je nadále považována za extrémně vzácnou (kolem 3 % kmenů hlášených ve Spojených státech amerických), mechanizmus jejího vzniku dosud není znám [50]. Rutinní testování citlivosti C. difficile na antibiotika se zatím v klinické praxi nedoporučuje, i když na potřebu monitorování citlivosti k metronidazolu nedávno upozornili italští autoři [61]. Dosud popsané nálezy kmenů C. difficile s rezistencí na metronidazol byly fenotypově nestálé a izoláty byly většinou zničeny zmrazením při jejich uchovávání. První popis stabilního metronidazolrezistentního izolátu C. difficile byl zveřejněn kanadskými mikrobiology v lednu 2013. Byla provedena genotypová i fenotypová charakteristika izolátu. Fenotypová charakteristika odhalila aberantní růst na agaru a prodlouženou morfologii buněk podobnou metronidazolcitlivému divokému kmenu typu NAP1. Komparativní analýza genomu ukázala variaci v jednonukleotidovém polymorfismu ovlivňující metabolické pochody bakterie [62]. Rezistence na vancomycin dosud nebyla pozorována, i když někteří autoři publikovali příklady genového transferu mezi zástupci rodů Enterococcus a Clostridium. Možnost přenosu genu rezistence proti vancomycinu vanA z E. faecium (Enterococcus faecium) na C. difficile je podle nich jen otázkou času [13]. 34
2.13.3 Standardní medikamentózní léčba (převzato z Doporučeného postupu diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile)
První epizoda CDI nebo první rekurence CDI: Při lehké a středně těžké formě CDI se podává metronidazol v dávce 500 mg 3x
denně, perorálně nebo intravenózně, po dobu 10-14 dní. Při těžké formě CDI se podává vancomycin v dávce 125 mg 4x denně perorálně, nebo vancomycin v dávce 125 mg 4x denně perorálně v kombinaci s metronidazolem v dávce 500 mg 3x denně, intravenózně, celkem 10-14 dní.
Druhá a další rekurence CDI nebo první rekurence a současně přítomnost závažných rizikových faktorů pacienta: Podává se vancomycin v dávce 125 mg 4x denně perorálně nebo vancomycin v dávce
125 mg 4x denně perorálně v kombinaci s metronidazolem v dávce 500 mg 3x denně intravenózně. Doba léčby činí 10-14 dní a následně se pokračuje podáváním vancomycinu v sestupném dávkování (1. týden 125mg 2x denně, 2. týden 1x denně, 3. týden 1x obden, 4. týden každý třetí den).
Léčba toxického megakolon: Podává se vancomycin ve formě klyzmat 500 mg po 4-12 hodinách současně
s metronidazolem v dávce 500 mg 3x denně intravenózně [29]. Při neúspěchu konzervativní terapie je u toxického megakolon možnost provedení Turnbullovi dekompresní operace s možností aplikace antibiotik cestou cékostomie [20]. U rozvinutého toxického megakolon nebo perforaci střevní stěny je indikována kolektomie jako život zachraňující výkon. Kolektomie je přínosná pro pacienty ve věku ≥ 75 let, u osob s APACHE II skórem ≥ 28 a s leukocytózou 20 – 50 × 109/l. Naopak u pacientů s leukocytózou > 50 × 109/l a laktatemií > 5 mmol/l již operace nevede k zlepšení mortality, úmrtnost činí více než 50 % i při provedení radikálního výkonu [6, 15, 63]. Pacienti s anamnézou nespecifického střevního zánětu, nedávného chirurgického zákroku a předchozí léčby IVIG (lidský intravenosní imunoglobulin) by měli být vyšetřeni chirurgem pro riziko vzniku fulminantní kolitidy. Kolitida spojená se známkami orgánové dysfunkce (jako je nutnost použití vasopresorů, zvýšená hladina laktátu v séru spolu s leukocytózou > 16 × 109/l), indikuje nutnost chirurgické intervence. Časná diagnóza a provedení subtotální kolektomie významně snižuje mortalitu u fulminantní kolitidy [64, 65].
35
2.13.4 Další možnosti terapie CDI Fidaxomicin (dříve označován jako PAR-101 nebo OPT-80 nebo difimicin), je nově syntetizované makrocyklické úzkospektré baktericidní antibiotikum s nízkou aktivitou vůči střevní mikroflóře a vysokou aktivitou proti C. difficile. Je minimálně absorbován a má velmi nízké hodnoty MIC (minimální inhibiční koncentrace) [6, 54, 66, 67]. In vitro je osmkrát účinnější než vancomycin. Fidaxomicin má prokazatelně lepší účinnost v léčbě rekurencí než vancomycin. Ke srovnání po fidaxomicinu je popsáno 15,4 % recidiv oproti 25,3 % recidivám po vancomycinu, p = 0,005 [68, 69]. I v recentním přehledu 11 studií srovnávajících léčbu CDI současnými antibiotiky nevychází žádné z antibiotik jednoznačně lépe v iniciální léčbě, avšak rekurence po fidaxomicinu jsou méně časté než po vancomycinu [57, 70, 71]. Fidaxomicin se užívá perorálně, podává se v dávce 200 mg 2x denně po dobu 10 dní. Při jeho užívání se nezvyšuje riziko růstu rezistence enterokoků. V České republice byl fidaxomicin uveden na trh v roce 2012. Jeho nevýhodou je vyšší cena proti stávající léčbě CDI. I když analytický model výdajů za léčbu CDI perorálním vancomycinem nebo fidaxomicinem v podmínkách USA naznačuje, že fidaxomicin by mohl být hospodárnější volbou u pacientů s lehkou nebo středně těžkou formou CDI a u pacientů se souběžně pokračující antibiotickou léčbou [72]. Rifaximin, nevstřebatelný derivát rifamycinu, je diskutovanou alternativou léčby rekurencí, dosud však nebylo jeho srovnání s jinými antibiotiky při léčbě rekurencí doloženo kontrolovanými studiemi. Randomizovanou dvojitě zaslepenou studií je doložen pokles incidence rekurentního CDI po rifaximinu (15 %) ve srovnání s placebem (31 %), oba přípravky byly podávány po dobu 20 dnů po ukončení standardní antibiotické léčby akutního stavu [73]. Rifaximin se užívá perorálně, v indikaci CDI se podává 200 mg 4x denně po dobu sedmi dní [29]. Z trávicího traktu se nevstřebává. Při delším podávání rifaximinu hrozí rychlý rozvoj rezistence, zejména u epidemických ribotypů. Podle jedné práce je na rifaximin citlivých jen 74 % kmenů C. difficile oproti 100 % citlivosti na vancomycin a metronidazol [74]. Tigecyclin je nové glycylcyklinové antibiotikum příbuzné tetracyclinu, s velmi dobrým průnikem do tkání včetně střevní sliznice po parenterálním podání. Jeho použití při léčbě CDI je zatím referováno jen v jednotlivých kazuistikách, není účinnější než standardní terapie. Je možné ho použít u těžkých případů klostridiové kolitidy se zástavou peristaltiky. Podává se 100 mg v úvodní infuzi, dále 50 mg intravenózně každých 12 hodin [29].
36
Teicoplanin, glykopeptidové antibiotikum podobné vancomycinu, se rovněž užívá perorálně v dávce 400 mg 2x denně po dobu 14 dní. Jeho účinnost je srovnatelná s vancomycinem. Ramoplanin, další glykopeptidové antibiotikum ve vývoji, prokázal srovnatelný efekt s vancomycinem v modelu CDI u křečků. Má efekt na spóry C. difficile. Nitazoxanid, antiprotozoární lék, který není v České republice registrován, je používán u parazitárních střevních onemocnění. Ve srovnání s metronidazolem byl terapeutický efekt na CDI srovnatelný. Fekální bakterioterapie, neboli transplantace stolice (fecal microbiota transplantation FMT) od zdravého dárce, je dalším přístupem v léčbě rekurencí CDI po selhání medikamentózní léčby. Před podáním fekální bakterioterapie jsou pacienti léčeni 10-14 dní perorálním vancomycinem, homogenizovaná stolice je podána jednorázově nasojejunální sondou, kolonoskopicky nebo klyzmatem [75]. Víc autorů publikovalo její použití k léčbě rekurentních nebo refrakterních CDI u malých skupin pacientů [76-78]. V recentním literárním přehledu je udávána úspěšnost v 90 % u 100 pacientů celkem z 13 případových studií od roku 1958 do roku 2008 [79]. Obdobný přehled 11 FMT studií poukazuje na vyšší procento klinických zlepšení po podání homogenizované stolice do gastrointestinálního traktu dolní cestou [80]. I když se jedná o malé skupiny pacientů s možným zkreslením výsledků, je tato metoda u rekurentních případů CDI velice slibná. Zůstává však mnoho otázek ohledně metodiky FMT, např. optimální cesta aplikace, definice ideálního dárce, otázky kolem bezpečnosti a dlouhodobého efektu FMT. Proto jsou potřebné větší randomizované klinické studie k potvrzení účinnosti a rovněž indikace FMT, která by se pak mohla zařadit i mezi léčbu první linie CDI [81]. U laboratorních zvířat se provádí pokusy s kolonizací střeva netoxigenním kmenem C. difficile. U pacientů refrakterních na konvenční léčbu se zkouší jako adjuvantní terapie lidský intravenosní imunoglobulin (IVIG), efekt je potvrzen zatím jen ve dvou malých studiích. Dávky použité ve studiích varírují od 150 do 400 mg/kg většinou podané v jednotlivé dávce. Zatím je prokázán jen efekt u hypogamaglobulinemických pacientů [6, 16, 54]. Lidské monoklonální protilátky proti toxinu A a B jsou ve fázi klinických studií. Výsledkem druhé fáze jedné studie je pokles rekurencí CDI (7 % vs. 25 %, p ˂ 0,0001) [82]. Zatím nebyly publikované výsledky potvrzující tato data v dalších studiích. Monoklonální protilátky nyní nejsou k dispozici pro běžné použití, mohly by být přínosné u pacientů s rekurentními infekcemi [83]. 37
Jako možnost aktivní imunizace rizikových skupin pacientů se zkouší toxoidová vakcína, obsahuje toxiny A a B inaktivované formaldehydem. Účelem vyvíjené vakcíny by měla být primární prevence vzniku CDI, cílovou skupinou bude dospělá populace s rizikem vzniku CDI, jako jsou osoby s plánovanou hospitalizací, pacienti z léčeben pro dlouhodobě nemocné nebo osoby s komorbiditami vyžadující časté nebo dlouhodobé podávání antibiotik [84]. 2.13.5 Léčiva, u kterých je efekt přehodnocen Efekt probiotik je v poslední době zpochybňován jak v terapii, tak v profylaxi CDI. Nejsou k dispozici validní studie prokazující efekt v léčbě rozvinutého CDI, naproti tomu je evidentní možnost poškození pacienta bakteriémií (Lactobacillus spp.) nebo fungémií (Saccharomyces boulardii), vzhledem k poškození střevní sliznice zánětem a možnosti translokace mikrobů do krevního oběhu. Navíc při použití živých laktobacilů zároveň s kauzální antibiotickou terapií (vancomycin) budou bakterie probiotika zahubeny. Ani efekt probiotik v primární (snížení rizika vzniku CDI při antibiotické léčbě) či sekundární profylaxi (snížení nebezpečí rekurence CDI) nebyl jednoznačně podložen [85-87]. Prokázán je zatím jen nepatrný efekt S. boulardii v prevenci rekurence CDI [88, 89]. Dříve doporučované střevní adsorbencia, cholestyramin a colestipol v současnosti rovněž nejsou doporučovány. Teoreticky sice vážou toxiny C. difficile, ale ve srovnání s placebem neprokázal colestipol žádný efekt. Adsorbencia mohou zároveň vázat podávané účinné léčiva, proto mají pro pacienta potenciálně škodlivý účinek. Antibiotická profylaxe vzniku CDI u pacientů léčených širokospektrálními antibiotiky pro jinou infekci není doporučena vzhledem k faktu, že tyto léky mohou rovněž vyvolat vznik CDI narušením střevní mikroflóry, navíc nemají efekt na spóry C. difficile a podílejí se na selekci rezistentních mikroorganizmů, zejména vancomycin-rezistentních enterokoků.
2.14 Prevence vzniku a šíření CDI Prevence a kontrola infekcí vyvolaných C. difficile spočívá na dvou základních principech: omezení vzniku a omezení šíření infekce. Vznik CDI je úzce vázán na široké užívání širokospektrých antibiotik, proto je racionální antibiotická politika základem ke snížení výskytu infekcí. Omezení užívání antibiotik se týká hlavně nejrizikovějších skupin antibiotik, a to cefalosporinů, aminopenicilinů, linkosamidů a chinolonů.
38
Rychlá diagnóza již vzniklého onemocnění a omezení šíření infekce zabrání vzniku rozsáhlých nemocničních epidemií. Základem je izolace pacienta v samostatném pokoji s toaletou, bariérová ochrana a jednorázové pomůcky, hygiena rukou personálu spočívající v mytí rukou mýdlem a vodou a dezinfekce povrchů sporicidními prostředky. Alkoholové roztoky podporují klíčení spór klostridií. Pacient má být v izolačním režimu tak dlouho, dokud trvají průjmy. Vzhledem k riziku zamoření prostředí spórami klostridií, měla by se aktivní surveillance provádět na každém oddělení, kde se CDI vyskytlo, přinejmenším po dobu několika měsíců. Podle průzkumu provedeného v 89 nemocnicích v Německu v roce 2010, incidence nozokomiálních infekcí MRSA a CDI signifikantně korelují. Vysoký výskyt těchto nozokomiálních infekcí v nemocničním zařízení může být ukazatelem zvýšeného selektivního tlaku antibiotik a nedostatků v protiinfekčních opatřeních [90].
39
3. Cíl práce Prvotním cílem práce bylo popsat epidemiologické a klinické data pacientů hospitalizovaných na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno s diagnózou CDI v letech 2007 - 2010:
Popsat spektrum pacientů co se týče pohlaví, věku, nejčastějších komorbidit, užívání konkomitantní medikace (antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu).
Zaměřit se na pacienty, u kterých byla zaznamenána nedávná předchozí hospitalizace před vznikem CDI. Určit, ze kterých oddělení pacienti s CDI nejčastěji přicházejí. Pokud se u pacientů jednalo o nozokomiální infekci CDI vzniklou na KICH, s jakou přijímací diagnózou byly na KICH hospitalizováni.
Určit skupinu pacientů, kteří užívali možné vyvolávající antibiotika v průběhu 60 dní před vznikem CDI. Zaznamenat indikace těchto antibiotik a určit dobu vzniku příznaků CDI vzhledem k intervalu užívání antibiotik.
Popsat kauzální léčbu CDI indikovanou na KICH a shrnout vzniklé komplikace nemoci v jednotlivých letech 2007 - 2010. Hlavním cílem práce bylo popsat rizikové faktory ovlivňující vznik komplikovaného
průběhu CDI, konkrétně: 1. Specifikovat rizikové faktory vedoucí k rekurentnímu průběhu CDI. 2. Specifikovat rizikové faktory vedoucí k těžkému průběhu CDI. Při analýze rizikových faktorů se zaměřit na: a.) vliv věku, pohlaví, komorbidit b.) předchozí hospitalizaci nebo pobyt v domově důchodců c.) vyvolávající antibiotickou léčbu, její indikaci, časový interval vzniku příznaků CDI od užívání antibiotik d.) užívání konkomitantní medikace (antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu) Další cíle práce: 3. Vyhodnotit vztah rekurence k druhu použité kauzální léčby při první epizodě CDI. 4. Potvrdit či vyvrátit efekt probiotik v sekundární prevenci CDI. 5. Zjistit, který z vybraných laboratorních parametrů koreluje s tíží a prognózou onemocnění.
40
4. Materiál a metodika Retrospektivní sledování hodnotí klinická a epidemiologická data 281 pacientů s prokázanou diagnózou infekce C. difficile hospitalizovaných od 1.1.2007 do 31.12.2010 na Klinice infekčních chorob (KICH) Fakultní nemocnice (FN) Brno. Z klinické dokumentace pacientů byla retrospektivně zjišťována data o věku, pohlaví pacientů, počet a délka hospitalizací na KICH, komorbidity, jiné předchozí hospitalizace, předchozí užívání antibiotik, léků snižujících aciditu žaludeční šťávy, kortikoidů a chemoterapie. Dále byly zaznamenány základní laboratorní parametry, kauzální terapie CDI, rekurence a komplikace onemocnění.
4.1 Soubor sledovaných osob 4.1.1 Zařazující kritéria Do sledování byli zařazeni pacienti nad 18 let věku s klinickými příznaky CDI, u kterých byla infekce potvrzena průkazem toxinů A a B ve stolici. U všech pacientů s endoskopicky diagnostikovanou pseudomembranózní kolitidou byl proveden i průkaz toxinu ve stolici. Při negativním nálezu toxinu a trvajícím klinickém podezření na probíhající CDI se vyšetření stolice několikrát opakovalo s odstupem minimálně jednoho dne. U všech pacientů bylo provedeno i kultivační vyšetření stolice na obligátní střevní patogeny k vyloučení jiné infekční příčiny průjmů. 4.1.2 Kritéria pro nezařazení Do sledování nebyli zahrnuti pacienti, kteří měli CDI diagnostikovanou na jiném pracovišti, na KICH byli přijati pouze k terapii a laboratorní průkaz infekce se u těchto pacientů již neprováděl. Dále nebyli sledováni pacienti s CDI léčení na KICH ambulantně. 4.1.3 Definice rekurence Rekurence onemocnění byla definována opětovným vzplanutím klinických příznaků CDI po bezpříznakovém období po přeléčení první epizody CDI. Infekce byla opětovně potvrzena průkazem toxinů A a B ve stolici a vyloučením jiného příčinného infekčního agens kultivačním vyšetřením stolice na obligátní střevní patogeny. 4.1.4 Definice těžkého průběhu Kritéria pro těžký průběh CDI byla převzata z dokumentu Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile, garantovaným Společností infekčního lékařství ČLS JEP, Společností pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP
41
a Společností pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP z roku 2012 [29]. Kritéria jsou shrnuta v tabulce č. 2.
4.2 Mikrobiologické vyšetření Mikrobiologické vyšetření se provádělo na Oddělení klinické mikrobiologie (OKM) Fakultní nemocnice (FN) Brno. Toxiny A a B C. difficile se v letech 2007–2009 prokazovaly metodou ELISA na přístroji mini-VIDAS firmy Bio-Merieux. V roce 2010 se používala metoda imunochromatografie C.diff Quik chek complete firmy Techlab.
4.3 Statistické vyhodnocení Statisticky byl analyzován datový soubor 281 pacientů. Výsledky statistické analýzy jsou děleny do dvou kapitol. V první části bylo provedeno vyhodnocení rizikových faktorů dle výskytu rekurence CDI, v druhé části vyhodnocení dle závažnosti CDI. Při hodnocení rekurence CDI byli z porovnání vyjmuti pacienti, kteří měli záznam o jedné hospitalizaci a zároveň zemřeli během hospitalizace (n = 42, n - počet pacientů) a stejně tak pacienti, u kterých došlo k úmrtí do 30 dnů od propuštění (n = 6). Celkem tedy bylo v první části analyzováno 233 pacientů. Do druhé části hodnocení bylo zahrnuto všech 281 pacientů. Podle zaznamenaných údajů o klinickém stavu pacienta a laboratorních parametrech během všech epizod onemocnění byla vyčleněna skupina pacientů s těžkým průběhem CDI (n = 181). Pro jednotlivé parametry byla na základě jednorozměrné logistické regrese počítána odds ratio (OR) pro rekurenci onemocnění respektive pro těžký průběh onemocnění. Příslušný odhad byl vždy doplněn o 95% interval spolehlivosti (IS) a hladinu významnosti p (Waldův test). Zvolená hladina významnosti testů je α = 0,05. V případě neuvedení referenční kategorie je vždy výsledek vztažen k doplňku pacientů do celkového souboru 233 (v první části) nebo 281 pacientů (ve druhé části). Při vyhodnocení délky první hospitalizace vzhledem k věku pacienta a při vyhodnocení laboratorních parametrů vzhledem k rekurenci CDI byla statistická významnost hodnocena neparametricky pomocí Mann-Whitneyho testu (M-W test).
42
5. Výsledky 5.1 Charakteristika souboru V letech 2007-2010 bylo na KICH hospitalizováno 281 pacientů s CDI laboratorně prokázanou na OKM FN Brno. Celkový počet mužů byl 106 (37,7 %), počet žen 175 (62,3 %). Věkový průměr pacientů byl 73,2 let, s minimem 19 a maximem 99 let, věkový medián činil 79 let. Počet případů v jednotlivých letech a věkové rozložení pacientů zobrazuje graf 2 a 3. Průměrná délka hospitalizace při léčbě první epizody CDI byla 16 dní, (medián 14), v rozpětí 1-55 dní. Při rozdělení pacientů do věkových skupin ≤ 65 let a ˃ 65 let vyšel statisticky významný rozdíl v délce první hospitalizace. U pacientů starších 65 let byla průměrná délka hospitalizace delší o 3,2 dne (tab. 4). Graf 2. Počet hospitalizovaných pacientů s CDI v jednotlivých letech s věkovým rozdělením s hranicí 65 let.
140 120
počet pacientů
100 80
65 let a méně stařší 65 let
60 40 20 0 2007
2008
2009
2010
rok
43
Graf 3. Věkové rozložení pacientů s CDI.
140 120
počet pacientů
100 80 věk pacientů 60 40 20 0 18-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
81-90
91-100
věk (v letech)
Tabulka 4. Vyhodnocení délky první hospitalizace při léčbě CDI vzhledem k věku pacienta (M-W test Mann-Whitneyho test).
Délka první hospitalizace (v dnech) Věk
≤ 65 let
Počet pacientů, n (%) 65 (23,1)
> 65 let
216 (76,9)
15
16,7
1-53
281
14
16,0
1-55
Celkem
Medián
Průměr
Min-Max
12
13,5
1-55
Výsledky M-W testu
0,003
44
5.2 Komorbidity a konkomitantní medikace Z komorbidit bylo u pacientů sledováno sedm základních kategorií onemocnění: ischemickou chorobu srdce mělo 104 pacientů, chronickou renální insuficienci 62, onkologické onemocnění 38, cévní onemocnění mozku 57, chronickou obstrukční bronchopulmonální nemoc (CHOPN) 29, imunokompromitovaných bylo 20 a diabetes mellitus mělo 67 pacientů. Více než dvě uvedené komorbidity mělo 103 pacientů, bez sledovaných komorbidit bylo 14 pacientů (graf 4). Sledováno bylo i předchozí užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu. Z celého souboru pacientů užívalo blokátory protonové pumpy 118 (42,0 %) pacientů, blokátory histaminových H2 receptorů 10 (3,6 %) pacientů. Léčbu systémovými kortikoidy v době vzniku CDI mělo 25 (8,9 %) pacientů, cytostatika za posledních 60 dní dostalo 5 (1,8 %) pacientů (graf 5). Graf 4. Výskyt komorbidit u pacientů. (ICHS – ischemická choroba srdce, CHRI – chronická renální insuficience, onkolog.- onkologické onemocnění, COM – cévní onemocnění mozku, CHOPN – chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, imunokomp. – imunokompromitovaní pacienti, DM – diabetes mellitus)
120
počet pacientů
100 80 60 40 20 0 ICHS
CHRI
onkolog.
COM
CHOPN
imunokomp.
DM
2 a víc komorbidit
45
Graf 5. Přehled vybraných léků užívaných pacienty před vznikem CDI. 140 120
počet pacientů
100 80 konkomitantní medikace 60 40 20 0 blokátory blokátory protonové pumpy histaminových H2 receptorů
kortikoidy
cytostatika
5.3 Nemocniční prostředí Předchozí hospitalizaci v nemocničním zařízení z jiného důvodu než CDI mělo za poslední čtyři týdny uvedeno 185 (65,8 %) pacientů, za posledních osm týdnů bylo hospitalizovaných 195 (69,4 %) pacientů. Přehled nemocničních oddělení, na kterých byli pacienti hospitalizováni v období čtyř týdnů před vznikem CDI, je znázorněn v grafu č. 6. Barevně jsou zvýrazněny případy, kdy byl pacient hospitalizován jen na uvedeném oddělení. Nejvíce pacientů bylo před vznikem CDI hospitalizováno na interních odděleních a v léčebnách dlouhodobě nemocných, dále pak na chirurgických a plicních odděleních. Z jiného než nemocničního zařízení (z penzionů nebo z domovů důchodců) bylo s diagnózou CDI na KICH přijato pět pacientů bez anamnézy předchozí hospitalizace v průběhu posledních osmi týdnů. Pacientů, kteří byli původně hospitalizováni na KICH z důvodu jiného onemocnění než CDI a u kterých se v průběhu hospitalizace po více než 48 hodinách rozvinulo průjmové onemocnění s následným průkazem infekce C. difficile, bylo 55 (19,6 %). Přehled diagnóz, se kterými byli přijati na KICH, je znázorněn v grafu č. 7. Všichni tito pacienti měli na KICH nasazenou antibiotickou terapii z důvodu prvotního onemocnění. Výjimkou byli dva pacienti bez antibiotik, kteří ale dostávali vysoké dávky kortikoidů (při reaktivní artritidě) a v anamnéze měli předchozí užívání antibiotik ambulantně. Diagnóza enteritidy byla vymezena prokázáním jiného vyvolávajícího patogenu než C. difficile a zároveň negativitou 46
toxinu C. difficile v prvních vzorcích po příjmu pacienta. Po ústupu příznaků prvotní enteritidy byl zaznamenán opětovný rozvoj příznaků průjmu a následně byla prokázána nozokomiální CDI. Graf 6. Předchozí hospitalizace pacientů v období čtyř týdnů před vznikem CDI na různých nemocničních odděleních. (odd. - oddělení, ARO - anesteziologicko-resuscitační oddělení)
160 140 počet pacientů
120 hospitalizace pouze na uvedeném oddělení
100 80
hospitalizace i na jiných odděleních
60 40 20
in te rn ío dd pl ic . ní od ch d. iru rg ie or to pe d ur ie o lo gy ne gie ko lo gi e A R re O ha léč bi e b lit ač ny ní od ne d. ur ol og ko žn ie ío dd oč . ní od d.
0
Graf 7. Přehled přijímacích diagnóz pacientů, kteří akvirovali nozokomiální CDI během hospitalizace na KICH. 18 16
12 10
onemocnění léčené na KICH před vznikem CDI
8 6 4 2
m en in go sep en s br ce e on f a ch lit op id a ne um on ie bo vi re ro lió vá h e za pa tit itd fe a br iln re ak ís tiv ta v ní ar tri tid ab a sc es he ja te rp r es zo st er
0 en te rit id a er ys ip el
počet pacientů
14
47
5.4 Vyvolávající antibiotika Předchozí užívání antibiotik v období 60 dní před diagnózou CDI mělo v dokumentaci uvedeno 251 pacientů (89,3 %), z toho 102 pacientů (36,3 %) užívalo více než jedno antibiotikum. Nejčastěji užívanými skupinami antibiotik byly potencované aminopeniciliny, chinolony a cefalosporiny 2. a 3. generace. Podrobné zobrazení všech užívaných antibiotik s rozdělením kombinované terapie a monoterapie znázorňuje graf 8. Důvod předchozí antibiotické léčby byla nejčastěji infekce urogenitálního traktu (63 pacientů), infekce dolních cest dýchacích, včetně exacerbace CHOPN (54), infekce měkkých tkání (35), sepse (22), enteritida (18), peroperační profylaktické podání antibiotik (13), infekce dutiny břišní (12), febrilie nejasné etiologie (8), méně často se jednalo o infekce horních cest dýchacích, infekce centrálního nervového systému, eradikace Helicobacter pylori, odontogenní infekce. Důvod antibiotické léčby nebyl v dokumentaci nalezen u 27 pacientů. Vznik příznaků CDI zaznamenali pacienti ve 112 případech již během užívání antibiotik, ve 48 případech do 7 dní od ukončení antibiotické léčby, v 9 případech v rozpětí od 7 do 14 dní a v 11 případech po více než 14 dnech od antibiotické terapie (graf 9). Graf 8. Předchozí užívání antibiotik před vznikem CDI. 120
80 60
monoterapie kombinace
40 20
lin G in o ce pe fa ni lo cil sp in or y in ce y fa 2 lo .g sp en or . in y 3. ge ka n. rb ap en em y m ak ro lid y lin ko sa m id y ch in ol on co y -tr im ox ch az lo ol ra m ph en ic ol rif am pi cin te tra cy am kli ny in og lyk os id y
0
am
pe ni ci
počet pocientů
100
48
Graf 9. Časový interval od předchozího užívání vyvolávajících antibiotik po vznik příznaků CDI. 120
počet pacientů
100 80 vznik příznaků CDI v časové souvislosti k užívání antibiotik
60 40 20 0 ihned během léčby
do 7 dní
od 7 do 14 dní
více než 14 dní
5.5 Terapie CDI V kauzální antibiotické terapii CDI (graf 10) byl u první epizody lehkých a středně těžkých forem používán metronidazol 500 mg á 8 hodin perorálně 7-14 dní. Stejně i u klinicky či laboratorně těžších forem a u pacientů s vícečetnými rizikovými faktory se postupně přešlo přímo na zahajovací léčbu vancomycinem v dávce 4 x 125 mg perorálně či nasogastrickou sondou na 14 dní. U velmi těžkých či fulminantních forem byla terapie vancomycinem rozšířena o intravenózní léčbu metronidazolem v dávce 3 x 500 mg na 7-14 dní. U těžkých forem bylo základní schéma terapie akutního stavu doplňováno o následnou zajišťovací terapii rifaximinem v délce 14 dní. U vícečetných recidiv nebo u pacientů s první recidivou a rizikovými faktory bylo po léčbě akutního stavu vancomycinem nebo kombinací vancomycinu a metronidazolu nasazeno pulzní schéma dávkování vancomycinu po dobu šesti týdnů k zabránění další recidivy. Pulzní schéma vancomycinu dostalo celkem 36 pacientů, u 13 z nich se však dostavila další recidiva. Jestliže pulzní schéma nezabránilo další recidivě onemocnění, byla u vybraných pacientů použita po zvládnutí akutního stavu fekální bakterioterapie, u některých pacientů si další recidiva vyžádala její opakované podání. Vancomycin v klyzmatu (500 mg á 12 hodin) byl aplikován u třech pacientů v akutním stadiu (1 x gravidní pacientka a 2 x těžká klinická forma v rámci kombinované
49
terapie). Celkem tři pacienti zůstali bez kauzální antibiotické terapie s ústupem obtíží jen po vysazení vyvolávajících antibiotik a dietních opatřeních. Antibiotická terapie byla v letech 2007 a 2008 paušálně doplňována o probiotika, od roku 2009 byla probiotika většinou doporučována pacientům po zvládnutí akutního stavu jako prevence recidivy onemocnění. Celkem 161 (57,3 %) pacientů užívalo bezzárodkový koncentrát Hylak ® forte (Escherichia coli, Streptococcus faecalis, Lactobacillus acidophili, Lactobacillus helvetici) v dávkování 3 x 40 kapek perorálně. Dalších 92 (32,7 %) pacientů užívalo přípravek Enterol ® 250 mg obsahující S. boulardii v dávce 2 x 1 tobolka per os. Délka podávání probiotik nebyla konstantní, minimálně však trvala sedm dní. Graf 10.
100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
2007 2008 2009
te ra pi e be z
a ní ba kt er io te ra pi e
fe ká l
yc in
kl
yz m
in rif ax im
va nc om
.v . pu lzn ís ch ém a
et ro m
va nc om
yc in
n. i
i. v . yc in .p .o .+
va nc om
va nc om
p. o.
2010
et ro ni da zo l m
procento pacientů
Přehled použité léčby CDI v jednotlivých letech 2007-2010 (i.v. - intravenózně, p.o. perorálně, vancom. - vancomycin, metron. - metronidazol).
50
5.6 Komplikace Nutnost hospitalizace na Jednotce intenzivní péče (JIP) KICH vyžadoval stav 66 (23,5 %) pacientů, podporu oběhu katecholaminy a/nebo umělou plicní ventilaci 40 pacientů. Multiorgánové selhávání jako komplikaci CDI mělo 13 pacientů, kolektomii nebo laparotomii z důvodu CDI podstoupilo šest pacientů. Během hospitalizace na KICH zemřelo 51 (18,1 %) pacientů s CDI, jakožto hlavní nebo přidruženou příčinou úmrtí. Rekurence byla zaznamenána u 87 (31,0 %) pacientů z celého souboru, z toho 28 (10,0 %) pacientů mělo dva a více rekurencí onemocnění. Procentuální výskyt komplikací v jednotlivých letech znázorňuje graf 11. Graf 11. Komplikace CDI v jednotlivých letech 2007-2010 (JIP - jednotka intenzivní péče, UPV – umělá plicní ventilace, KT – katecholaminy, MODS – syndrom multiorgánové dysfunkce).
50,0% 45,0%
procento pacientů
40,0% 35,0% 2007
30,0%
2008
25,0%
2009
20,0%
2010
15,0% 10,0% 5,0% 0,0% JIP
exitus
kolektomie, laparotomie
UPV, KT
MODS
rekurence
2 a více rekurencí
51
5.7 Výsledky statistické analýzy rizikových faktorů 5.7.1 Rizikové faktory pro vznik rekurence CDI V této části bylo provedeno vyhodnocení rizikových faktorů pro výskyt rekurence CDI. Při hodnocení rekurence CDI bylo z porovnání vyřazeno celkem 48 pacientů, u kterých nebyla rekurence možná pro úmrtí během první epizody CDI. Vyjmuti byli pacienti, kteří měli záznam o jedné hospitalizaci a zároveň zemřeli během hospitalizace (42 pacientů) a stejně tak pacienti, u kterých došlo k úmrtí do 30 dnů od propuštění po první hospitalizaci (6 pacientů). Celkem tedy bylo v první části analyzováno 233 pacientů, z nichž 87 (37,3 %) mělo rekurenci onemocnění a 146 (62,7 %) pacientů bylo bez rekurence CDI. Ve věkové kategorii nad 65 let bylo celkem 174 pacientů, z toho 70 (40,2 %) pacientů mělo rekurenci, hodnota p = 0,119. Věk nad 65 let tedy nebyl v našem souboru rizikovým faktorem vzniku rekurence CDI stejně jako pohlaví pacienta. Z komorbidit byl v anamnéze pacientů sledován výskyt ischemické choroby srdeční, diabetu mellitu, cévního onemocnění mozku, chronické renální insuficience, imobility pacienta, chronické obstrukční plicní nemoci a onkologického onemocnění. Při kombinaci dvou a více komorbidit bylo signifikantně vyšší riziko rekurence, p = 0,013 (tab. 5). Významným rizikovým faktorem byla předchozí hospitalizace v nemocničním zařízení za poslední čtyři týdny před vznikem CDI. Předtím bylo hospitalizováno 149 pacientů, z toho rekurenci mělo 71 (47,7 %) pacientů, p < 0,001. Pobyt v penzionu nebo v domově důchodců nebyl rizikem pro rekurenci CDI. Z celkem 24 pacientů, kteří před vznikem CDI pobývali v domově důchodců, mělo rekurenci 11 (45,8 %) pacientů, p = 0,366 (tab. 6). Předchozí užívání antibiotik v období 60 dní před diagnózou CDI mělo v dokumentaci uvedeno 207 pacientů, z toho 82 pacientů užívalo dvoje a více antibiotik. Jednotlivé skupiny antibiotik ani jejich kombinace nebyly ve vztahu k vzniku rekurence CDI, jako rizikový se ukázal důvod podání antibiotik na infekci dutiny břišní (skupina onemocnění zahrnuje cholecystitidu, cholangoitidu, peritonitidu, apendicitidu, abscesy malé pánve), rekurenci mělo 10 (71,4 %) z celkem 14 pacientů, p = 0,008 (tab. 7). Vyhodnocen byl i časový interval od podání předchozí antibiotické léčby vzhledem ke vzniku příznaků CDI. Častěji měli rekurenci pacienti, u kterých se příznaky průjmu objevily během prvního týdne od ukončení vyvolávající antibiotické léčby, p = 0,035 (tab. 7). Sledováno bylo i předchozí užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu. Z celého souboru pacientů užívalo blokátory protonové pumpy 97 pacientů, z toho rekurenci mělo 45 (46,4 %) pacientů, p = 0,016, tedy užívání blokátorů 52
protonové pumpy zvyšovalo riziko rekurence onemocnění. Předchozí užívání blokátorů histaminových H2 receptorů, léčba systémovými kortikoidy v době vzniku CDI nebo užívání cytostatik za posledních 60 dní nemělo vliv na vznik rekurence CDI (tab. 8). V našem souboru rozvoj nozokomiální klostridiové infekce poměrně překvapivě následně snižoval riziko rekurence onemocnění. CDI jako nozokomiální infekci na KICH akvírovalo 47 z 233 pacientů, z nichž rekurenci měli jen 4 (8,5 %) pacienti, p ˂ 0,001. Nejčastější přijímací diagnózy pacientů s nozokomiálně akvírovanou CDI byly: enteritida, erysipel, meningoencefalitida, sepse, bronchopneumonie. Vliv přijímací diagnózy na rekurenci CDI nebyl prokázán (tab. 9). Hodnocena byla délka hospitalizace pacientů na KICH při léčbě první epizody CDI. Délka hospitalizace byla rozdělena na týdenní intervaly: do 7 dní, 8-14 dní, 15-21 dní, 22-28 dní, 29 a více dní. Výsledky hodnocení dokládají, že délka hospitalizace při léčbě první epizody CDI neměla vliv na vznik rekurence onemocnění (tab. 10). Vyhodnocení rekurence CDI podle druhu a délky kauzální antibiotické terapie první epizody onemocnění zobrazuje tabulka 11, výsledky však nejsou jednoznačné, viz diskuse. V daném souboru byl vliv na rekurenci prokázán jen u perorálního metronidazolu, p = 0,048, IS 0,57 (0,33; 1,00). Celková délka antibiotické léčby první epizody neměla vliv na rekurenci onemocnění. Užívání probiotik jako podpůrné léčby při kauzální antibiotické terapii podle výsledků nezamezilo vzniku rekurence CDI. Jen malá část pacientů užívala antibiotika při léčbě CDI v monoterapii. Většina dostala kombinaci antibiotik i v rámci přeléčení jedné epizody CDI. Proto byl vyhodnocen vliv nějčastějších kombinací antibiotik na rekurenci onemocnění (tab. 12). Kombinace perorálního vancomycinu a parenterálního metronidazolu s následným prodlouženým podáváním samotného vancomycinu indikovaná u těžkých CDI zvyšovala riziko vzniku rekurence, p = 0,022, IS 2,48 (1,14; 5,41). Ostatní kombinace antibiotik neměly vliv na vznik rekurence. Zvlášť byla vyhodnocena rekurence CDI v závislosti na podávání rifaximinu po dobrání základní antibiotické léčby. Vliv rifaximinu na rekurenci CDI samostatně (v rámci první epizody onemocnění, tab. 11), nebo v kombinaci s jinými antibiotiky (v rámci všech epizod onemocnění, tab. 13) nebyl potvrzen. Laboratorní parametry pacientů, konkrétně hodnota leukocytů a neutrofilů v periferní krvi a kreatininu, C-reaktivního proteinu a prokalcitoninu v séru, byly vyhodnoceny ve vztahu k rekurenci onemocnění. Hodnoceny byly maximální dosažené hodnoty během první epizody onemocnění. Statisticky signifikantně byly zvýšeny průměrné hodnoty neutrofilů u pacientů s rekurencí 14,1 × 109/l (medián 11,7 × 109/l) oproti pacientům bez rekurence (průměr 53
11,7 × 109/l, medián 9,6 × 109/l). Ostatní laboratorní parametry nevykazovaly statisticky významné rozdíly mezi pacienty s rekurencí a bez rekurence (tab. 14). Tabulka 5. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k vstupním charakteristikám pacientů (ICHS ischemická choroba srdeční, DM - diabetes mellitus, COM - cévní onemocnění mozku, CHRI - chronická renální insuficience, CHOPN - chronická obstrukční plicní nemoci). Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
≤ 65 let
59
17 (28,8)
ref. kategorie
-
> 65 let
174
70 (40,2)
1,66 (0,88; 3,15)
0,119
Muži
87
31 (35,6)
ref. kategorie
-
Ženy
146
56 (38,4)
1,12 (0,65; 1,95)
0,678
ICHS
107
44 (41,1)
1,35 (0,79; 2,30)
0,272
DM
57
20 (35,1)
0,88 (0,47; 1,64)
0,686
COM
53
24 (45,3)
1,54 (0,83; 2,86)
0,175
CHRI
50
15 (30,0)
0,66 (0,34; 1,30)
0,228
Imobilita
48
22 (45,8)
1,56 (0,82; 2,97)
0,174
CHOPN
33
14 (42,4)
1,28 (0,61; 2,71)
0,515
Onkologické onemocnění
29
14 (48,3)
1,67 (0,77; 3,66)
0,196
0 nebo 1
105
30 (28,6)
ref. kategorie
-
2 a více
128
57 (44,5)
2,01 (1,16; 3,47)
0,013
Celkem Věk při 1. hospitalizaci
Pohlaví
Komorbidity
Počet komorbidit
54
Tabulka 6. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozí hospitalizaci a pobytu v domově důchodců. Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
149
71 (47,7)
3,87 (2,06; 7,28)
<0,001
Ne
209
76 (36,4)
ref. kategorie
-
Ano
24
11 (45,8)
1,48 (0,63; 3,47)
0,366
Celkem Předchozí hospitalizace 0-4 týdny Pobyt v domově důchodců
55
Tabulka 7. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozí antibiotické terapii. Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
Ne
21
6 (28,6)
ref. kategorie
-
Ano
207
79 (38,2)
1,54 (0,57; 4,14)
0,389
0
21
6 (28,6)
ref. kategorie
-
1
101
45 (44,6)
2,01 (0,72; 5,60)
0,182
2 a více
82
27 (32,9)
1,23 (0,43; 3,52)
0,703
Aminopeniciliny
93
42 (45,2)
1,72 (0,97; 3,03)
0,063
Chinolony
67
27 (40,3)
1,14 (0,63; 2,07)
0,672
Cefalosporiny 3. generace
37
11 (29,7)
0,63 (0,29; 1,36)
0,242
Cefalosporiny 2. generace
25
6 (24,0)
0,47 (0,18; 1,23)
0,125
Co-trimoxazol
19
4 (21,1)
0,40 (0,13; 1,25)
0,116
Makrolidy
13
6 (46,2)
1,42 (0,46; 4,38)
0,545
Linkosamidy
12
3 (25,0)
0,52 (0,14; 1,98)
0,338
Urogenitální infekce Infekce dolních cest dýchacích Enteritida
45
17 (37,8)
1,11 (0,56; 2,20)
0,765
46
18 (39,1)
1,20 (0,61; 2,35)
0,604
19
5 (26,3)
0,61 (0,21; 1,77)
0,366
Sepse Infekce kostí a měkkých tkání Peroperačně
17
6 (35,3)
0,97 (0,34; 2,74)
0,958
35
9 (25,7)
0,57 (0,25; 1,28)
0,173
12
6 (50,0)
0,300
Infekce břišní dutiny
14
10 (71,4)
1,86 (0,58; 5,97) 5,00 (1,51; 16,55)
Celkem Předchozí antibiotika
Počet antibiotik
Typ antibiotik
Důvod podání
0,008
Čas vzniku příznaků CDI vzhledem k podání vyvolávajících antibiotik Příznaky během užívání
89
24 (27,0)
ref. kategorie
-
Do 7 dní po ukončení
39
18 (46,2)
2,32 (1,06; 5,09)
0,035
Více než 7 dní po ukončení
16
8 (50,0)
2,71 (0,91; 8,02)
0,072
56
Tabulka 8. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozímu užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu (blokátory H+ pumpy - blokátory protonové pumpy, blokátory H2 receptorů - blokátory histaminových H2 receptorů). Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
Blokátory H+ pumpy
97
45 (46,4)
1,94 (1,13; 3,32)
0,016
Blokátory H2 receptorů
7
2 (28,6)
0,629
Chemoterapie
4
2 (50,0)
Kortikoidy
21
8 (38,1)
0,66 (0,13; 3,50) 1,69 (0,23; 12,25) 1,04 (0,41; 2,61)
Celkem Jiná terapie
0,601 0,940
Tabulka 9. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k nozokomiálnímu původu infekce na KICH. Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
Ne
186
83 (44,6)
ref. kategorie
-
Ano
47
4 (8,5)
0,12 (0,04; 0,33)
<0,001
Enteritida
15
2 (13,3)
0,24 (0,05; 1,09)
0,065
Erysipel
9
0 (0,0)
-
-
Meningoencefalitida
6
0 (0,0)
-
-
Sepse
5
0 (0,0)
-
-
Bronchopneumonie
5
1 (20,0)
0,41 (0,05; 3,75)
0,432
Celkem Nozokomiální infekce
Přijímací diagnóza pacienta
57
Tabulka 10. Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k délce hospitalizace pacienta na KICH při léčbě první epizody CDI. Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
do 7 dní
28
10 (35,7)
ref. kategorie
-
8-14 dní
100
44 (44,0)
1,41 (0,59; 3,37)
0,434
15-21 dní
59
21 (35,6)
0,99 (0,39; 2,54)
0,991
22-28 dní
24
7 (29,2)
0,74 (0,23; 2,39)
0,616
29 a více dní
22
5 (22,7)
0,53 (0,15; 1,87)
0,323
Celkem Délka hospitalizace
Tabulka 11. Vyhodnocení rekurence CDI podle kauzální terapie první epizody onemocnění (MOP – metronidazol perorálně, VAN – vancomycin perorálně, RIF – rifaximin perorálně, VAN/MIV – kombinace vancomycin perorálně, metronidazol intravenózně). Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
233
87 (37,3)
-
-
MOP
150
49 (32,7)
0,57 (0,33; 1,00)
0,048
VAN
105
45 (42,9)
1,54 (0,90; 2,62)
0,116
RIF
91
35 (38,5)
1,08 (0,63; 1,86)
0,777
VAN/MIV
69
32 (46,4)
1,71 (0,97; 3,04)
0,066
1 -7 dní
16
6 (37,5)
ref. kategorie
-
8 -14 dní
60
22 (36,7)
0,96 (0,31; 3,02)
0,951
15 - 21 dní
31
11 (35,5)
0,92 (0,26; 3,20)
0,892
22 - 28 dní
65
28 (43,1)
1,26 (0,41; 3,88)
0,686
29 a více dní
30
12 (40,0)
1,11 (0,32; 3,87)
0,869
Ne
44
18 (40,9)
ref. kategorie
-
Ano
189
69 (36,5)
0,83 (0,43; 1,62)
0,587
Hylak
141
49 (34,8)
0,76 (0,44; 1,30)
0,757
Enterol
95
34 (35,8)
0,89 (0,52; 1,54)
0,685
Celkem Terapie CDI
Celková délka léčby
Probiotika
Druh probiotika
58
Tabulka 12. Vyhodnocení rekurence CDI v závislosti na kombinaci nasazené antibiotické léčby CDI v rámci všech epizod onemocnění (MOP – metronidazol perorálně, RIF – rifaximin perorálně, VAN – vancomycin perorálně, VAN/MIV – kombinace vancomycin perorálně, metronidazol intravenózně, VAN/TAP - pulzní režim vancomycinu). Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
ne
178
68 (38,2)
ref. kategorie
-
ano
55
19 (34,5)
0,85 (0,45; 1,61)
0,624
ne
214
76 (35,5)
ref. kategorie
-
ano
19
11 (57,9)
2,5 (0,96; 6,47)
0,060
ne
203
70 (34,5)
ref. kategorie
-
ano
30
17 (56,7)
2,48 (1,14; 5,41)
0,022
ne
229
83 (36,2)
-
-
ano
4
4 (100,0)
-
-
ne
227
83 (36,6)
-
ano
6
4 (66,7)
ref. kategorie 3,47 (0,62; 19,35)
MOP + VAN
VAN/MIV + MOP
VAN/MIV + VAN
VAN + VAN/TAP
VAN/MIV + VAN/TAP 0,156
Tabulka 13. Vyhodnocení rekurence CDI v závislosti na kombinaci základní antibiotické léčby CDI a následném přeléčení rifaximinem v rámci všech epizod onemocnění. Celkem, n
Pacienti s rekurencí, n (%)
Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
ne
192
75 (39,1)
ref. kategorie
-
ano
41
12 (29,3)
0,65 (0,31; 1,34)
0,242
ne
182
66 (36,3)
ref. kategorie
-
ano
51
21 (41,2)
1,23 (0,65; 2,32)
0,522
ne
200
74 (37,0)
ref. kategorie
-
ano
33
13 (39,4)
1,11 (0,52; 2,35)
0,792
MOP + RIF
VAN + RIF
VAN/MIV + RIF
59
Tabulka 14. Vyhodnocení maximálních dosažených hodnot vybraných laboratorních parametrů během první epizody onemocnění ve vztahu k rekurenci CDI. Laboratorní parametr Leukocyty Neutrofily Kreatinin C-reaktivní protein Prokalcitonin
Celkem, n
Medián
Průměr
Min-Max
Ne
146
13
18
4 - 429
Ano
87
15
19
4 - 85
Ne
143
9,6
11,7
2,0 - 43,2
Ano
85
11,7
14,1
1,3 - 75,4
Ne
146
102
139
28 - 620
Ano
87
111
134
39 - 395
Ne
146
97
124
1- 361
Ano
87
105
124
5 - 320
Ne
34
2,1
14,1
0,1 - 237,5
Ano
12
1,1
15,6
0,1 - 139,8
Rekurence
Výsledky M-W testu 0,071 0,050 0,325 0,520 0,851
60
5.7.2 Rizikové faktory pro vznik těžkého průběhu CDI Při hodnocení rizikových faktorů vzniku těžkého průběhu kolitidy bylo do vyhodnocení zahrnuto všech 281 pacientů, z toho těžký průběh CDI během kterékoliv epizody onemocnění byl zaznamenán u 181 (64,4 %) pacientů, zbylých 100 (35,6 %) pacientů mělo lehký nebo středně těžký průběh CDI. Jednoznačně rizikovým faktorem vzniku těžké CDI byl věk pacienta nad 65 let, z celkem 216 pacientů nad 65 let jich mělo 152 (70,4 %) těžký průběh, p ˂ 0,001. Pohlaví pacienta nebylo ve vztahu k tíži onemocnění. Ze sledovaných komorbidit vycházela jako riziková skupina pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční a chronické renální insuficience, pro vznik těžké CDI byli rovněž rizikoví pacienti s dvěma a více komorbiditami (tab. 15). Pacienti, kteří byli hospitalizováni v intervalu čtyř týdnů před vznikem CDI, měli častěji těžký průběh onemocnění. Ze 188 pacientů hospitalizovaných předtím mělo těžký průběh CDI 134 (71,3 %) pacientů, p = 0,001. Pobyt v penzionu nebo v domově důchodců nebyl rizikem ani pro těžkou CDI, z 31 pacientů z domova důchodců mělo těžký průběh 21 (67,7 %) pacientů, p = 0,682 (tab. 16). Předchozí užívání antibiotik jednotlivě ani jejich kombinace nebyla rizikem pro vznik těžké CDI, častěji však byl zachycen těžký průběh po léčbě urogenitálních infekcí. Pacienti, u kterých se příznaky CDI projevily až po více než sedmi dnech od ukončení léčby, byli statisticky méně postiženi těžkým průběhem CDI než pacienti, kteří měli potíže již během léčby antibiotiky nebo do jednoho týdne po ní (tab. 17). Užívání antiulcerózní terapie, léčba systémovými kortikoidy v době vzniku CDI nebo užívání cytostatik za posledních 60 dní nemělo vliv na tíži CDI (tab. 18).
61
Tabulka 15. Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k vstupním charakteristikám pacientů (ICHS ischemická choroba srdeční, DM - diabetes mellitus, COM - cévní onemocnění mozku, CHRI - chronická renální insuficience, CHOPN - chronická obstrukční plicní nemoci). Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
281
Pacienti s těžkým průběhem, n (%) 181 (64,4)
-
-
≤ 65 let
65
29 (44,6)
ref. kategorie
-
> 65 let
216
152 (70,4)
2,95 (1,67; 5,21)
<0,001
Muži
106
70 (66,0)
ref. kategorie
-
Ženy
175
111 (63,4)
0,89 (0,54; 1,48)
0,658
ICHS
130
94 (72,3)
1,92 (1,16; 3,17)
0,011
DM
67
46 (68,7)
1,28 (0,71; 2,30)
0,406
COM
59
39 (66,1)
1,10 (0,60; 2,01)
0,761
CHRI
64
52 (81,3)
2,96 (1,49; 5,86)
0,002
Imobilita
58
42 (72,4)
1,59 (0,84; 3,00)
0,155
CHOPN
40
27 (67,5)
1,17 (0,58; 2,39)
0,660
Onkologické onemocnění
38
29 (76,3)
1,93 (0,87; 4,26)
0,104
0 nebo 1
131
73 (55,7)
ref. kategorie
-
2 a více
150
108 (72,0)
2,04 (1,24; 3,35)
0,005
Celkem, n Celkem Věk při 1. hospitalizaci
Pohlaví
Komorbidity
Počet komorbidit
Tabulka 16. Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozí hospitalizaci a pobytu v domově důchodců. Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
281
Pacienti s těžkým průběhem, n (%) 181 (64,4)
-
-
188
134 (71,3)
2,43 (1,45; 4,06)
0,001
Ne
250
ref. kategorie
-
Ano
31
160 (64) 21 (67,7)
1,18 (0,53; 2,62)
0,682
Celkem, n Celkem Předchozí hospitalizace 0-4 týdny Pobyt v domově důchodců
62
Tabulka 17. Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozí antibiotické terapii. Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
281
Pacienti s těžkým průběhem, n (%) 181 (64,4)
-
-
Ne
23
14 (60,9)
ref. kategorie
-
Ano
253
165 (65,2)
1,21 (0,50; 2,90)
0,676
0
23
14 (60,9)
ref. kategorie
-
1
123
77 (62,6)
1,08 (0,43; 2,68)
0,875
2 a více
100
72 (72,0)
1,65 (0,64; 4,25)
0,297
Aminopeniciliny
112
74 (66,1)
0,98 (0,58; 1,67)
0,954
Chinolony
85
62 (72,9)
1,60 (0,90; 2,85)
0,109
Cefalosporiny 3. generace
41
28 (68,3)
1,12 (0,54; 2,29)
0,763
Cefalosporiny 2. generace
32
24 (75,0)
1,61 (0,69; 3,75)
0,273
Co-trimoxazol
25
16 (64,0)
0,89 (0,38; 2,12)
0,801
Makrolidy
18
12 (66,7)
1,02 (0,37; 2,82)
0,970
Linkosamidy
13
8 (61,5)
0,81 (0,25; 2,54)
0,712
Urogenitální infekce
62
48 (77,4)
2,27 (1,17; 4,40)
0,016
Infekce dolních cest dýchacích
56
42 (75,0)
1,88 (0,96; 3,68)
0,065
Enteritida
20
12 (60,0)
0,81 (0,32; 2,07)
0,660
Sepse
22
17 (77,3)
1,97 (0,70; 5,55)
0,197
Infekce kostí a měkkých tkání
37
19 (51,4)
0,52 (0,26; 1,06)
0,073
Peroperačně
13
4 (30,8)
0,016
Infekce břišní dutiny
16
14 (87,5)
0,23 (0,07; 0,75) 4,12 (0,92; 18,58)
Celkem, n Celkem Předchozí antibiotika
Počet antibiotik
Typ antibiotik
Důvod podání
0,065
Čas vzniku příznaků CDI vzhledem k podání vyvolávajících antibiotik Příznaky během užívání
104
70 (67,3)
ref. kategorie
-
Do 7 dní po ukončení
47
28 (59,6)
0,72 (0,35; 1,46)
0,357
Více než 7 dní po ukončení
18
7 (38,9)
0,31 (0,11; 0,87)
0,026
63
Tabulka 18. Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozímu užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu (blokátory H+ pumpy - blokátory protonové pumpy, blokátory H2 receptorů - blokátory histaminových H2 receptorů). Odds ratio (95% IS)
P-hodnota
281
Pacienti s těžkým průběhem, n (%) 181 (64,4)
-
-
Blokátory H+ pumpy
117
83 (70,9)
1,64 (0,99; 2,73)
0,054
Blokátory H2 receptorů
10
7 (70,0)
1,30 (0,33; 5,15)
0,708
Kortikoidy
25
18 (72,0)
0,409
Chemoterapie
4
3 (75,0)
1,47 (0,59; 3,64) 1,67 (0,17; 16,26)
Celkem, n Celkem Jiná terapie
0,659
64
6. Diskuze Od roku 2007 byl na KICH FN Brno zaznamenán výrazný vzestup počtu onemocnění CDI. Před rokem 2007 to byly jenom jednotlivé případy. Tento trend kopíruje výskyt CDI hlášených v České republice. Podle databáze Epidat SZÚ bylo v České republice hlášeno 303 případů CDI v roce 2008, v roce 2011 jich bylo již 1552 a v roce 2012 celkem 2241 případů CDI [2]. Pro srovnání, studie autorů Polívková et al. [1] z Infekční kliniky Fakultní nemocnice na Bulovce v Praze zahrnovala 82 pacientů za období od 1.1.2008 do 30.6.2010. Průměrná délka první hospitalizace pacientů s CDI byla 16 dní, tedy téměř 2násobně delší než průměrná délka hospitalizace všech pacientů hospitalizovaných na KICH v letech 2007-2010 (8,3 dne). Navíc u pacientů starších 65 let, kterých bylo v našem souboru přes 3/4, byla průměrná délka první hospitalizace při léčbě CDI o 3,2 dne delší než u mladších pacientů. Průběh CDI u pacienta nad 65 let se považuje za závažný sám o sobě i bez klinických známek těžké kolitidy, tento fakt se potvrdil i v našem hodnocení. Věk nad 65 nebyl významný pro riziko rekurence CDI. V souboru pacientů bylo 1,5násobně více žen než mužů, ale pohlaví pacientů nebylo ve vztahu k tíži či rekurenci CDI. Mnoho studií nenašlo vztah mezi pohlavím a tíží CDI, ačkoliv jedna prospektivní studie poukazuje na spojitost mezi mužským pohlavím a těžkým průběhem CDI. Souvislost mezi etnickým původem a tíží onemocnění v ní nebyla prokázána [91]. Pépin v retrospektivní studii z roku 2007 u 1616 pacientů s CDI hospitalizovaných v kanadské nemocnici terciární péče v letech 1991 - 2006 popsal tyto rizikové faktory těžké CDI: věk nad 65 let, mužské pohlaví, imunosuprese, nemocniční původ infekce, enterální výživa, krátké trvání průjmu, horečka, zvýšená leukocytóza a kreatinin [92]. Počet komorbidit v anamnéze je úměrný věku pacientů, proto kombinace dvou a více sledovaných komorbidit je rizikem jak rekurence, tak těžkého průběhu CDI. Předpokládaný vliv imobility pacienta na rekurenci či těžký průběh CDI se v naší studii nepotvrdil. Některé studie uvádějí jako rizikový faktor zvýšené mortality preexistující renální insuficienci nebo chronické plicní onemocnění, nebo poukazují na vztah mezi těžkou CDI a anamnézou maligního onemocnění [93, 94]. Zajímavé je, že přes široce akceptovaný fakt o zvýšené náchylnosti pacientů s diabetes mellitus k různým infekcím, žádná ze studií nedemonstrovala spojení mezi diabetes mellitus a tíží CDI [93].
65
V literatuře se CDI rozděluje na nemocniční (vznik po 48 hodinách od přijetí do nemocnice), komunitně vzniklou spojenou s předchozí hospitalizací (do čtyř týdnů po předchozí hospitalizaci) a komunitní (vzniklou více než 12 týdnů od předchozí hospitalizace). Období vzniku 4 - 12 týdnů po předchozí hospitalizaci se označuje jako neurčité [95]. Ve vyšetřovaném souboru je významným rizikovým faktorem rekurence i tíže CDI předchozí hospitalizace v období čtyř týdnů. Pobyt v penzionu nebo domově důchodců bez předchozí hospitalizace není dle našich výsledků rizikem pro vznik CDI. Asymptomatické nosičství C. difficile ve stolici bylo popsáno u 10 % obyvatelů zařízení pro seniory v Irsku, 7 % bylo pozitivních na toxin [96]. Údaje o nosičství v naší zemi známé nejsou. Užívání antibiotik je považováno za nejzávažnější rizikový faktor pro kolonizaci střeva
kmeny
C.
difficile.
Nejrizikovější
skupinou
antibiotik
jsou
linkosamidy,
aminopeniciliny, cefalosporiny a chinolony. Za relativně bezpečnou skupinu antibiotik se považují aminoglykosidy, co-trimoxazol, základní peniciliny, karbapenemy a tetracykliny [6, 15, 17]. Dle našich výsledků nelze dát do souvislosti užívání konkrétní vyvolávající skupiny antibiotik s rizikem rekurence či těžkého průběhu CDI, i když na menším souboru pacientů ve Spojených státech amerických bylo užívání chinolonů popsáno jako rizikový faktor relabující CDI [97]. Častější rozvoj rekurence po podání antibiotik na infekci dutiny břišní v našem souboru pacientů souvisí spíše s poruchou motility střevních kliček při infekci, než s dysmikrobii vyvolanou podaným antibiotikem. Vyšší výskyt závažných forem CDI po antibiotickém přeléčení urogenitálních infekcí je možný v souvislosti s jejich častou léčbou chinolony, i když v našem souboru se chinolony samotné jako rizikový faktor neprokázaly. Snížená kyselost žaludečního sekretu predisponuje k řadě střevních infekcí. Užívání blokátorů protonové pumpy některé studie uvádějí jako rizikový faktor vzniku CDI, jiné to však nepotvrdily [22, 41-43]. Howell a spol. dokládá zvýšené riziko nozokomiální infekce C. difficile v závislosti na farmakologické supresi tvorby žaludeční kyseliny [41]. Spojitost mezi farmakologickou supresí kyselosti žaludečního sekretu a tíží CDI nebyla zatím prokázána [98, 99]. Další studie, čítající 125 pacientů, identifikuje jako signifikantní rizikový faktor rekurence CDI užívání blokátorů protonové pumpy (OR: 3,48, IS: 1,64 - 7,69, p = 0,016), stejně jako věk nad 65 let a nízkou hladinu sérového albuminu (˂ 25g/l) [44]. Námi prokázaný vztah užívání blokátorů protonové pumpy k riziku rekurence CDI ukazuje spíše na reinfekci C. difficile než na relaps předchozího onemocnění. Pacienti s CDI kontaminují nemocniční prostředí spórami obsaženými ve stolici, spóry mohou být zdrojem
66
reinfekce u disponovaných osob. Je důležité si uvědomit, že příčinou těchto rekurencí není selhání poskytnuté antibiotické léčby v důsledku rezistence klostridií [29]. Léčba systémovými kortikoidy v době vzniku CDI nebo užívání cytostatik za posledních 60 dní neměli v našem souboru vliv na rekurenci ani tíži onemocnění. Naše výsledky se neshodují s popsaným vlivem imunosuprese jako rizikového faktoru pro těžkou CDI [92]. Další studie dokládá signifikantně 2,1násobně vyšší 30denní mortalitu pacientů s CDI, kteří užívali kortikoidy alespoň 15 dnů před diagnózou CDI [100]. Rychlá diagnostika a adekvátní léčba přímo na specializovaném pracovišti v případě nozokomiálně akvírovaných CDI na KICH vysvětluje nízké procento následných rekurencí. Tento fakt poukazuje na nezbytnou surveillance zejména na odděleních s vyšším rizikem vzniku onemocnění (interní oddělení, oddělení břišní chirurgie, urologie, onkologie a další). Spektrum přijímacích diagnóz pacientů, kteří akvírovali CDI nozokomiálně, potvrzuje rizikové faktory vzniku CDI: porucha střevní mikroflóry při enteritidě, užívání aminopenicilinů při bronchopneumonii a linkosamidů při erysipelu. Vyhodnocení vztahu rekurence CDI k druhu použité kauzální léčby první epizody CDI nebylo průkazné, interferuje s tíží CDI a stavem pacienta, podle kterého se volila daná kombinace léčiv nebo délka užívání. Tedy protektivně se jevící léčba perorálním metronidazolem spíše souvisí s indikací u lehkého nebo středně těžkého průběhu CDI. Naproti tomu kombinace perorálního vancomycinu a parenterálního metronidazolu indikovaná u těžkých případů CDI vycházela jako riziková kombinace léčiv pro vznik rekurence CDI. Očekávaný přínos léčby rifaximinem na vznik rekurence CDI nebyl v našem souboru prokázán samostatně ani v kombinaci s jinými antibiotiky. Vzhledem k retrospektivitě práce nebyla předem standardizovaná léčebná schémata a pacienti neměli stejnou délku terapie nebo dostávali kombinace antibiotik. Nutno podotknout, že při hodnocení různých kombinací podávaných antibiotik byl soubor při statistických výpočtech rozdělen na mnoho skupin s nízkým počtem pacientů, ve kterých mohlo dojít ke zkreslení výpočtů. Efekt probiotik v primární či sekundární prevenci CDI nebyl dosud přesvědčivě doložen, což dokládají i naše výsledky. Naproti tomu je zde možnost poškození pacienta při bakteriémii (Lactobacillus spp.) nebo fungémii (S. boulardii) [6, 15, 20, 22]. Vznik fungémie je
sice
vzácný,
opatrnost
je
však
nutná
při
podávání
probiotik
zejména
imunokompromitovaným pacientům [101]. Z laboratorních parametrů s tíží onemocnění a prognózou koreluje především leukocytóza s výrazným posunem doleva, výše C-reaktivního proteinu (CRP) v případě CDI 67
takovou výpovědní hodnotu nemá. CDI s leukocytózou přes 20 × 109/l je spojeno s vyšší úmrtností, komplikovaným průběhem, je často refrakterní na léčbu a má vyšší riziko rekurence [27]. V našich výsledcích se potvrdilo zvýšení průměrné hodnoty neutrofilů u pacientů s rekurencí. Limitací hodnocení laboratorních parametrů bylo, že nebyly hodnoceny vstupní parametry při příjmu pacienta, protože část pacientů byla přeložena z jiných oddělení na KICH a byla již léčena. Zaznamenány byly nejvyšší laboratorní parametry dosažené v průběhu všech hospitalizací pro CDI na KICH. Nelze tedy uzavřít, že pacienti s vstupní hodnotou neutrofilů přes 14,1 × 109/l byli více disponováni ke vzniku rekurence CDI. Hodnocení uvedených laboratorních parametrů vzhledem k tíži CDI nebylo provedeno, protože hodnota leukocytů a kreatininu patří mezi kritéria, která již těžký průběh onemocnění definují.
68
7. Závěr Kolitida vyvolaná C. difficile představuje od přelomu tisíciletí významný zdravotnický problém. Stoupá nejen incidence, ale i závažnost onemocnění, mortalita, počet léčebných selhání a rekurencí. V rozvinutých zemích vznikají epidemie CDI, jsou identifikovány epidemické kmeny C. difficile s vyšší virulencí, schopností sporulace a rezistencí na antibiotika, které jsou schopny šířit infekci v zdravotnických zařízeních. Ohroženi jsou především starší polymorbidní pacienti, pacienti s poruchami imunity, s anamnézou předchozí hospitalizace a užívání antibiotik. Klostridiová kolitida je nyní nejčastější příčinou nozokomiálních infekčních průjmů u dospělých osob v rozvinutých zemích. Onemocnění představuje pro zdravotnictví i velkou finanční zátěž. Kromě stoupajících nákladů na léčbu pacientů je potřeba vynaložit nemalé prostředky na prevenci vzniku a šíření CDI. C. difficile patří k běžným komenzálům sliznice tlustého střeva člověka i zvířat, včetně toxigenních kmenů. Ke vzniku onemocnění u člověka dochází jen za určitých podmínek. Rizikové faktory vzniku onemocnění jsou dobře popsané, patří k nim střevní dysmikrobie po předchozím užívání antibiotik, věk pacienta nad 65 let, polymorbidita, poruchy celkové a zejména střevní slizniční imunity. Předchozí hospitalizace významně ohrožuje pacienta kolonizací nemocničními kmeny C. difficile. Méně jsou však popsané faktory disponující k rekurentnímu nebo těžkému průběhu CDI, které jsou spojené s nepříznivou prognózou pro pacienta. Na identifikaci faktorů, vedoucích k rekurentímu nebo těžkému průběhu CDI je zaměřena tato práce. Jedná se o retrospektivní sledování hodnotící klinická a epidemiologická data 281 pacientů s prokázanou diagnózou infekce C. difficile hospitalizovaných od 1.1.2007 do 31.12.2010 na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno. Počet mužů v souboru pacientů byl 106 (37,7 %), počet žen 175 (62,3 %). Věkový průměr pacientů byl 73,2 let, s minimem 19 a maximem 99 let, věkový medián činil 79 let. Těžký průběh CDI během kterékoliv epizody onemocnění byl zaznamenán u 181 (64,4 %) pacientů, zbylých 100 (35,6 %) pacientů mělo lehký nebo středně těžký průběh CDI. Rekurence byla zaznamenána u 87 (31,0 %) pacientů, z toho 28 (10,0 %) pacientů mělo dva a více rekurencí onemocnění. Hlavním cílem práce bylo popsat rizikové faktory ovlivňující vznik a průběh kolitidy vyvolané infekcí C. difficile: (1.) specifikovat rizikové faktory vedoucí k rekurentnímu průběhu CDI a (2.) specifikovat rizikové faktory vedoucí k těžkému průběhu CDI. Dalším cílem bylo (3.) vyhodnotit vztah rekurence k druhu použité kauzální léčby při první epizodě
69
CDI, (4.) potvrdit či vyvrátit efekt probiotik v sekundární prevenci CDI, (5.) zjistit, který z vybraných laboratorních parametrů koreluje s tíží a prognózou onemocnění. Ad 1. Jako rizikový faktor vedoucí k rekurentnímu průběhu CDI byla vyhodnocena přítomnost dvou a více komorbidit v anamnéze pacienta, OR 2,01, p = 0,013. Věk nad 65 let ani pohlaví pacienta neměly vliv na rekurenci onemocnění. Významným rizikovým faktorem rekurence byla předchozí hospitalizace v nemocničním zařízení za poslední čtyři týdny před vznikem CDI, OR 3,87, p < 0,001. Pobyt v penzionu nebo v domově důchodců nebyl rizikem pro rekurenci CDI. Jednotlivé skupiny ani kombinace antibiotik užívaných v období 60 dní před diagnózou CDI nebyly ve vztahu k rekurenci. Častěji měli rekurenci pacienti, u kterých se příznaky průjmu objevily během prvního týdne od ukončení vyvolávající antibiotické léčby, OR 2,32, p = 0,035. Jako rizikový se ukázal důvod podání antibiotik na infekci dutiny břišní, OR 5,00, p = 0,008. Z léků snižujících kyselost žaludeční šťávy zvyšovalo riziko rekurence užívání blokátorů protonové pumpy (OR 1,94, p = 0,016), bez ovlivnění rekurence zůstalo užívání blokátorů histaminových H2 receptorů. Léčba systémovými kortikoidy v době vzniku CDI nebo užívání cytostatik za posledních 60 dní neměly vliv na vznik rekurence CDI. Rozvoj nozokomiální klostridiové infekce v našem souboru poměrně překvapivě snižoval riziko rekurence onemocnění, OR 0,12, p ˂ 0,001. Ad 2. Co se týče hodnocení rizikových faktorů těžkého průběhu CDI, jednoznačně rizikový byl věk pacienta nad 65 let (OR 2,95; p ˂ 0,001), pohlaví pacienta nebylo ve vztahu k tíži onemocnění. Stejně jako u rekurencí, i pro vznik těžké CDI byly rizikoví pacienti s dvěma a více komorbiditami (OR 2,04; p = 0,005), anebo to byli pacienti s anamnézou ischemické choroby srdeční (OR 1,92; p = 0,011) nebo chronické renální insuficience (OR 2,96, p = 0,002). Pacienti, kteří byli hospitalizováni v intervalu čtyř týdnů před vznikem CDI, měli častěji těžký průběh onemocnění (OR 2,43; p = 0,001). Pobyt v penzionu nebo v domově důchodců nebyl rizikem ani pro těžkou CDI. Předchozí užívání antibiotik jednotlivě ani jejich kombinace nebyla rizikem pro vznik těžké CDI, častěji však byl zachycen těžký průběh po léčbě urogenitálních infekcí, OR 2,27; p = 0,016. Pacienti, u kterých se příznaky CDI projevily až po více než sedmi dnech od ukončení léčby, byli statisticky méně postiženi těžkým průběhem CDI, OR 0,31, p = 0,026. Užívání antiulcerózní terapie, léčba systémovými kortikoidy v době vzniku CDI nebo užívání cytostatik za posledních 60 dní nemělo vliv na tíži CDI. 70
Ad 3. Vyhodnocení vztahu rekurence CDI k druhu použité kauzální léčby první epizody CDI nebylo průkazné, interferuje s tíží CDI a stavem pacienta, podle kterého se volila daná kombinace léčiv nebo délka užívání. Očekávaný přínos léčby rifaximinem na vznik rekurence CDI nebyl v našem souboru prokázán samostatně ani v kombinaci s jinými antibiotiky. Vzhledem k retrospektivitě práce nebyla předem standardizovaná léčebná schémata a pacienti neměli stejnou délku terapie nebo dostávali kombinace antibiotik. Ad 4. Užívání probiotik jako podpůrné léčby při kauzální antibiotické terapii podle výsledků nezamezilo vzniku rekurence CDI. Efekt probiotik v sekundární prevenci CDI jsme nepotvrdili. Ad 5. Z laboratorních parametrů byly hodnoceny leukocyty a neutrofily v periferní krvi, dále kreatinin, C-reaktivní protein a prokalcitonin v séru. Statisticky signifikantně byly zvýšeny průměrné hodnoty neutrofilů u pacientů s rekurencí 14,1 × 109/l (medián 11,7 × 109/l) oproti pacientům bez rekurence (průměr 11,7 × 109/l, medián 9,6 × 109/l). Ostatní laboratorní parametry nevykazovaly statisticky významné rozdíly mezi pacienty s rekurencí a bez rekurence.
7.1 Shrnutí Z retrospektivního sledování klinických a epidemiologických dat pacientů hospitalizovaných na KICH s prokázanou diagnózou infekce C. difficile v letech 2007 - 2010 vyplývají tyto hlavní závěry: 1. Věk pacienta nad 65 let je rizikem pro těžký průběh CDI, OR 2,95; p ˂ 0,001. 2. Pacient se dvěma a více komorbiditami (p ˂ 0,05) nebo s anamnézou předchozí hospitalizace (p ≤ 0,001) je rizikový jak pro rekurenci onemocnění, tak pro jeho těžký průběh. 3. Užívání blokátorů protonové pumpy může zvyšovat počet rekurencí (OR 1,94; p ˂ 0,05), pravděpodobně na základě reinfekce spórami C. difficile. V průběhu léčby CDI je vhodné vysazení nebo dočasné přerušení užívání léků tlumících žaludeční aciditu, samozřejmě s přihlédnutím k jejich indikaci. 4. Pokud se příznaky CDI objeví do sedmi dnů od užívání vyvolávajících antibiotik, je větší riziko rekurence onemocnění, OR 2,32; p ˂ 0,05. Pokud se však příznaky objeví po delší době, jako je týden, lze očekávat lehký nebo středně těžký průběh nemoci, OR 0,31; p ˂ 0,05. Podle výsledků práce je přínosné zaměřit se v úvodu péče o nemocného s CDI na rizikové faktory z anamnézy pacienta, jeho klinický a laboratorní status, k určení míry rizika vedoucího k těžkému nebo rekurentnímu průběhu onemocnění. Časná identifikace pacientů, kteří by mohli profitovat ze zavedení intenzivního monitorování životních funkcií a agresivní 71
léčby, může vést ke snížení počtu komplikací, ke snížení mortality a rekurence CDI. K usnadnění hodnocení stavu a prognózy pacienta by mohlo pomoct zavedení skórovacího systému, který by zohledňoval uvedené rizikové faktory. Jeho přesnost by však musela být ověřena dalším klinickým zkoušením.
72
8. Literatura 1. Polívková S, Sýkorová B, Džupová O, Reisingerová M, Beneš J. Výskyt a charakter infekcí vyvolaných Clostridium difficile u pacientů s průjmovým onemocněním v pražské fakultní nemocnici. Klin mikrobiol inf lek. 2010;16(6):206-210. 2. Státní zdravotní ústav, databáze Epidat, dostupné na www.szu.cz, Accesed February 18, 2013. 3. Shen A. Clostridium difficile Toxins: Mediators of Inflammation. J Innate Immun. 2012; 4:149-158. 4. Dubberke ER, Wertheimer AI. Review of current literature on the economic burden of Clostridium difficile infection. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30(1): 57-66. 5. Bartlett JG, Perl TM. The new Clostridium difficile – what does it mean? N Engl J Med. 2005; 353; 23: 2503-2505. 6. Owens RC. Clostridium difficile – associated disease. Changing epidemiology and implications for management. Drugs. 2007; 67 (4): 487-503. 7. Bednář M, Fraňková V, Schindler J, Souček A, Vávra J. Lékařská mikrobiologie. 1st ed. Praha, Czechia: Marvil; 1996. 8. Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A predominant clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. N Engl J Med. 2005; 353; 23: 2442-2449. 9. Razavi B, Apisarnthanarak A, Mundy LM. Clostridium difficile: emergence of hypervirulence and fluoroquinolone resistance. Infection. 2007; 35(5): 300-307. 10. Drudy D, Fanning S, Kyne L. Toxin A-negative, toxin B-positive Clostridium difficile. Int J Infect Dis. 2007;11:5-10. 11. Kuehne SA, Cartman ST, Heap JT, et al. The role of toxin A and toxin B in Clostridium difficile infection. Nature. 2010; 467(7316): 711-3. 12. Lanis JM, Barua S, Ballard JD. Variations in TcdB activity and the hypervirulence of emerging strains of Clostridium difficile. PloS Pathog. 2010;6:e1001061. 13. Cartman ST, Heap JT, Kuehne SA, Cockayne A, Minton NP. The emergence of ´hypervirulence´ in Clostridium difficile. Int J of Medical Microbiology. 2010; 387-395. 14. Carter GP, Rood JI, Lyras D. The role of toxin A and toxin B in the virulence of Clostridium difficile. Trend Microbiol. 2012;20(1):21-29. 15. Beneš J, Sýkorová B. Kolitida vyvolaná Clostridium difficile. Zpráva z kongresu ICAAC 2006. Klin mikrobiol inf lek. 2006; 12; 6: 247-251.
73
16. Kuijper EJ, van Dissel JT, Wilcox MH. Clostridium difficile: changing epidemiology and new treatment options. Curr Opin Infect Dis. 2007; 20 (4): 376-383. 17. Hubert B, Loo VG, Bourgault AM, et al. A portrait of the geographic dissemination of the Clostridium difficile North American pulsed-field type 1 strain and the epidemiology of C. difficile-associated disease in Québec. CID 2007; 44: 238-244. 18. Morris O, Tebruegge M, Pallett A et al. Clostridium diffiile in children: a review of existing and recently uncovered evidence. Adv Exp Med Biol. 2013;764:57-72. 19. Maroo S, Lamont TJ. Reccurent Clostridium difficile. Gastroenterology. 2006; 130: 13111316. 20. Bergmann D, Koten J, Beneš Z, Kohout P, Chlumská A. Pseudomembranózní kolitida. Vnitř Lék. 2007; 53 (10): 1100-1107. 21. Pépin J, Saheb N, Coulombe MA, et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. CID 2005; 41: 1254-1260. 22. Cloud J, Kelly CP. Update on Clostridium difficile associated disease. Curr Opin Gastroenterol. 2007; 23 (1): 4-7. 23. Collins DA, Hawkey PM, Riley TV. Epidemiology of Clostridium difficile infection in Asia. Antimicrob Resist Infect Control. 2013;2(1):21. 24. Walk ST, Micic D, Jain R et al. Clostridium difficile ribotype does not predict severe infection. Clin Infect Dis. 2012;55(12):1661-8. 25. Cheknis AK, Sambol SP, Davidson DM, et al. Distribution of Clostridium difficile strains from a North American, European and Australian trial of treatment for C. difficile infections: 2005-2007. Anaerobe. 2009; 15: 230-233. 26. Akerlund T, Alefjord I, Dohnhammar U, et al. Geographical clustering of cases of infection with moxifloxacin-resistant Clostridium difficile PCR- ribotypes 012, 017 and 046 in Sweden, 2008 and 2009. Euro Surveill. 2011; 16 (10): pii =19 813. 27. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey. Lancet Infect Dis. 2011; 377: 63-73. 28. Indra A, Huhulescu S, Fiedler A, et al. Outbreak of Clostridium difficile 027 infection in Vienna, Austria 2008-2009. Eurosurveillance. 2009;14(17):19186 Available from: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19186 Accesed May 22, 2013. 29. Beneš J, Husa P, Nyč O. Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile. Klin mikrobiol inf lek. 2012; 18 (5):160-167. 30. Nyč O, Pituch H, Matějková J, Obuch-Woszczatynski P, Kuijper EJ. Clostridium difficile PCR ribotype 176 in the Czech Republic and Poland. Lancet Infect Dis. 2011; 377: 1407.
74
31. Gould LH, Limbago B. Clostridium difficile in Food and Domestic Animals: A New Foodborne Pathogen? CID 2010; 51(5): 577-582. 32. Rodriguez-Palaciios A, Staempfli HR, Duffield T, Weese JS. Clostridium difficile in retail ground meat, Canada. Emerg Infect Dis. 2007; 13(3):802-805. 33. Songer JG, Trinh HT, Kilgore GE, et al. Clostridium difficile in retail meat products, USA 2007. Emerg Infect Dis. 2009; 15(5):819-821. 34. Rupnik M. Clostridium difficile: (Re)emergence of Zoonotic Potential. CID 2010;51(5):583-584. 35. Stevens V, Dumyati G, Fine LS, Firher SG, van Wijngaarden E. Cumulative Antibiotic Exposures Over Time and the Risk of Clostridium difficile Infection. CID 2011;53:42-48. 36. Doernberg SB, Winston LG, Deck DH, Chambers HF. Does doxycycline protect against development of Clostridium difficile infection? Clin Infect Dis. 2012;55(5):615-20 37. Kampf G, Kramer A. Epidemiologic background of hand hygiene and evaluation of the most important agents for scrubs and rubs. Clin Microbiol Rev. 2004; 17 (4): 863-893. 38. Archbald-Pannone L, Sevilleja JE, Buerrant R. Diarrhea, Clostridium difficile, and Intestinal Inflammation in Residents of a Long-Term Care Facility. J Am Med Dir Assoc. 2010; 11:263-267. 39. Markis AT, Gelone S. Clostridium difficile in the long-term care setting. J Am Med Dir. Assoc 2007; 8:290-299. 40. Rao A, Bradley S. Clostridium difficile in older adults and residents of long-term facilities. Ann Longterm Care. 2003;11:42-47. 41. Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010; 170 (9): 784-790. 42. DuPont HL, Garey K, Caeiro JP, Jiang ZD. New advances in Clostridium difficile infection: changing epidemiology, diagnosis, treatment and control. Curr Opin Infect Dis. 2008, 21: 500-507. 43. Dubberke ER, Reske KA, Yan Y, et al. Clostridium difficile – associated disease in a setting of endemicity: Identification of novel risk factors. CID 2007; 45: 1543-9. 44. Kim JW, Lee KL, Jeong JB, et al. Proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium-difficile-associated diarrhea. World J Gastroenterol. 16 (28): 3573-7, 2010 Jul 28. 45. Haines CF, Moore RD, Bartlett JG et al. Clostridium difficile in a HIV-Infected Cohort: Incidence, Risk Factors, and Clinical Outcomes. AIDS. 2013 July. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Haines+CF%2C+Moore+RD%2C+Bartlett+JG Accessed July 25, 2013.
75
46. Kelly CP. Can we identify patients at a high risk of reccurent Clostridium difficile infection? Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 6:21-7. 47. Louie TJ, Miller MA, Crook DW et al. Effect of age on treatment outcomes in Clostridium difficile infection. J Am Geriatr Soc. 2013;61(2):222-30. 48. Masclee GM, Penders J, Jonkers DM, Wolffs PF, Pierik MJ. Is Clostridium difficile Associated With Relapse of Inflammatory Bowel Disease? Results From a Retrospective and Prospective Cohort Study in the Netherlands. Inflamm Bowel Dis. 2013 July. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Masclee+GM%2C+Penders+J%2C+Jonkers+D M%2C+Wolffs+PF%2C+Pierik+MJ.+Is+Clostridium+difficile+Associated+With+Relapse+o f+Inflammatory+Bowel+Disease%3F+Results+From+a+Retrospective+and+Prospective+Co hort+Study+in+the+Netherlands.+Inflamm+Bowel+Dis. Accesed July 22, 2013. 49. Ananthankrishnan AN. Detecting and treating Clostridium difficile infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41(2):339-53. 50. Bauer MP, Kuijper EJ, Dissel JT. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 1067-1079. 51. Bhangu S, Bhangu A, Nightingale P, Michael A. Mortality and risk stratification in patients with Clostridium difficile-associated diarrhoea. Colorectal dis. 2010; 12:241-246. 52. Chopra T, Miller M, Severson R, et al. ATLAS-A Bedside Scoring System –Predicting Mortality Due to Clostridium Difficile Infection (CDI) in Elderly Hospitalized Patients. Infectious Disease Society of America 2010 Oct. https://idsa.confex.com/idsa/2010/webprogram/Paper4263.html Accessed May 29, 2013. 53. Otto MA. ATLAS Score Correlates With Outcomes in C. Difficile. Internal Medicine News Digital Network. 2010 Oct. Dostupné na: http://www.internalmedicinenews.com/news/infectious-diseases/singlearticle/atlas-score-correlates-with-outcomes-in-cdifficile/29b453b193d1aca1f323656dfc53a659.html Accessed May 29, 2013. 54. Džupová O, Beneš J. Clostridium difficile a klostridiová kolitida: co je nového. Klin mikrobiol inf lek. 2008; 14 (3): 115-117. 55. Hu MY, Katchar K, Kyne L, et al. Prospective Derivation and Validation of a Clinical Prediction Rule for Recurrent Clostridium difficile Infection. Gastroenterology. 2009; 136: 1206-1214. 56. Wilson V, Cheek L, Satta G, et al. Predictors of Death after Clostridium difficile infection: A Report on 128 Strain-Typed Cases from a Teaching Hospital in the United Kingdom. CID 2010;50(12).e77-e81. 57. Drekonja DM, Butler M, MacDonald R, et al. Comparative Effectivenes of Clostridium difficile Treatments. Ann Intern Med. 2011;155: 839-847.
76
58. Wilcox MH, Howe R. Diarrhoea caused by Clostridium difficile: response time for treatment with metronidazole and vancomycin. J Antimicrob Chemother. 1995;36:673-679. 59. Modena S, Gollamundi S, Friedenberg F. Continuation of antibiotics is associated with failure of metronidazole for Clostridium difficile-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2006;40:49-54. 60. Belmares J, Gerding DN, Parada JP, et al. outcome of metronidazole therapy for Clostridium difficile disease and correlation with scoring system. Journal of Infection. 2007;55:495-501. 61. Moura I, Spigaglia P, Barbanti F, Mastrantonio P. Analysis of metronidazole susceeptibility in different Clostridium difficile PCR ribotypes. J Antimicrob Chemother. 2013; 68(2): 362-5. 62. Lynch T, Chong P, Zhang J et al. Charakterization of a stable, metronidazole-resistant Clostridium difficile clinical isolate. PLoS One. 2013;8(1):e53757. 63. Lamontagne F, Labbé A, Haeck O, et al. Impact of emergency colectomy on survival of patients with fulminant Clostridium difficile colitis during an epidemic caused by a hypervirulent strain. Ann Surg. 2007;245:267-72. 64. Butala P, Divino CM. Surgical aspects of fulminant Clostridium difficile Colitis. Am J Surg. 2010;200(1):131-135. 65. Greenstein AJ, Byrn JC, Zhang LP, et al. Risk factors for the development of fulminant Clostridium difficile colitis. Arch Surg. 2008;143:150-154. 66. Epstein L, Golan Y. Fidaxomicin, a new treatment for Clostridium difficile infections. Drugs Today. 2012; 48(2): 101-108. 67. Tannock GW, Munro K, Taylor C, et al. A new macrocyclic antibiotic, fidaxomicin (OPT-80), causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin. Microbiology. 2010;156:3354-3359. 68. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, et al. Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection. N Eng J Med. 2011; 364:422-31. 69. Hausmann J, Zeuzem S, Schröder O. Fidaxomicin – the next step? A new narrowspectrum macrocyclic antibiotic for the management of Clostridium difficile infection. Gastroenterology. 2011;141(3):1116-8. 70. Whitman CB, Czosnowski QA. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile Infections. Ann Pharmacother. 2012;46:219-228. 71. Cornely OA, Crook DW, Esposito R, et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2012; 12(4):281-9.
77
72. Stranges PM, Hutton DW, Collins CD. Cost-effectiveness analysis evaluating fidaxomicin versus oral vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection in the United States. Value Health. 2013;16(2):297-304. 73. Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, et al. A randomized, double-blinded, placebocontrolled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2011; 66(12):2850-5. 74. Stepan C, Surawitz C. Treatment strategies for recurrent and refractory Clostridium difficile-associated darrhea. Future Drugs. 2007;1(2):295-305. 75. Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, et al. Fecal Microbiota Transplantation Workgroup. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9(12): 1044-1049. 76. Silverman MS, Davis I, Pillai DR. Succes of self-administrated home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8(5): 471-473. 77. Yoon SS, Brandt LJ. Treatment of refractory/reccurent C. difficile-associated disease by donated stool transplated via colonoscopy: a case series of 12 patents. J Clin Gastroenterol. 2010; 44(8): 562-566. 78. Polák P, Freibergerová M, Juránková J, et al. První zkušenosti s fekální bakterioterapií v léčbě relabující pseudomembranózní kolitidy způsobené Clostridium difficile. Klin mikrobiol inf lek. 2011; 17(6): 214-217. 79. Bakken JS. Fecal bacteriotherapy for reccurent Clostridium diffficile infection. Anaerobe. 2009; 15(6): 285-289. 80. Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, Hunt RH. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2013;108(4):500-8. 81. Borody TJ, Paramsothy S, Agrawal G. Fecal microbiota transplantation: indications, methods, evidence, and future directions. Curr Gastroenterol Rep. 2013;15(8):337. 82. Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med. 2010; 362(3): 197-205. 83. Hooper MH, Kelly UM, Marik PE. An Overview of the Diagnosis and Management of Clostridium difficile Infection. Hosp Pract. 2012; 40(1): 119-129. 84. Foglia G, Shah S, Luxemburger C, Pietrobon PJ. Clostridium difficile: development of a novel candidate vaccine. Vaccine. 2012;30(29):4307-9. 85. Tung JM, Dolovich LR, Lee CH. Prevention of Clostridium difficile infection with Saccharomyces boulardi: A systematic review. Can J Gastroenterol. 2009;23(12):817-821.
78
86. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardi compared with placebo. Am J Gastroenterol. 1995;90:439-448. 87. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardi: A prospective study. Gastroenterology. 1989;96:981-988. 88. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardi in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994;271:1913-8. 89. Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al. The search for a better treatment for reccurent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardi. Clin Infect Dis. 2000; 31:1012-1017. 90. Meyer E, Gastmeier P, Wizel-Kage D, Schwab F. Associations between nosocomial meticillin-resistant Staphylococcus aureus and nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhoea in 89 German hospitals. J Hosp Infect. 2012; 82(3):181-6. 91. Arora V, Kachroo S, Ghantoji SS, DupontHL, Garey KW. High Hornʼs index score predicts poor outcomes in patients with Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 2011; 79(1): 23-26. 92. Pépin J, Valiquette L, Gagnon S, Routier S, Brazeau I. Outcomes of Clostridium difficileAssociated Disease Treated With Metronidazole or Vancomycin Before and After the Emergence of NAP1/027. Am J Gastroenterol. 2007;102:2781-2788. 93. Potter VA, Aravinthan A. Identifying patients at risk of severe Clostridium difficileassociated disease. Br J Hosp Med. 2012; 73 (5): 265-270. 94. Lungulescu OA, Cao W, Gatskevich E, Tlhabano L, Stratidis JG. CSI: a severity index for Clostridium difficile infection at the time of admission. J Hosp Infect. 2011; 79(2): 151-154. 95. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010; 31(5): 431-455. 96. Ryan C, Murphy C, Twomey C, et al. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile in an Irish continuing care institution for eldery: prevalence and characteristics. Ir J Med Sci. 2010; 179(2):245-50. 97. Cadena J, Thompson GR 3rd, Patterson JE, et al. Clinical predictors and risk factors for relapsing Clostridium difficile infection. Am J Med Sci. 2010; 339 (4): 350-5. 98. Moshkowitz M, Ben-Paruch E, Kline Z, et al. Risk factors for severity and relapse of pseudomembranous colitis in an eldery population. Colorectal Dis. 2007; 9(2): 173-177. 99. Bishara J, Peled N, Pitlik S, Samra Z. Mortality of patients with antibiotic-associated diarrhoea: the impact of Clostridium difficile. J Hosp Infect. 2008; 68(4): 308-314.
79
100. Das R, Feuerstadt P, Brandt LJ. Glucocorticoids Are Associated With Increased Risk of Short-Term Mortality in Hospitalized Patients With Clostridium difficile-Associated Disease. Am J Gastroenterol. 2010;105:2040-2049. 101. Thygesen JB, Glerup H, Tarp B. Saccharomyces boulardi fungemia caused by treatment with a probioticum. BMJ Case Rep. 2012 Mar 27; 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22605806 Accesed July 22, 2013.
80
9. Seznam zkratek ADP - adenozíndifosfát APACHE skóre - skórovací systém v intenzivní medicíně (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) ARO - anesteziologicko-resuscitační oddělení CDAD - průjem/nemoc spojený s Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated diarrhea/disease) CDC - Centrum pro kontrolu nemocí a prevenci (Centers for Diesease Control and Prevention) CDI - infekce Clostridium difficile (Clostridium difficile infection) CRP - C-reaktivní protein CT - počítačová tomografie (computed tomography) C. difficile - Clostridium difficile ČLS JEP - Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně ECCMID - Evropský kongres klinické mikrobiologie a infekčního lékařství (European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) ELFA - imunofluorescenční esej (enzyme linked fluorescent assay) ELISA - enzymová imunoesej (enzyme linked immunosorbent assay) ESCMID - Evropská společnost klinické mikrobiologie a infekčních nemocí (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) E. faecium - Enterococcus faecium FMT - fekální bakterioterapie, transplantace stolice (fecal microbiota transplantation) FN - fakultní nemocnice GDH - glutamátdehydrogenáza HIV - virus lidské imunitní nedostatečnosti (human imunodeficiency virus) CHOPN - chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc IBD - nespecifický střevní zánět (inflammatory bowel disease) IgA - imunoglobulin třídy G IgG - imunoglobulin třídy G IL-1β - interleukin 1β IL-8 - interleukin 8 IS - interval spolehlivosti
81
IVIG - lidský intravenosní imunoglobulin (intravenous imunoglobulin) IQR - mezikvartilové rozpětí (interquartile range) JIP - jednotka intenzivní péče KICH - Klinika infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno MIC - minimální inhibiční koncentrace MRSA - meticilin rezistentní Staphylococcus aureus M-W test - Mann-Whitneyho test n - počet pacientů NAP1/027 - epidemický hypervirulentní kmen C. difficile, typ 1 podle pulzní gélové elektroforézy, ribotyp 027 podle ribotypizace (North American pulsed-field type 1, ribotype 027) OKM - Oddělení klinické mikrobiologie Fakultní nemocnice Brno p - hladina významnosti PaLoc - chromozomový lokus patogenity PCR - polymerázová řetězová reakce (polymerase chain reaction) PFGE - pulzní gélová elektroforéza (pulsed field gel electrophoresis) PPI - inhibitory protonové pumpy (proton pump inhibitor) REA - restrikční endonukleázová analýza (restriction endonuclease analysis) Rho GTP-áza - guanozíntrifosafatáza z Rho skupiny SZÚ - Státní zdravotní ústav S. boulardii - Saccharomyces boulardii tcdA - gen pro toxin A tcdB - gen pro toxin B tcdC - regulační gen tcdD - regulační gen tcdE - porinový gen TNF-α - faktor nádorové nekrózy α (tumor necrosis factor α) USA - Spojené státy americké (United States of America)
82
10. Seznam obrázků Obr. 1 - Geografické rozložení PCR ribotypů C. difficile. ..................................................... Obr. 2 - Nemocnost CDI v jednotlivých krajích České republiky v roce 2012. ..................... Obr. 3 - Makroskopický obraz pseudomembranózní kolitidy, cékum. .................................. Obr. 4 - Část kolon. ................................................................................................................ Obr. 5 - Kolon sigmoideum. ................................................................................................... Obr. 6 - Rektum. .....................................................................................................................
15 16 28 29 30 31
83
11. Seznam tabulek Tab. 1 - Počet případů CDI v České republice v letech 2008-2012 ........................................ 16 Tab. 2 - Příznaky svědčící pro těžký průběh klostridiové kolitidy ......................................... 23 Tab. 3 - Skórovací systém ATLAS predikující mortalitu u pacientů s CDI ........................... 24 Tab. 4 - Vyhodnocení délky první hospitalizace při léčbě CDI vzhledem k věku pacienta ... 44 Tab. 5 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k vstupním charakteristikám pacientů ........ 54 Tab. 6 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozí hospitalizaci a pobytu v domově důchodců ................................................................................................................... 55 Tab. 7 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozí antibiotické terapii ................. 56 Tab. 8 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k předchozímu užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu ....................................................... 57 Tab. 9 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k nozokomiálnímu původu infekce ........... 57 Tab. 10 - Vyhodnocení rekurence CDI vzhledem k délce hospitalizace pacienta na KICH při léčbě první epizody CDI ....................................................................................... 58 Tab. 11 - Vyhodnocení rekurence CDI podle kauzální terapie první epizody onemocnění .... 58 Tab. 12 - Vyhodnocení rekurence CDI v závislosti na kombinaci nasazené antibiotické léčby CDI v rámci všech epizod onemocnění .................................................................... 59 Tab. 13 - Vyhodnocení rekurence CDI v závislosti na kombinaci základní antibiotické léčby CDI a následném přeléčení rifaximinem v rámci všech epizod onemocnění ......... 59 Tab. 14 - Vyhodnocení maximálních dosažených hodnot vybraných laboratorních parametrů během první epizody onemocnění ve vztahu k rekurenci CDI ............................... 60 Tab. 15 - Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k vstupním charakteristikám pacientů ................................................................................................................... 62 Tab. 16 - Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozí hospitalizaci a pobytu v domově důchodců ............................................................................................... 62 Tab. 17 - Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozí antibiotické terapii .... 63 Tab. 18 - Vyhodnocení těžkého průběhu CDI vzhledem k předchozímu užívání antiulcerózní terapie a léků snižujících imunitní odpověď organizmu ......................................... 64
84
12. Seznam příloh Graf 1 - Úmrtnost na CDI udaná v procentech v závislosti na výši ATLAS skóre ................ 24 Schéma 1 - Diagnostický algoritmus při průkazu C. difficile ve stolici ................................. 25 Graf 2 - Počet hospitalizovaných pacientů s CDI v jednotlivých letech ................................ 43 Graf 3 - Věkové rozložení pacientů s CDI ............................................................................. 44 Graf 4 - Výskyt komorbidit u pacientů ................................................................................... 45 Graf 5 - Přehled vybraných léků užívaných pacienty před vznikem CDI .............................. 46 Graf 6 - Předchozí hospitalizace pacientů v období čtyř týdnů před vznikem CDI ............... 47 Graf 7 - Přehled přijímacích diagnóz pacientů, kteří akvirovali nozokomiální CDI .............. 47 Graf 8 - Předchozí užívání antibiotik před vznikem CDI ....................................................... 48 Graf 9 - Časový interval od předchozího užívání vyvolávajících antibiotik po vznik příznaků CDI ............................................................................................................................ 49 Graf 10 - Přehled použité léčby CDI v jednotlivých letech 2007-2010 .................................. 50 Graf 11 - Komplikace CDI v jednotlivých letech 2007-2010 ................................................. 51
85
13. Seznam odborných publikací autora 1. Vojtilová L, Svoboda R, Husa P. Kolitida vyvolaná Clostridium difficile – rizikové faktory, hypervirulentní kmen a nové terapeutické možnosti. Gastroent hepatol. 2009;63(4):180-185. 2. Vojtilová L, Freibergerová M, Juránková J, Husa P, Polák P, Kocourková H. Analýza souboru pacientů s onemocněním vyvolaným toxinem Clostridium difficile hospitalizovaných na Klinice infekčních chorob v Brně v letech 2007-2010. Klin mikrobiol inf lek. 2011;17(6):208-213. 3. Freibergerová M, Vojtilová L, Juránková J, Vítková I. Klostridiová kolitida - nový úder známého onemocnění. In: Plíšek S., ed. Programový sborník. XIV. Česko-slovenský kongres o infekčních nemocech, Pec pod Sněžkou, 8.6.-11.6.2010. Praha, Czechia: Společnost infekčního lékařství; 2010: 1. 4. Vojtilová L, Pýchová M, Freibergerová M, Juránková J, Bortlíček Z, Husa P. Rizikové faktory rekurentního a těžkého průběhu kolitidy vyvolané infekcí Clostridium difficile. Vnitř lék. 2013;59(1):23-30. 5. Vojtilová L, Freibergerová M, Juránková J, Bortlíček, Husa P. Epidemiological Factors Influencing the Development of Relapsing and Severe Clostridium difficile Infection. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. K datu 16.9.2013: v recenzním řízení.
86
14. Souhrn poznatků disertační práce Z retrospektivního sledování klinických a epidemiologických dat pacientů hospitalizovaných na KICH s prokázanou diagnózou infekce C. difficile v letech 2007 - 2010 vyplývají tyto hlavní závěry: 1. Věk pacienta nad 65 let je rizikem pro těžký průběh CDI, OR 2,95; p ˂ 0,001. 2. Pacient se dvěma a více komorbiditami (p ˂ 0,05) nebo s anamnézou předchozí hospitalizace (p ≤ 0,001) je rizikový jak pro rekurenci onemocnění, tak pro jeho těžký průběh. 3. Užívání blokátorů protonové pumpy může zvyšovat počet rekurencí (OR 1,94; p ˂ 0,05), pravděpodobně na základě reinfekce spórami C. difficile. V průběhu léčby CDI je vhodné vysazení nebo dočasné přerušení užívání léků tlumících žaludeční aciditu, samozřejmě s přihlédnutím k jejich indikaci. 4. Pokud se příznaky CDI objeví do sedmi dnů od užívání vyvolávajících antibiotik, je větší riziko rekurence onemocnění, OR 2,32; p ˂ 0,05. Pokud se však příznaky objeví po delší době, jako je týden, lze očekávat lehký nebo středně těžký průběh nemoci, OR 0,31; p ˂ 0,05.
Hlavní publikační výstupy: 1. Vojtilová L, Pýchová M, Freibergerová M, Juránková J, Bortlíček Z, Husa P. Rizikové faktory rekurentního a těžkého průběhu kolitidy vyvolané infekcí Clostridium difficile. Vnitř lék. 2013;59(1):23-30. 2. Vojtilová L, Freibergerová M, Juránková J, Bortlíček, Husa P. Epidemiological Factors Influencing the Development of Relapsing and Severe Clostridium difficile Infection. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol. K datu 16.9.2013: v recenzním řízení.
Školitel: Prof. MUDr. Petr Husa, CSc.
Autor: MUDr. Lenka Vojtilová
................................................ podpis školitele
............................................ podpis autora
87
