Rivaroxaban – NOAC více tváří: Prevence TE komplikací FS, léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolizace Novinky v kardiologii pro praxi
Miloš Táborský Olomouc 24.01.2013
Působení rivaroxabanu v koagulační kaskádě
Rivaroxaban – univerzální NOAC ?
Pozn: ACS – dle TIMI 51 – není v současné době schválenou indikací !!!
I. Farmakokinetika
Závislost plazmatické hladiny rivaroxabanu na věku a pohlaví
Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:135-138.
Závislost plazmatické hladiny na hmotnosti pacienta
Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:135-138.
Plazmatická koncentrace rivaroxabanu u renální a hepatální insuficience
Urbánek K: Klinická farmakologie a farmacie 2012;26:135-138.
Rivaroxaban a komedikace: Vliv na cytochrom P 450 3A4 a PGP Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp
Moderate to strong CYP3A4 and/or Pgp inhibitors
Strong inducers of CYP3A4
Substrates of CYP3A4 and/or Pgp
Effect on rivaroxaban plasma concentration
Increase rivaroxaban plasma concentration
Increase plasma concentrations but the effect is not clinically relevant
Decrease rivaroxaban plasma concentration
No clinically relevant effect on rivaroxaban plasma concentration
Drugs
HIV protease inhibitors Azole-antimycotics (Ketoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole) Dronaderone
Fluconazole Erythromycin Clarithromycin Amiodarone Verapamil
Rifampicin Phenobarbital Phenytoin Carbamazepine St John’s wort
Digoxin Atorvastatin Midazolam
Recommendation
Not recommended
Permitted use with caution in patients with renal impairment and increased risk of bleeding
Permitted use with caution
Permitted
CYP, cytochrome P450; P-gp, P-glycoprotein.
Turpie AGG et al: Trombosis Hemostasis 2012;5:876-881.
II. FS – standardy antikoagulační léčby 2013
Indikace AK terapie a volba AK
Čihák R: Cor Vasa 2012:6
III: Indikace prevence TE komplikací u fibrilace síní
ROCKET AF – Primární účinnostní endpoint CMP + systémová embolizace
Kumulativní výskyt příhod (%)
6
Warfarin
HR 0.79 (0.66, 0.96)
5
p<0.001 (non-inferiorita)
4 3
Rivaroxaban 2
1 0
0
Počet pacientů v riziku Rivaroxaban 6958 Warfarin 7004
120
240 480 600 360 Dnů od randomizace
720
840
6211 6327
5786 5911
2472 2539
1496 1538
Per-protocol populace – on treatment Patel, N Engl J Med. 2011;365(10):883-891.
5468 5542
4406 4461
3407 3478
ROCKET AF – Závěr Jednou denně podávaný rivaroxaban ve fixní dávce je noninferiorní vůči warfarinu (v prevenci CMP a systémové embolie). Při léčbě rivaroxaban snižuje riziko CMP a systémové embolizace o 21% Bezpečnost: Stejný výskyt základních cílů – závažného („major“) a klinicky významného méně závažného krvácení (CRNMB). Snížení výskytu fatálního, intrakraniálního krvácení a krvácení do kritického orgánu. Zvýšení rizika podání transfuze a poklesu Hb (hlavně GIT krvácení)
Podskupiny: Nezávisle věku, pohlaví, hmotnosti, renálních funkcích Patel, N Engl J Med. 2011;365(10):883-891.
DÁVKOVÁNÍ Fibrilace síní
UŽÍVAT S JÍDLEM !!! Délka léčby: individuální – zhodnocení rizika a přínosu léčby Spc přípravku Xarelto
Dávkování v perioperačním období Xarelto vysadit nejméně 24 hodin před výkonem Nasadit jak to klinický stav dovolí po nastolení hemostázy Pokud výkon odložit nejde, hrozí zvýšené riziko krvácení
Spc přípravku Xarelto
Populace s vysokým rizikem krvácení Renální insuficience Jaterní nedostatečnost Komedikace (ovlivnění P4503A4 a PGP) Další poruchy krvácení • • • • • • • •
Poruchy srážení krve Dekomp. hypertenze Akutní nebo subakutní vředová choroba GIT Retinopatie Nedávné mozkové krvácení Cévní abmormity CNS St.p. operace mozku Bronchiektazie nebo anamn. hemoptýzy
Management krvácení u nemocných s novými antikoagulancii
Čihák R: Cor Vasa 2012:6
Monitorace Plazmatická hladina a AUC přípravku nejsou významně ovlivněny věkem, hmotností, pohlavím a po redukci dávky ani clearence, Potvrzeno subanalýzami studií III. Fáze
Nebyla prokázána závislost komplikací na testech koagulace
Rutinní monitorace není doporučována Spc přípravku Xarelto
Laboratorní vyšetření Indikace laboratorních vyšetření:
Compliance Krvácení Urgentní výkon Kritické stavy
Orientačně:
PT test (assay Neoplastin) – nikoli INR ! Anti-Faktor Xa chromogenní assay INR JE VÝZNAMNĚ OVLIVNĚNO, ALE HODNOTY NEDÁVAJÍ ŽÁDNÝ SMYSL
Jakékoli vyšetření musí být hodnoceno s ohledem na dobu užití přípravku Xarelto (max. plazmatické koncentrace 2-4 h po užití tablety), poločas 5-13 hodin Tel. lab. HOK FNOL: 588 443 296
Vývoj antidota pro skupinu NOAC anti Xa:
www:portola.com
Podmínky úhrady plátců ZP sekundární prevence CMP u u nevalvulární fibrilace síní primární prevence CMP u nevalvulární fibrilace síní s ≥ 2 rizikovými faktory jako je - městnavé srdeční selhání - hypertenze - věk ≥ 75 let - DM
při současné kontraindikaci warfarinu: nemožnost pravidelných INR kontrol nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR 2-3 (2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí) rezistence na warfarin (dávka nad 10mg)
http://cmp-manual.wbs.cz/8104Rivaroxaban.html
IV: Žilní trombóza
Závažné dlouhodobé následky HŽT POSTTROMBOTICKÝ SYNDROM (PTS)
1/3
pacientů s trombózou vyvine posttromb. sy. během 5 let1
(bez kompresivních punčoch až 60%)(2)
1/10
pacientů má závažnou formu PTS1
Míra postižení není závislá na lokalizaci a rozsahu trombózy(1) 1. Prandoni et al. Ann Intern Med. 1996;125:1-7. 2. Brandjes et al. Lancet. 1997;349:759-762.
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN DVT: Primární účinnostní cíl - doba do první příhody 4.0
Enoxaparin/VKA (n=1,718)
3.0
Rivaroxaban (n=1,731)
2.0 1.0 0 0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 Time to event (days)
300 330 360
Number of subjects at risk Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400
369
363
345
309
266
Enox/VKA
362
337
325
297
264
1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510.
ACCP guidelines 2012: doporučená antikoagulace pro léčbu TEN Fáze antikoagulace Úvodní
Dlouhodobá
Extenze
Doporučená antikoagulancia 0 ~7 dní Léčebné dávky UFH, LMWH, fondaparinux nebo rivaroxaban
do 3 měsíců
VKA (INR2.0-3.0) nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban
Kearon C et al. Chest 2012.
>3 měsíce a dál (i trvale) s pravidelným (např. ročním) stanovením rizika/benefitu
VKA (INR2.0-3.0) nebo LMWH, dabigatran nebo rivaroxaban
„Single drug“ princip Současná léčba TEN : 2 antikoagulancia
LMWH sc* VKA Nutné současné podání a převod
Rivaroxaban 2 x 15 mg denně 3 týdny, pak 1 x 20 mg denně ‘
V: Plicní embolizace
EINSTEIN PE: study design Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Day 1
Objectively confirmed PE ± DVT
N=4833
Day 21 Rivaroxaban
Rivaroxaban
15 mg bid
20 mg od
R Enoxaparin bid for at least 5 days,
30-day post-study treatment period
plus VKA INR 2.5 (range 2.0–3.0)
Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN PE: principal safety outcome – major or non-major clinically relevant bleeding Enoxaparin/VKA N=2405
15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Rivaroxaban N=2412
0
30
60
90
120
150
Rivaroxaban n/N (%)
Enoxaparin/VKA n/N (%)
HR (95% CI) p-value
249/2412 (10.3)
274/2405 (11.4)
0.90 (0.76–1.07) p=0.23
180
210
240
270
300
330
360
Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban
2412 2183
2133
2024
1953
1913
1211
696
671
632
600
588
313
Enoxaparin/VKA
2405 2184
2115
1990
1923
1887
1092
687
660
620
589
574
251
Safety population
Cumulative event rate (%)
EINSTEIN PE: major bleeding 3.0
Rivaroxaban n/N (%)
Enoxaparin/VKA n/N (%)
HR (95% CI) p-value
2.5
26/2412 (1.1)
52/2405 (2.2)
0.49 (0.31–0.79) p=0.0032
Enoxaparin/VKA N=2405
2.0 1.5 1.0
Rivaroxaban N=2412
0.5 0.0 0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban
2412 2281
2248
2156
2091
2063
1317
761
735
700
669
659
350
Enoxaparin/VKA
2405 2270
2224
2116
2063
2036
1176
746
719
680
658
642
278
Safety population
EINSTEIN PE: conclusions In patients with acute symptomatic PE with or without DVT, rivaroxaban showed: Non-inferiority to LMWH/VKA for efficacy: HR=1.12 (0.75–1.69); pnon-inferiority =0.0026 for non-inferiority margin of 2.0 Similar findings for principal safety outcome: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23 Superiority for major bleeding: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.0032 Consistent efficacy and safety results irrespective of age, body weight, gender, kidney function and cancer No evidence for liver toxicity
VI: Akutní koronární syndromy
Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9-19.
a. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. b. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2012;366:9-19.
Steg PG, et al.
Dávkování rivaroxabanu v různých indikacích Indikace
Dávkování
Poznámka
Fibrilace síní – prevence TE
20 mg 1 x denně resp. 15 mg 1 x denně při významné ren. insuficienci
rivaroxaban noninferiorní proti VKA
Žilní trombóza
2 x 15 mg denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1 x denně
rivaroxaban noninfer iorní proti enoxaparinu
Plicní embolizace
2 x 15 mg denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1 x denně
rivaroxaban noninfer iorní proti enoxaparinu
(Akutní koronární syndromy)
2.5/5.0 mg 1 x denně
kombinace ASA + klopidogrel + rivaroxaban
VII: Závěry
Souhrn update guidelines FS ESC 2012 U pacientů s CHA2DS2-VASc score ≥2 jsou všechna nová antitrombotika superiorní vůči warfarinu s pozitivním net clinical benefitem, nezávisle na riziku krvácení. Nová perorální antitrombotika nabízejí lepší účinnost, bezpečnost a pohodlí ve srovnání s orálními antikoagulancii s antagonisty vitaminu K. Pokud jsou doporučena perorální antikoagulancia, jedno z NOAC by mělo být zváženo namísto inhibitorů vitaminu K (VKA). První data o snížení celkové a kardiovaskulární mortality ve prospěch NOAC.
Závěry Výběr antitrombotika vždy individuální (riziko TE x riziko krvácení, compliance, dávkování, prevence pozdních komplikací, benefit pro pacienta) Rivaroxaban je ze všech prezentovaných NOAC nejuniverzálnější molekulou Věnujte pozornost dávkování v různých indikacích Dodržujte SPC a limitace plátců zdravotní péče pro úhradu NOAC
O O
N O
N
O
Cl H N
Rivaroxaban O
S
Cíl antikoagulační léčby u FS
VIII: Otázky
Otázka č. 1: 60 letý muž, hypertonik, bez strukturálního postižení myokardu, opakovaně minutové palpitace v posledních 5 měsících. Na urgentním příjmu dokumentovaná FS, spontánní verze na SR do 10 min ještě před podáním AA.
1. 2. 3. 4. 5.
Co doporučujete k redukci TE rizika a minimalizaci rizika krvácení ? ASA Warfarin Rivaroxaban Klopidogrel Nepředepsal bych ani protidestičkovou ani antikoagulační terapii, zahájil bych AA léčbu a doporučil zvážení ablace
Otázka č. 2: 72 letá pacientka s permanentní nevalvulární FS na warfarinu. V anamnéze CMP s reziduálním neurologickým nálezem. Dlouhodobě nedosahuje cílových hodnot INR (kolísá od 1,2 do 8,6) a to i přes provedené farmakogenomickévyšetření (VKOR a CYP). Co doporučíte pro minimalizaci rizika recidivy CMP ? 1. 2. 3. 4.
Zopakovat farmakogenomické vyšetření a na základě výsledů optimalizovat dávkování warfarinu Kombinovat nízké dávky warfarinu s klopidogrelem Kombinovat nízké dávky warfarinu s prasugrelem nebo ticagrelorem Převést pacientku na některé z nových antikoagulancií za stanovení HASBLED skóre a kontroly renálních a jaterních funkcí
Otázka č. 3: 80 letý pacient, hypertonik, diabetik, na chronické terapii rivaroxabanem pro permanentní FS a anamnézu periferní embolizace řešené úspěšně embolektomií. Jak uvažujete monitorovat efektivitu jeho nově zavedené antikoagulační terapie v praxi ? 1. 2. 3. 4.
alespoň 1 x měsíčně odeberu INR alespoň 1 x měsíčně provedu základní koagulační panel – INR,aPTT,antiXa,trombocyty standardně pacienta nevyšetřuji při absenci krvácivých komplikací a sleduji ho pouze klinicky při event. krvácivé komplikaci vyšetřím okamžitě ukončuji terapii rivaroxabanem, odeberu PT a anti Xa, odešlu pacienta na specializované pracoviště
Otázka č. 4:
1. 2. 3. 4. 5.
67 letá nemocná ICHS, EF LK 0.30, srdeční selhání NYHA II-III na standardní léčbě, s CHADS2VASCDS2 skóre 3, sympt. parox/perzistující fibrilace síní, zatím na BB, které jsou však neefektivní v prevenci recidiv FS. ClCr 0.89. Je dlouhodobě na léčbě rivaroxabanem 1 x 20 mg denně, je indikována k léčbě amiodaronem (strategie kontroly rytmu). Jaké AA můžete u takovéto pacientky zvolit ? propafenon v dávce 3 x 150 mg žádné AA, doporučím ablaci FS v Třinci zvolím raději strategii kontroly frekvence + digoxin, BB dronaderon amiodaron – s pečlivou monitorací renálních funkcí (zvýšení plazm. hladiny rivaroxabanu)
Otázka č. 5: 58 letý nemocný, kuřák, CHOPN, váhový úbytek 8 kg v posledních 3 měsících, přijat pro hlubokou žilní trombózu lýtka LDK. Nejsou klinické zn. plicní embolizace, D dimer negat., echo nález v normě. Jak takového pacienta mám správně léčit ? 1. Hospitalizuji, podám fondaparinux s warfarinem a převádím na VKA 2. Mohu zvolit ambulantní režim, podám rivaroxaban v dávce 2 x 15 mg denně 3 týdny a poté 20 mg 1 x denně 3. S ohledem na anamnézu nemocného doplním cíleně komplexní vyšetření k vyloučení malignity
back up slides
Metaanalýza nových antikoagulancií I
Dentali F: Circulation 2012: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115 410.
Metaanalýza nových antikoagulancií II
Dentali F: Circulation 2012: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115 410.
Metaanalýza nových antikoagulancií III
Dentali F: Circulation 2012: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115 410.
Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2012 Focused Update Guidance for antithrombotic therapy of patients with chronic kidney disease is provided in relation to estimated GFR as follows:
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Prevence CMP u pacientů s FS a CHRI Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines 2012 Focused Update
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
„Big Three“: Srovnání studií III RE–LY Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism Non-inferiority: intention to treat Superiority: intention to treat
ROCKET AF Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism Non-inferiority: Protocol-compliant on treatment Superiority: On-treatment, then by intention to treat
ARISTOTLE Primary efficacy evaluation: Stroke or non-CNS embolism Non-inferiority: intention to treat Superiority: intention to treat
RE–LY AND ARISTOTLE used intention to treat for both noninferiority and superiority testing; ROCKET AF used on-treatment analysis for first tests of non-inferiority and superiority Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
NOAC: Základní charakteristika
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med. 2008;10:388-397. Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:312-320.
„Big Three“: Srovnání studií I
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
„Big Three“: Srovnání studií II
*RE–LY included patients with CHAD2 = 0 while ARISTOTLE did not †Includes systemic embolism Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
