RIJKSINSTITUUT VOOR VOLKSGEZONDHEID EN MILIEU. Centrum voor Stoffen en Integrale Risicoschatting SIR ADVIES

RIJKSINSTITUUT VOOR VOLKSGEZONDHEID EN MILIEU Centrum voor Stoffen en Integrale Risicoschatting SIR

ADVIES

Betreft:

Voorstel voor verwijdering of handhaving van een 7-tal kruiden op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten aan de hand van een risicobeoordeling voor deze kruiden.

Probleem:

De Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie vindt opname van deze 7 kruiden op de zgn. lijst met verboden kruiden niet terecht. De vraag is om op basis van een risicobeoordeling te adviseren omtrent handhaving danwel afschaffing van het verbod op het gebruik van de betreffende kruiden in kruidenpreparaten.

Opdrachtgever:

VWA

Datum advies:

06-10-2004

ADVIES INZAKE JUGLANS REGIA Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Juglans regia : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Juglans regia op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Juglans regia

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Juglans regia (Walnotenboom of Okkernotenboom) is, met uitzondering van de noten, opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Juglans regia in bijlage III van dit besluit niet terecht is, omdat daarvan niet vermeld is dat het toxisch zou zijn. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Juglans regia en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Juglans regia op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Juglans regia op internet en in: 1

Besluit van 19 januari 2001, houdende vaststelling van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Staatsblad van het Koninkrijk der Nederlanden, jaargang 2001, nr. 56. 2 Van Asseldonk AGM, Kieviet OS, van der Venne I, Verdonk-Kleinjan W, en Wauters Ch (2001) Reacties op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie, 14(1), 4-16.

1

• • • •

de Toxicologische Informatie en Kennisbank (TIK) van het NVIC en bij de meldkamer van de VWA naar recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties het rapport van de Commissie Toetsing Fytotherapie (CTF) naar gegevens over recent gebruik belangrijke handboeken, monografieën Medline en Toxline, d.m.v. een beperkte literatuursearch naar toxicologische informatie in reviews, en waarbij vooralsnog alleen gebruik is gemaakt van de beschikbare samenvattingen.

Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Juglans regia (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA, noch zijn gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Juglans regia. In diverse van de geraadpleegde handboeken is informatie te vinden over Juglans regia. Het betreft met name informatie over de actieve stof in Juglans regia en over de geclaimde werking. Hierover werd het volgende gevonden. Extracten van de bast van Juglans regia worden ook wel aangeduid met Derum, Dendasa of Deirum. Juglans regia bevat juglone (5-hydroxy-1,4-naphthoquinone) in alle delen van de plant, met de hoogste concentratie in de wortel. Juglans regia vindt toepassing in kruidenpreparaten die claimen te werken als fytotherapeutisch medicijn tegen luis en schurft, als anti-verouderingsmiddel en als ontstekingsremmer. Tevens wordt aan middelen met Juglans regia een vasorelaxerend, hypolipidemisch, hypoglycemisch en hyperinsulinemisch effect toegeschreven, en werkzaamheid bij chronische oogcatarre, abcessen en anemie. In de volksheelkunst worden middelen met Juglans regia gebruikt als ‘bloedreinigingsmiddel’ en als middel bij scrofulose, rachitis, jicht, gastroenteritis, bij onstekingen van de huid en overmatig zweten, en als ondersteunend middel bij hoesten en bronchitis. De literatuur en informatie op het Internet over Juglans regia betreft met name werking en effecten van de actieve component juglone. Voor juglone worden acute orale LD50 waarden gemeld van 2,5 mg/kg lg voor de muis en van 112 mg/kg lg voor de rat, hetgeen in het kader van Classificatie en Labeling zou resulteren in: “vergiftig bij opname door de mond”. Er zijn geen waarden voor acute dermale toxiciteit gevonden. Aan juglone-bevattende middelen worden huiden oogirriterende eigenschappen toegekend. Daarnaast wordt melding gemaakt van hyperpigmentatie en contactdermatitis, hetgeen heeft geleid tot het terugtrekken van juglone als zonnebrandmiddel. Blootstelling van paarden aan schaafsel van Juglans regia resulteerde in laminitis (ontsteking in de hoef). Juglone induceerde in honden ernstig pulmonair interstitieël en alveolair oedeem, en in honden en paarden ademhalingsproblemen en gastroenteritis. Er zijn aanwijzingen voor mutagene en carcinogene eigenschappen van Juglans regia. Juglone is positief bevonden in de Ames test, de micronucleustest, de sex-linked recessief lethaal test en de w/w+ somatische mutatie en recombinatie (SMART) test in Drosophila, en gaf in Ehrlich ascites tumor cellen mitotische afwijkingen. Er zijn geen chronische toxiciteit- of carcinogeniteitsstudies met juglone beschikbaar. Wel wordt melding gemaakt van juglone als tumorpromotor van huidtumoren in studies met muizen voorbehandeld met een initator. Huidtumoren werden niet waargenomen met 2

juglone in muizen die niet waren voorbehandeld met een initiator. Daarnaast wordt dagelijks topicaal gebruik van juglone-bevattende preparaten bereid uit walnootschors in verband gebracht met een toename in het optreden van kanker van de tong en leukoplakia van de lippen. Gezien het feit dat juglone deel uitmaakt van alle delen van Juglans regia, is het opmerkelijk dat de Commissie E Monograph (door een commisie deskundigen opgestelde monografie voor de Duitse regering) onderscheid maakt tussen blad en doppen. De bladeren, voor gebruik als samentrekkend middel op de huid, worden als niet-toxisch beschouwd. De doppen daarentegen, gebruikt bij o.a. abcessen, gastroenteritis, oogontsteking, worden als toxisch beschouwd vanwege de mutagene en carcinogene eigenschappen van juglone. Volgens VWS3 is het verbod op het gebruik van Juglans regia in Nederland, en dientengevolge de plaatsing ervan op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten, terug te voeren op een lijst van dr. de Smet4 waarop planten staan (w.o. Juglans regia) die aangemerkt zijn als risicovol voor de volksgezondheid. In België staat Juglans regia op de lijst van te notificeren planten indien in voorgedoseerde vorm (zgn. lijst 3 van de bijlage van het Koninklijk besluit5), d.w.z. het mag niet gebruikt worden in voedingsmiddelen, in voorgedoseerde vorm, indien geen voorafgaande notificatie is uitgevoerd o.b.v. een notificatiedossier. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens kunnen aan Juglans regia acuut toxische, huiden oogirriterende en huidsensibiliserende eigenschappen worden toegeschreven. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de actieve component juglone, aanwezig in alle delen van Juglans regia, mutagene en carcinogene eigenschappen bezit. Het gebruik van Juglans regia in kruidenpreparaten kan derhalve risico’s met zich meebrengen. Dit pleit voor handhaving van Juglans regia op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten.

3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF. 4 In adviesrapport ‘Dutch legislation on herbal remedies’ van dr. P.A.G.M. de Smet van de KNMP van mei 1991 (zoals gerefereerd in brief VWS, zie 3). 5 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1).

3

ADVIES INZAKE LYCIUM BARBARUM Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Lycium barbarum : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Lycium barbarum op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Lycium barbarum

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Lycium barbarum (Boksdoorn) is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Lycium barbarum in bijlage III van dit besluit niet terecht is, omdat “uit de Materia Medica van You-Ping Zhu blijkt dat er geen sprake is van absolute toxiciteit”. Daarbij wordt tevens opgemerkt dat “ondertussen Lycium barbarum in België van de lijst is gehaald”. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Lycium barbarum en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of 1


4

handhaving van Lycium barbarum op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Lycium barbarum op internet en in: • de Toxicologische Informatie en Kennisbank (TIK) van het NVIC en bij de meldkamer van de VWA naar recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties • het rapport van de Commissie Toetsing Fytotherapie (CTF) naar gegevens over recent gebruik • belangrijke handboeken, monografieën • Medline en Toxline, d.m.v. een beperkte literatuursearch naar toxicologische informatie in reviews, en waarbij vooralsnog alleen gebruik is gemaakt van de beschikbare samenvattingen Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Lycium barbarum (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA, noch zijn gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Lycium barbarum. In slechts een klein aantal van de geraadpleegde handboeken is enige informatie te vinden over Lycium barbarum. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Lycium barbarum en over de geclaimde werking. Hierover werd het volgende gevonden. Lycium barbarum wordt ook wel aangeduid met “matrimony vine” of “bastard jasmine”, terwijl de vruchten ervan, te weten lycii fructus, in het chinees worden aangeduid met Gougizi of Gouqizi. Van Lycium barbarum en het fruit ervan, wordt vermeld dat het naast polysacchariden het alkaloïd betaïne (0,1%) bevat, evenals zeaxanthine en p-coumarinezuur. Lycium barbarum vindt toepassing in kruidenpreparaten die claimen te werken als immunostimulant en stimulant van het hart, bij slechthorendheid, oorsuizen, onvruchtbaarheid, impotentie, duizeligheid, bloedarmoede, diabetes, vermoeidheid bij overspannenheid en hoge bloeddruk. Tevens wordt Lycium barbarum voorgeschreven ter versterking van de spieren en botten, bescherming van de lever, aanvulling van de levenskracht en bevordering van de visuele scherpte. Lycium barbarum zou gecontraindiceerd zijn bij miltdeficientie, koorts ten gevolge van infectie, bij diarree en opgeblazen gevoel. Daarnaast wordt melding gemaakt van een potentiële interactie tussen Lycium barbarum en warfarine. Gegevens over de toxiciteit van Lycium barbarum en het fruit ervan, lycii fructus, zijn nauwelijks voorhanden. Veelal wordt Lycium barbarum tot de giftige planten gerekend, hoewel er geen duidelijke gegevens zijn die duiden op toxiciteit. Daar Lycium barbarum behoort tot een familie die vaak toxines (alkaloïden) bevat (wolfskers, belladonna) wordt de waarschuwing gegeven voorzichtig te zijn met deze soort, m.n. wat betreft de eetbare bladeren. De enige melding van dodelijke vergiftiging na het eten van grote hoeveelheden Lycium barbarum betreft kamelen. Nadere details zijn niet beschikbaar. Van lycii fructus wordt vermeld dat het niet-toxisch is. Injectie met 2,4 g/kg lg lycium fruit extract gaf geen toxische effecten, terwijl 25 g/kg lg resulteerde in toxiciteit. De

5

LD50 is 8,3 g/kg lg (ongeveer een engelse ‘pound’ gedroogd fruit, geëxtraheerd en toegediend per injectie). Van Lycium barbarum beperken de toxiciteitsgegevens zich tot de stoffen betaïne en zeaxanthine. In 28-dagen en 90-dagen studies met betaïne in ratten werden er (reversible) effecten waargenomen vanaf 5% betaïne. Het gehalte betaïne in Lycium barbarum bedraagt echter 0,1%, waarbij derhalve geen toxiciteit is te verwachten. De Gezondheidsraad besluit in 2003 dat er geen veilige bovengrens voor betaïne voor de mens is af te leiden, daar er vooralsnog onvoldoende zekerheid is dat nadelige effecten op de gezondheid achterwege zullen blijven door het gebruik van betaïne, met name bij langdurige dagelijkse inname. Van zeaxanthine worden orale LD50 waarden van >4000 en >8000 mg/kg lg vermeld voor respectievelijk rat en muis. In orale 90 dagen studies met muizen, ratten en honden worden geen nadelige effecten van zeaxanthine waargenomen tot en met de hoogst geteste dosering van respectievelijk 1000, 1000 en 400 mg/kg lg/dag.Hetzelfde geldt voor een orale 52weken studie met apen met een hoogst geteste dosering van 20 mg/kg lg/dag. Ook in teratogeniteitsstudies met konijnen en ratten werden geen nadelige effecten waargenomen tot en met de hoogst geteste dosering van respectievelijk 400 en 1000 mg/kg lg/dag. Zeaxanthine is niet genotoxisch in vitro en in vivo, en er zijn geen nadelige effecten waargenomen in humane studies. In Nederland is volgens VWS3 op advies van de werkgroep Smart Shops gekozen voor een verbod op het gebruik van Lycium barbarum omdat het belladonnaalkaloïden bevat met hoge acute toxiciteit. Dit heeft geresulteerd in plaatsing van Lycium barbarum op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Ook in België staat Lycium barbarum op de lijst met planten die niet als zodanig of in voedings-middelen mogen worden gebruikt (zgn. lijst 1 van de bijlage van het Koninklijk besluit4). In een latere wijziging van dit besluit5 staat Lycium barbarum nog steeds op lijst 1, maar dan met de kanttekening dat het gebruik van de bessen en bast wel is toegelaten. Middels deze wijziging wordt Lycium barbarum, met asterisk6, tevens toegevoegd aan de lijst van te notificeren planten indien in voorgedoseerde vorm (zgn. lijst 3 van de bijlage van het Koninklijk besluit), d.w.z. het mag niet gebruikt worden in voedingsmiddelen, in voorgedoseerde vorm, indien geen voorafgaande notificatie is uitgevoerd o.b.v. een notificatiedossier. Ook bij lijst 3 staat voor Lycium barbarum de kanttekening dat enkel het gebruik van bessen en bast is toegelaten. De opmerking van de NVF dat “ondertussen Lycium barbarum in België van de lijst is gehaald” is dus slechts gedeeltelijk correct. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens lijkt Lycium barbarum niet toxisch te zijn, en zal het gebruik ervan in kruidenpreparaten weinig risico’s met zich meebrengen. 3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF. 4 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1). 5 Ministerieel besluit [van 13 april 2000] tot wijziging van de bijlage van het koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 2000-07-01 (Ed.1). 6 Inhoudende dat er voor Lycium barbarum minimale en maximale gehalten aan actieve stoffen en merkers kunnen worden vastgesteld.

6

Plaatsing van Lycium barbarum op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten berust op het gegeven dat Lycium barbarum behoort tot een plantenfamilie die vaak toxines bevat (belladonna-alkaloïden). Uit de gegevens over de toxiciteit van de actieve stoffen uit Lycium barbarum blijkt echter dat ofwel geen (zeaxanthine) ofwel toxische effecten pas optreden bij veel hogere gehalten dan die in Lycium barbarum aanwezig zijn (betaïne). Tevens zijn er, met uitzondering van de melding van toxiciteit bij kamelen na het eten van grote hoeveelheden van de plant, geen meldingen dat de plant of plantdelen giftig zouden zijn. Dit zou pleiten voor verwijdering van Lycium barbarum van bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Wel wordt opgemerkt dat bij een verwijdering van Lycium barbarum van bijlage III rekening gehouden dient te worden met de contra-indicaties die voor Lycium barbarum vermeld worden.

7

ADVIES INZAKE LYCOPUS EUROPAEUS Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Lycopus europaeus : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Lycopus europaeus op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Lycopus europaeus

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Lycopus europaeus (Wolfspoot) is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Lycopus europaeus in bijlage III van dit besluit niet terecht is, omdat het niet toxisch zou zijn. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Lycopus europaeus en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Lycopus europaeus op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Lycopus europaeus op internet en in: 1


8

• • • •


Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Lycopus europaeus (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA. Er zijn geen gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF, met uitzondering van de vermelding dat er [in 1995] 2 preparaten met Lycopus europaeus op de Nederlandse markt zijn. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Lycopus europaeus. In een aantal van de geraadpleegde handboeken is informatie te vinden over Lycopus europaeus. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Lycopus europaeus en over de geclaimde werking. Hierover werd het volgende gevonden. Lycopus europaeus bevat o.a. luteolin-7 glucoside, luteolin-7-glucuronide, rozemarijnzuur, caffeïnezuur en xanthine oxidase. Lycopus europaeus vindt toepassing in kruidenpreparaten die claimen te werken als middel met endocriene effecten, zoals bij de behandeling van de symptomen van hyperthyroïdie en bij mastodynie (pijn en spanningsgevoel in de borstklier), met antigonadotrope effecten (helpt bij Pre-Menstrueel Syndroom, PMS), voor verlaging van het prolactine gehalte, en voor inhibitie van de perifere deïodinering van T4. Daarnaast worden aan Lycopus europaeus anticarcinogene, antimutagene, antinociceptieve en cardioactieve effecten toegeschreven, zou het werkzaam zijn als perifere vasoconstrictor en wordt het gebruikt bij koorts. Lycopus europaeus zou gecontra-indiceerd zijn bij normale schildklierfunctie, bij onderfunctioneren van de schildklier en bij schildkliervergroting zonder functiestoring (euthyreote struma), en ook tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding. Dit laatste omdat het de aanmaak van borstvoeding zou verminderen. Inname van middelen met Lycopus europaeus kan de diagnostiek van de schildklier beïnvloeden (jodiumblokkade). Middelen met Lycopus europaeus moeten niet gelijktijdig worden gebruikt met schildkliermedicijnen. Gegevens over de toxiciteit van Lycopus europaeus zijn beperkt. Er zijn slechts enkele gegevens uit toxiciteitsstudies met dieren beschikbaar. Er wordt een LD50 waarde genoemd van 20-22 g/kg lg in mannelijke muizen na intraveneuze toediening. Daarnaast wordt vermeld dat herhaalde toediening van Lycopus europaeus extract aan ratten heeft geleid tot een toename in het gewicht van de bijnieren. Er zijn geen gegevens gevonden na chronische blootstelling of over eventuele carcinogeniteit of reproductie toxische effecten. In één mutageniteitsstudie werd waargenomen dat luteolin-7-glucoside micronucleï in lymfocyten induceerde. Op het Internet zijn gegevens gevonden over ongewenste bijwerkingen na gebruik van Lycopus europaeus bevattende middelen. Er wordt melding gemaakt van het mogelijk optreden van ademhalingsproblemen of een beklemmend gevoel in keel of borst, pijn op de borst, netelroos, huiduitslag, of gezwollen huid. Bij langdurig gebruik kan 9

vergroting van de schildklier optreden en vertraging van de hartslag. Overmatige inname kan leiden tot een mogelijk schadelijke afname van de schildklierfunctie. Daarnaast wordt gemeld, dat gedurende de eerste week van de behandeling met Lycopus europaeus de klachten kunnen toenemen. Abrupt stoppen met de inname van Lycopus europaeus kan leiden tot een versterking van de klachten, en verhoging van thyroid stimulerend hormoon (TSH) en prolactine secretie. Er wordt gewaarschuwd voorzichtig te zijn met het gebruik van Lycopus europaeus bij primair of secondair hypopituitarisme, hypofyse adenoma, primair of secondair hypogonadisme, TSH-stimulerende tumoren, of gerelateerde aandoeningen. Lycopus europaeus moet niet genomen worden bij osteoporose. Daar Lycopus europaeus de hartslag kan verlagen, moet voorzichtigheid worden betracht bij systolische dysfunctie of hartfalen. In de Commissie E monograph van Lycopus europaeus wordt aangegeven dat bij gebruik interactie op zal treden met het jodium metabolisme. Daarnaast kunnen, als gevolg van de cardioactieve werking van Lycopus europaeus, de volgende interacties met medicijnen optreden: interferentie en/of antagonisme met anti-aritmica, antagonisme van betablokkers, potentiëring van hartglycosiden en toenemende risico op hypokalemia, in combinatie met depolariserende spierrelaxantia is er een risico op aritmieën, en er is interactie mogelijk met nitraten en met calcium blokkers. Er wordt met nadruk gemeld, dat bij een dagelijkse inname van Lycopus europaeus de leeftijd en het lichaamsgewicht van belang zijn voor een juiste dosering, en dat de optimale schildklierhormoonspiegel persoonsafhankelijk is. Volgens VWS3 is het verbod op het gebruik van Lycopus europaeus in Nederland, en dientengevolge de plaatsing ervan op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten, terug te voeren op een lijst van dr. de Smet4 waarop planten staan (w.o. Lycopus europaeus) die aangemerkt zijn als risicovol voor de volksgezondheid. In België staat Lycopus europaeus, met asterisk5, op de lijst van te notificeren planten indien in voorgedoseerde vorm (zgn. lijst 3 van de bijlage van het Koninklijk besluit6), d.w.z. het mag niet gebruikt worden in voedingsmiddelen, in voorgedoseerde vorm, indien geen voorafgaande notificatie is uitgevoerd o.b.v. een notificatiedossier. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens wordt het gebruik van Lycopus europaeus in verband gebracht met het mogelijk optreden van diverse schadelijke bijwerkingen. Er worden tevens diverse omstandigheden genoemd, waarbij het gebruik van Lycopus europaeus zonder toezicht van een arts niet is aan te bevelen. Dit wordt tevens ondersteund door de stelling dat een optimale schildklierhormoonspiegel persoonsafhankelijk is, en door het mogelijk interfereren van Lycopus europaeus met diverse geneesmiddelen. Tenslotte zijn er beperkte aanwijzingen dat Lycopus europaeus mogelijk genotoxisch zou kunnen zijn. Alles in aanmerking nemend zal het 3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF. 4 In adviesrapport ‘Dutch legislation on herbal remedies’ van dr. P.A.G.M. de Smet van het KNMP van mei 1991 (zoals gerefereerd in brief VWS, zie 3). 5 Inhoudende dat er voor Lycopus europaeus [binnen kader van Koninklijk besluit, zie 6] minimale en maximale gehalten aan actieve stoffen en merkers kunnen worden vastgesteld. 6 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1).

10

gebruik van Lycopus europaeus in kruidenpreparaten risico’s met zich mee kunnen brengen. Dit pleit voor handhaving van Lycopus europaeus op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten.

11

ADVIES INZAKE MAGNOLIA OFFICINALIS Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Magnolia officinalis : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Magnolia officinalis op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Magnolia officinalis

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Magnolia officinalis (Magnolia) is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Magnolia officinalis in bijlage III van dit besluit niet terecht is, omdat het “niet toxisch is, zie ook de Materia Medica van You-Ping Zhu”. Daarbij wordt tevens opgemerkt dat “ondertussen Magnolia in België van de lijst is gehaald”. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Magnolia officinalis en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Magnolia officinalis op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten.

1


12

Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Magnolia officinalis op internet en in: • de Toxicologische Informatie en Kennisbank (TIK) van het NVIC en bij de meldkamer van de VWA naar recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties • het rapport van de Commissie Toetsing Fytotherapie (CTF) naar gegevens over recent gebruik • belangrijke handboeken, monografieën • Medline en Toxline, d.m.v. een beperkte literatuursearch naar toxicologische informatie in reviews, en waarbij vooralsnog alleen gebruik is gemaakt van de beschikbare samenvattingen. Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Magnolia officinalis (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA, noch zijn gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Magnolia officinalis. In slechts een klein aantal van de geraadpleegde handboeken is enige informatie te vinden over Magnolia officinalis. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Magnolia officinalis, waarvan m.n. de schors toepassing vindt, en over de geclaimde werking. Hierover werd het volgende gevonden. Magnolia officinalis bevat diverse actieve stoffen, waarvan magnolol (2-11%), honokiol (0,3-4,6%) en eudesmol (bijna 1%) als belangrijkste voor de farmacologische effecten worden gezien. Tevens bevat Magnolia officinalis ongeveer 1% alkaloïden, m.n. magnoflorine, magnocurarine en salicifoline, waarvan het meest potente alkaloïd magnocurarine 0,2% uitmaakt. Aan Magnolia officinalis worden verschillende werkingen toegedacht: antiviraal, bloeddrukverlagende werking, bloedstolling, anti-allergische werking, analgetischeantiflogistische werking, verhogen van de steroïdproduktie door de bijnierschors, antimicrobiële werking, bevordert uteruscontractie, anti-astmatisch, analgetisch, remming van xanthinoxidase, anti-emetische werking, spierrelaxerende werking, anticonvulsieve werking, en werking op tumorcellen. Als volksgebruik vindt Magnolia officinalis toepassing in preparaten die claimen te werken als anti-stress middel, slijmoplosser, bij hoofdpijn, bij slechte spijsvertering, bij beroertes, gebrek aan eetlust, maagzuur, winderigheid, misselijkheid, diarree, kortademigheid, als diureticum, afrodisiacum, bij neurosen, koorts, angst, vlektyfus en zou werken als een antidotum bij vergiftiging door organofosfaat pesticiden. Magnolia officinalis maakt meestal deel uit van traditionele preparaten welke vele kruiden bevatten, en draagt derhalve veelal voor een relatief klein deel bij aan het effect. Extracten van Magnolia officinalis worden ook wel aangeduid met houpu of houpo. Volgens Hagers Handbuch is Magnolia officinalis gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. Ook wordt aangegeven dat bij lactatie eerst de arts moet worden gewaarschuwd, en dat twee weken voor een operatie geen middelen met Magnolia officinalis moet worden gebruikt. Voorts is Magnolia officinalis gecontra-indiceerd voor gebruik met middelen die werken op het centrale zenuwstelsel, zoals alcohol, barbituraten en medicijnen die de gemoedstoestand beïnvloeden (bv. antidepressiva). De literatuursearch heeft weinig aanwijzingen voor toxiciteit van Magnolia officinalis opgeleverd. Eén handboek vermeldt dat het weinig giftig is, en dat bij huidcontact met de plant huidbeschadiging kan optreden. Er worden LD50 waarden voor Magnolia officinalis voor muis en kat gegeven, na intraperitoneale toediening, van 13

respectievelijk 6 en 4.25 g/kg lg, en een LD50 voor magnofluorine (injectie) van 45 mg/kg lg in muizen. De aanbevolen dosering van Magnolia officinalis in afkooksel is 3-9 gram per dag, met een maximale magnocurarine gehalte van 18 mg. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de extractie efficiëntie van magnolia alkaloïden en over de absorptie-efficiëntie. Hoge doseringen kunnen leiden tot slaperigheid, en er wordt derhalve afgeraden met zware machines te werken bij gebruik van Magnolia officinalis. Er wordt gemeld dat overdosering verlamming van de ademhalingsspieren kan veroorzaken. In China wordt Magnolia officinalis soms vervangen door soorten van Manglieta, planten die nauw verwant zijn aan Magnolia. Van sommige Manglieta soorten is bekend dat de bast een beduidend hoger gehalte aan magnocurarine bevat dan de bast van Magnolia officinalis. De betekenis van deze verwisseling/vervanging voor de toxiciteit van het betreffende kruidenpreparaat is onduidelijk. In België hebben zich incidenten voorgedaan met afslankpillen die naast Magnolia officinalis ook Stephania tetrandra zouden bevatten, en die bij gebruikers tot nierschade en urinewegkanker hebben geleid. N.a.v. deze incidenten is er een verbod gekomen op zowel Magnolia officinalis als Stephania tetrandra. Later zijn de ernstige niereffecten echter toegeschreven aan verwisseling van Stephania tetrandra met Aristolochia-soorten (w.o. Aristolochia fangchi), waarvan bekend is dat ze niertoxisch zijn. In Europa zijn Aristolochia-soorten dan ook verboden. Zo is in Nederland volgens bijlage II van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten het gebruik van planten van de familie van de Aristolochiaceae niet toegestaan voor zover daarin aristolochiazuren of derivaten daarvan aanwezig zijn. In Nederland is volgens VWS3 gekozen voor een verbod op het gebruik van Magnolia officinalis omdat het regelmatig geheel of gedeeltelijk zou worden vervangen of verwisseld met een plant uit het geslacht Aristolochia, en waarbij ook is meegewogen dat de mogelijkheden voor identificatie van het uitgangsmateriaal beperkt zijn. Dit heeft geresulteerd in plaatsing van Magnolia officinalis op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Ook in België staat Magnolia officinalis op de lijst met planten die niet als of in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt (zgn. lijst 1 van de bijlage van het Koninklijk besluit4). In een latere wijziging van dit besluit5 is Magnolia officinalis, met asterisk6, toegevoegd aan de lijst van te notificeren planten indien in voorgedoseerde vorm (zgn. lijst 3 van de bijlage van het Koninklijk besluit), d.w.z. het mag niet gebruikt worden in voedingsmiddelen, in voorgedoseerde vorm, indien geen voorafgaande notificatie is uitgevoerd o.b.v. een notificatiedossier. Opvallend is dat deze wijziging voor Magnolia officinalis uitsluitend een toevoeging betreft en niet, zoals voor andere planten in hetzelfde wijzigingsbesluit, een toevoeging aan lijst 3 én tegelijkertijd een schrapping van lijst 1. Het is dus niet geheel duidelijk wat de status van Magnolia officinalis in België is, en dus ook niet 3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF. 4 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1). 5 Ministerieel besluit [van 18 december 2001] tot wijziging van de bijlage van het koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 2002-02-07 (Ed.1). 6 Inhoudende dat er voor Magnolia officinalis minimale en maximale gehalten aan actieve stoffen en merkers kunnen worden vastgesteld.

14

waarop de opmerking van de NVF is gebaseerd dat “ondertussen Magnolia in België van de lijst is gehaald”. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens lijkt Magnolia officinalis niet toxisch te zijn, en zal het gebruik ervan in kruidenpreparaten weinig risico’s met zich meebrengen. Dit zou pleiten voor verwijdering van Magnolia officinalis van bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten, ook al omdat de reden om het op deze bijlage te plaatsen, nl. regelmatige verwisseling met Aristolochia-soorten, niet zozeer een probleem lijkt te zijn met Magnolia officinalis maar juist met andere planten, w.o. Stephania tetrandra. Er dient wel opgemerkt te worden dat er kennelijk soms een verwisseling/vervanging plaats kan vinden door soorten van Manglieta. Of dit echter gevolgen heeft voor de toxiciteit danwel consequentie voor de plaatsing van Magnolia officinalis op bijlage III valt op basis van de beschikbare gegevens niet te beoordelen. Voorts wordt opgemerkt dat bij een verwijdering van Magnolia officinalis van bijlage III rekening gehouden dient te worden met de contra-indicaties die voor Magnolia officinalis vermeld worden.

15

ADVIES INZAKE RUBIA TINCTORUM Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Rubia tinctorum : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Rubia tinctorum op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Rubia tinctorum

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Rubia tinctorum (Meekrap) is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten betwijfelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) of opname van Rubia tinctorum in bijlage III van dit besluit terecht is, maar geeft daarvoor geen nadere onderbouwing. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Rubia tinctorum en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Rubia tinctorum op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Rubia tinctorum op internet en in:

1


16

• • • •


Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Rubia tinctorum (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA, noch zijn gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Rubia tinctorum. In diverse van de geraadpleegde handboeken is informatie te vinden over Rubia tinctorum. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Rubia tinctorum en waar het voor gebruikt wordt. Rubia tinctorum bevat diverse anthrachinonen, w.o. alizarine (1,2-dihydroxy-anthrachinon), rubiadine (1,3-dihydroxy-2-methylanthrachinon), 1hydroxy-anthraquinone (1-HAQ), lucidin (1,3-dihydroxy-2-hydroxymethylanthraquinone) en lucidinethylether, en de glycosiden of primerosiden van deze anthrachinonen (zoals ruberythrine zuur). Van preparaten met Rubia tinctorum wordt o.a. geclaimd dat ze zijn te gebruiken bij de behandeling van gal- en nierstenen (m.n. bij stenen die bestaan uit calciumoxalaat of calciumfosfaat), bij menstruele en urinaire aandoeningen, geelzucht, ischias, verlamming, darmtuberculose, bij wonden en zweren (lokale applicatie), en ter verbetering van de peristaltiek en tonus van gladde spieren in de darmtractus en urinewegen. Verder wordt de oertinctuur uit de wortelstok in de homeopathie gebruikt bij anemie, ondervoeding, amenorrhoe en miltaandoeningen. Bij de literatuursearch kwamen aanwijzingen voor genotoxische en carcinogene eigenschappen van Rubia tinctorum naar voren. Zo zijn er studies beschreven met o.a. 1-HAQ (knaagdier darm-carcinogeen; tumoren vertonen gelijkenis met tumoren waargenomen bij mensen met ulceratieve colitis (zwerende dikkedarmontsteking)), lucidin (mutageen in bacteria (Salmonella typhimurium; met name na metabole activatie) en in V79 cellen (HPRT gen locus), inductie DNA enkelstrengs breuken, DNA eiwit cross-links, en in hepatocyten van de rat DNA repair synthese, transformatie muis fibroblasten in vitro), en lucidinethylether (mutageen in Salmonella typhimurium (na metabole activatie), zwak mutageen in V79 cellen, inductie DNA repair synthese in geïnduceerde hepatocyten van de rat). Aangetoond is ook dat de opname van de anthraquinone glycosides AlP (alizarinprimeveroside) en LuP (lucedinprimeveroside) leidden tot vorming van het knaagdiercarcinogeen 1-HAQ en de genotoxische componenten lucidin en rubiadin. Gezien de genotoxische en carcinogenene eigenschappen is niet verder gezocht naar andere toxische effecten van (actieve stoffen van) Rubia tinctorum. Vanwege de verdachte genotoxische en carcinogene eigenschappen is het gebruik van Rubia tinctorum verboden in diverse Europese landen (w.o. Nederland, Duitsland, België). In Nederland is het verbod op het gebruik van Rubia tinctorum, en dientengevolge de plaatsing ervan op bijlage III van het Warenwetbesluit

17

Kruidenpreparaten, zeer waarschijnlijk3 terug te voeren op een lijst van dr. de Smet4 waarop planten staan met een mogelijk risico voor de volksgezondheid. In België staat Rubia tinctorum op de lijst met planten die niet als of in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt (zgn. lijst 1 van de bijlage van het Koninklijk besluit5). Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens kunnen aan Rubia tinctorum genotoxische en carcinogene eigenschappen worden toegeschreven. Het gebruik ervan in kruidenpreparaten kan derhalve risico’s met zich meebrengen. Dit pleit voor handhaving van Rubia tinctorum op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten.

3

Blijkens een brief van VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF, alhoewel Rubia tinctorum daarin niet met name genoemd wordt. 4 In adviesrapport ‘Dutch legislation on herbal remedies’ van dr. P.A.G.M. de Smet van het KNMP van mei 1991(zoals gerefereerd in brief VWS, zie 3). 5 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1).

18

ADVIES INZAKE STEPHANIA TETRANDRA Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Stephania tetrandra : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Stephania tetrandra op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Stephania tetrandra

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Stephania tetrandra is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Stephania tetrandra (“een volkomen veilig kruid”) in bijlage III van dit besluit niet terecht is. Daarbij wordt tevens opgemerkt dat “Stephania in België ondertussen van de lijst is afgehaald”. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Stephania tetrandra en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Stephania tetrandra op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Stephania tetrandra op internet en in:

1


19

• • • •


Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Stephania tetrandra (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA, noch zijn gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Stephania tetrandra. In slechts een klein aantal van de geraadpleegde handboeken is enige informatie te vinden over Stephania tetrandra. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Stephania tetrandra (diverse alkaloïden, w.o. tetrandrine, menisine) en waar het voor gebruikt wordt (veelal in kruidenpreparaten die claimen te werken als afslankmiddel, en bij rheumatische aandoeningen vanwege analgetische eigenschappen). Van tetrandrine worden o.a. de volgende werkingen vermeld: hypotensief (via vasodilatatie en/of verstoring van vasocontrictor-tonus), calcium-blokker, antioxidant, bloedsuikerverlagend, antikanker activiteit, trombocytenaggregatieremmer. De literatuursearch heeft geen aanwijzingen voor toxiciteit van Stephania tetrandra opgeleverd. In die gevallen waar wel toxiciteit optrad, was er sprake van verwisseling van Stephania tetrandra met Aristolochia-soorten (w.o. Aristolochia fangchi). Zo hebben zich o.a. in België incidenten met afslankpillen voorgedaan, waarbij deze verwisseling tot nierschade en urinewegkanker heeft geleid. Aristolochia-soorten worden veel gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde. Daarin is het ook gebruikelijk om Aristolochia-soorten te vervangen door andere plantensoorten (Bragantia, Stephania, Menispermum, Vladimiria souliei, Asarum, Diploclisia, Cocculus, Mu tong, Clematis, Akebia, Sinomenium, Saussurea lappa), omdat ze (bijna) dezelfde Chinese naam hebben (zo heet één soort Aristolochia ‘Guang Fang Ji’, hetgeen erg lijkt op ‘Han Fang Ji’, de Chinese naam voor Stephania tetrandra) of er hetzelfde uitzien, of als gelijkwaardig aan Aristolochia gelden. In Europa zijn Aristolochia-soorten echter verboden, vanwege het feit dat de aristolochiazuren niertoxisch zijn. Zo is in Nederland volgens bijlage II van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten het gebruik van planten van de familie van de Aristolochiaceae niet toegestaan voor zover daarin aristolochiazuren of derivaten daarvan aanwezig zijn. In Nederland is volgens VWS3 gekozen voor een verbod op het gebruik van Stephania tetrandra omdat het regelmatig geheel of gedeeltelijk zou worden vervangen of verwisseld met een plant uit het geslacht Aristolochia, en waarbij ook is meegewogen dat de mogelijkheden voor identificatie van het uitgangsmateriaal beperkt zijn. Dit heeft geresulteerd in plaatsing van Stephania tetrandra op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Ook in België staat Stephania tetrandra op de lijst met planten die niet als of in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt (zgn. lijst 3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF.

20

1 van de bijlage van het Koninklijk besluit4). Aangezien tot op heden geen wijziging is gemeld in het Belgisch Staatsblad t.a.v. Stephania tetrandra, is niet duidelijk waarop de opmerking van de NVF is gebaseerd dat “Stephania in België ondertussen van de lijst is afgehaald”. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens lijkt Stephania tetrandra niet toxisch te zijn, en zal het gebruik ervan in kruidenpreparaten weinig risico’s met zich meebrengen. Dit zou pleiten voor verwijdering van Stephania tetrandra van bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Echter, het probleem met Stephania tetrandra is niet zozeer de plant zelf, als wel de mogelijke, en in de traditionele Chinese geneeskunde zelfs gebruikelijke, verwisseling ervan met Aristolochia-soorten. Derhalve lijkt handhaving van Stephania tetrandra op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten meer aangewezen.

4

Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1).

21

ADVIES INZAKE VINCA MINOR Project Kennisvraag Doel Datum

: Kruiden, Waren, Geneesmiddelen : Beoordeling 7-tal kruiden (V/320106/02/AD), w.o. Vinca minor : O.b.v. risicobeoordeling voorstel richting VWA voor verwijdering of handhaving van Vinca minor op bijlage III (‘verboden kruiden’) van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten : 06-10-2004

Vinca minor

Achtergrond In 2001 is het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten1 vastgesteld. Vinca minor (Kleine maagdenpalm) is opgenomen op bijlage III van dit besluit, waarvan gesteld wordt dat kruidenpreparaten geen materiaal mogen bevatten dat geheel of ten dele afkomstig is van planten opgenomen in deze bijlage. In een reactie2 op het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten stelt de Nederlandse Vereniging voor Fytotherapie (NVF) vast, zonder nadere onderbouwing, dat opname van Vinca minor in bijlage III van dit besluit niet terecht is, omdat het niet-toxisch zou zijn. De VWA heeft het RIVM gevraagd een risicobeoordeling uit te voeren voor Vinca minor en op basis daarvan een voorstel te doen voor de verwijdering of handhaving van Vinca minor op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten. Aanpak De beoordeling is gebaseerd op een screening naar informatie over Vinca minor op internet en in: • de Toxicologische Informatie en Kennisbank (TIK) van het NVIC en bij de meldkamer van de VWA naar recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties • het rapport van de Commissie Toetsing Fytotherapie (CTF) naar gegevens over recent gebruik • belangrijke handboeken, monografieën 1


22

•

Medline en Toxline, d.m.v. een beperkte literatuursearch naar toxicologische informatie in reviews, en waarbij vooralsnog alleen gebruik is gemaakt van de beschikbare samenvattingen.

Resultaten screening Er zijn geen recente meldingen (laatste 5 jaar) van intoxicaties met Vinca minor (of producten waar het in zit) bekend bij het NVIC of de VWA. Er zijn geen gegevens over het recente gebruik van dit kruid te vinden in het rapport van de CTF, met uitzondering van de vermelding dat er [in 1995] 7 preparaten met Vinca minor op de Nederlandse markt zijn. Er is geen WHO of ESCOP monografie gewijd aan Vinca minor. In diverse van de geraadpleegde handboeken is informatie te vinden over Vinca minor. Het betreft met name informatie over de actieve stoffen in Vinca minor en over de geclaimde werking. Hierover werd het volgende gevonden. Vinca minor bevat diverse indolalkaloïden, w.o. vincamine, vinpocetine, apovincamine, vintoperol, vincarubine, vincapront, pervincamine, minovine, vinomin, devincan, vincin en vincadifformin. Van middelen met Vinca minor wordt met name geclaimd dat ze de bloedcirculatie in de hersenen verbeteren en aldus goed zouden werken bij o.a. Alzheimer, dementie, concentratieproblemen, evenwichtsstoornissen, beroerte, tinnitus (oorsuizen) en duizeligheid. Van Vinca minor–bevattende preparaten wordt verder geclaimd dat het werkt bij menorragie (overmatige menstruele bloeding), wondheling van verbrande ogen, ter voorkoming van glaucoma en ter vermindering van atherosclerotische plaque. In de Middeleeuwen schijnt het gebruikt te zijn tegen hoofdpijn, duizeligheid en geheugenstoornissen. Als bijwerkingen zijn maag-darm klachten en rood aanlopen beschreven. Sommige handboeken vermelden dat overdosering een ernstige bloeddrukdaling tot gevolg zal hebben. Er zijn echter geen gevallen van overdosering beschreven. In een aantal handboeken wordt Vinca minor als giftig geclassificeerd. Van de actieve stoffen staat in de geraadpleegde bronnen het meest vermeld over vincamine en vinpocetine, en dan met name over de werkzaamheid. Over vincamine staat vermeld dat het vasodilaterend werkt, en dat inmiddels diverse producten zijn geregistreerd die vincamine bevatten, met als belangrijkste toepassing de bloedsomloop in de hersenen stimuleren. Van vincamine wordt ook geclaimd dat het een ondersteunende werking op het metabolisme in de hersenen heeft, door bevordering van de bloedtoevoer naar de hersenen en het bevorderen van zuurstof en glucose gebruik. Daarnaast zou vincamine cognitieve functies ondersteunen en het geheugen en concentratie verhogen. Er zijn niet veel gegevens over de toxiciteit van vincamine. Acuut is het weinig toxisch (orale LD50 in muis is 1000 mg/kg lichaamsgewicht). Gegevens over de chronische toxiciteit ontbreken. Volgens informatie op de internet-site van de US Food and Drug Administration betroffen de ingediende toxiciteitsstudies in de toelatingsprocedure van vincamine hoofdzakelijk intraveneuze toediening, welke maar beperkt bruikbaar zijn voor het vaststellen van de veiligheid na orale opname via voedingsmiddelen. Naast dierstudies waren ook gegevens beschikbaar na intraveneuze toediening van vincamine aan gezonde vrijwilligers. De gerapporteerde bijwerkingen in deze studies waren o.a. fibrillatie, braken, bradycardie, flauwte, thrombose in een ader in de arm en tinnitus. Enigzins in tegenspraak met enkele van de claims, wordt er op etiketten van vincamine-producten vaak gewaarschuwd het niet te gebruiken bij 23

hersenaandoeningen, bij een historie van hartaanvallen, aritmieën, beroertes of verstoring van de electrolietenbalans. Bovendien wordt aangeraden het in geval van lage of hoge bloeddruk alleen te gebruiken op advies van een arts, de inname te verminderen of stoppen bij het optreden van misselijkheid, het niet te gebruiken tijdens zwangerschap, borstvoeding of onder de leeftijd van 18 jaar. Ook van een andere actieve stof, vinpocetine, zijn enkele gegevens beschikbaar, maar voornamelijk over de werkzaamheid, nauwelijks over de toxiciteit. Vinpocetine is de cis(3S, 16S)-derivaat van vincamine en wordt gepresenteerd als vergelijkbaar met vincamine, maar zonder de ongewenste bijwerkingen van vincamine en 2 tot 4 keer potenter. Evenals vincamine claimt vinpocetine een ondersteunende werking op het metabolisme in de hersenen te hebben, door bevordering van de bloedtoevoer naar de hersenen en het bevorderen van zuurstof en glucose gebruik. Daarnaast claimt het een vaatverwijdende en bloedverdunnende werking te hebben en werkzaam te zijn als antioxidant en bij geheugenproblemen, beroerte, afasie, apraxie, duizeligheid, binnenoorproblemen, hoofdpijn, sensorische gehoorstoornis, dementie en menorragie. Gezien de eigenschappen van verhoogde bloedtoevoer en zuurstofvoorziening, wordt aangegeven dat het een positieve werking zal hebben voor skiërs en bergbeklimmers. T.a.v. de werkzaamheid wordt vermeld dat inname met voedsel de absorptie verbetert en dat verbetering van klachten pas optreedt na enkele weken gebruik, en alleen zolang vinpocetine wordt ingenomen. Als bijwerkingen van vinpocetine wordt melding gemaakt van hypotensie, droge mond, misselijkheid, zwakte, tachycardie, verstoring darmflora, verstoorde maag, blozen en huiduitslag, netelroos. In een studie met zwangere ratten werd uterusbloeding waargenomen. Volgens VWS3 is het verbod op het gebruik van Vinca minor in Nederland, en dientengevolge de plaatsing ervan op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten, terug te voeren op een lijst van dr. de Smet4 waarop planten staan (w.o. Vinca minor) die aangemerkt zijn als risicovol voor de volksgezondheid. In België staat Vinca minor, met asterisk5, op de lijst van te notificeren planten indien in voorgedoseerde vorm (zgn. lijst 3 van de bijlage van het Koninklijk besluit6), d.w.z. het mag niet gebruikt worden in voedingsmiddelen, in voorgedoseerde vorm, indien geen voorafgaande notificatie is uitgevoerd o.b.v. een notificatiedossier. Beoordeling Op basis van de beschikbare gegevens lijkt het aannemelijk dat preparaten met Vinca minor voor een eventuele werking langdurig ingenomen zullen moeten worden. Alhoewel er geen gevallen van overdosering zijn gerapporteerd, ontbreken toxiciteitsgegevens (w.o. na chronische blootstelling) voor de vele actieve stoffen van Vinca minor, op een enkele voor vincamine na. Hierdoor valt niet te verifiëren of 3

Brief VWS (d.d. 26-11-2003, onderwerp ‘warenwetbesluit kruidenpreparaten’) aan Mw. van Asseldonk van de NVF. 4 In adviesrapport ‘Dutch legislation on herbal remedies’ van dr. P.A.G.M. de Smet van het KNMP van mei 1991 (zoals gerefereerd in brief VWS, zie 3). 5 Inhoudende dat er voor Vinca minor [binnen kader van Koninklijk besluit, zie 6] minimale en maximale gehalten aan actieve stoffen en merkers kunnen worden vastgesteld. 6 Koninklijk besluit van 29 augustus 1997 betreffende de fabricage van en de handel in voedingsmiddelen die uit planten of uit plantenbereidingen samengesteld zijn of deze bevatten. Belgisch Staatsblad, publicatie 1997-11-21 (Ed.1).

24

Vinca minor al dan niet terecht als risicovol is aangemerkt op de lijst van dr. de Smet. Gezien echter de gerapporteerde bijwerkingen van slechts twee van de actieve stoffen (vincamine en vinpocetine), en het feit dat in sommige handboeken Vinca minor als giftig staat geclassificeerd, zou het gebruik van Vinca minor in kruidenpreparaten risico’s met zich mee kunnen dragen. Dit zou pleiten voor handhaving van Vinca minor op bijlage III van het Warenwetbesluit Kruidenpreparaten.

25

GERAADPLEEGDE BRONNEN 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19. 20. 21. 22.

NVIC-databank Meldkamer VWA Commissie Toetsing Fytotherapeutica (1999) Inventarisatie en proeftoetsing van plantaardige medicinale bereidingen in Nederland. ESCOP Monographs on the Medicinal uses of Plant Drugs (2003) 2e editie, European Scientific Cooperative on Phytotherapy, Exeter, Devon. WHO monographs on selected medicinal plants, Volume 1 (1999), 2 (2001), 3 (in voorbereiding). World Health Organization, Geneva. Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5e editie (1995) en CD-rom (2003) Springer-Verlag, Heidelberg. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals (1994) Bisset, NG, Wichtl, M (eds) Medpharm GmbH Scientific Publishers, Stuttgart, Germany. Cupp, MJ (2000) Toxicology and clinical pharmacology of herbal products. Humana Press Inc. Evans, WC (1999) Trease and Evans'Pharmacognosy. 14th ed, WB Saunders Company. Giftpflanzen. Ein Handbuch für Apotheker, Arzte, Toxicokologen und Biologen (1997) Frohne D, Pfänder HJ. 4. Aufl., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Fytotherapeutisch Formularium (1990) Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering der Pharmacie, ’s-Gravenhage. Genderen, H van, Schoonhoven, LM, Fuchs, A (2003) Chemisch-ecologische flora van Nederland en België. KNNV, Utrecht. Gessner, Orzechowski, G (1974) Gift- und Arzneipflanzen von Mitteleuropa. Carl Winter Universitatsverlag, Heidelberg. Huang, KC (1999) The Pharmacology of Chinese Herbs. CRC Press, Boca Raton, Florida. Mills, S, Bone, K, Corrigan, D, Duke, JA, Wright, JV (2000) Principles and Practice of Phytotherapy. Modern Herbal Medicine. Churchill Livingstone. PDR for Herbal Medicines (1998) Fleming, T et al. (eds) Medical Economics Company Inc. Giftpflanzen-Pflanzengifte: Vorkommen.Wirkung.Therapie-Allergische und phototoxische Reaktionen (1994) Roth, L, Dauderer, M, Kormann, K. 4. Aufl., Ecomed Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg, München. Smet, PAGM de, Keller, K, Hänsel, R, Chandler, RF (1992) Adverse effects of herbal drugs 1. Springer-Verlag, Berlin. Weiss, RF, Fintelmann, V (2000) Herbal Medicine. 2nd ed., revised and expanded, Georg Thieme Verlag, Stutgart. Medline Toxline Internet

26

RIJKSINSTITUUT VOOR VOLKSGEZONDHEID EN MILIEU. Centrum voor Stoffen en Integrale Risicoschatting SIR ADVIES

Recommend Documents